SENYAWA PENGALKILASI Obat antikanker adalah senyawa kemoterapeutik yang digunakan untuk pengobatan tumor / kanker. Tujuan utama kemoterapi kanker adalah merusak secara selektif sel tumor yang berbahaya tanpa mengganggu sel normal. Obat antikanker sering disebut juga sebagai sitoto sitotoksi ksik, k, sitost sitostati atik k atau antineop antineoplas lasma. ma. Obat antika antikanke nkerr dibagi dibagi
menjad menjadii : senyaw senyawaa
pengalkilasi, antimetabolit, antikanker produk alam, hormon, dan golongan lain-lain.
Terapi pengobatan kanker
Pembedahan, terutama untuk tumor padat yang terlokalisasi.
Radiasi, pengobatan penunjang sesudah pembedahan.
Kemoterapi, pengobatan tumor yang tidak terlokalisasi.
Endokrinoterapi, penggunaan hormon tertentu untuk pengobatan tumor pada organ yang poliferasinya tergantung hormon.
Imunoterapi, berperan penting berperan penting dalam pencegahan mikrometastasis.
Karsinogenesis
Mekanisme kerja obat antikanker
Sitostatistika Pengalkilasi
Sitostatistika pengalkilasi adalah sitostatika yang dapat bereaksi, umumnya mempunyai dua gugus fungsi yang kerjanya didasarkan pada alkilasi asam nukleat. Setelah pengaktifan menjadi karbanion disamping bereaksi dengan protein zat, bereaksi juga dengan guanin asam desoksiribonukleat dan menyebabkan perubahan DNA di beberapa tempat. Pembentukan sambung silang, pembentukan pasangan basa yang abnormal, pemutusan rantai DNA, dengan demikian reduplikasi asam nukleat akan terganggu demikian juga pembelahan sel. Zat pengalkilasi ini mempunyai sifat menghambat tumor dan sifat karsinogenik sendiri. Contoh senyawa pengalkilasi : mekloretamin, klorambusil, melfalen, siklofosfamid, ifosfamid, busulfan, karmustin, tiotepa, prokarbazin, dan mitomisin C.
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl H3C
H3C
N
N +
CH2CH2
CH2CH2Cl Mekloretamin
IonKarboniumreaktif
CH2CH2Cl StrukturU m um:
R
N CH2CH2Cl
R
N am aO bat Mekl or etamin
CH3 CH2CH2CH2COOH
CH2CH O
C OOH
K loram busil
M elfalen
NH2
O P
Siklofosfam id
NH
Situs penting alkilasi di dalam DNA adalah posisi N7 guanin, posisi N1 dan N3 adenin, N3 cytosin, O6 guanin serta atom posfat dan protein yang terkait dengan DNA.
Interaksi dapat terjadi pada rantai tunggal ataupun pada kedua rantai DNA melalui rantai silang (cross-linking) dengan 2 gugus reaktif.
Alkilasi guanin dapat menyebabkan miscoding (pengkodean yang keliru) melalui pemasangan basa yang abnormal dg thymin atau menyebabkan depurinisasi melalui eksitasi residu guanin. Efek ini menyebabkan pecahnya rantai DNA melalui pemisahan kerangka DNA gula-fosfat
Double helix DNA
Turunan Diklordietilsulfida
Gas mustard, yaitu diklordietilsulfida digunakan dalam perang dunia pertama sebagai racun perang salib kuning. Atas dasar penemuan ini gas mustard dipilih sebagai kemoterapetikum kanker. Akan tetapi karena terlalu toksik diganti dengan senyawa analognya mustard nitrogen, diklordietilmetilamina.
Hasil yang didapat menunjukkan kemampuan reaksi diklordietilmetilamina dapat diturunkan dengan memperkecil kebasaan dengan membentuk NO atau asilasi dan dengan demikian toksisitasnya dapat diturunkan.
Turunan gas mustard yang saat ini digunakan ditandai dengan toksisitasnya yang jauh lebih sedikit dari toksisitas mustard nitrogen, hanya mempunyai kerja rangsangan local yang lemah dan karna itu diberikan secara oral.
Siklofosfamid
Pemerian : Kristal putih atau hampir putih Kelarutan : larut dalam air, sangat mudah larut dalam alcohol Indikasi : leukosis, morbus Hodgkin, limfoma non Hodgkin, plasmositoma, karsinoma bronkus, ca mamae, ca ovary
Dosis acuan : 200-300 mg secara i.v atau oral setiap hari Nama dagang : cyclostine, endoxan Siklofosfamid disintesis dengan maksud memanfaatkan enzim fosforamidase yang berkadar tinggi dalam sel tumor tertentu . siklofosfamida tidak toksik , tetapi dimetabolisme dalam hati, tidak dalam tumor. Metabolisme ini menghasilkan obat aktif , yaitu mustard fosforamida. Sekalipun ada efek sampingnya, siklofosfamida merupakan obat yang nisbi berhasil pada sejumlah karsinoma dan limfoma.
Farmakokinetika Metabolismenya di hati. Di hati akan terjadi hidroksilasi menjadi 4-hidroksi-siklofosfamida yang ada dalam kesetimbangan dengan aldofosfamida yang mempunyai cincin terbuka. Pada
jaringan perifer akan terbentuk secara nonenzimatik zat pengalkilasi terkuat N, N bis2kloretil-fosfatdiamida
dengan
memutuskan
akrolein.
Metabolit
lain
adalah
4oksosiklofosfamid dan karboksifosfamida dan dari keduanya hanya karboksifosfamida yang masih mempunyai aktivitas sitotoksik yang kecil. Dengan cara yang sama juga tejadi bioaktivasi trofosfamida dan ifosfamida. Untuk menghindari efek samping urotoksik dari oksazafosforin
akibat
putusnya
akrolein
dapat
diberika
mesna
(natrium-2-
merkaptotansulfonat) yang bersamaan dengan akrolein membentuk produk adisi yang tidak toksik dan dapat diekskresi melalui ginjal. Mesna juga mengurangi penguraian 4hidroksisiklofosfamida dalam urin.
Terapi biasanya dimulai diklinik dengan suntikan intravena dan kemudian diteruskan dengan pemberian secara oral.
Turuna etilenimin (Aziridin)
Pemerian : serbuk kristal putih Kelarutan : sangat larut dalam air, alkohol dan kloroforom Penyimpanan : pada suhu 2-8 derajat, lindungi dari cahaya dan suhu tinggi karna suhu tinggi dapat menyebabkan polimerisasi dan inaktivasi senyawa
Indikasi : limfoma, ca mammae, ca ovari, ca bladder dan tipe kanker lain serta untuk mengontrol cairan yang memperbesar bentuk tubuh, terutama bagian perut.
Efek samping : anemia, pusing, sakit kepala, demam, sekit pada tempat yang disuntikkan, mual, muntah, kemandulan, rambut rontok Dalam dosis 15 mg i.v 1-2 kali per minggu. Senyawa etilenimin yang digunakan sebagai sitostatika mempunyai kerja, indikasi, efeksamping sama sperti turunan diklordietilsulfida. Tetapi hasilnya tidak sebaik senyawa tersebut.
Busulfan
Berupa serbuk Kristal putih atau hamper putih, sangat sukar larut dalam air dan alcohol, mudah larut dalam aseton dan asetonitril. Jauhkan dari cahaya. Menunjukkan kerja hambatan yang spesifik pada system myeloid. Senyawa ini terutama digunakan untuk penanganan leukemia myeloid kronis. Dosis standard 4 mg/hari scra oral slama bbrp bulan. Busulfan dapat menyebabkan rambut menipis atau rapuh, kulit kering dan gelap, hilang nafsu makan dan diare, cepat lelah.
Turuanan N-nitrosourea
Chemical Structure of Carmustine
Chemical Structure of Lomustine
Chemical Structure of Nimustine
Karmustine: Serbuk kuning , susah larut dalam air, larut dalam alkohol terdehidrasi, sangat mudah larut dalam diklomethane. Simpan dalam suhu 2- 8 derajat pada ruanagn kedap udara dan lindungi dari cahaya.
Alkilansia lain yaitu turunan nitrosourea karmustin (BCNU,Carmubris®), lomustin (CCNU,CECNU®) dan nimustin(ACNU®)
Indikasi : tumor otak(karena dapat masuk ke otak dengan baik), morbus Hodgkin dan pada neoplasma lain.
Dosis karmustin :100-200mg/m² luas permukaan tubuh secara iv tiap 6 minggu Dosis lomustin 130 mg/m² luas permukaan tubuh secara oral tiap 6 minggu Dosis nimustin 90-100 mg/m² luas permukaan tubuh tiap 6-8 minggu
Sisplastin
Chemical Structure of Cisplatin
Serbuk kuning atau kekuningan kristal, susah larut dalam air , praktis tidak larut dalam alkohol, sedikit larut dalam dimethylformamide. Simpan dalm ruang kedap udara, lindungi dari cahaya. Obat yang termasuk alkilansia adalah turunan platina cis-diamin-dikloroplatina (II). Cisplastin membuat jaringan antara untai DNA sehingga menghambat pembelahan sel serta melakukan mutasi titik DNA.
Indikasi : ovary CA, serviks, endometrium, prostat, testis, kandung kemih, bronkus serta karsinoma epitel pipih, karsinoma didaerah kepala dan leher, melanoma dan sarcoma.
Dosis : sekali 50-120 mg /m² luas permukaan tubuh atau pada hari pertama dan kedelapan masing2 50 mg/ m² atau 5 hari berturut-turut. Masing masing 15-20 mg/m². terapi diulang 3-4 minggu
Efek samping : kerusakan ginjal yang parah. Dengan hidratasi yang cukup dengan larutan Nacl fisiologis dan penambahan glukosa, nefrotoksisiotasnya dapat dikurangi secar a nyata.
HUBUNGAN STRUKTUR, STEREOKIMIA, IKATAN KIMIA , DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT Antikanker - Antimetabolit •
Purin à 6-merkaptopurin, tioguanidin, azatioprin
•
Pirimidin à 5-fluorourasil
•
As folat à ametopterin, metotreksat
As glutamat à azaserin
Ikatan van der waal’s
•
Antar atom tidak bermuatan , jarak 4-6a
•
Jumlah ikatan senyawa bm tinggi
•
Ikatan cincin benzen dg bidang datar reseptor
à
bermakna
ISTATIN β TIOSEMIKARBAZON
O N
5
H N
C
NH2
6
N H
O
SUBSTI IKATAN HIDROFOB • •
Sisi non polar obat + air à ikatan h à quasi crystalline (icebergs)
-
Non polar obat + non polar reseptor à ikatan hidrofob
à
ikatan h terganggu
icebergs pecah à entropi naik à tidak ada kontak dg air à isolasi
à
TRANSFER MUATAN
Kompleks pada ikatan hidrogen distabilkan gaya tarik menarik elektrosastik donor e dan aseptor e I+ I-
. I-
N+
N+
N+
CH3
CH3
CH3
BAKER •
•
Donor elektron •
Kaya л e à alkena, alkuna, aromatik tersubstitusi, gugus e donor
•
Pasangan e sunyi
à
r-o:-h, r-o:-r’
Aseptor elektron •
Kurang л e à 1.3.5 trinitrobenzen, tetrasianoetilen, tetraklorobenzokuinon
•
H asam lemah à r-o-h, ar-o-h, r-s-h
RESEPTOR •
Donor e à aspartat, glutamat, sistin, metionin, tirosin.
•
Aseptor e à sistein, arginin, lisin
•
Donor & aseptor e
à
histidin, asparagin, glutamin, serin, treonin, hidroksiprolin,
triptofan, tirosin
OBAT – DONOR e •
Anionik à rcoo-, rcos-, rso3-, rso2-, rcss-, rpo(o-)2 dan raso(o-)2.
•
Basa lemah à r 3n, r 3nào
•
Sulfur netral à r 2s, rssr, roso 2r.
•
Nitrogen netral à rono, rono 2, r 3cono2, r 3cno, r-n=n-r
•
Fosfor netral à r 3 p, (ro)3 p, rp(or)2
•
Oksigen netral à r 2o, r 2c(or)2.
•
Halogen à r-f, r-cl, r-br, r-i
•
Furan, pirol, pirazol
OBAT – ASEPTOR e •
Asam lemah à rsh, rnhcsnr 2.
•
Fosfor netral à r 3 pào, r 2 pào(nh2).
•
Kationik
OBAT – ASEPTOR & DONOR e
•
Anionik
•
Basa lemah
•
Asam lemah
•
Nitrogen netral
•
Fosfor netral
•
Oksigen netral
•
Aromatik
•
Monosiklik
•
Heterosiklik
O
a = transfer muatan antara 2 gugus spesifik
H (a)
(b)
b = transfer muatan antara 2 awan e molekul
H N H
Daftar pustaka Mutschler, Ernst. 1991. Dinamika obat . bandung.ITB