BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Sejak zaman dahulu, minuman beralkohol dan posio yang mengandung laudanum dan
berbagai herbal telah digunakan untuk
menginduksi tidur. Zat pertama yang diperkenalkan sacara spesifik sebagai sedatif dan segera setelah itu sebagai hipnotik adalah bromida, yaitu pada pertengahan abad kesembilan belas. Kloral hidrat, paraldehid, uretan, dan sulfonal telah
digunakan sebelum diperkenalkannya
barbital
pada
tahun1903dan fenobarbital pada tahun 1912. Keberhasilan ini mendorong sintesis dan pengujian lebih dari 2500 barbiturat yang sekitar 50 di antaranya telah diperdagangkan. Barbiturat begitu dominan pada waktu itu sehingga hanya kurang dari satu lusin sedatif-hipnotik lain yang berhasil dipasarkan sebelum tahun 1960. Pemisahan parsial sedatif-hipnotik-anestetik dari sifat anti-konvulsan yang terlihat pada fenobarbital mendorong pencarian obat yang mempunyai efek lebih selektif pada fungsi SSP. Hasilnya, pada akhir tahun 1930-an dan awal tahun 19-40-an dikembangkan antikonvulsan yang relatif nonsedatif, terutama
fenitoin
dan
trimetadion.
Munculnya
klorpromazin
dan
meprobamat pada awal 1950-an, dengan efeknya yang menjinakkan hewan, dan berkembangnya metode yang semakin canggih untuk mengevaluasi efek
obat
terhadap
perilaku
memberikan
dasar
untuk
sistesis
klordiazepoksid oleh Stembach pada tahun 1950-an serta penemuan pola kerjanya yang unik oleh Randall. Diperkenalkannya klordiazepoksid sebagai obat klinis pada tahun 1961 mengantarkan ke dalam era benzodiazepin. Kebanyakan benzodiazepin yang telah dipasarkan dipilih berdasarkan potensi ansiolitik yang tinggi berkaitan dengan efek depresinya terhadap fungsi SSP. Namun, semua benzodiazepin mempunyai sifat sedatif-hipnotik dengan tingkat yang berbeda-beda; sifat ini banyak dimanfaatkan secara klinis, terutama untuk memudahkan tidur. Terutama karena kapasitasnya yang sangat rendah untuk menyebabkan depresi SSP
1
yang fatal, benzodiazepin telah menggantikan barbiturat sebagai obat sedatif-hipnotik. Selama dasawarsa terakhir, telah jelas bahwa semua benzodiazepin dalam penggunann klinis mempunyai kapasitas untuk meningkatkan ikatan neurotransmiter inhibitori utama, asam gama-aminobutarat (GABA), pada reseptor GABA subtipe GABAA, yang ada sebagai saluran klorida bergerbang-ligan multisubunit. Benzodiazepin memperbesar arus ionik yang diinduksi
GABA
memberikan
bukti
melalui
saluran
adanya
ini.
heterogenitas
Penyelidikan di
antara
farmakologis tempat
ikatan
dansenyawa-senyawa benzodiazepin, sedangkan penyelidikan kimia dan biologi molekuler telah mengungkapkan banyaknya ragam subunit yang membentuk saluran klorida bergerbang-GABA yang diekspresikan pada neuron-neuron yang berbeda. Karena komposisi subunit reseptor tampaknya mempengaruhi interaksi berbagai modulator alosterik dengan saluran ini, ada dorongan dalam usaha menemukan obat-obat yang menunjukkan campuran sifat-sifat mirip benzodiazepin yang berbeda yang dapat mencerminkan kerja selektif pada satu atau lebih subtipe resptor GABA. Salah satu hasil dari usaha-usaha ini adalah ditemukannya zolpidem, salah satu dari beberapa senyawa imidazopiridin yang tampak memberikan kerja sedatif-hipnotik melalui interaksi dengan suatu bagian tempat ikatan benzodiazepin.
Zaleplon,
suatu
pirazolopirimidin,
juga
mempunyai
spesifitas untuk suatu bagian reseptor GABA A,. Penyelidikan senyawasenyawa dari berbagai golongan kimia lainnya sedang dilakukan. B. Rumusan Masalah 1. Apa yang dimaksud dengan hipnotik-sedatif? 2. Apa saja penggolongan obat hipnotik-sedatif? 3. Bagaimana mekanisme kerja obat hipnotik-sedatif? C. Tujuan 1. Mengetahui pengertian hipnotik-sedatif 2. Mengetahui penggolongan obat hipnotik-sedatif 3. mekanisme kerja obat hipnotik-sedatif.
2
BAB II PEMBAHASAN
Hipnotik dan sedatif merupakan golongan obat pendepresi susunan saraf pusat (SSP). Efeknya bergantung kepada dosis, mulai dari yang ringan yaitu menyebabkan tenang atau kantuk, menidurkan, hingga yang berat yaitu hilangnya kesadaran, keadaan anestesi, koma dan mati. Pada dosis terapi, obat sedatif menekan aktivitas mental, menurunkan respons terhadap rangsangan emosi sehingga menenangkan. Obat hipnotik menyebabkan kantuk dan mempermudah tidur serta mempertahankan tidur yang menyerupai tidur fisiologis. Efek sedasi juga merupakan efek samping beberapa golongan obat lain yang tidak termasuk obat golongan depresan SSP. Walaupun obat tersebut memperkuat penekanan SSP, secara tersendiri obat tersebut memperlihatkan efek yang lebih spesifik pada dosis yang jauh lebih kecil dari pada dosis yang dibutuhkan untuk mendepresi SSP secara umum. Beberapa obat dalam golongan hipnotik dan sedatif, khususnya golongan benzodiazepin diindikasikan juga sebagai pelemas otot, antiepilepsi, antiansietas (anticemas), dan sebagai penginduksi anestesi. Alkohol atau etanol memiliki banyak persamaan sifat farmakologik dengan hipnotik-sedatif non-benzodiazepin, namun kegunaannya untuk pengobatan insomnia sangat terbatas, bahkan lebih banyak resiko dari manfaatnya. A. Barbiturat Barbiturat merupakan derivat asam barbiturat (2,4,6-trioksaheksahidropirimidin). Asam barbiturat sendiri tidak menyebabkan depresi susunan saraf pusat, Efek hipnotik-sedatif dan efek lainnya ditimbulkan bila posisi S ada gugusan alkil atau aril. Disamping sebagai golongan hipnotik-sedatif, golongan barbiturat efektif sebagai obat antikonvulsi dan yang biasa digunakan adalah barbiturat. Kerja lama (long acting) barbiturat yaitu fenobarbital dan pirimidin yang struktur kimianya mirip barbiturat.(Sulistia G.G., 2009)
3
Barbiturat
digolongkan
berdasarkan
durasi
kerja.
Thiopental
merupakan obat yang bekerja sangat singkat (beberapa menit). Pentobarbital, Sekobarbital dan Amobarbital adalah obat-obat yang bekerja singkat (beberapa hari). Tiopental (kerja sangat singkat), bersifat sangat larut lemak, setelah pemberian secara cepat obat ini masuk ke dalam otak kemudian didistribusikan ulang ke dalam jaringan-jaringan tubuh lain dan akhirnya ke dalam lemak sering obat ini didistribusikan ulang. Konsentrasi dalam otak turun di bawah kadar efektif, oleh karena itu durasi kerja thiopental sangat singkat. (Janet L. Stringer, 2009) Farmakokinetik Barbiturat secara oral diabsorpsi cepat dan sempurna dari lambung dan usus halus kedalam darah. Secara IV barbiturat digunakan untuk mengatasi status epilepsi dan menginduksi serta mempertahankan anastesi umum. Barbiturat didistribusi secara luas dan dapat melewati plasenta, ikatan dengan protein plasma sesuai dengan kelarutan dalam lemak (tiopental yang terbesar). Barbiturat kerja lama karena lipofil rendah (1020 hari) t1/2 = 120-150 jam, metabolisme sedikit (metabolit tidak aktif) di hati eliminasi sampai 30 % tidak berubah di ginjal sehingga menetap
di dalam tubuh lama (bahaya lebih besar) Mekanisme Kerja Golongan barbiturat, benzodiazepin,
zolpidem,
zelaplon,
eszopiklon, dan banyak obat lain berkaitan dengan komponen makromolekul reseptor GABAA di membran neuron di susunan saraf pusat. Reseptor ini, yang berfungsi sebagai saluran ion klorida, diaktifkan oleh nerurotransmitter inhibitorik GABA Reseptor GABAA memiliki struktur pentametrik yang terbentuk dari lima subunit (masing-masing dengan empat ranah menembus membran) yang dipilih dari berbagai kelas polipeptida (α, β, γ, δ, π, ρ, dan seterusnya). Berbagai subunit dari kelas-kelas ini telah berhasil diketahui, diantaranya 6α yang berbeda (misalnya α 1 sampai α6 ), empat β, dan tiga γ. Sebagai model kompleks makromolekul saluran ionkloridareseptor GABAA
4
Penggolongan Barbiturat Amobarbital Aprobarbital Butabarbital Pentobarbital Sekobarbital Fenobarbital Mefobarbital
1. Ampobarbital Ilmu farmasi Menekan korteks sensorik; menurun aktivitas motorik; mengubah fungsi serebelum dan menghasilkan mengantuk, sedasi dan hypnosis. Distribusi Cepat didistribusikan ke seluruh jaringan dan cairan, dengan konsentrasi tinggi di otak, hati, dan ginjal. Terikat untuk plasma dan jaringan protein. Metabolisme Dimetabolisme oleh sistem enzim mikrosomal hati. Penyisihan T Plasma ½ adalah sekitar 25 jam. Metabolit diekskresikan dalam urin dan pada tingkat lebih rendah dalam tinja. Jumlah diabaikan dihilangkan tidak berubah dalam urin.
5
Lamanya 6 sampai 8 jam. Indikasi dan Penggunaan Bantuan kecemasan; terapi jangka pendek untuk insomnia; induksi sedasi preanesthetic. Kontraindikasi Hipersensitif terhadap barbiturat; sejarah kecanduan obat penenang hipnotis-obat; sejarah porfiria; kerusakan hati yang parah; penyakit pernapasan dengan dispnea; pasien dengan nefritis. Dosis Dewasa PO / IM / IV 65-200 mg pada waktu tidur. Sedasi Dewasa PO / IM / IV 30 sampai 50 mg dua kali sehari atau 3 kali sehari. Anak-anak PO / IM 2 sampai 6 mg / kg / dosis. Saran Umum o Menyusun kembali solusi dengan air steril untuk injeksi, memutar botol untuk mencampur. Jangan mengguncang botol. Solusi harus jelas dalam 5 o o
menit. Jangan encer dengan larutan laktat Ringer. Jangan mengelola jika solusi adalah berubah warna atau jika endapan
hadir. o Setelah pemulihan, menyuntikkan solusi dalam waktu 30 menit. Efek Samping Efek samping sistem saraf telah memasukkan mengantuk, sakit kepala, kebingungan,
hyperkinesias,
ataksia,
dan
pusing.Efek
samping
kardiovaskular telah memasukkan bradikardia, hipotensi, dan sinkop. Efek samping gastrointestinal telah disertakan mual, muntah, dan sembelit. Reaksi hipersensitivitas telah memasukkan angioedema, ruam kulit, dan dermatitis eksfoliatif. Efek samping lokal termasuk kerusakan jaringan dan nekrosis berikut ekstravasasi. Efek samping onkologi telah memasukkan frekuensi peningkatan kemungkinan keganasan (terutama kanker hati dan tumor otak) berikut penggunaan fenobarbital dan barbiturat lainnya. Efek samping lainnya termasuk ketergantungan fisik dan psikologis. Gejala 6
penarikan telah dilaporkan ketika terapi amobarbital telah dihentikan tibatiba. Efek samping kejiwaan telah memasukkan agitasi, mimpi buruk, kegelisahan, gangguan kejiwaan, halusinasi, insomnia, kecemasan, dan berpikir
normal.
Efek
samping
pernapasan
telah
memasukkan
hipoventilasi, apnea, dan atelektasis pasca operasi. 2. Fenobarbital Dosis Dewasa biasa untuk Sedasi: Oral, IV, atau IM: 30 sampai 120 mg / hari secara oral dalam 2 sampai 3 dosis terbagi. Maksimum 400 mg / hari. Pra operasi sedasi: 100 sampai 200 mg IM 60 sampai 90 menit sebelum operasi. Dosis Dewasa biasa untuk Insomnia: Oral: 100 sampai 200 mg dengan maksimal 400 mg / hari. IM atau IV: 100-320 mg dengan durasi maksimal 2 minggu. Dosis Biasa Dewasa untuk Kejang: Status epileptikus: Memuat dosis IV: 10-20 mg / kg; mungkin mengulangi dosis dalam interval 20 menit yang diperlukan (dosis total maksimum: 30 mg / kg). Antikonvulsan Pemeliharaan dosis: Oral atau IV (Catatan: dosis pemeliharaan biasanya dimulai 12 jam setelah dosis muatan): 1 sampai 3 mg / kg / hari dalam 1 sampai 2 dosis terbagi. Dosis Pediatric biasa untuk Kejang: Status epileptikus: Memuat dosis IV: Neonatal: 15 sampai 20 mg / kg dalam dosis tunggal atau dibagi; mungkin mengulangi dosis 5 sampai 10 mg / kg setiap 15 sampai 20 menit yang diperlukan (maksimum dosis total: 40 mg / kg). Catatan: dukungan pernapasan tambahan mungkin diperlukan,
terutama
ketika
memaksimalkan
dosis
muatan.
Pemeliharaan dosis: Oral, IV: 3 sampai 4 mg / kg / hari diberikan sekali sehari; dosis pemeliharaan biasanya dimulai 12 jam setelah dosis muatan; menilai konsentrasi serum; meningkat menjadi 5 mg / kg / hari jika diperlukan (biasanya dengan minggu kedua terapi). Neonatal sindrom pantang:
7
Memuat dosis (opsional): IV: 16 mg / kg sebagai dosis tunggal; ikuti dengan pemeliharaan dosis 12 sampai 24 jam setelah dosis muatan atau: Oral: 16 mg / kg dibagi menjadi 2 dosis dan diberikan setiap 4 sampai 6 jam; ikuti dengan pemeliharaan dosis 12 sampai 24 jam setelah dosis muatan. Pemeliharaan dosis: Oral atau IV: Awal: 5 mg / kg / hari dibagi setiap 12 jam; menyesuaikan dosis sesuai dengan nilai pantang dan konsentrasi serum; biasanya diperlukan dosis: 2-8 mg / kg / hari. Setelah pasien stabil, menurunkan dosis fenobarbital sehingga konsentrasi obat berkurang 10% sampai 20% per hari.
B. Melatonin Melatonin merupakan hormon yang memiliki peran penting dalam mekanisme tidur. Efek hipnotik dari melatonin dan agonis reseptor melatonin dimediasi melalui reseptor MT1 dan MT2, terutama pada pacemaker irama sirkadian yaitu supra chiasmatic nucleus (SCN) yang bekerja pada hypothalamic sleep switch. Mekanisme ini sangat berbeda dengan obatobatan GABAergic seperti golongan benzodiazepine. Agonis melatonin memicu inisiasi tidur dan menormalkan irama sirkadian sehingga memudahkan mempertahankan tidur. Kekurangan melatonin untuk membantu mempertahankan tidur pada insomnia primer adalah waktu paruhnya yang sangat pendek. Solusi untuk masalah ini adalah dengan penggunaan prolonged-release melatonin ataupun agen agonis reseptor melatonin seperti ramelteon. Agonis melatonin tidak menyebabkan, efek
withdrawal,
ketergantungan, maupun gangguan kognitif dan psikomotor seperti yang sering terjadi pada penggunaan benzodiazepine. 1. Peranan Melatonin pada Mekanisme Tidur Melatonin merupakan hormon yang disintesis dan disekresikan oleh kelenjar pineal, sebuah kelenjar yang berukuran sekitar 1 cm, terletak pada midline, melekat pada ujung posterior dari third ventricledi otak. Secara 8
histologis, kelenjar pineal tersusun oleh pinealocytes dan sel-sel glial. Melatonin disintesis dari tryptophan melalui 5-hidoksilasi oleh tryptophan-5hydroxylase
menjadi
5-hydroxytryptophan,
kemudian
mengalami
dekarboksilasi oleh aromatic amino acid decarboxylase menjadi 5hydroxytryptamine (serotonin). Di kelenjar pineal, serotonin mengalami Nasetilasi
oleh
N-acetyltransferase
(NAT)
menjadi
N-acetylserotonin,
kemudian mengalami O-metilasi oleh hydoxyindole-O-methyl transferase (HIOMT) menjadi melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine). Melatonin disekresikan langsung ke dalam sirkulasi dan didistribusikan ke seluruh tubuh. Melatonin juga disekresikan ke dalam cairan cerebrospinal melalui pineal recess, mencapai konsentrasi yang lebih tinggi dibandingkan melatonin pada serum. Sleep-wake cyclepada manusiamengikuti ritmesirkadian yang diatur oleh suprachiasmatic nucleus (SCN) yang terletak di hipotalamus anterior pada otak. SCN sering disebut sebagai master circadian clock of the body karena perannya dalam mengatur semua fungsi tubuh yang berhubungan dengan ritme sirkadian termasuk core body temperature, sekresi hormon, fungsi kardio-pulmoner, ginjal, gastrointestinal, dan fungsi neurobehavioral. Mekanisme molekuler dasar dimana neuron pada SCN mengatur dan mempertahankan ritmenya adalah melalui autoregulatory feedback loop yang mengatur produk gen sirkadian melalui proses transkripsi, translasi, dan post translasi yang kompleks. Penyesuaian antara ritme sirkadian internal 24 jam dengan kondisi lingkungan dipengaruhi oleh beberapa faktor, terutama cahaya, aktivitas fisik,dan sekresi hormon melatonin oleh kelenjar pineal. Fotoreseptor pada retina yang terlibat dalam ritme sirkadian berbeda dengan fotoreseptor yang berfungsi dalam pengelihatan (rod dan cone). Secara spesifik, suprachiasmatic nucleus (SCN) menerima input dari sel ganglion pada retina yang mengandung fotopigmen yang disebut melanopsin melalui retino-hypothalamic pathway (RH tract) dan beberapa melalui lateral geniculatenucleus. Sinyal tersebut kemudian melewati para ventricular nucleus (PVN), hindbrain, spinal cord, dan superior cervical ganglion(SCG) menuju ke reseptor noradrenergic (NA) pada kelenjar pineal. Aktivitas yang 9
dipengaruhi oleh sinyal ini adalah N-acetyltransferase (NAT) yang merupakan enzim yang mengatur sintesis melatonin dari serotonin (Gambar 1), dimana aktivitas NAT akan meningkat 30-70 kali dalam keadaan tidak adanya cahaya. Sekresi melatonin mulai meningkat pada malam hari, sekitar 2 jam sebelum jam tidur normal, kemudian terus meningkat selama malam hari dan mencapai puncak antara pukul 02.00-04.00 pagi. Setelah itu, sekresi melatonin akan menurun secara gradual pada pagi hari dan mencapai level yang sangat rendah pada siang hari.
Sepanjang hari, supra chiasmatic nucleus (SCN) secara aktif memproduksi
arousal
signal
yang
mempertahankan
kesadaran
dan
menghambat dorongan untuk tidur. Pada malam hari, sebagai respon pada keadaan gelap, terjadi feedback loop pada SCN yang diawali dengan pengiriman sinyal untuk memicu produksi hormon melatonin yang menghambat aktivitas SCN. Melatonin dapat memicu tidur dengan cara menekan wake-promoting signal atau neuronal firing pada SCN. Di samping itu, melatonin dapat mengatur wake-sleep cycle melalui mekanisme termoregulator dengan menurunkan core body temperature. Efek yang paling dapat dijelaskan dari peranan melatonin dalam mengatur mekasnisme tidur adalah menurunkan sleep onset latency melalui sleep-switch model. 10
Secara anatomi dan fisiologis ditemukan adanya inhibisi mutual pada aktivitas pemicu tidur pada hypothalamic ventrolateral preoptic nucleus dan aktivitas pemicu terjaga pada locus coeruleus, dorsal raphe, dan tuberomammillary nuclei, sistem yang dapat mengatur sleep switching. SCN dapat mempengaruhi kedua subsistem ini melalui ventral sub paraventricular zone menuju ke hypothalamic dorsomedial nucleus, dimana berbagai fungsi sirkadian diregulasi. Proyeksi dari dorsomedial nucleus menuju ventrolateral preoptic nucleus dapat memicu tidur, sedangkan proyeksi menuju lateral hypothalamus berhubungan dengan aktivitas yang terjadi dalam keadaan terjaga. Melatonin dapat mempengaruhi switching mechanism ini dan mempercepat sleep onset melalui reseptor-reseptor yang banyak terdapat pada SCN. Sedangkan peranan melatonin dalam sleep maintenance tergantung pada durasi dan tingkat desensitisasireseptor serta ketersediaan melatonin dalam sirkulasi selama sleep period. 2. Mekanisme Kerja Melatonin dan Melatonin Reseptor Agonis Melatonin bekerja pada reseptor membran yang disebut MT 1, MT 2, dan MT 3 Yang tersebar di seluruh tubuh. Reseptor MT 1 dan MT 2 tersebar di berbagai bagian pada otak, namun paling banyak ditemukan di supra chiasmatic nucleus (SCN). MT 1 menimbulkan efek hipnotik dengan cara menekan neural firing pada SCN, sedangkan MT 2 Memiliki efek chronobiotic yaitu ”mengatur ulang” ritme sirkadian. Efek selular yang ditimbulkan meliputi aktivasi phospolopase-C pada MT 2, dan pengaturan inward rectifier K+ channel, dengan efek sekunder padavoltage-gated Ca2+ Channel oleh MT 1. Berbeda dengan obat-obat hipnotik lain seperti benzodiazepine receptor agonist (BzRA) yang menyebabkan penekanan sistem saraf pusat menyeluruh melalui reseptor Gamma aminobutyric acid(GABA), melatonin menimbulkan efek hipnotik melalui Penekanan neuronal firing dan berperan dalam memicu tidur melalui hipothalamic sleep switch. Karena itu penggunaan melatonin tidak akan menimbulkan efek sedative seperti yang terjadi pada pemberian BzRA.
11
Secara fisiologis, melatonin memiliki waktu paruh yang pendek dalam sirkulasi, yaitu sekitar 20-30 menit, karena metabolisme 6-hidroksilasi di hati yang sangat cepat oleh sitokrom P450. Melatonin dikonjugasi dan diekskresikan dalam bentuk 6-hidroksimelatonin yang tidak menimbulkan efek pada tidur. Karena waktu paruh yang pendek tersebut, walaupun pemberian melatonin eksogen mampu menurunkan sleep latency, tidak ada perbaikan signifikan yang terlihat pada sleep maintenance dan total sleep time. Salah satu alternatif dalam mengatasi masalah ini adalah dengan menggunakan prolonged-release melatonin (PR-melatonin) atau melatonin receptor agonist seperti Ramelteon. Pada prolonged-release melatonin (PRmelatonin), waktu eliminasi tidak jauh berbeda dari melatonin konvensional yaitu sekitar 40-50 menit. Pemberian PR-melatonin eksogen dalam dosis terapi yang direkomendasikan (2 mg) dapat memperpanjang durasi kenaikan level melatonin pada serum hingga sekitar 5-7 jam, setara dengan efek yang ditimbulkan oleh melatonin pada dosis fisiologis (0,1-0,3 mg). Hal ini terjadi karena
adanya
siklus
enterohepatik
yang
mengakibatkan
lebih
tingginyamelatonin yang diabsorpsi dari saluran gastrointestinal sebagai respon posprandial. Ramelteon merupakan analog sintetik dari melatonin dengan nama kimia(S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl] propionamide. Obat ini telah diakui oleh FDA pada Juli 2005 untuk terapi insomnia. Berbeda dengan melatonin, Ramelteon merupakan agonis spesifik yang bekerja secara eksklusif pada reseptor MT 1 dan MT 2 yang memiliki efek dalam pengaturan tidur, dan tidak bekerja secara signifikan pada reseptorreseptor lain termasuk MT 3. Ramelteon tidak memiliki afinitas yang relevan pada kompleks reseptor GABA ataupun reseptor lain yang mengikat dopamine, norepinephrine, acetylcoline, opiates, atau neuro peptida, serta memiliki afinitas yang sangat rendah pada reseptor serotonin sehingga tidak akan menimbulkan interaksi dengan serotoninergic system.
12
MekanismeRamelteon dalam pengaturan tidur melalui reseptor MT 1 dan MT 2 pada supra chiasmatic nucleus (SCN) sama dengan mekanisme yang terjadi pada melatonin. Umumnya Ramelteon diadministrasikan secara oral dengan dosis terapi 8 mg, 30 menit sebelum waktu tidur. Obat diabsorpsi dengan cepat dan mencapai konsentrasi Puncak dalam 0,5-1,5 jam. Dalam serum, 82% Ramelteon berikatan dengan protein plasma, dan 70% diantaranya berikatan dengan albumin. Absorpsi dari Ramelteon yang dikonsumsi secara oral mencapai 84% namun bioavailabilitas absolutnya hanya sekitar 1,8%, karena adanya first-pass metobalism yang sangat tinggi di hati dan adanya uptake ke dalam jaringan. Dibandingkan dengan melatonin yang dapat memasuki jaringan dengan mudah, Ramelteon memiliki sifat lipofilik yang lebih tinggi sehingga penyerapannya ke jaringan bahkan lebih mudah dari melatonin. Waktu paruh Ramelteon dalam sirkulasi adalah sekitar 1 - 2 jam. Meskipun melatonin maupun Ramelteon sama-sama dimetabolisme dihati oleh sitokrom P450, lokasi oksidasi pada Ramelteon berbeda dengan melatonin sehingga menghasilkan metabolit yang berbeda pula. Empat metabolit ramelteon yang sudah teridentifkasi disebut dengan M-I, M-II, M-III, dan M-IV. Salah satu metabolit yang berperan dalam efek farmakologis ramelteon adalah M-II, yang walaupun afinitasnya terhadap reseptor MT 1 dan MT 2 hanya 10% dari Ramelteon, namun memiliki waktu paruh 2-5 jam lebih panjang dan dapat mencapai konsentrasi 20-100 kali lebih tinggi. Ramelteon diekskresikan 84% melalui urine dan 4% melalui feses. Eliminasi total membutuhkan waktu 96 jam. Ramelteon mampu menurunkan sleep latency dan meningkatkan total sleep time mulai penggunaan selama 1 minggu hingga 5 minggu, tanpa terjadi efek samping berupa rebound insomnia ataupun withdrawal symptom. Pada sebuah penelitian yang dilakukan tahun 2009 pada sampel usia ≥ 18 tahun di Amerika Serikat, Eropa, Rusia,dan Australia, dilaporkan penggunaan Ramelteon jangka panjang (6 bulan) dapat menurunkan sleep latency secara signifikan tanpa efek residual pada pagi hari ataupun rebound insomnia dan withdrawal symptom. Ramelteon baik untuk dikonsumsi oleh 13
pasien usia lanjut yang rentan mengalami efek samping berhubungan dengan penekanan fungsi sistem saraf pusat seperti fungsi memori dan pengaturan fungsi pernafasan karena mekanisme kerjanya yang sangat spesifik pada reseptor MT 1 dan MT 2 di supra chiasmatic nucleus (SCN). 3 obat-obatan yang menghambat kerja enzim CYP1A2 seperti fluvoxamine, ciprofloxacin, dan norfloxacin dapat meningkatkan konsentrasi dan efek Ramelteon dalam tubuh. Peningkatan level Ramelteon juga terjadi pada kombinasi dengan CYP2C9 inhibitor seperti fluconazole dan CYP3A4 inhibitor seperti ketoconazole. Sedangkan CYP inducer seperti rifampicin dapat menurunkan konsentrasi Ramelteon dan metabolit M-II. Beberapa efek samping dari penggunaan Ramelteon yang dilaporkan oleh FDA dan beberapa publikasi lain diantaranya adalah sakit kepala, somnolence, dizziness dan sakit tenggorokan serta kelelahan. Efek samping yang lebih parah seperti penurunan libido, galactorrhea, amenorrhea, mual, dan depresi sangat jarang terjadi pada penggunaan Ramelteon sesuai dosis terapi yang dianjurkan. Ramelteon juga dilaporkan tidak memiliki efek karsinogenik maupun mutagenik. Melatonin tidak hanya bekerja pada SCN, tetapi juga menimbulkan efek padasistem imun, pembuluh darah, dan sistem gastrointestinal. Karena itu, melatonin maupun ramelteon sebaiknya tidak diberikan pada pasien dengan penyakit autoimun karena memiliki efek imunomodulator stimulan. Kontraindikasi absolut untuk penggunaan Ramelteon adalah pada pasien dengan penyakit Parkinson. Penggunaan prolonged-release melatonin sebaiknya dihindari pada defisiensi laktase dan malabsorpsi glukosagalaktosa, sedangkan Ramelteon sangat tidak dianjurkan pada pasien dengan gangguan fungsi hati atau ginjal, dan sebaiknya tidak dikonsumsi bersamaan dengan makanan tinggi lemak atau alkohol. Melatonin dan Ramelteon diduga memiliki interaksi dengan hormonhormon reproduksi, sehingga penggunaannya sebaiknya dihindari pada wanita usia prapubertas dan wanita hamil. C. Serotonin 1. Mekanisme Kerja 5-HT 14
Serotonin menempel ke reseptor 5ht-2a yang berada di korteks otak manusia yang menjadi abnormal pada skizoprenia, sama dengan 5ht-1a reseptor 5ht-2a juga terhubung dengan protein G sebagai eksitatori dan akan menstimulasi fosforilase c dimana akan meningkatkan pembentukan DAG dan IP3, fosforilase A2 juga teraktifasi dan melepaskan asam arkhidonat, peningkatan DAG dan IP3 meningkatkan konsentrasi Ca 2+ dan mengaktifasi protein kinase, setelah itu K+ dan Cl– berjalan dengan normal, respon dari peningkatan kalsium (Ca2+) calmodulin masuk ke neuron untuk mengikat Ca2+ dan mengakibatkan efluks potasium dari sel menurun, sehingga impuls berjalan lebih lancar. Reseptor serotonin nama lainnya adalah 5-hydroxytriptamine (5HT3). Sedangkan serotonin merupakan neurotransmitter monoamin yang terlibat dalam berbagai penyakit yang cukup luas cakupannya, meliputi penyakit psikiatrik: depresi, kecemasan, skizoprenia, dan gangguan obsesif konfulsif; sampai migrain. Serotonin dijumpai di jaringan kardiovaskuler, sistem saraf perifer, sel darah, dan SSP. Serotonin disintesis dari prekursornya triptofan dengan bantuan enzim triptofan hidroksilase dan asam amino aromatik dekaroksilase. Serotonin yang terbentuk akan disimpan di dalam vesikel penyimpanan prasinaptik dengan bantuan transporter monoamine vesicular (VMAT = vesicular monoamine transporter). Selanjutnya, jika ada picuan maka serotonin akan dilepaskan menuju celah sinaptik.
15
Serotonin yang terlepas dapat mengalami beberapa peristiwa antara lain: 1. Berdifusi menjauh dari sinaps 2. Dimetabolisme oleh MAO (monoamine oksidase) 3. Mengaktivasi reseptor presinaptik (reseptor 5-HT1A dan 5-HT1D, suatu autoreseptor 4. Mengaktivasireseptor post-sinaptik 5. Mengalami re-uptake dengan bantuan transporter serotonin presinaptik (SERT = serotonin transporter). Pengambilan kembali serotonin ke dalam ujung pre-sinaptik oleh SERT (peristiwa re-uptake) merupakan mekanisme utama penghentian transmisi signal serotonin. Karena itu, obat yang dapat mengikat SERT dan menghambat re-uptake serotonin dapat memperpanjang aksi serotonin. Penyakit tertentu di mana kekurangan neurotransmitter serotonin, seperti depresi dapat diatasi dengan meningkatkan ketersediaan serotonin di tempat aksinya dengan cara menghambat re-uptake-nya.
16
Obat yang dimaksud tak lain adalah obat antidepresan golongan SSRI (selective serotonin re-uptake inhibitor). Fluoxetin masuk golongan obat ini, disamping fluvoksamin, paroksetin, dan sertralin. Ada juga sih obat anidepresan lain yang kerjanya hambat re-uptake serotonin, tapi kerjanya tidak selektif, dia juga menghambat re-uptake nor-epinefrin. Contoh obatnya yaitu golongan TCA (tricyclic antidepresan: amitriptriptilin, imipramin, nortriptilin, dan despiramin). ( Ikawati,2005 ) Serotonin disekresikan oleh nukleus yang berasal dari rafe medial batang otak dan berproyeksi di sebahagian besar daerah otak, khususnya yang menuju radiks dorsalis medula spinalis dan menuju hipotalamus. Serotonin bekerja sebagai bahan penghambat jaras rasa sakit dalam medula spinalis, dan kerjanya di daerah sistem syaraf yang lebih tinggi diduga untuk membantu pengaturan kehendak seseorang, bahkan mungkin juga menyebabkan tidur (Guyton 1997: 714). Serotonin
berasal
dari
dekarboksilasi
triptofan,
merupakan
vasokontriksi kuat dan perangsang kontraksi otak polos. Produksi serotonin sangat meningkat pada karsinoid ganas penyakit yang ditandai sel-sel tumor penghasil serotonin yang tersebar luas didalam jaringan argentafin rongga abdomen (Martin,David .1987:364)
2. Penggolongan Serotonin Buspiron Suatu agonis parsial 5HT1A, mempunyai aksi ansiolitik pada manusia, kemungkinan dengan bekerja sebagai antagonis pada lokasi 5HT1A pascasinaps dalam hipokampus (dimana jumlah simpanan reseptor sedikit). Buspiron tidak bersifat sedative dan tidak menyebabkan ketergantungan. Sayangnya buspiron hanya bersifat ansiolitik setelah pemberian selama 2 minggu dan indikasinya tidak jelas. Resorpsi di usus cepat dan tuntas tetapi BA-nya hanya 5% akibat FPE yang tinggi. PP-nya k.l 95%, t½-nya antara 2-3 jam. Dalam hati dirombak oleh enzim CYP3A4 menjadi metabolit aktifnya pirimidinil-piperazin. 17
Efek samping: dapat berupa pusing, mual, nervositas dan eksitasi, pada dosis lebih tinggi juga sedasi, perasaan tidak nyaman dan peningkatan kadar prolactin dan GH dalam darah. Pada penggunaan serentak dengan ketokonazol, eritromisin, protease-inhibitor atau zat penghambat CYP3A4 lainnya dianjurkan untuk menurunkan dosis buspiron karena jika digunakan bersama obat yang dirombak pula oleh CYP3A4 kadar buspiron bias meningkat kuat oleh sebab itu dosis buspiron harus diturunkan. Kombinasi dengan sari grape fruit harus dielakkan, karena merintangai enzim CYP tersebut. Dosis : permulaan sehari tiga kali 5 mg, bila perlu dinaikkan tiap 2-3 hari dengan 5 mg, maks 50 mg sehari. Kloralhidrat Dibentuk dengan menambahkan satu molekul air pada gugus karbonil kloral (2,2,2-trikloro-asetaldehid). Secara kimiawi zat ini terikat dengan air dan membentuk trikloroetanol yang merupakan obat tidur yang efektif bagi pasien yang gelisah, juga sebagai obat pereda pada penyakit saraf hysteria. Behubung cepat terjadinya toleransi dan ketergantungan fisik dan psikis (serupa barbital), obat ini hanya digunakan untuk waktu singkat (1-2 minggu). Kloralhidrat cepat direduksi menjadi aktif yaitu trikloroetanol (CCl 3 CH2OH), sebagian besar oleh alcohol dehydrogenase di hati; setelah pemberian oral,tidak ditemukan jumlah kloralhidrat yang signifikan dalam darah. Oleh karena itu, efek farmakologisnya mungkin disebabkan oleh trikloroetanol. Senyawa trikloroetanol memang dapat menimbulkan efek mirip barbiturat pada saluran reseptor GABAA in vitro (Lovinger et al., 1993). Trikloroetanol terutama berkonjugasi dengan asan glukuronat, dan hasilnya (asam urokloralat) diekskresi sebagian besar kedalam urin. Resorpsinya di usus cepat, mulai kerjanya pesat dan bertahan agak singkat, k.l 5-6 jam. Dalam darah dan hati, zat ini diubah oleh enzim alkoholdehidrogenase
menjadi
trikloroetanol
aktif.
Metabolit
ini
berkhasiat hipnotis panjang (t1/2= 8 jam) dan akhirnya dirombak dalam 18
hati dan ginjal menjadi trikloroasetan inaktif dan siekskresikan melalui ginjal sebagai glukuronida. (alkohol dehidrogenase adalah enzim yang memegang peranan pada perombakan alcohol menjadi asetaldehida) Efek samping: ringan seperti reaksi kulit, alergi, ataxia dan eksitasi. Hamper tidak merintangi tidur REM dan tidak menimbulkan REMrebound, juga efek sisa pada keesokan harinya tidak parah. Keberatannya adalah sifat merangsang terhadap mukosa saluran cerna serta rasanya yang sangat buruk. Dosis : oral 0,25-1 g sebelum tidur sebagai larutan atau rektal dalam basis hidrofil (misalnya Carbowax). Sebagai sedativum sehari tiga kali 250 mg. Zopiclon (Imovlane) Derivate cyclopyrrolon ini adalah hipnotikum yang berkhasiat anksiolitis, antiagregasi, antikonvulsif dan merelaksasi otot. Zat ini terikat
pada
reseptor
benzodiazepine
dengan
memperlancar
neurotransmisi oleh GABA, tetapi mekanisme kerjanya berlainan dengan benzodiazepine. Praktis tidak mempengaruhi tidur REM atau kedalaman tidur. Plasma t1/2-nya singkat, k.l 5 jam. Efek samping: yang paling serius berupa sejumlah reaksi neuropsikiatris yang agak hebat (halusinasi, hilang ingatan dan gangguan perilaku). Resiko akan amnesia lebih ringan daripada benzodiazepine. Dosis : 7,5 mg malam hari, maks 15 mg. Prometazin (Phenergen) Antihistaminikum ini memiliki khasiat sedative dan seringkali digunakan sebagai pereda bagi anak-anak yang gelisah dan batuk. Efek samping: mulut kering dan penglihatan kabur. Dosis: 15-20 mg untuk anak-anak 1-5 tahun. Meprobamat Sifat farmakologis meprobamat menyerupai benzodiazepine dalam beberapa hal. Seperti benzodiazepine, meprobamat dapat membebaskan 19
perilaku tertekan pada hewan percobaan pada dosis yang dapat menyebabkan sedikit gangguan aktivitas lokomotor, dan walaupun dapat menyebabkan depresi SSP yang menyebar, obat ini tidak dapat menghasilkan anastesia. Tidak seperti benzodiazepine, penggunaan meprobamat saja dengan dosis tinggi dapat menyebabkan depresi pernapasan, hipotensi, syok dan gagal jantung yang parah atau bahkan fatal. Meprobabamat diabsorpsi dengan baik jika diberikan secara oral. Sebagian besar obat ini mengalami metabolosme di hati, terutama menjadi turunan hidroksi rantai samping dan glukuronida; kinetika eliminasi obat ini kemungkinan tergantung pada dosis. Waktu paruh meprobamat dapat diperpanjang pada pemberian jangka panjang, walaupun obat ini dapat menginduksi beberapa enzim microsomal hepatik. Efek samping: ketergantungan, serta koma pada overdose, sehingga tidak lagi banyak digunakan. D. Benzodiazepin Benzodiazepin adalah sekelompok obat golongan psikotropika yang mempunyai efek antiansietas atau dikenal sebagai minor tranquilizer (obatobat penenang golongan benzodiazepine yang lebih dikenal masyarakat sebagai obat tidur) dan psikoleptika (menekan atau menghambat fungsifungsi tertentu dari sistem saraf pusat seperti hipnotika, sedativa dan tranquillizers, dan antipsikotika). Benzodiazepin memiliki lima efekyaitu hipnosis, sedasi, relaksasi otot, ansiolitik dan antikonvulsi dengan potensi yang berbeda-beda. 1. Penggolongan Benzodiazepin Berdasarkan kecepatan metabolismenya dapat dibedakan menjadi 3 kelompok yaitu short acting, long acting, ultra short acting. 1. Long acting Obat-obat ini dirombak dengan jalan demetilasi dan hidroksilasi menjadi metabolit aktif (sehingga memperpanjang waktu kerja) yang kemudian dirombak kembali menjadi oksazepam yang dikonjugasi 20
menjadi glukoronida tak aktif. Metabolit aktif desmetil biasanya bersifat anxiolitas. Sehingga biasanya, zat long acting lebih banyak digunakan sebagai obat tidur walaupun efek induknya yang paling menonjol adalah sedative-hipnotik. 2. Short acting Obat-obat ini dimetabolisme tanpa menghasilkan zat aktif. Sehingga waktu kerjanya tidak diperpanjang. Obat-obat ini jarang menghasilkan efek sisa karena tidak terakumulasi pada penggunaan berulang. 3. Ultra short acting Lama kerjanya sangat kurang dari short acting. Hanya kurang dari 5,5 jam. Efek abstinensia lebih besar terjadi pada obat-obatan jenis ini. Selain sisa metabolit aktif menentukan untuk perpanjangan waktu kerja, afinitas terhadap reseptor juga sangant menentukan lamanya efek yang terjadi saat penggunaan. Semakin kuat zat berikatan pada reseptornya, semakin lama juga waktu kerjanya.
2. Mekanisme Kerja dan Tempat Kerja pada Sistem Saraf Pengikatan GABA (asam gamma aminobutirat) ke reseptornya pada membrane sel akan membuka saluran klorida, meningkatkan efek konduksi klorida. Aliran ion klorida yang masuk menyebabkan hiperpolarisasi lemah menurunkan potensi postsinaptik dari ambang letup dan meniadakan pembentukan kerja potensial. Benzodiazepin terikat pada sisi spesifik dan berafinifitas tinggi dari membran sel, yang terpisah tetapi dekat reseptor GABA. Reseptor benzodiazepine terdapat hanya pada SSP dan lokasinya sejajar dengan neuron GABA. Pengikatan benzodiazepine memacu afinitas reseptor GABA untuk neurotransmitter yang bersangkutan, sehingga saluran klorida yang berdekatan lebih sering terbuka keadaan tersebut akan memacu hiperpolarisasi dan menghambat letupan neuron. Efek klinis berbagai benzodiazepine tergantung pada afinitas ikatan obat masing-masing pada kompleks saluran ion, yaitu GABA pada reseptor dan ion klorida.
21
Mekanisme Kerja Benzodiazepin-GABA-Saluran ion Chlorida (Mycek M.J., Harvey R.A., Champe P.C. 2001. p 93) 3. Golongan Obat Benzodiazepin
22
Midazolam Midazolam merupakan suatu benzodiazepine yang larut dalam air. Obat ini memiliki cincin midazole pada strukturnya, dan hal tersebut berkontribusi dalam menghasilkan stabilitas obat dalam cairan akua serta menyebabkn
metabolisme
yang
cepat.
Benzodiazepine
ini
telah
menggantikan penggunaan diazepam sebagai medikasi pre-operatif dan sedasi. Jika dibandingkan dengan diazepam, midazolam memiliki potensi sekitar dua hingga tiga kali lebih besar. Midazolam memiliki afinitas ikatan dengan reseptor benzodiazepine sekitar dua kali lebih besar dari diazepam. Jika dibandingkan dengan benzodiazepine lainnya, midazolam memiliki efek amnesiak yang jauh lebih besar dari efek sedasinya . sehingga pasien bisa saja siuman ketika diberikan midazolam, namun tetap amnestik terhadap kejadian dan percakapan selama beberapa jam. Diazepam Diazepam merupakan benzodiazepine yang sangat larut dalam lemak,
dan
memiliki
masa
kerja
yang
lebih
panjang
dari
midazolam.Diazepam tidak dapat larut dalam air, hanya pelarut organik (propylene glycol, natrium benzoate) yang dapat melarutkannya. Larutannya mudah melekat, dengan kadar pH 6.6 hingga 6.9. Pengenceran dengan menggunakan air atau larutan salin dapat menimbulkan gambaran berawan pada larutan namun tidak mempengaruhi potensi obat. Injeksi melalui rute intramuskuler atau intravena dapat menimbulkan rasa nyeri. Ada sediaan diazepam yang berada dalam formulasi kacang kedelai yang dapat digunakan dalam rute intravena. Formulasi seperti itu dapat menurunkan rasa nyeri yang timbul saat injeksi. Lorazepam Lorazepam memiliki stuktur yang menyerupai oxazepam, yang membedakannya hanya keberadaan sebuah atom klorida tambahan pada posisi ortho di molekul 5-phenyl moiety. Lorazepam memiliki efek sedatif dan amnesik yang jauh lebih besar dari midazolam dan diazepam, 23
sedangkan efek ventilasi, sistem kardiovaskuler, dan pengaruhnya pada otot rangka, menyerupai benzodiazepine lainnya.
Oxazepam Oxazepam merupakan salah satu metabolit aktif diazepam yang tersedia secara komersial. Durasi kerja obat ini sedikit lebih singkat jika dibandingkan dengan diazepam karena oxazepam dikonversi menjadi metabolit yang tidak aktif secara farmakologis dengan mengkonjugasikannya dengan asam glucoronic. Waktu paruh eliminasi obat ini adalah sekitar 5 hingga 15 jam. Seperti lorazepam, durasi aksi oxazepam tidak dipengaruhi oleh disfungsi hati atau pun pemberian cimetidine.
Absorpsi oral oxazepam relatif lebih lambat. Sehingga obat ini tidak bisa digunakan untuk mengatasi insomnia yang manifestasinya berupa kesulitan tidur. Sebaliknya, oxazepam dapat digunakan untuk mengatasi insomnia yang manifestasinya berupa sering bangun tengah malam atau pemendekan durasi tidur.
Alprazolam Alprazolam memiliki efek anti-anxietas yang sangat signifikan, terutama pada pasien yang mengalami anxietas primer dan serangan panik. Karena efek ini maka alprazolam dapat menjadi alternatif midazolam dalam medikasi preoperatif. Obat ini memiliki efek inhibisi hormon adrenokortikotropik yang jauh lebih besar bila dibandingkan dengan golongan benzodiazepine lainnya.
E. Golongan Hipnotika Baru 1. Eszopiclone Dosis Gunakan dosis efektif terendah untuk pasien. - Dosis Pada Dewasa Dosis awal yang dianjurkan adalah 1 mg. Dosis dapat ditingkatkan sampai 2 mg atau 3 mg jika terindikasi secara klinis. Total dosis Eszopiclone tidak boleh melebihi 3 mg, sekali sehari segera sebelum tidur. Indikasi Eszopiclone diindikasikan untukpengobatan insomnia. Dalam studi laboratorium rawat jalan dan tidur dikontrol, Eszopiklon diberikan 24
pada waktu tidur berkurang latensi tidur dan pemeliharaan tidur ditingkatkan. Kontraindikasi Dalam uji klinis dengan Eszopiclone, satu kasus overdosis sampai 36 mg eszopiclone dilaporkan di mana subjek sepenuhnya pulih. Sejak pemasaran komersial mulai, kasus spontan overdosis eszopiclone hingga 270 mg (90 kali maksimum dosis yang dianjurkan eszopiclone) telah dilaporkan, di mana pasien telah pulih. Kematian terkait dengan overdosis Lunesta dilaporkan hanya dalam kombinasi dengan obat SSP lainnya atau alkohol. Struktur Kimia Eszopiclone adalah agen hipnotis nonbenzodiazepine yang merupakan turunan
pyrrolopyrazine
kelas
cyclopyrrolone.
Nama
kimia
eszopiclone adalah (+) - (5S) -6- (5-chloropyridin-2-yl) -7-oxo-6,7dihidro-5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazin-5- yl
4-methylpiperazine-1-
karboksilat. Berat molekul adalah 388,81, dan rumus empiris adalah C17H17ClN6O3. Eszopiclone memiliki pusat kiral tunggal dengan (S) -Konfigurasi. Ini memiliki struktur kimia berikut:
2. Zaleplon Dosis Dosis Zaleplon harus individual. Dosis yang dianjurkan dari Zaleplon untuk kebanyakan orang dewasa adalah 10 mg. Bagi individu berat badan rendah tertentu, 5 mg mungkin dosis yang cukup. Meskipun risiko efek samping tertentu yang terkait dengan penggunaan Zaleplon tampaknya tergantung dosis, dosis 20 mg telah terbukti dapat ditoleransi secara memadai dan dapat dipertimbangkan untuk pasien 25
sesekali yang tidak mendapat manfaat dari percobaan dari dosis yang lebih rendah. Dosis di atas 20 mg belum dievaluasi secara memadai dan tidak dianjurkan. Indikasi Zaleplon diindikasikan untuk pengobatan jangka pendek insomnia. Zaleplon telah terbukti mengurangi waktu tidur onset sampai 30 hari dalam studi klinis terkontrol. Ini belum terbukti meningkatkan waktu tidur total atau mengurangi jumlah terbangun. Struktur Kimia Zaleplon adalah nonbenzodiazepine hipnotis
dari
kelas
pyrazolopyrimidine. Nama kimia dari zaleplon adalah N- [3- (3cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-il) fenil] N-ethylacetamide. Rumus empiris adalah C17H15N5O, dan berat molekul adalah 305,34. Struktur
formula
ditampilkan
di
bawah.
3. Zolpidem Dosis - Dosis Pada Dewasa Gunakan dosis efektif terendah untuk pasien. Dosis awal yang dianjurkan adalah 5 mg untuk wanita dan baik 5 atau 10 mg untuk pria, yang diambil hanya sekali per malam segera sebelum tidur. Jika dosis 5 mg tidak efektif, dosis dapat ditingkatkan sampai 10 mg. Total dosis Ambien tidak boleh melebihi 10 mg sekali sehari -
segera sebelum tidur. Dosis pada pasien tua atau lemah
26
Dosis yang dianjurkan dari Ambien di kedua populasi pasien ini adalah 5 mg sekali sehari segera sebelum tidur. Indikasi Zolpidem diindikasikan untuk pengobatan jangka pendek insomnia yang ditandai oleh kesulitan dengan inisiasi tidur. Ambien telah terbukti menurunkan latensi tidur hingga 35 hari dalam studi klinis terkontrol. Uji klinis yang dilakukan dalam mendukung keberhasilan 4-5 minggu dalam durasi dengan penilaian formal akhir latensi tidur dilakukan pada akhir pengobatan. Struktur kimia Zolpidem adalah asam gamma-aminobutyric(GABA) A agonis kelas imidazopiridin dan tersedia dalam 5 mg dan 10 mg tablet kekuatan untuk pemberian oral. Struktur kimia Zolpidem adalah N, N, 6trimetil-2-p-tolylimidazo [1,2-a] piridin-3-asetamida L-(+) -tartrat(2: 1). Ini memilikistruktur sebagai berikut:
Sediaan Pemerian: serbuk putih, serbuk kristal putih yang sedikit larut dalam air, alkohol, dan propilen glikol. Memiliki berat molekul 764,88. Biasanya tablet Zolpidem dikombinasikan dengan beberapa bahan aktif yang lainnya, yaitu: hidroksi propel metil selulosa, laktosa, magnesium stearat, mikro-kristal selulosa, polietilen glikol, natrium patiglikolat, dan titanium dioksida. Tablet 5 mg juga mengandung FD & C Red No.40, besi oksida pewarna, dan polisorbat 80.
27
BAB III PENUTUP
Barbiturat merupakan derivat asam barbiturat( 2, 4, 6 trioksaheksa – hidro pirimidin). Asam barbiturat sendiri tidak menyebabkan depresi susunan saraf pusat, efek hipnotik sedatif dan efek lainnya ditimbulkan bila posisi S ada gugusan-alkil atau aril. Disamping sebagai golongan hipnotik – sedatif, golongan barbiturat efektif sebagai obat antikonvulsi dan yang biasa digunakan adalah barbiturat. Kerja lama (long acting) barbiturat yaitu fenobarbital dan pirimidin yang struktur kimianya mirip barbiturat. Melatonin merupakan hormon yang memiliki peran penting dalam mekanisme tidur.Agonis melatoninmemicu inisiasi tidur dan
menormalkan
irama
sirkadian
sehingga
memudahkan
mempertahankan tidur. Kekurangan melatonin untuk membantu mempertahankan
tidurpada
insomnia
primer
adalah waktu
paruhnya yang sangat pendek. Agonis 5HT1 cukupdiperhitungkan dalam pengobatan serangan migren akut.Agonis 5HT1 (golongantriptan) bekerja pada reseptor 5HT (serotonin) 1B/1D oleh karena itu kadang disebut agonis reseptor 5HT
1B/1D
Agonis 5HT1
untuk mengatasi migren di antaranya almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, dan zolmitriptan. Sumatriptan digunakan pada anak danjuga dapat digunakan pada cluster headache. Benzodiazepin adalah sekelompok obat golongan psikotropika yang mempunyai efek antiansietas atau dikenal sebagai minor tranquilizer (obat-obat penenang golongan benzodiazepine yang lebih dikenal masyarakat sebagai obat tidur) dan psikoleptika (menekan atau menghambat fungsi-fungsi tertentu dari sistem saraf pusat seperti hipnotika, sedativa dan tranquillizers, dan antipsikotika). Benzodiazepin memiliki lima efekyaitu hipnosis, sedasi, relaksasi otot, ansiolitik dan antikonvulsi dengan potensi yang berbeda-beda. 28
29
DAFTAR PUSTAKA
Goodman and Gilman, 2001, Pharmacological Basis of Therapeutics, 10 th
Ed. The MxGraw-Hill Companies, Inc Syarif Amir. “Farmakologi dan Terapi”. Edisi IV. Fakultas
Kedokteran. Universitas Indonesia RudigerHardeland. New Approach in The Management of Insomnia: Weighing The Advantages of Prolong-Release Melatonin and Synthetic Melatoninergic Agonist. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2009;
5:341-354. Devi V dan Shankar PK. Ramelteon: A Melatonin Receptor Agonist for The Treatment of Insomnia. J Postgrad Med. 2008; 54;45-48.
30
