ANTIHISTAMIN H1 NON SEDATIF Pembimbing :Yono Hadi Agusni, dr. SpKK (K)
PENDAHULUAN
Antihistamin (AH) adalah zat yang digunakan untuk mencegah atau menghambat menghambat kerja histamin histamin pada reseptorny reseptornya. a. Histamin sendiri sendiri berasal dari bahasa Yunani yaitu histos yang berarti jaringan merupakan autakoid yang berperan penting pada aktivitas organ tubuh baik pada pada proses fisiologis maupun patologis. patologis. Pada akhir tahun 1980 hingga tahun 1990, mulai diperkenalkan suatu generasi baru dari AH yang yang tidak tidak menemb menembus us sawar sawar otak otak sehing sehingga ga mengur mengurang angii efek sedasi sedasi yang yang sering sering mengganggu mengganggu.. Antihistami Antihistamin n golongan golongan ini sering disebut sebagai AH generasi generasi kedua kedua atau AH non-sedatif. Terfenadin Terfenadin dan astemisol astemisol merupakan AH generasi generasi kedua yang pertama kali dikeluarkan, namun kini sudah ditarik dari peredaran karena memiliki bahaya interaksi obat yang serius berupa pemanjangan interval QT yang berhubungan dengan Torsades de pointes . Dengan adanya efek kardiotoksik itu maka dikembangkan suatu AH yang non-sedatif dan non-kardiotoksik seperti desloratadin, levosetirisin dan feksofenadin. Dalam bidang dermatologi dermatologi,, antihistami antihistamin n secara luas telah digunakan digunakan sebagai terapi, sehingga pemahaman mengenai farmakologi antihistamin sangatlah penting.
KLASIFIKASI DAN RUMUS BANGUN Rumus bangun
Antihistamin pada umumnya •
AH 1 generasi II
Yang termasuk golongan ini adalah: -
Akri Akriva vast stin in
-
Aste Astemi miso soll
-
Seti Setiri risi sin n
-
Lorat oratad adin in
-
Mizo Mizola last stin in
-
Terf Terfen enad adin in
-
Ebastin 1
Rumus bangun
Astemisol
Loratadin
Terfenadin
Setirisin
AH 1 generasi III
•
Yang termasuk golongan ini adalah: -
Levosetirisin
-
Desloratadin
-
Feksofenadin
Rumus bangun
Feksofenadin
Desloratadin
Levosetirisin
2
FARMAKOLOGI Mekanisme kerja
Antihistamin tipe H1 non sedatif merupakan antagonis dari histamin pada reseptor H1, Antihistamin tipe H1 adalah inhibitor yang kompetitif - reversibel terhadap histamin pada reseptor jaringan, sehingga mencegah histamin berikatan serta mengaktivasi reseptornya dan tidak mudah diganti oleh histamin, dilepaskan secara perlahan, masa kerjanya lebih lama. Antihistamin H1 non sedatif ini kurang bersifat lipofilik, sangat sedikit menembus sawar darah otak, dan lebih mengikat reseptor H1 di perifer secara lebih spesifik. Walaupun golongan ini sering dikatakan nonsedasi, obat-obat ini tetap dapat menyebabkan efek sedasi, namun dalam banyak penelitian dikatakan insidensi sedasi jauh lebih sedikit dibandingkan antihistamin H 1 klasik, demikian pula efek antikolinergiknya lebih jarang terjadi dibanding antihistamin H1 klasik. Salah satu penelitian yang membandingkan efek sedasi dari 4 macam antihistamin nonsedatif yang berbeda, yaitu loratadin, akrivastin, setirisin dan feksofenadin, didapatkan hasil loratadin paling tidak menyebabkan sedasi, kemudian secara berurutan diikuti oleh feksofenadin, akrivastin dan setirisin. Setirisin memiliki efek anti inflamasi seperti hambatan aktivasi eosinofil, neutrofil, limfosit dan kemotaksis dengan jalan menghambat:
-
Adhesi leukosit ke endotel
-
Efek kemotaksis sehingga terjadi migrasi melalui jaringan ke tempat
radang
-
Aktivasi sel radang/ pelepasan mediator
-
Ekspresi adhesi molekul oleh endotel/sel target
Farmakodinamik dan farmakokinetik:
Antihistamin tipe H1 non sedatif diabsorbsi dari saluran cerna dan mencapai puncak konsetrasi plasma dalam 2 jam. Obat tersebut dapat menghilangkan urtikaria dan reaksi eritema sekitar 1-24 jam. Terfenadin, astemisol, loratadin, aktivastin, mizolastin, ebastin dan oksatomid dimetabolisme di hepar melalui sistem enzim sitokrom P450 3A4 dalam hepar. Setirisin, feksofenadin, dan desloratadin tidak dimetabolisme dalam hepar. Astemisol mempunyai efek jangka panjang dibandingkan dengan AH-1 yang lain. Astemisol mempunyai afinitas lebih besar terhadap reseptor H 1 sehingga khasiat anti urtikaria masih dapat berlangsung 4 minggu setelah obat dihentikan. Waktu
3
paruh eliminasi setirisin dan feksofenadin pada anak-anak sama dengan dewasa yaitu 7-8 jam.
Kegunaan klinis
Antihistamin tipe H1 non sedatif digunakan terutama untuk pengobatan rinitis alergi dan urtikaria kronis.
Kontraindikasi •
Kehamilan
•
Ibu menyusui
Efek samping
Antihistamin ini memiliki efek sedasi dan antikolinergik yang sedikit, sehingga memiliki efek samping yang lebih sedikit dibandingkan dengan antihistamin tipe H-1 klasik. •
Sistem saraf pusat
Dalam beberapa penelitian dikatakan tefenadin, astemizol dan loratadin memiliki efek sedasi yang lebih rendah dibandingkan antihistamin H1 klasik. •
Kardiovaskular
Efek samping kardiovaskular berupa fibrilasi ventrikel, pemanjangan interval QT serta aritmia ventrikular torsades de pointes yang berhubungan dengan pemakaian astemizol dan terfenadin. Kelainan ini dapat terjadi terutama pada wanita dan penderita dengan kelainan jantung organik yang sebelumnya telah ada (seperti iskemia, kardiomiopati), aritmia, ataupun penderita dengan gangguan elektrolit (seperti hipokalemia, hipokalsemia dan hipomagnesemia) •
Hepar
Hepatotoksisitas jarang terjadi, namun dilaporkan adanya kasus hepatitis yang berhubungan dengan penggunaan terfenadin selama 5 bulan. Peningkatan serum transaminase dengan kadar ringan sampai sedang dapat terjadi. •
Kulit
4
Fotosensitivitas, urtikaria, erupsi makulopapular, eritema serta pengelupasan kulit tangan dan kaki. Selain itu juga dilaporkan adanya reaksi fotoalergi dan alopesia yang diduga berhubungan dengan penggunaan terfenadin. Dilaporkan juga suatu kasus psoriasis yang mengalami eksaserbasi selama menggunakan terfenadin. Efek samping lainnya
•
Dilaporkan adanya sakit kepala, mual, kekeringan pada mukosa mulut dan beberapa efek antikolinergik lainnya, namun insidensinya sangat rendah. Karena terbatasnya penelitian pada manusia, penggunaan antihistamin non sedasi pada wanita hamil dan ibu menyusui sebaiknya dihindari. Interaksi obat
Perpanjangan interval QT dapat terjadi pada penderita yang mengkonsumsi terfenadin bersamaan dengan ketokonazol dan itrakonazol, antibiotik makrolid, seperti eritromisin dan klaritromisin, troleandomisin, lovastatin, protease inhibitor dan flavonoid, seperti naringin dalam grapefruit juice . Obat-obatan lain yang dapat berpengaruh pada peningkatan kadar antihistamin serum dan yang memiliki risiko kardiovaskular adalah Human
Immunodeficiency Virus-1 ( HIV-1) protease inhibitors , Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI ) antidepresant , seperti quinin, zileuton.
Tabel Perbandingan Efek Farmakologis Anihistamin AH1 non-sedatif Golongan
Alkylamines Phthazinone Piperazine Piperidin
Obat
Acrivastine Azelastine Cetirizine Levocetirizine Astemizole Desloratadine Ebastine Fexofenadine Loratadine Terfenadine
Aktivitas
Efek
Aktivitas
antihistamin +++ ++ sd +++ ++ sd +++ ++ sd +++ ++ sd +++ ++ sd +++ ++ sd +++ ++ sd +++ ++ sd +++ ++ sd +++
sedatif + + + + + + + + + +
antimuskarinik + + + + + + + + + +
BEBERAPA OBAT AH1 NON SEDATIF YANG SERING DIGUNAKAN Loratadin
5
Loratadin adalah trisiklik piperidin long acting yang mempunyai aktivitas yang selektif dengan efek sedatif dan antikolinergik yang minimal pada dosis yang direkomendasikan, merupakan antihistamin yang mempunyai masa kerja yang lama. Metabolik utamanya, deskarboetoksi-loratadin, adalah biologikal aktifnya. Loratadin cepat diabsorbsi setelah pemberian dosis 10 mg, sekali sehari dan cepat diabsorbsi setelah pemberian dosis 10 mg. Eliminasi waktu paruhnya sekitar 811 jam, diekskresikan melalui urine 40%, feses 42% dan air susu 0,029%. Loratadin diindikasikan untuk rinitis alergi dan urtikaria kronik idiopatik pada pasien diatas 6 tahun. Loratadin mempunyai efek terhadap fungsi dari miocardial potassium channel tetapi tidak menyebabkan disritmia jantung. Loratadin merupakan antihistamin long
acting dengan lama kerja 24 jam. Dosis yang direkomendasikan 10 mg dosis oral, pada anak-anak (< 30 kg) adalah 0,5 mg/kg BB dosis tunggal. Meskipun loratadin tidak mempunyai kontraindikasi pada penderita hati dan ginjal kronis, disarankan untuk mengurangi dosis yang diberikan. Sediaan: -
Loratadin sirup (1 mg/ml): 480 ml
-
Loratadin tablet 10 mg
-
Loratadin reditabs 10 mg
Setirisin
Merupakan metabolit karboksil asid dari hidroksisin. Obat ini pada manusia hanya mempunyai transformasi metabolik yang minimal menjadi bentuk metabolit aktif dan obat ini terutama diekskresi lewat urin. Karena setirisin cepat diabsorbsi dan sedikit yang dimetabolisme, dan juga diekskresi lewat urin, maka dosis obat ini harus dikurangi pada pasien dengan gangguan ginjal. Kadar puncak plasma dicapai dalam 1 jam dan waktu paruh plasma sekitar 7 jam, diekskresikan dalam urine sebanyak 60% dan feses 10%. Setirisin dapat menghambat eosinofil, netrofil dan basofil dan menghambat IgE serta menurunkan prostaglandin D2. Setirisin diindikasikan untuk terapi urtikaria kronik di Amerika Serikat. Beberapa studi kemudian mendukung khasiat cetirizin untuk kondisi ini dan juga ditemukan khasiatnya untuk terapi cold urticaria . Dosis yang direkomendasikan untuk dewasa 10 mg/hari (maksimal 20 mg) dosis tunggal, pada anak-anak adalah 0,3 mg/kgBB sedangkan pada pasien dengan gangguan ginjal kronik dan hepar dosis yang diberikan adalah 5 mg/hari. Lama kerja dari setirisin adalah 12-24 jam. 6
Sediaan: -
Setirisin tablet 5 mg, 10 mg.
-
Setirisin sirup 5mg/ml: 120 ml.
Feksofenadin
Feksofenadin, metabolit aktif utama dari terfenadin, merupakan reseptor kompetitif antagonis H-1 yang selektif dengan sedikit atau tanpa efek samping antikolinergik dan non sedatif, serta bersifat non kardiotoksik. Feksofenadin diabsorbsi cepat setelah pemberian dosis tunggal atau dua kapsul 60 mg dengan waktu rata-rata mencapai konsentrasi plasma maksimum 1-3 jam setelah pemberian per oral. Feksofenadin terikat pada protein plasma sekitar 6070%, terutama pada albumin dan 1-acid gylcoprotein . Waktu paruh feksofenadin adalah 11-15 jam, diekskresikan sebanyak 80% pada urin dan 12% pada feses. Feksofenadin diindikasikan pada penderita rinitis alergi dan urtikaria idiopatik kronis. Pemberian feksofenadin bersama antibiotik golongan makrolid dan obat anti jamur golongan imidazol tidak menunjukkan adanya interaksi obat sehingga tidak terdapat pemanjangan interval QT. Sediaan : -
Feksofenadin kapsul 30 dan 60 mg
-
Feksofenadin tablet 60 mg, 120 mg dan 180 mg
Antihistamin yang aman digunakan:
-
Pada wanita hamil dan menyusui:
Antihistamin yang teraman untuk wanita hamil dan meyusui adalah golongan klorfeniramin maleat, meskipun AH non sedatif sangat sedikit menembus plasenta, namun penggunaannya sebaiknya dihindari karena masih kurangnya penelitian AH non sedatif pada wanita hamil dan menyusui. -
Pada anak-anak:
Bromfeniramin maleat, klorfeniramin maleat, difenhidramin HCL, loratadin, desloratadin, feksofenadin, setirisin. -
Pada bayi:
Penggunaan antihistamin pada bayi sebaiknya dihindari, karena efek samping antikolinergik dari obat-obatan AH yang dapat membahayakan. Pada satu penelitian mengatakan AH yang aman digunakan adalah desloratadin
7
(clarinex®), dapat digunakan pada bayi berumur 6 bulan dengan gejala alergi dan urtikaria.
RINGKASAN
Antihistamin adalah zat yang digunakan untuk mencegah atau menghambat kerja histamin pada reseptornya. Anti histamin tipe H 1 banyak digunakan dalam bidang dermatologi, terbagi atas AH-1 sedatif dan AH-1 non sedatif. Antihistamin sedatif bersifat lipofilik, sehingga dapat terdistribusi secara luas terutama pada sistem saraf pusat dan dapat menyebabkan depresi SSP. Antihistamin non sedatif kurang bersifat lipofilik dan sangat sedikit menembus sawar darah otak, sehingga efek samping yang terjadi lebih sedikit bila dibandingkan dengan AH-1 yang sedatif. Terfenadin dan astemisol dapat menyebabkan perpanjangan interval QT, aritmia dan takikardi ventrikular (torsades de pointes ), penggunaannya dapat digantikan oleh feksofenadin yang bersifat non kardiotoksik. Setirisin berpengaruh pada perpindahan sel dalam kulit dan jaringan lainnya, pelepasan atau pembuatan dan pelepasan mediator inflamasi serta ekspresi molekul adhesi. Antihistamin non sedatif yang sering digunakan diantaranya adalah: loratadin, setirisin, dan feksofenadin.
KEPUSTAKAAN
1. Katzung GB, Julius DJ. Histamine, serotonin, and the ergot alkaloids. Dalam: Katzung BG, penyunting. Basic and clinical pharmacology. Edisi ke-6. San Fransisco: Prentice-Hall International Incorporation; 1995. 2. Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC. Farmakologi Ulasan Bergambar, autacoid dan antagonis autacoid Edisi ke-2. Philadelphia: Lippincott; 2000.
3. Soter NA. Antihistamines. Dalam: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, penyunting. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. Edisi ke-6. New York: McGraw-Hill Incorporation; 2003. 4. MIMS INDONESIA. Volume 32 No. 3; 2003
8
