OBAT-OBATAN HIPNOTIK SEDATIF Selvi Annisa*, Donni Indra Kusuma ** ABSTRACT :
Sedative hypnotics is the term for drugs that can depress central nervous system.
Sedative is a substance that has a moderate activity that has a calming effect, while hypnotics is the substance that gives the effect of drowsiness and can provide and maintain sleep onset. Sedative hypnotic drugs are divided into three types namely class benzodiazepines, barbiturates, and not both. These drugs work on the benzodiazepine receptor gamma-aminobutyric acid. Sample
preparation
benzodiazepines
include
midazolam,
alprazolam,
diazepam,
Benzodiazepine. Barbiturate drugs working on the neurotransmitter inhibitor (gamma aminobutyric acid) in the central nervous system. Example: thiopental, phenobarbital. Several types of drugs are not the kind of barbiturates and benzodiazepines are frequently used as a sedative and hypnotic drugs include: propofol, ketamine, dextromethorphan. Key words: sedative, hypnotic, barbiturate, benzodiazepine ABSTRAK : Hipnotik sedative adalah istilah untuk obat-obatan yang mampu mendepresi
system saraf pusat. Sedatif adalah substansi yang memiliki aktifitas moderate yang memberikan efek menenangkan, sementara hipnotik adalah substansi yang memberikan efek mengantuk dan yang dapat memberikan onset serta mempertahankan tidur. Obat-obatan hipnotik sedative terbagi dalam tiga jenis yakni golongan benzodiazepine, barbiturate, dan bukan keduanya. Obat golongan benzodiazepine bekerja pada reseptor gamma-aminobutyric acid. Contoh preparat benzodiazepine antara lain midazolam, alprazolam, diazepam, clobazam. Obat-obatan barbiturate bekerja pada p ada neurotransmitter neu rotransmitter penghambat (gamma aminobutyric aminob utyric acid) pada system saraf pusat. Contoh: thiopental, phenobarbital. Beberapa jenis obat lain yang bukan jenis barbiturate dan benzodiazepine yang sering digunakan sebagai obat sedasi dan hipnotik antara lain: propofol, ketamine, dextromethorphan. Kata kunci : sedatf, hipnotik, barbiturat, benzodiazepin *
Coassistant Anestesi FK Trisakti
** Dokter Spesialis Spesialis Anestesiologi Anestesiologi dan Terapi Intensif Intensif RSUD Kota Semarang
1
PENDAHULUAN
Hipnotik sedatif adalah istilah untuk obat-obatan yang mampu mendepresi sistem saraf pusat. Sedatif adalah substansi yang memiliki aktifitas moderate yang memberikan efek menenangkan, sementara hipnotik adalah substansi yang dapat memberikan efek mengantuk dan (1)
yang dapat memberikan onset serta mempertahankan tidur.
Penggunaan klinis obat hipnotik sedative telah digunakan secara luas seperti untuk tatalaksana nyeri akut dan kronik, tindakan anesthesia, penatalaksanaan kejang, serta insomnia. Pentingnya penggunaan obat-obatan ini dalam tindakan anestesi memerlukan pemahaman mengenai farmakologinya.
FARMAKOLOGI OBAT-OBATAN HIPNOTIK SEDATIF
Secara klinis obat-obatan sedatif-hipnotik digunakan sebagai obat-obatan yang berhubungan dengan sistem saraf pusat seperti tatalaksana nyeri akut dan kronik, tindakan anestesia, penatalaksanaan kejang, serta insomnia. Obat-obatan sedatif hipnotik diklasifikasikan menjadi 3 kelompok, yakni:
(1)
1.
Benzodiazepin
2.
Barbiturat
3.
Golongan obat nonbarbiturat – nonbarbiturat – nonbenzodiazepin nonbenzodiazepin
1. Benzodiazepin
Benzodiazepin adalah obat yang memiliki lima efek farmakologi sekaligus, yaitu anxiolisis, sedasi, anti konvulsi, relaksasi otot melalui medula spinalis, dan amnesia retrograde. Keunggulan benzodiazepine dari barbiturate yaitu rendahnya tingkat toleransi obat, potensi penyalahgunaan yang rendah, margin dosis aman yang lebar, rendahnya toleransi obat dan tidak menginduksi enzim mikrosom di hati.
(1)
A.Struktur Kimia Benzodiazepin
(1)
Benzodiazepine disusun sebuah ring benzene ring benzene bergabung menjadi sebuah diazepine ring
2
yang berisi tujuh molekul (1)
Gambar 1. Struktur Kimia Benzodiazepin B. Mekanisme Kerja
(1)
Efek farmakologi benzodiazepine merupakan akibat aksi gamma-aminobutyric acid (GABA) sebagai neurotransmitter penghambat di otak. Benzodiazepine tidak mengaktifkan reseptor GABA
melainkan
meningkatkan
kepekaan
reseptor
GABA
terhadap
neurotransmitter
penghambat sehingga kanal klorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi post sinaptik membran sel dan mendorong post sinaptik membran sel tidak dapat dieksitasi. Hal ini menghasilkan efek anxiolisis, sedasi, amnesia retrograde, potensiasi alkohol, antikonvulsi dan relaksasi otot skeletal. C. Efek Samping
(1)
Kelelahan dan mengantuk adalah efek samping yang biasa pada penggunaan lama benzodiazepine. Sedasi akan menggangu aktivitas setidaknuya selama 2 minggu. Penggunaan yang lama benzodiazepine tidak akan mengganggu tekanan darah, denyut jantung, ritme jantung dan ventilasi. Namun penggunaannya sebaiknya hati-hati pada pasien dengan penyakit paru kronis. D. Contoh Preparat Benzodiazepin (2)
a. Midazolam
3
Gambar 2. Struktur Kimia Midazolam
(2)
Midazolam merupakan benzodiazepine yang larut air dengan struktur cincin imidazole yang stabil dalam larutan dan metabolisme yang cepat. Obat ini telah menggantikan diazepam selama operasi dan memiliki potensi 2-3 kali lebih kuat. Selain itu affinitas terhadap reseptor GABA 2 kali lebih kuat dibanding diazepam. 1)
Farmakokinetik
Midazolam diserap cepat dari saluran cerna dan dengan cepat melalui sawar darah otak. Namun waktu equilibriumnya lebih lambat dibanding propofol dan thiopental. Waktu paruh midazolam adalah antara 1-4 jam, lebih pendek daripada waktu paruh diazepam. Waktu paruh ini dapat meningkat pada pasien tua dan gangguan fungsi hati. Pada pasien dengan obesitas, klirens midazolam akan lebih lambat karena obat banyak berikatan dengan sel lemak. Akibat eliminasi yang cepat dari midazolam, maka efek pada CNS akan lebih pendek dibanding diazepam. 2) Metabolisme
Midazolam dimetabolisme dengan cepat oleh hepar dan enzim cytochrome P-450 usus halus menjadi metabolit yang aktif dan tidak aktif. Metabolisme midazolam akan diperlambat oleh obat-obatan penghambat enzim sitokrom P-450 seperti simetidin, eritromisin, calsium channel blocker, obat anti jamur.Kecepatan klirens hepatic midazolam lima kali lebih besar daripada lorazepam dan sepuluh kali lebih besar daripada diazepam. 3) Efek pada Sistem Organ
Midazolam menurunkan kebutuhan metabolik oksigen otak dan aliran darah ke otak seperti barbiturat dan propofol. Namun terdapat batasan besarnya penurunan kebutuhan metabolik oksigen otak dengan penambahan dosis midazolam. Midazolam juga memiliki efek yang kuat sebagai antikonvulsan untuk menangani status epilepticus. a) Pernapasan Penurunan pernapasan dengan midazolam sebesar 0,15 mg/kg IV setara dengan diazepam 0,3 mg/kg IV. Pasien dengan penyakit paru obstruktif kronis memiliki resiko lebih besar terjadinya depresi pernapasan walaupun pada orang normal depresi pernapasan tidak terjadi sama sekali. 4
Pemberian dosis besar (>0,15 mg/kg) dalam waktu cepat akan menyebabkan apneu sementara terutama bila diberikan bersamaan dengan opioid. Benzodiazepine juga menekan refleks menelan dan penuruna aktivitas saluran napas bagian atas. b)
Sistem kardiovaskuler
Midazolam 0,2 mg/kg IV sebagai induksi anestesi akan menurunkan tekanan darah dan meningkatkan denyut jantung lebih besar daripada diazepam 0,5 mg/kg IV dan setara dengan thiopental 3-4 mg/kg IV. Penurunan tekanan darah disebabkan oleh penurunan resistensi perifer dan bukan karena gangguan cardiac output . Efek midazolam pada tekanan darah secara langsung berhubungan dengan konsentrasi plasma benzodiazepine. 4) Penggunaan Klinik
Midazolam sering digunakan sebagai premedikasi pada pasien pediatrik sebagai sedasi dan induksi anestesia. Midazolam juga memiliki efek antikonvulsan sehingga dapat digunakan untuk mengatasi kejang grand mal. a) Premedikasi Sebagai premedikasi midazolam 0,25 mg/kg diberikan secara oral berupa sirup (2 mg/ml) kepada anak-anak untuk memberiksan efek sedasi dan anxiolisis dengan efek pernapasan yang sangat minimal. Pemberian 0,5 mg/kg IV 10 menit sebelum operasi dipercaya akan memberikan keadaan amnesia retrograd yang cukup. b) Sedasi intravena Midazolam dosis 1-2,5 mg IV (onset 30-60 detik, waktu puncak 3-5 menit, durasi 15-80 menit) efektif sebagai sedasi selama regional anestesi. Dibanding dengan diazepam, midazolam memiliki onset yang lebih cepat, amnesia yang lebih baik dan sedasi post operasi yang lebih rendah namun waktu pulih sempurna tetap sama. Efek samping yang ditakutkan dari midazolam adalah adanya depresi napas apalagi bila diberikan bersama obat penekan CNS lainnya. c) Induksi anestesi
5
Induksi anestesi dapat diberikan midazolam 0,1-0,2 mg/kg IV selama 30-60 detik. Walaupun thiopental memberikan waktu induksi lebih cepat 50-100% dibanding midazolam. Dosis yang digunakan akan semakin kecil apabila sebelumnya diberikan obat penekan CNS lain seperti golongan opioid. Pasien tua juga membutuhkan lebih sedikit dosis dibanding pasien muda. d) Rumatan anestesi Midazolam dapat diberikan sebagai tambahan opioid, propofol dan anestesi inhalasi selama rumatan anestesi. Pemberian midazolam dapat menurunkan dosis anestesi inhalasi yang dibutuhkan. Sadar dari post operasi dengan induksi midazolam akan lebih lama 1-2,5 kali dibanding penggunaan thiopental sebagai induksi. e) Sedasi post operasi Pemberian jangka panjang midazolam secara intravena (dosis awal 0,5-4 mg IV dan dosis rumatan 1-7 mg/jam IV) akan mengakibatkan klirens midazolam dari sirkulasi sistemik lebih bergantung pada metabolisme hepatik. Efek farmakologis dari metabolit akan terakumulasi dan berlangsung lebih lama setelah pemberian intravena dihentikan sehingga waktu bangun pasien menjadi lebih lama. b. Diazepam
(3)
Gambar 3. Struktur Kimia Dazepam
(3)
Diazepam adalah benzodiazepine yang sangat larut lemak dan memiliki durasi kerja yang lebih panjang dibanding midazolam. Diazepam dilarutkan dengan pelarut organik (propilen glikol, sodium benzoate) karena tidak larut dalam air. Larutannya pekat dengan pH 6,6-6,9.Injeksi secara IV atau IM akan menyebabkan nyeri. 2)
Farmakokinetik 6
Diazepam cepat diserap melalui saluran cerna dan mencapai puncaknya dalam 1 jam (15-30 menit pada anak-anak). Kelarutan lemaknya yang tinggi menyebabkan Vd diazepam besar dan cepat mencapai otak dan jaringan terutama lemak. Diazepam juga dapat melewati plasenta dan terdapat dalam sirkulasi fetus. 3)
Metabolisme
Diazepam
mengalami
oksidasi
N-demethylation
oleh
enzim
mikrosom
hati
menjadi
desmethyldiazepam dan oxazepam serta sebagian kecil temazepam. Desmethyldiazepam memiliki potensi yang lebih rendah serta dimetabolisme lebih lambat dibanding oxazepam sehingga menimbulkan keadaan mengantuk pada pasien 6-8 jam setelah pemberian. Metabolit ini mengalami resirkulasi enterohepatik sehingga memperpanjang sedasi. Desmethyldiazepam diekskresikan melalui urin setelah dioksidasi dan dikonjugasikan deng an asam glukoronat. 4)
Efek pada Sistem Organ
Diazepam hampir tidak menimbulkan efek depresi napas. Namun, pada penggunaan bersama dengan obat penekan CNS lain atau pada pasien dengan penyakit paru obstruktif akan meningkatkan resiko terjadinya depresi napas. Diazepam pada dosis 0,5-1 mg/kg IV yang diberikan sebagai induksi anestesi tidak menyebabkan masalah pada tekanan darah, cardiac output dan resistensi perifer. 5)
Penggunaan Klinis
Penggunaan diazepam sebagai sedasi pada anestesi telah digantikan oleh midazolam. Sehingga diazepam lebih banyak digunakan untuk mengatasi kejang. Efek anti kejang didapatkan dengan menghambat neuritransmitter GABA. Dibanding barbiturat yang mencegah kejang dengan depresi non selektif CNS, diazepam secara selektif menghambat aktivitas di sistem limbik, terutama di hippokampus. b. Lorazepam
(2)
7
Gambar 4. Struktur Kimia Lorazepam
(2)
Lorazepam memiliki struktur yang sama dengan oxazepam, hanya berbeda pada adanya klorida ekstra pada posisi orto 5-phenyl moiety. Lorazepam lebih kuat dalam sedasi dan amnesia dibanding midazolam dan diazepam sedangkan efek sampingnya sama. 1)
Farmakokinetik
Lorazepam dikonjugasikan dengan asam glukoronat di hati menjadi bentuk inaktif yang diekskresikan di ginjal. Waktu paruhnya lebih lama yaitu 10-20 jam dengan ekskresi urin > 80% dari dosis yang diberikan. Karena metabolismenya tidak dipengaruhi oleh enzim mikrosom di hati, maka metabolismenya tidak dipengaruhi oleh umur, fungsi hepar dan obat penghambat enzim P-450 seperti simetidin. Namun onset kerja lorazepam lebih lambat dibanding midazolam dan diazepam karena kelarutan lemaknya lebih rendah. 2)
Penggunaan Klinik
Lorazepam diserap baik bila diberikan secara oral dan IM dan mencapai konsentrasi puncak dalam 2-4 jam dan terus bertahan efeknya selama 24-48 jam. Sebagai premedikasi, digunakan dosis oral 50µg/kg (maks 4 mg) yang akan menimbulkan sedasi yang cukup dan amnesia selama ± 6 jam. Penambahan dosis akan meningkatkan sedasi tanpa penambahan efek amnesia. Lorazepam tidak bermanfaat pada operasi singkat karena durasi kerja yang lama. c. Oxazepam
(2)
8
Oxazepam merupakan metabolit aktif dari diazepam. Durasi kerjanya lebih pendek dibanding diazepam karena di sirkulasi akan dikonjugasi dengan asam glukoronat menjadi metabolit inaktif. Waktu paruhnya 5-15 jam dan tidak dipengaruhi oleh fungsi hepar atau pemberian simetidin. Absorbsi oral oxazepam sangat lambat sehingga tidak bermanfaat pada pengobatan insomnia dengan kesulitan tidur. Namun bermanfaat pada insomnia memiliki periopde tidur yang pendek atau sering terbangun di malam hari. d. Alprazolam
(2)
Alprazolam memiliki efek mengurangi kecemasan pada pasien dengan kecemasan atau serangan panik. Alprazolam merupakan alternatif untuk premedikasi pengganti midazolam. A.
Barbiturat
Barbiturat selama beberapa saat telah digunakan secara ekstensif sebagai hipnotik dan sedatif. Namun sekarang kecuali untuk beberapa penggunaan yang spesifik, barbiturat telah banyak digantikan dengan benzodiazepine yang lebih aman, pengecualian fenobarbital, yang memiliki (4)
anti konvulsi yang masih banyak digunakan.
Susunan Saraf Pusat efek utama barbiturat ialah depresi SSP. Semua tingkat depresi dapat dicapai, mulai dari sedasi, hipnosis, koma sampai dengan kematian. Efek antianseitas barbiturat (5)
berhubungan dengan tingkat sedasi yang dihasilkan. A. Pengaruh Barbiturat
(5)
1. Pengaruh Pada Sistem Saraf Pusat Barbiturat berkerja pada seluruh SSP, walaupun pada setiap tempat tidak sama kuatnya. Dosis nonanastesi terutama menekan respon pasca sinap. Penghambatan hanya terjadi pada sinaps GABA-nergik. Walaupun demikian efek yang terjadi mungkin tidak semuanya melalui GABA sebagai mediator. 2. Pengaruh pada Pernapasan Barbiturat menyebabkan depresi nafas yang sebanding dengan besarnya dosis. Pemberian barbiturat dosis sedatif hampir tidak berpengaruh terhadap pernafasan, sedangkan dosis hipnotik
9
menyebabkan pengurangan frekuensi nafas. Pernafasan dapat terganggu karena : (1) pengaruh langsung barbiturat terhadap pusat nafas; (2) hiperefleksi N.vagus, yang bisa menyebabkan batuk, bersin, cegukan, dan laringospasme pada anastesi IV. 3. Pengaruh pada Sistem Kardiovaskular Barbiturat dosis hipnotik tidak memberikan efek yang nyata pada system kardiovaskular. Frekuensi nadi dan tensi sedikit menurun akibat sedasi yang ditimbulkan oleh berbiturat. Pemberian barbiturat dosis terapi secara IV dengan cepat dapat menyebabkan tekanan darah turun secara mendadak. 4. Pengaruh pada Saluran Cerna Oksibarbiturat cenderung menurunkan tonus otot usus dan kontraksinya. 5. Pengaruh pada Hati Barbiturat menaikan kadar enzim, protein dan lemak pada retikuloendoplasmik hati. Induksi enzim ini menaikan kecepatan metabolisme beberapa obat dan zat endogen termasuk hormone stroid, garam empedu, vitamin K dan D. 6. Pengaruh pada Ginjal Barbiturat tidak berefek buruk pada ginjal yang sehat. Oliguri dan anuria dapat terjadi pada keracunan akut barbiturat terutama akibat hipotensi yang nyata. (5)
B. Farmakokinetik
Barbiturat secara oral diabsorpsi cepat dan sempurna dari lambung dan usus halus kedalam darah. Secara IV barbiturat digunakan untuk mengatasi status epilepsi dan menginduksi serta mempertahankan anastesi umum. Barbiturat didistribusi secara luas dan dapat melewati plasenta, ikatan dengan protein plasma sesuai dengan kelarutan dalam lemak; tiopental yang terbesar. C. Indikasi
(5)
Penggunaan barbiturat sebagai hipnotik sedatif telah menurun secara nyata karena efek terhadap SSP kurang spesifik yang telah banyak digantikan oleh golongan benzodiazepine. Penggunaan
10
pada anastesi masih banyak obat golongan barbiturat yang digunakan, umumnya tiopental dan fenobarbital. D. Kontra Indikasi
(5)
Barbiturat tidak boleh diberikan pada penderita alergi barbiturat, penyakit hati atau ginjal, hipoksia, penyakit Parkinson. Barbiturat juga tidak boleh diberikan pada penderita psikoneurotik tertentu, karena dapat menambah kebingungan di malam hari yang terjadi pada penderita usia lanjut. E. Efek Samping
(5)
1) Hangover, Gejala ini merupakan residu depresi SSP setelah efek hipnotik berakhir. 2) Eksitasi paradoksal, 3) Rasa nyeri, Barbiturat sesekali menimbulkan mialgia, neuralgia, artalgia, terutama pada penderita psikoneurotik yang menderita insomnia. 4) Alergi, Reaksi alergi terutama terjadi pada individu alergik. Segala bentuk hipersensitivitas dapat timbul, terutama dermatosis. F.
Interaksi Obat
(5)
Reaksi obat, Kombinasi barbiturat dengan depresan SSP lain misal etanol akan meningkatkan efek depresinya; Antihistamin, isoniasid, metilfenidat, dan penghambat MAO juga dapat menaikkan efek depresi barbiturat. Interaksi obat yang paling sering melibatkan hipnotik-sedatif adalah interaksi dengan obat depresan susunan saraf pusat lain, yang menyebabkan efek aditif. G.
Sediaan Barbiturat
(5)
(5)
Tabel 1: Nama obat, Bentuk sediaan dan Dosis Hipnotik Sedatif
11
Nama obat
Bentuk sediaan
Dosis dewasa (mg) Sedatif Hipnotik
Amobarbital
K,T,I,P
30-50 2-3xd 65-200
Aprobarbital
E
40 3xd 40-160
Butabarbital
K,T,E
15-30 3-4xd 50-100
Pentobarbital
K,E,I,S
20 3-4xd 100
Sekobarbital
K,T,I
30-50 3-4xd 50-200
fenobarbital
K,T,E,I
15-40 -3xd 100-320
Dikutip dari : Goodman and Gilman, 1990 Keterangan : K : kapsul
E : eliksir
I : injeksi
L : larutan
P : bubuk
S : supositoria
T : tablet
H.
Intoksikasi
(5)
Intoksikasi barbiturat dapat terjadi karena percobaan bunuh diri, kelalaian, kecelakaan pada anak-anak atau penyalahgunaan obat. Dosis letal barbiturat sangan bervariasi. Keracunan berat umumnya terjadi bila lebih dari 10 kali dosis hipnotik dimakan sekaligus. Dosis fatal Gejala simtomatik keracunan barbiturat ditunjukan terutama terhadap SSP dan kardiovaskular. Gejala intoksikasi akut yang bahaya ialah depresi pernafasan berat, tekanan darah turun rendah sekali, oligiuria dan anuria.
12
I.
Contoh Preparat
Tiopental: Merupakan obat terlazim yang dipergunakan untuk induksi anestesi dan banyak dipergunakan dalam bentuk kombinasi dengan anestetik inhalasi lainnya.*
Gambar 5. Struktur Kimia Tiopental 1.
(5)
Mekanisme kerja
Setelah pemberian secara intravena, thiopental akan melewati sawar darah otak secara cepat dan jika diberikan pada dosis yang mencukupi akan menyebabkan hypnosis dalam satu waktu sirkulasi. pada pemakaian thiopental, keseimbangan plasma otak cepat terjadi (kira-kira 1 menit) karena kelarutan lemak yang tinggi. 2.
Penggunaan thiopental:
Di gunakan untuk induksi pada anestesi umum.
Operasi yang singkat (reposisi fraktur, insisi, jahit luka).
Sedasi pada analgesik regional
Mengatasi kejang-kejang pada eklamsia, epilepsi, dan tetanus
3. Nonbarbiturat – Nonbenzodiazepin A.
Propofol
(6)
13
(6)
Gambar 6. Struktur Kimia Propofol.
Propofol adalah zat subsitusi isopropylphenol (2,6 diisopropylphenol) yang digunakan secara intravena sebagai 1% larutan pada zat aktif yang terlarut, serta mengandung 10% minyak kedele, 2,25% gliserol, dan 1,2% purified egg phosphatide. Obat ini secara struktur kimia berbeda dari obat sedative-hipnotik yang digunakan secara intravena lainnya. Penggunaan propofol 1,5 – 2,5 mg/kgBB (atau setara dengan thiopental 4-5 mg/kgBB atau methohexital 1,5 mg/kgBB) dengan penyuntikan cepat (< 15 detik) menimbulkan turunnya kesadaran dalam waktu 30 detik.
Mekanisme Kerja
Propofol relatif bersifat selektif dalam mengatur reseptor gamma aminobutyric acid ( GABA) dan tampaknya tidak mengatur ligand-gate ion channel lainnya. Propofol dianggap memiliki efek sedatif hipnotik melalui interaksinya dengan reseptor GABA. 1. Farmakokinetik
Propofol didegradasi di hati melalui metabolisme oksidatif hepatik oleh cytochrome P-450. Namun, metabolisme tidak hanya dipengaruhi hepatik tetapi juga ekstrahepatik. Metabolisme hepatik lebih cepat dan lebih banyak menimbulkan inaktivasi obat dan terlarut air sementara metabolisme asam glukoronat diekskresikan melalui ginjal. 2. Penggunaan Klinis
Propofol menjadi pilihan obat induksi terutama karena cepat dan efek mengembalikan kesadaran yang komplit. Infus intravena propofol dengan atau tanpa obat anestesia lain menjadi metode
14
yang sering digunakan sebagai sedasi atau sebagai bagian penyeimbang atau anestesi total iv. Penggunaan propofol melalui infus secara terus menerus sering digunakan di ruang ICU. a. Induksi Anestesia Dosis induksi propofol pada pasien dewasa adalah 1,5 – 2,5 mg/kgBB intravena dengan kadar obat 2-6 μg/ml menimbulkan turunnya kesadaran yang bergantung pada usia pasien. Mirip seperti barbiturat, anak-anak membutuhkan dosis induksi yang lebih besar tiap kilogram berat badannya yang mungkin disebabkan volum distribusi yang besar dan kecepatan bersihan yang lebih. b. Sedasi Intravena Sensitive half time dari propofol walau diberikan melalui infus yang terus menerus, kombinasi efek singkat setara memberikan efek sedasi. Pengembalian kesadaran yang cepat tanpa gejala sisa serta insidens rasa mual dan muntah yang rendah membuat propofol diterima sebagai metode sadasi. Dosis sedasinya adalah 25-100μg/kgBB/menit secara intravena dapat menimbulkan efek analgesik dan amnestik. c. Maintenance Anestesia Dosis tipikal anestesia 100-300 μg/kgBB/menit iv sering dikombinasikan dengan opioid kerja singkat. Walaupun propofol diterima sebagai anestesi prosedur bedah yang singkat, tetapi propofol lebih sering digunakan pada operasi yang lama ( < 2 jam) dipertanyakan mengingat harga dan efek yang sedikit berbeda pada waktu kembalinya kesadaran dibandingkan standar teknik anestesi inhalasi. d. Aplikasi Terapeutik Nonhipnotik 1) Efek Antiemetik Insiden mual dan muntah post-operasi menurun pada pasien yang diberikan propofol. Dosis subhipnotik propofol (10-15 mg iv) mungkin digunakan untuk mengobati mual dan muntah terutama jika bukan yang disebabkan rangsangan nervus vagus. Selama masa postoperasi, keuntungan propofol adalah onset kerja yang cepat dan tidak ada efek samping obat yang serius.
15
2) Efek Anti Pruritus Propofol 10 mg intravena efektif untuk menatalaksana pruritus yang dihubungkan dengan opioid neuraxis atau kolestasis. Kualitas analgesia tidak dipengaruhi propofol. Mekanisme efek antipruritus berhubungan kemampuan obat menekan aktifitas spinal. Terdapat suatu penelitian yang menunjukan bahwa intratekal opioid menimbulkan pruritus melalui eksitasi segmental dari sum-sum tulang. Aktifitas Antikonvulsan Propofol merupakan antiepileptik dengan merefleksi GABA mediated presinaps dan postsinaps inhibition dari kanal ion klorida. Dosis propofol > 1 mg/kgBB intravena menurunkan durasi kejang 35%-45% pada pasien yang mengalami terapi elektrokonvulsif. Attenuation Bronkokonstriksi Dibandingkan thiopental, propofol menurunkan prevalensi wheezing setelah induksi dengan anestesia dan intubasi trakea pada pasien tanpa riwayat asma dan pasien dengan riwayat asma. Formula baru propofol yang menggunakan metabisulfit sebagai pengawet.
Metabisulfit
menimbulkan bronkokontriksi pada pasien asma. Efek Pada Organ -
Sistem Saraf Pusat
Propofol menurunkan Cerebral Metabolism Rate terhadap oksigen (CRMO2), aliran darah, serta tekanan intra kranial (TIK). Penggunaan propofol sebagai sedasi pada pasien dengan lesi yang mendesak ruang intra kranial tidak akan meningkatkan TIK. Dosis besaar propofol mungkin menyebabkan penurunan tekanan darah yang diikuti penurunan tekanan aliran darah ke otak. -
Sistem Kardiovaskular
Propofol lebih menurunkan tekanan
darah sistemik daripada thiopental. Penurunan tekanan
darah ini juga dipengaruhi perubahan volume kardiak dan resistensi pembuluh darah. Relaksasi otot polos pembuluh darah disebabkan hambatan aktivitaas simpatis vasokontriksi. Suatu efek
16
negatif inotropik yang disebabkan penurunan avaibilitas kalsium intrasel akibat penghambatan influks trans sarcolemmal kalsium. - Bradycardia- Related Death Ditemukan bradikardia dan asistol setelah pemberian propofol telah pada pasien dewasa sehat sebagai propilaksis antikolinergik. Risiko bradycardia-related death selama anestesia propofol sebesar 1,4 / 100.000. Bentuk bradikardi yang parah dan fatal pada anak di ICU ditemukan pada pemberian sedasi propofol yang lama. Anestesi propofol dibandingkan anestesi lain meningkatkan refleks okulokardiak pada pembedahan strabismus anak selama pemberian antikolonergik. -
Paru
Terdapat risiko apnea sebesar 25-35% pada pasien yang mendapat propofol. Pemberian agen opioid sebagai premedikasi meningkatkan risiko ini. Stimulasi nyeri pada saat pembedahan juga meningkatkan risiko apnea. Infus propofol menurunkan volume tidal dan frekuensi pernapasan. -
Koagulasi
Propofol tidak mengganggu koagulasi dan fungsi trombosit. Namun ada laporan yang menunjukan bahwa emulsi propofol yang bersifat hidrofobil mempengaruhi koagulasi darah dan menghambat agregasi trombosiy melalui pengaruh mediator inflamasi lipid termasuk tromboksan A2 dan platelet-activating factor (PAF). B.
Ketamin
(6)
Ketamin adalah derivat phencyclidine yang menyebabkan “disosiative
anesthesia”
yang ditandai
dengan disosiasi EEG pada talamokortikal dan sistem limbik. Disosiative anesthesia ini menyerupai kedaan kataleptik dimana mata pasien terbuka dan diikuti nistagmus yang lambat. Berbagai derajat hnipertonus dan perpindahan otot yang tanpa tujuan sering terjadi pada p[roses pembedahan. Namun pasin tetap dalam keadaan amnesia dan analgesia. Struktur Kimia Ketamin
17
Gambar 7. Struktur Kimia Ketamine
(6)
Ketamin larut di dalam air karena memiliki struktur phenecyclidine. Terdapat karbon asimetris menimbulkan dua isomer ketamine (S(+)-ketamine dan R(-)-ketamin). Kebanyakan ketamin yang beredar dalam bentuk S(+)-Ketamine. 1.
Mekanisme Kerja Ketamin
Ketamin bersifat non-kompetitif phenycyclidine di reseptor N-Methyl D Aspartat (NMDA). Ketamin juga memiliki efek pada resetor lain termasuk reseptor opioid, reseptor muskarinik, reseptor monoaminergik, kanal kalsium tipe L dan natrium sensitif voltase. Tidak seperti propofol dan etomidate, katamin memiliki efek lemah pada reseptor GABA. 1. Pharmakokinetik
Farmakokinetik ketamin mirip seperti thiopental yang memiliki aksi kerja singkat, memiliki aksi kerja yang relatif singkat, kelarutan lemak yang tinggi. pK ketamin adalah 7,5 pada pH yang fisiologik. Konsentrasi puncak ketamin terjadi pada 1 menit post injeksi ketamin secara intravena dan 5 menit setelah injeksi intramuskular. 2. Metabolisme
Ketamin dimetabolisme secara ekstensif oleh enzim microsomal hati. Bagian terpenting dari metabolisme ini adalah demetilasi ketamin oleh sitokrom p-450 sehingga terbentuk norketamin. Pada hewan, norketamin lebih kuat 1/5 – 1/3 daripada ketamin. Metabolit aktif ini lah yang juga menambah efek panjang ketamin, terutama pada dosis yang diulang atau administrasi lewat 18
infus. Norketamin sering terhidroxilasi kemudian berkonjugasi sehingga lebih larut dalam air d an metabolisme dengan glukoronidase diekskresikan di ginjal. 3. Penggunaan Secara Klinis
Ketamin adalah obat yang memiliki efek analgesia pada pemberian dengan dosis subanestesia dan menimbulkan induksi pada pemberian intravena dan dosis yang lebih besar. Ketamin juga memiliki efek menurunkan refleks batuk, laringospasm yang disebabkan ketamine induced salivary secretions. Glycopyrrolatr lebih disukai daripada atropin dan scopolamin karena dapat melewati sawar darah otak dan meningkatkan insiden delirium emergensi. a. Analgesia
Intensitas analgesia pada dosis subanestesia yakni 0,2 – 0,5 mg/kgBB secara intravena. Konsentrasi plasma ketamin memiliki efek analgesia lebih rendah dari pada pemakaian secara oral daripada intramuskular yang dinilai dari konsentrasi norketamin akibat metabolisme awal di hati yang terjadi pada pemakaian secara oral. Efek analgesia ini lebih nyata pada nyeri somatik dibandingkan nyeri viseral. Efek ketamin ini disebabkan aktifitasnya pada talamus dan sistem limbik yang bertanggung jawab terhadap interpretasi nyeri. Dosis yang lebih rendah dapat juga digunakan sebagai tambahan analgesia opioid. b. Analgesia Neuraxis
Efek ekstradural analgesia masih dipertanyakan. Walaupun ketamin pernah dilaporkan memiliki interaksi dengan reseptor opioid, namun afinitas terhadap reseptor nya 10.000 kali lebih rendah dari pada morfin. Sehingga efek ekstradural baik efek spinal maupun efek sistemik saling berinteraksi dengan anestesi lokal yang mempengaruhi kanal ion sodium. c. Induksi Anestesia
Induksi ketamin didapatkan dari pemakaian ketamin 1-2 mg/kgBB secara intravena dan 4-8 mg/kgBB pada pemakaian secara intramuskular. Suntikan ketamin tidak menimbulkan nyeri dan iritasi pada vena.. d. Pengembali Toleransi Opioid
19
Dosis subanestesi menghambat dan mengembalikan toleransi morfin. Walau mekanismenya belum jelas, namun interaksi dengan reseptor NMDA, dan jalur N2O, dan reseptor μ opioid. Penggunaan ketamin pada dosis subanestesi(0,3 mg/kgBB/jam) menurunkan toleransi opioid dan meningkatkan efek analgesia. e. Meningkatkan Depresi Mental
Reseptor NMDA terhadap glutamat mengganggu fisiologi tubuh terhadap mekanisme antidepresan. Sebagai NMDA antagonis, ketamin pada dosis rendah meningkatkan depresi pasien pasca operasi pada pasien depresi mental. f.
Restless Leg Syndrome
Suatu studi yang menggambarkan peningkatan kondisi pada pasien dengan restless leg syndrome. Hal ini mungkin karena ketamin menghambat neuroinflamasi pada sum-sum tulang dan pada sistem saraf yang lebih tinggi. C. Dextromethorphan
(6)
Dextromethorphan (d-isomer dari levophanol) adalah NMDA antagonis dengan afinitas ringan yang sering digunakan sebagai penghambat respon batuk di sentral. Obat ini memiliki efek yang seimbang dengan kodein sebagai antitusif tetapi tidak memiliki efek analgesik Tidak seperti kodein, obat ini tidak menimbulkan efek sedasi atau gangguan sistem gastrointestinal. DMP memiliki efek euforia sehingga sering disalahgunakan. Tanda dan genjala penggunaan berlebihan DMP adalah hipertensi sistemik, takikardia, somnolen, agitasi, ataxia, diaporesis, kaku otot, kejang, koma, penurunan suhu tubuh. Hepatotoksisitas meningkat pada pasien yang mendapat DMP dan asetamenofen.
KESIMPULAN
Hipnotik sedatif adalah istilah untuk obat-obatan yang mampu mendepresi sistem saraf pusat. Sedatif adalah substansi yang memiliki aktifitas moderate yang memberikan efek menenangkan, sementara hipnotik adalah substansi yang dapat memberikan efek mengantuk dan yang dapat memberikan onset serta mempertahankan tidur. 20
Obat-Obatan hipnotik sedatif terbagi menjadi tiga jenis yakni golongan benzodiazepin, barbiturat, dan bukan keduanya. Obat golongan benzodiazepin berkerja pada reseptor gammaaminobutyric acid. Efek farmakologi benzodiazepin merupakan akibat aksi gamma-aminobutyric acid sebagai neurotransmitter penghambat di otak. Benzodiazepine meningkatkan kepekaan reseptor gamma-aminobutyric acid terhadap neurotransmitter penghambat sehingga kanal klorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi post sinaptik membran sel dan mendorong post sinaptik membran sel tidak dapat dieksitasi. Contoh preparat benzodiazepin antara lain midazolam, alprazolam, diazepam, clobazam. Obat-obatan barbiturat bekerja pada neurotansmiter penghambat ( gamma-aminobutyric acid) pada sistem saraf pusat. Aktifasi reseptor ini meningkatkan konduktase klorida transmembran, sehingga terjadi hiperpolarisasi membran sel postsinaps. Contoh obat-obatan golongan barbiturat antara lain tiopental dan phenobarbital. Beberapa obat lain yang bukan jenis barbiturat dan banzodiazepin yang sering digunakan sebagai obat sedasi dan hipnotik antara lain: propofol, ketamin, dextromethorphan. DAFTAR PUSTAKA th
1. Farmakologi obat-obatan opioid dan hipnotik sedative. Accessed on march 19 . Available at: http://www.scribd.com/doc/109867960/Referat-Hipnotik-Sedatif 2. Stoelting RK, Hillier SC. Benzodiazepines. In : Pharmacology & Physiology in Anestetic th
Practice 4 Edition. Philadelphia : Lipincott William & Wilkins; 2006: 140-53 3. Stoelting RK, Hillier SC. Opioid Agonists and Antagonists. In : Pharmacology & th
Physiology in Anestetic Practice 4 Edition. Philadelphia : Lipincott William & Wilkins; 2006, 87-126 4. Nelson., M.H, 2006. Sedative Hipnotic Drugs. (Dikutip dari : http://pharmacy.wingate.edu/faculty/mnelson/PDF/Sedative_Hypnotics.pdf tanggal 16 Agustus 2010) 5. Tjay TH, Rahardja K. Sedativa dan Hipnotika. In : Obat-obat Penting Edisi Ke-5. Jakarta : Gramedia; 2002, 364-72
21
6. Stoelting RK, Hillier SC. Nonbarbiturate Intravenous Anesthetic Drugs. In : th
Pharmacology & Physiology in Anestetic Practice 4 Edition. Philadelphia : Lipincott William & Wilkins; 2006, 153-78
22
