TUGAS MAKALAH FARMAKOLOGI MOLEKULER “RESEPTOR ADRENERGIK”
OLEH :
NAMA : LA ODE MUH. JERNI (F1F1 13 027) MUHAMAD ERWIN (F1F1 13 032)
JURUSAN FARMASI FAKULTAS FAKULTAS FARMASI UNIERSITAS HALU OLEO KENDARI 201!
1
A.
ADRENERGIK
Struktur umum: HO HO
OH CH-CH-NHR R’
Senyawa adrenergik adalah senyawa yang dapat menghasilkan efek serupa dengan respons akibat rangsangan pada sistem saraf adrenergik. Disebut juga dengan nama adrenomimetik, perangsang adrenergik, simpatomimetik atau perangsang simpatetik. Sistem saraf adrenergik adalah cabang sistem saraf otonom dan mempunyai neurotransmitter yaitu norepinefrin. Sintesis Epinefrin
2
PENE!"#N ESEP!$ #DENE%"& eseptor adrenergik merupakan reseptor yang memperantarai berbagai aksi "#$#% "&'#&* ' flight, fright or figt responses( yang peliputi :
). Pelepasan energi dari glukosa *. Denyut jantung +. Dilatasi saluran pernapasan . Pengaturan sirkulasi perifer Pada kondisi normal 'tanpa stres(, resepto ini berperan dalam berperan dalam berbagai sistem dalam tubuh yang merupakan reseptor bagi neurotransmiter golongan *#+*,-#'&
R+"+,$ N,$+&+/$&+
eseptor norepinephrine adalah $+"+,$ #$++$&* #$+,$+"+,$. eseptor adrenergik dibagi menjadi: ). eseptor alfa adrenergik, dibagi menjadi * : )( alfa-) adrenergik
3
menyebabkan asokonstriksi pada pembuluh darah, saluran gastrointestinal, asodilatasi otot bronkus 'efeknya lebih kecil dibanding beta-*( *( alfa-* adrenergik inhibisi pelepasan insulin, induksi pelepasan glukagon, kontraksi spincher pada gastro intestinal *. eseptor beta adrenergik, dibagi menjadi +: ).( beta ) : terdapat di jantung menaikkan heart rate 'jumlah denyut jantung per unit waktu(, menaikkan kontraksi jantung *.( beta *: terdapat di pembuluh darah, otot polos skeletal, otot polos bronkus relaksasi otot polos di gastro intestinal dan bronkus, dilatasi arteri, glukoneogenesis +.( beta +: terdapat di jaringan adiposa &,"&+"&" ,$+&+%$&
1. T4$,"&+
#sam amino !yrsine memasuk sel syaraf secara transport aktif. !yrosine mengalami hidroksilasi dengan bantuan Tyrosine hydroxylase menjadi /-D$P# di sitosol sel syaraf 2. DOPA 4
D$P# mengalami dekarboksilasi menjadi D$P#0"NE dengan bantuan L-amino acid decarboxylase 3. DOPAMINE
Dopamine dioksidasi oleh dopamine-β-hydroxylase 'hanya terdapat di esikel( menjadi Norepinephrine dengan kofaktor askorbat •
Efek samping senyawa adrenergik sangat berariasi: ). Sebagai asopresor dan bronkodilator dapat menyebabkan sakit kepala, kecemasan, tremor, lemah dan palpitasi. *. Sebagai dekongestan hidung yang digunakan secara local dapat menyebabkan rasa pedih, terbakar atau kekeringan mukosa. +. Sebagai obat mata setempat menyebabkan iritasi, penglihatan kabur, hyperemia dan alergi konjungtiitas. . &elebihan dosis dapat menyebabkan kejang, aritmia jantung, dan perdarahan otak, sedang padapenggunaan jangka panjang menimbulkan hipertropi jaringan.
•
Efek adrenomimetik dapat ditimbulkan oleh penggunaan obat-obat berikut: ). Penghambat monoamin oksidase '0#$(, dapat menurunkan metabolisme norepinefrin bebas dan menyebabkakn penumpukan norepinefrin di otak dan jaringan lain. 1ontoh: pargilin dan tranilsipromin. *. &okain, desipramin, imipramin, klorfeniramin dan klorproma2in, dapat memblok transport aktif dari cairan luar sel ke mobie pool " sitoplasma, menghambat pemasukan norepinefrin pada membran akson presinaptik, sehingga senyawa tetap aktif. +. Senyawa adrenomimetik, dapat mengaktifkan 3 dan 4-reseptor. . !iramin dan efedrin, dapat mengganti norepinefrin dai mobile pool " sitoplasma, menghasilkan efek simpatomimetik. 5. Pirogalol, katekol dan-metiltropolon, dapat menghambat en2im katekol-ometiltransferase '1$0!(.
•
Sistem saraf menghasilkan * tipe respons, yaitu: a. espon 3-adrenergik, secara umum dapat menimbulkan rangsangan atau asokonstriksi otot polos, tetapi kemungkinan juga menimbulkan respons penghambatan, seperti relaksasi otot polos usus. b. espon 4-adrenergik, secara umum dapat menimbulkan respons penghambatan, seperti relaksasi otot polos dan asodilatasi otoy rangka, tetapi kemungkinan juga menimbulkan rangsangan, seperti meningkatkan konstraksi dan kecepatan jantung. 5
A#,&" R+"+,$ 5 # 4 #$++$&*
#ntagonis eseptor 3 dan 4 adrenergik dapat mencegah terjadinya interaksi antara neurotransmiter norepinephrine endogen atau simpatomimetik dengan reseptor adrenergik. %angguan pada fungsi normal reseptor adrenergik dapat menurunkan mekanisme hemostatik sistem saraf simpatetik sehingga menimbulkan suatu respon farmakologis tertentu
•
5 ) : di pembuluh darah di kulit dan
sistem pencernaan, kandung kemih, pada
responsflight or fight terjadi
penurunan aliran darah pada organ ini orang takut jadi pucat •
4 ): terutama terdapat pada otot 6antung meningkatkan kekuatan dan frekuensi denyut jantung,
•
5 *: terdapat pada ujung saraf
presinaptik autoreseptor •
4 *: bronkus, arteriol pada otot rangka, otot polos
relaksasi
bronkus
. HUUNGAN STRUKTUR DAN AKTIITAS
Struktur yang diperlukan untuk memberikan aktiitas agonis pada reseptor adrenergik adalah sebagai berikut : a. Struktur induk feniletilamin. b. Substituen + hidroksi fenolat pada cincin atau yang lebih baik adalah substituen +, dihidroksi fenolat pada cincin. c. %ugus 3-hidroksi alifatik mempunyai stereokimia yang sebidang dengan gugus hidroksi fenolat. 6
d. Substituen yang kecil '789,19 +, atau 1*95( dapat dimasukkan dalam atom 1 tanpa mempengaruhi aktiitas agonis. e. #tom N paling sedikit mempunyai satu atom hidrogen '89 atau gugus alkil( eseptor yang terlibat dalam respon saraf adrenergik adalah reseptor 3-adrenergik dan reseptor 4-adrenergik. a. %ugus hidroksi fenolat membantu interaksi obat dengan sisi reseptor 4adrenergik melalui ikatan hidrogen atau kekuatan elektrostatik. 9ilangnya gugus ini menyebabkan menurunnya aktiitas 4-adrenergik, tetapi tidak mempengaruhi aktiitas 3-adrenergik. b. %ugus hidroksi alkohol dalam bentuk isomer '-( dapat mengikat reseptor secara serasi melalui ikatan hidrogen atau kekuatan elektrostatik. #tom 1-4 seri feniletilamin yang dapat membentuk karbokation juga menunjang interaksi obat reseptor. c. #danya gugus amino juga penting terutama untuk aktiitas 3-adrenergik, karena dalam bentuk kationik dapat berinteraksi dengan gugus fosfat reseptor yang bersifat anionik. Penggantian gugus amino dengan gugus $19 + akan menghilangkan aktiitas adrenergik. d. #danya substituen gugus alkil yang besar pada atom N akan meningkatkan afinitas senyawa terhadap 4-reseptor dan menurunkan afinitasnya terhadap 3reseptor. e. Peran -stereoselektiitas terlihat lebih besar pada 4-reseptor. 4-agonis dan 4antagonis mempunyai struktur mirip seperti yang terlihat pada struktur isoproterenol, tipe perangsang 4-adrenergik, dan propanolol, tipe pemblok adrenergik. 0olekul senyawa adrenomimetik bersifat lentur dan dapat membentuk konformasi cis dan trans. Penelitian dengan analog dopamin menunjukkan bahwa bentuk konformasi trans yang memanjang berinteraksi lebih baik dengan reseptor dan -adrenergik dibanding bentuk konformasi cis yang tertutup. 9ubungan struktur dan aktiitas senyawa 3-agonis didapatkan bahwa : a.
Pemasukan
gugus
metil
pada
atom
1-3
rangka
feniletilamin
akan
meningkatkan selektiitas terhadap. b. Penghilangan gugus -$9 dari cincin aromatik, secara drastis meningkatkan selektiitas terhadap 3)-reseptor.
7
c. Penghilangan gugus +-$9 dari cincin aromatik, pada banyak kasus dapat meningkatkan selektiitas terhadap d. Semua turunan imida2olin menunjukkan selektiitas yang lebih baik terhadap 3* reseptor dan aktiitasnya akan lebih besar bila ada substituen pada posisi * dan ; cincin aromatik.
$bat adrenergik, yang juga sebagai amin simpatomimetik, mempunyai struktur dasar 4-feniletilamin, yang terdiri dari inti aromatis berupa cincin ben2en dan bagian alifatis berupa etilamin. Substitusi dapat dilakukan pada cincin ben2en maupun pada atom 1-3, atom 1-4, dan gugus amino dari etilamin. ). Substitusi pada cincin ben2en dan pada atom 1-4. a. #min simpatomimetik dengan substitusi gugus $9 pada posisi + dan cincin ben2en disebut katekolamin 'o-dihidroksiben2en disebut katekol(. Sebstitusi pada gugus $9 yang polar pada cincin ben2en atau pada atom 14 mengurangi kelarutan obat dalam lemak dan memberikan aktiitas untuk bekerja langsung pada reseptor adrenergik di perifer. &arena itu, obat adrenergik yang tidak mempunyai gugus $9 pada cincin ben2en maupun pada atom 1-4 'misalnya amfetamin, metamfetamin( mudah menembus sawar darah otak sehingga menimbulkan efek sentral yang kuat. Disamping itu, obat-obat ini kehilangan aktiitas perifernya yang langsung, sehingga kerjanya praktis hanya secara tidak langsung. b. &atekolamin dengan gugus $9 pada 1- 4 'misalnya epinefrin, norepinefrin dan isoprenalin( sukar sekali masuk SSP sehingga efek sentralnya minimal. $bat-obat ini bekerja secara langsung dan menimbulkan efek perifer yang maksimal. c. #min simpatomimetik dengan * gugus $9, pada posisi + dan 'misalnya dopamin dan dobutamin( atau pada posisi + dan 1-4 'misalnya fenilefrin, metaramirol( juga sukar masuk SSP. d. $bat dengan ) gugus $9, pada 1-4 'misalnya efedrin, fenilpropanolamin( atau pada cincin ben2en 'misalnya hidroksiamfetamin( mempunyai efek sentral
yang
lebih
lemah
daripada
efek
sentral
amfetamin
'hidroksiamfetamin hampir tidak mempunyai efek sentral(. e. %ugus $9 pada posisi + dan 5 bersama gugus $9 pada 1-4 dan substitusi yang besar pada gugus amino memberikan selektiitas reseptor 4 *. f. &atekolamin tidak efektif pada pemberian oral dan masa kerjanya singkat karena merupakan substrat en2im 1$0! 'katekol-$-metiltransferase( yang
8
banyak terdapat pada dinding usus dan hati< en2im ini mengubahnya menjadi deriat +-metoksi yang tidak aktif. g. !idak ada atau hanya satu substitusi $9 pada cincin ben2en, atau gugus $9 pada posisi + dan 5 meningkatkan efektiitas oral dan memperpanjang masa kerja obat, misalnya efedrin dan terbutalin. *. Substitusi pada atom 1-3. a. 0enghambat oksidasi amin simpatomimetik oleh en2im monoamin oksidase '0#$( menjadi mandelat yang tidak aktif. b. 0eningkatkan efektiitas oral dan memperpanjang masa kerja amin simpatomimetik yang tidak mempunyai substitusi +-$9 pada inti ben2en 'misalnya efedrin, amfetamin(, tetapi tdak memperpanjang masa kerja amin simpatomimetik
yang
mempunyai
substitusi
+-$9 'misalnya
etil-
norepinefrin(. +. Substitusi pada gugus amino. a. 0akin besar gugus alkil pada atom N, makin kuat aktiitas 4, seperti terlihat pada "soprenalin = epinefrin = norepinefrin. b. 0akin kecil gugus alkil pada atom N, makin kuat aktiitas 3, dengan gugusmetil memberikan aktiitas yang paling kuat, sehingga urutan aktiitas 3: epinefrin == norepinefrin = isoprenalin. . "someri optik. a. Substitusi yang bersifat levorotatory pada atom 1-4 disertai aktiitas perifer yang lebih kuat. Dengan demikian, /-epinefrin dan /-norepinefrin mempunyai efek perifer = )> kali lebih kuat daripada isomer dekstonya. b. Substitusi yang bersifat dextrorotatory pada atom 1-3 menyebabkan efek sentral yang lebih kuat, misalnya d-amfetamin mempunyai efek sentral lebih kuat daripada /-amfetamin.
6,,/ ,#8,# 4# +*+$9# "+##& #,&" $+"+,$ #$++$&* •
3)- agonis 'efedrin, pseudoeferin, phenylephrine( asokonstriksi
perifer
obat dekongestan
•
3*- agonis 'klonidin(
9
memblok pelepasan norepinefrin dari ujung sinaptik menghambat
aksi saraf
simpatik antihipertensi
•
4*- agonis 'salbutamol, terbutalin( : bekerja mengaktiasi %s mengaktiasi jalur c#0P efeknya adalah relaksasi bronkus bronkodilator
O# ,# 4# +*+$9# ## $+"+,$ #$++$&* +"+$# #*"& %#$'#*,-,&"4# A,&"
A*"& %#$'#*,-,&
A#,&"
A*"& %#$'#*,-,&
10
a) Efedrin, pseudofedrin,fenileferin
a* &lonidin
?asokonstriksi
0engurai
perifer, sebegai
asokonstriksi,
dekongenstal nasal
sebagai antihipertensi
0enghambat
@ohindin
Aasodilatasi periferr,
pelepasan
untuk mengatasi
noropinerfrin,
gangguan ereksi pada
antihipertensi sentral
pria
b) Norepinerfin, Bamoterol, Aasokonnstriksi, denopamin
Pra2osin
Propanolol,
?asodilatasi, sebagai
untuk mengatasi
atenolol,
anti hipertensi
syok
alprenolol, labetolol
b* Salbutanol, salmeterol formeterol, terbutanil
Cronkorelaksasi,
--
--
menghambat peleasan histamin dari sel nast
D#%#$ "#*# Siswandono, Soekardjo, C, *>>, Kimia Medisinal, Jilid 2, #irlangga niersity Press,
Surabaya. %aniswara, Sulistia %'Ed(, )FF5, Farmaologi dan Terapi, !disi ", ?akultas &edokteran ", 6akarta.
11
12
