TUGAS MAKALAH FARMAKOLOGI-TOKSIKOLOGI FARMAKOLOGI-TOKSIKOLO GI I OBAT SALURAN CERNA (ANTAGONIS RESEPTOR H-2)
OLEH: RISMAYA AMINI J1E111215
PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS LAMBUNG MANGKURAT BANJARBARU 2014
BAB I PENDAHULUAN
I.1
Latar Belakang
Dewasa ini, persentasi kasus-kasus penyakit yang berdampak pada gangguan saluran pencernaan mulai mengalami peningkatan. Kecukupan nutrisi tubuh berpengaruh besar terhadap produktivitas dan hal itu sangat berkaitan erat dengan fungsi kerja saluran pencernaan. Saluran pencernaan yang berfungsi secara optimal akan mampu memaksimalkan nilai pemanfaatan ransum melalui proses pencernaan dan penyerapan nutrisi. Kerugian utama adanya gangguan pada organ dan saluran pencernaan tentunya berupa terganggunya penyerapan nutrisi. Gangguan pencernaan akibat kesalahan makanan misalnya akan menyebabkan saluran pencernaan tidak dapat bekerja dengan baik. Saluran pencernaan merupakan organ yang aktif secara metabolis karena selalu terekspos oleh berbagai macam zat selama proses mencerna makanan. Makanan kemungkinan mengandung kontaminan yang me rugikan saluran pencernaan. Dengan demikian saluran pencernaan merupakan organ yang rentan rentan terhadap gangguan. Gangguan saluran pencernaan bervariasi dari yang ringan hingga yang berat dan dapat menimbulkan kematian bila tidak ditangani dengan baik. Gangguan saluran pencernaan dapat dicegah dengan menjaga keseimbangan mikroflora alami yang terdapat pada saluran pencernaan. Saluran pencernaan orang dewasa dewas a mempunyai luas permukaan sekitar 200 m2. Saluran pencernaan juga berhubungan langsung dengan lingkungan luar, sehingga dapat menjadi tempat keluar masuknya mikroorganisme pathogen. Mikroorganisme patogen yang terdapat dalam saluran pencernaan secara
potensial
dapat
merusak
mukosa
saluran
pencernaan.
Enteropathogenic Escherichia coli (EPEC) merupakan mikroorganisme pathogen yang melekat pada permukaan sel epitel usus dan dapat menyebabkan diare. Diare didefinisikan sebagai buang air besar dengan kondisi feses yang tidak berbentuk atau cair dengan frekuensi lebih dari 3
kali selama 24 jam. WHO menyatakan ada sekitar 4 milyar kasus diare setiap tahun dengan tingkat mortalitas 3-4 juta per tahun. Saluran
pencernaan
berfungsi
penting
dalam
memberi
tubuh
persediaan akan air, elektrolit dan makanan yang terus-menerus. Karena itu it u gangguan pada sistem pencernaan akan mengganggu penyediaan air, elektrolit dan makanan yang akan berdampak buruk bagi tubuh. Salah satu gangguan dari saluran pencernaan yang dapat berakibat fatal adalah ulkus peptikum. Ulkus peptikum adalah lesi yang dapat terjadi pada saluran pencernaan dan biasanya bersifat menahun. Ulkus peptikum merupakan gangguan saluran pencernaan yang sering terjadi. Di USA kira-kira 4 juta orang menderita ulkus peptikum (duodenum dan gaster), dan 150.000 kasus baru didiagnosis tiap tahunnya. Sekitar 180.000 pasien harus di rawat di rumah sakit, dan kira-kira 5000 orang meninggal tiap tahunnya. Insiden tertinggi ulkus peptikum biasa terjadi akibat infeksi oleh Helicobacter pylori, pylori, dan biasanya yang sering terkena infeksi adalah golongan sosial ekonomi rendah. Angka mortalitas meningkat pada orang tua, berhubungan dengan penggunaan obat anti inflamasi non steroid (OAINS). Pada negara berkembang angka morbiditas ulkus peptikum tidak terlalu tinggi tetapi angka mortalitasnya tinggi, berhubungan dengan adanya komplikasikomplikasi ulkus peptikum. Di Indonesia sekitar 4 juta orang menderita ulkus peptikum dengan prevalensi 1,84%. Terjadinya ulkus peptikum dipengaruhi oleh berbagai faktor penyebab dan faktor risiko. Ulkus peptikum secara umum terjadi akibat adanya gangguan mekanisme pertahanan mukosa gaster atau adanya produksi asam yang berlebihan. Ulkus dapat menyebabkan komplikasi yang fatal seperti perdarahan, perforasi, penetrasi ke organ lain, obstruksi dan keganasan. Komplikasi-komplikasi tersebut sering terjadi akibat diagnosis yang terlambat karena gejala klinis pada ulkus sering menyerupai gejala gangguan saluran pencernaan yang lain. Karena itu penting untuk mendiagnosis ulkus secara dini dan menerapkan terapi yang adekuat.
BAB II ISI
Penyakit saluran cerna yang paling sering terjadi adalah radang kerongkongan (reflux ( reflux esofagus), esofagus), radang mukosa lambung ( gastritis ( gastritis), ), tukak lambung usus (ulcus (ulcus pepticum), pepticum), dan kanker lambung usus. 1.
Radang kerongkongan (reflux ( reflux esofagus) esofagus) Adalah terjadinya aliran balik isi lambung ke kerongkongan, termasuk reflux asam lambung yang akan merusak lapisan mukosa dan terjadi peradangan. Gejala dari radang kerongkongan berupa perasaan terbakar dan perih di belakang tulang dada karena luka mukosa bersentuhan dengan makanan atau minuman yang merangsang (alkohol, minuman bersoda). Perasaan asam atau pahit di mulut akibat mengalirnya kembali isi lambung. Tindakan pertama untuk mengatasinya adalah dengan meninggikan kepala 10-15cm sewaktu tidur.
2.
Radang lambung ( gastritis) gastritis) Selain karena reflux getah duodenum, radang lambung bisa disebabkan oleh beberapa obat seperti asetosal, indometasin, kortekosteroid dan alkohol dengan jalan menghambat produksi prostaglandin tertentu yang melindungi mukosa.
3.
Tukak lambung-usus (ulcus ( ulcus pepticum) pepticum) a. Tukak lambung Berdasarkan urutan kepentingannya, yang menstimulasi terjadinya tukak lambung adalah :
Produksi asam lambung yang berlebihan akibat jadwal makan yang tidak teratur
Makanan yang kurang lembut, atau susah dicerna
Mengkonsumsi minuman yang mengandung kafein seperti kopi dan teh, makanan yang mengandung gas, asam dan pedas
Stress yang dapat meningkatkan sekresi asam lambung
Penyebab tukak lambung hampir sama dengan radang lambung, terutama disebabkan oleh infeksi bakteri Helicobacter pylori. pylori. Helicobacter pylori
adalah suatu bakteri yang menyebabkan peradangan lapisan lambung yang kronis pada manusia. Kuman berbentuk spiral yang akan membentuk enzim dan protein toksis yang merusak mukosa. Infeksi bakteri helicobacter kemungkinan besar didapat dengan memakan makanan dan air yang tercemar serta melalui kontak orang ke orang, bakteri ini terdapat pada hampir separo orang sehat, terutama lansia dan anak-anak. b. Tukak Usus Usus merupakan organ yang sangat peka terhadap asam. Tukak Usus terjadi karena hipersekresi lambung, gangguan dalam mobilitas lambung maka isi lambung yang asam akan diteruskan ke usus dan dalam jumlah yang berlebih maka terjadilah tukak duodenum/usus. duodenum/usus. 4.
Kanker Lambung Kanker lambung adalah jenis kanker saluran cerna dimana Helicobacter dimana Helicobacter pylori pylori memegang peranan penting dalam timbulnya penyakit ini. Pada awalnya penderita tidak menyadari gejala, bila gejala itu semakin meningkat baru bisa ditentukan lokasi tumbuhnya kanker itu. Penderita mengalami penurunan berat badan, kelelahan, kesulitan menyerap nutrisi dan mineral. Faktor yang diduga meningkatnya resiko kanker lambung antara lain merokok, alkohol atau makanan yang mengandung banyak garam dan nitrat .
(Tjay & Rahardja, 2002). II.1 Ulkus Peptikum
Ulkus peptikum (UP) adalah kerusakan pada lapisan mukosa, sub mukosa sampai lapisan otot saluran cerna yang disebabkan oleh aktifitas pepsin dan asam lambung. Ulkus peptikum dapat mengenai mengenai esofagus sampai usus halus, tetapi kebanyakan terjadi pada bulbus duodenum (90%) dan kurvatura minor. Patogenesis UP beragam dan belum diketahui seluruhnya. Umumnya terjadi akibat sekresi asam yang berlebihan dan gangguan ketahanan / integritas mukosa, sehingga terjadi difusi balik ion H+ dari lumen usus masuk ke dalam mukosa. Mekanisme keseimbangan antara faktor agresif (perusak) dan faktor defensif (ketahanan mukosa) sangat penting untuk mempertahankan fungsi dan integritas saluran cerna. Faktor
agresif yang utama adalah asam lambung dan pepsin. Faktor defensif yang berperan adalah mucous barrier (mukus dan bikarbonat), mucosal resistance barrier (resistensi mukosa), microcirculation (aliran darah mukosa) dan prostaglandin (Djuwantoro, 1992). Klasifikasi UP yang sering digunakan dibuat oleh Schuster dan Gross (1963) yaitu ulkus peptikum primer dan sekunder. Ulkus peptikum primer adalah ulkus yang terjadinya terutama dipengaruhi langsung oleh sekresi asam lambung dan pepsin yang berlebihan. Pada ulkus peptikum primer kronis ditemukan jaringan nekrotik dengan dasar eksudat fibropurulen dan jaringan granulasi vaskular dengan pembentukan fibrosis. Pada permukaan jaringan nekrotik tersebut sering ditemukan Helicobacter pylori. pylori. Ulkus peptikum sekunder didasarkan adanya adan ya gangguan ketahanan mukosa saluran salur an cerna, yang dapat terjadi setelah mengalami penyakit/trauma berat ( stress ulcer ), ), luka bakar (Curling’s (Curling’s ulcer ), ), penyakit intrakranial ( RokitanskyCushing’s ulcer ), ), minum aspirin atau kortikosteroid, dan penyakit hati kronis (Djuwantoro, 1992).
Dasar pengobatan UP berkembang dengan ditemukannya penghambat sekresi asam lambung, seperti antagonis muskarinik (antikolinergik), ARH2, dan penghambat pompa proton. Reseptor H-2, sebuah subtipe reseptor histamin, ditemukan oleh Sir James Black pada tahun 1971, sebagai mediator penting dalam asam lambung. Reseptor histamin berada pada lapisan basolateral dan sel parietal. Adanya histamin pada reseptor H-2 akan mengaktifasi cyclicadenosin
adenilsiklase
dan
monophosphate
terjadi (c-AMP)
peningkatan
konsentrasi
intraselular.
Peningkatan
konsentrasi c-AMP mengaktifasi pompa proton (hidroksida kalium ATPase) pada sel parietal untuk mensekresi ion hidrogen (H+) menggantikan posisi ion kalium (K+). ARH-2 secara selektif dan kompetitif menghambat pengikatan histamin pada reseptor H-2, selanjutnya menurunkan konsentrasi cAMP dan menurunkan sekresi ion hidrogen pada sel parietal (Aziz, 2002). II.2 Penggolongan
Berdasarkan mekanisme kerjanya, obat-obat tukak lambung-usus dapat digolongkan dalam 7 kelompok, yakni : 1. Antasida 2. Penghambat asam 3. Zat pelindung mukosa 4. Antibiotik 5. Obat penguat motilitas 6. Obat penenang, dan 7. Zat-zat pembantu (Tjay & Rahardja, 2002). Zat penghambat sekresi asam dapat dibagi dalam beberapa kelompok menurut mekanisme kerjanya, yaitu : 1. H-2 bloker 2. Penghambat pompa proton 3. Antikolinergik 4. Analogon prostaglandin-E1 (Tjay & Rahardja, 2002).
II.3 Antagonis reseptor H-2 II.3.1 Pengertian
Obat yang termasuk H-2 bloker ialah simetidin, ranitidin, dan famotidin. Obat tersebut merupakan penghambat sekresi asam lambung yang kuat, baik oleh histamin, gastrin, maupun oleh zat-zat lain. Obat ini terbukti dapat mengurangi lebih dari 90% sekresi asam lambung akibat rangsangan makanan atau rangsangan histamin pada malam hari. Obat-obat ini mempermudah proses pennyembuhan dan mencegah kekambuhan ulkus peptikum (Staf pengajar departemen farmakologi fakultas kedokteran universitas sriwijaya, 2008). Ada 4 jenis antagonis reseptor H-2 yang dikenal, yaitu: simetidin, ranitidin, famotidin dan nizatidin. Simetidin merupakan senyawa antagonis reseptor pertama yang ditemukan, yang mengandung cincin imidazol dari histamin. Pada penemuan selanjutnya cincin imidazol digantikan dengan senyawa furan (ranitidin) dan senyawa tiazol (famotidin dan nizatidin) (Gambar 2) (Aziz, 2002).
(Aziz, 2002).
Meskipun
antagonis
histamin
reseptor
H-2
(antagonis
H-2)
menghambat kerja histamin pada semua reseptor H-2, namun penggunaan klinis utamanya ialah sebagai penghambat sekresi asam lambung. Dengan menghambat secara kompetitif ikatan histamin dengan reseptor H-2, zat ini mengurangi konsentrasi cAMP intraselular, dengan demikian, juga sekresi asam lambung. Empat macam obat yang digunakan yaitu simetidin, ranitidin, famotidin, dan nizatidin, setelah satu dosis tunggal mampu menghambat (lebih dari 90%) sekresi basal, yang dirangsang makanan dan sekresi malam hari (Mycek et al, 2001). II.3.2 Mekanisme kerja
Obat-obat ini diduga bekerja dengan cara menghambat interaksi histamin dengan reseptor H2 secara kompetitif dan selektif sehingga tidak memberikan efek pada reseptor H1. Kerja utama obat ini adalah mengurangi sekresi asam lambung yang disebabkan oleh histamin, gastrin, obat-obat kolinomimetrik (AINS), rangsangan vagal makanan (terutama asam), insulin, dan kopi. Juga perlu diketahui, obat-obat ini tidak hanya menghambat sekresi asam nokturnal tetapi juga basal. Selain itu, obat-obat ini mereduksi dengan baik volume cairan lambung dan konsentrasi ion histamin+. Simetidin, ranitidin, dan famotidin memiliki pengaruh yang kecil terhadap fungsi otot polos lambung dan tekanan sfingter esofagus. Nizatidin dapat menekan kontraksi asam lambung sehingga memperpendek waktu pengosongan lambung dan hal ini diduga karena efeknya menghambat asetilkolinesterase
(Staf
pengajar
departemen
farmakologi
fakultas
kedokteran universitas sriwijaya, 2008). II.3.3 Farmakokinetik
Antagonis H2 diabsorpsi secara cepat dan baik setelah pemberian oral. Konsentrasi puncak plasma dicapai dalam waktu 1-2 jam. Waktu paruh eliminasi ranitidin, simetidin, dan famotidin kurang lebih 2-3 jam sedangkan nizatidin lebih pendek yaitu 1,3 jam. Walaupun obat-obat ini mengalami metabolisme hepatik, obat-obat ini diekskresi dalam jumlah besar di urine dalam bentuk utuh sehingga pada gangguan ginjal perlu dilakukan
penyesuaian
dosis
(Staf
pengajar
departemen
farmakologi
fakultas
kedokteran universitas sriwijaya, 2008). II.3.4 Indikasi klinik
a.
Ulkus peptikum : Keempat obat ini sama efektifnya dalam mempercepat penyembuhan ulkus duodenum dan lambung. Namun, kekambuhan sering terjadi setelah pengobatan dengan antagonis H2 dihentikan (60-100% per tahun). Hal ini dapat dicegah secara efektif dengan eradikasi Helicobacter pylori, pylori, dan antagonis H2 masih digunakan secara luas pada pengobatan ulkus peptikum dalam kombinasi dengan dengan obat-obat antimikroba.
b.
Sindrom Zollinger-Ellison : Sindrom Zollinger-Ellison merupakan suatu keadaan yang jarang dengan tumor yang memproduksi gastrin menyebabkan hipersekresi HCL. Dengan antagonis H2, hipersekresi asam lambung dapat dipertahankan pada kadar yang aman pada pasien dengan sindrom Zollinger-Ellison.
c.
Ulkus karena stress akut : Obat-obat ini berguna untuk mengatasi ulkus karena stress akut yang menyertai trauma fisik pada pasien dengan risiko tinggi di unit perawatan intensif (ICU).
d.
Penyakit refluks gastroesofageal (heartburn (heartburn)) : dosis rendah antagonis H2, yang akhir-akhir ini dilepaskan untuk dijual bebas nampaknya efektif untuk mencegah dan mengobati nyeri ulu hati (refluks gastroesofageal). Karena obat-obat ini bekerja dengan menghentikan
sekresi
asam,
maka
obat-obat
ini
tidak
menghilangkan gejala selama sedikitnya 45 menit. Antasida lebih efisien menetralkan asam yang telah disekresi di dalam lambung. (Mycek et al, 2001). II.3.5 Efek samping
Efek samping simetidin biasanya ringan dan disertai terutama dengan aktivitas farmakologis utama dari obat tersebut, yaitu mengurangi produksi asam lambung. Efek samping hanya terjadi pada sejumlah kecil pasien, dan umumnya tidak memerlukan penghentian obat. Efek samping yang paling sering terjadi ialah sakit kepala, pusing, diare, dan nyeri otot. Efek susunan
saraf pusat lainnya (bingung, halusinasi) terjadi pada pasien lanjut usia atau penggunaan jangka panjang. Simetidin dapat juga memiliki efek endokrin, karena obat ini bekerja sebagai antiandrogen nonsteroid. Efek ini meliputi ginekomastia, galaktorea (pengeluaran ASI yang berkepanjangan), dan jumlah sperma yang berkurang. Simetidin menghambat sitokrom P-450 P -450 dan dapat memperlambat metabolisme (jadi memperkuat efek) dari beberapa obat (misalnya warfarin, diazepam, fenitoin, quinidin, karbamazepin, teofilin, imipramin), imipramin), kadang-kadang menyebabkan efek klinik yang serius (Mycek et al, 2001). II.3.6 Contoh obat a. Simetidin
Mekanisme kerja Simetidin merupakan antagonis kompetitif histamin pada reseptor H2 dari sel parietal sehingga secara efektif dapat menghambat sekresi asam lambung. Simetidin juga memblok sekresi asam lambung yang disebabkan oleh rangsangan makanan, asetilkolin, kafein, dan insulin. Simetidin digunakan untuk pengobatan tukak lambung atau usus dan keadaan hipersekresi yang patologis, misal sindrom Zolinger – Ellison Ellison (Siswandono & Soekardjo, 1995). Farmakokinetik Simetidin dapat dicerna secara cepat dalam saluran cerna, kadar plasma tertinggi dicapai dalam 1 jam bila diberikan dalam keadaan lambung kosong dan 2 jam bila diberikan bersama – sama dengan makanan (Siswandono & Soekardjo, 1995). Efek samping Simetidin dapat menimbulkan efek samping seperti diare, pusing, kelelahan dan rash (Siswandono (Sisw andono & Soekardjo, 1995). Dosis Dosis Simetidin adalah 200 – 400 mg (Siswandono & Soekardjo, 1995).
b. Ranitidin
Mekanisme kerja Ranitidin HCl merupakan antagonis kompetitif histamin yang khas pada reseptor H2 sehingga secara efektif dapat menghambat sekresi asam lambung, menekan kadar asam dan volume sekresi lambung (Siswandono & Soekardjo, 1995). Farmakokinetik Ranitidin HCl diserap 39 – 87% 87% setelah pemberian oral dan mempunyai masa kerja yang cukup panjang, pemberian dosis 150 mg efektif menekan sekresi asam lambung selama 8 – 12 12 jam. Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 2 – 3 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro eliminasi 2 – 3 jam (Siswandono & Soekardjo, 1995). Efek samping Efek samping Ranitidin HCl antara lain hepatitis, trombositopenia dan leukopenia yang terpulihkan, sakit kepala dan pusing (Siswandono & Soekardjo, 1995). Dosis Dosis Ranitidin HCl adalah 150 – 300 300 mg (Siswandono & Soekardjo, 1995). c. Famotidin
Mekanisme kerja Famotidin merupakan antagonis kompetitif histamin yang khas pada reseptor H2, sehingga secara efektif dapat menghambat sekresi asam lambung, menekan kadar asam dan volume sekresi lambung. Famotidin merupakan antagonis H2 yang kuat dan sangat selektif dengan masa kerja panjang (Siswandono (Sis wandono & Soekardjo, 1995). Farmakokinetika Penyerapan Famotidin dalam saluran cerna tidak sempurna 40 – 45 45 % dan pengikatan protein plasma relatif rendah 15 – 22 22 %. Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 1 – 3 jam setelah pemberian oral, waktu paro eliminasi 2,5 – 4 jam, dengan masa kerja obat 12 jam (Siswandono & Soekardjo, 1995).
Efek samping Efek samping obat antara lain adalah trombositopenia, konstipasi, diare, sakit kepala dan pusing (Siswandono & Soekardjo, 1995). Dosis Dosis Famotidin adalah 20 – 40 40 mg (Siswandono & Soekardjo, 1995). d. Nizatidin
Efek farmakologi dan potensi nizatidin sama seperti ranitidin. Berbeda dengan simetidin, ranitidin, dan famotidin (yang dimetabolisme oleh hati), nizatidin dieliminasi terutama oleh ginjal. Karena sedikit terjadi metabolisme first-pass dengan nizatidin, maka ketersediaan hayatinya hampir 100% (Mycek et al, 2001).
BAB III PENUTUP
Kesimpulan yang dapat diambil dari makalah ini adalah : 1.
Ulkus peptikum (UP) adalah kerusakan pada lapisan mukosa, sub mukosa sampai lapisan otot saluran cerna yang disebabkan oleh aktifitas pepsin dan asam lambung.
2.
Berdasarkan mekanisme kerjanya, obat-obat tukak lambung-usus dapat digolongkan dalam 7 kelompok, yakni : Antasida, penghambat asam, zat pelindung mukosa, antibiotik, obat penguat motilitas, obat penenang, dan zat-zat pembantu.
3.
Antagonis reseptor H-2 merupakan golongan zat penghambat sekresi asam. Ada 4 jenis antagonis reseptor H-2 yang dikenal, yaitu: simetidin, ranitidin, famotidin dan nizatidin.
4.
Obat-obat golongan ini bekerja dengan cara menghambat interaksi histamin dengan reseptor H2 secara kompetitif dan selektif. Kerja utamanya adalah mengurangi sekresi asam lambung yang disebabkan oleh histamin, gastrin, obat-obat kolinomimetrik (AINS), rangsangan vagal makanan (terutama asam), insulin, dan kopi.
DAFTAR PUSTAKA
Aziz, N. 2002. Peran Antagonis Reseptor H-2 dalam Pengobatan Ulkus Peptikum. Pepti kum. Sari Pediatri Vol. 3 No. 4. 4 . Hal 222 – 226. 226. Djuwantoro, D. 1992. Diagnosis dan Pengobatan Tukak Peptik . Cermin Dunia Kedokteran. Hal 14-7. Mycek, M. J., R. A. Harvey & P. C. Champe. 2001. Farmakologi : Ulasan Bergambar . Widya medika. Jakarta. Siswandono & B. Soekardjo, 1995. Kimia 1995. Kimia Medisinal . Airlangga University Press. Surabaya. Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya. 2008. Kumpulan Kuliah Farmakologi Edisi 2 . Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta. Tjay, T. H & K. Rahardja. 2002. Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan, dan Efek-Efek Sampingnya. Sampingnya. PT. Elex Media Komputindo. Jakarta.
