TUGAS KIMIA MEDISINAL
HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS ADREBERDIK DAN ANTI ADRENERGIK
OLEH : NI LUH PUTU ARIASIH
0808505020
NI LUH GEDE LISNIAWATI
0808505021
NI KOMANG ENNY WAHYUNI
0808505025
JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA 2011
HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS ADRENERGIK DAN ANTI ADRENERGIK
A.
ADRENERGIK
Senyawa adrenergik disebut juga dengan adrenomimetik adalah senyawa yang dapat menghasilkan efek serupa dengan respon akibat rangsangan pada sistem saraf adrenergik. Sistem saraf adrenergik adalah cabang sistem saraf otonom dan mempunyai neurotransmitter yaitu norepinefrin. Obat adrenergik beraksi pada sel efektor melalui adrenoreseptor yang normalnya diaktifkan oleh norepinefrin atau beraksi pada neuron yang melepaskan neurotransmitter (Lemke, 2008). Reseptor adrenergik dibagi menjadi: 1. Reseptor alfa adrenergik, dibagi menjadi 2 : a. Alfa-1 adrenergik Menyebabkan vasokonstriksi pada pembuluh darah, saluran gastrointestinal, vasodilatasi otot bronkus (efeknya lebih kecil dibanding beta-2) b. Alfa-2 adrenergik Fungsi dari reseptor ini dapat menginhibisi pelepasan insulin, induksi pelepasan glukagon, kontraksi spincher pada gastro intestinal 2. Reseptor beta adrenergik, dibagi menjadi 2: a. Beta 1 : terdapat di jantungmenaikkan
heart rate
(jumlah denyut jantung per
unit waktu), menaikkan kontraksi jantung alfa 1-adrenoreseptor postsinaptik terdapat pada otot polosvaskuler, otot miokardial, sel hepatosit, dan sel adiposity. b. Beta 2: terdapat di pembuluh darah, otot polos skeletal, otot polos bronkus relaksasi otot polos di gastro intestinal dan bronkus, dilatasi arteri, glukoneogenesis. Alfa 2-adrenoreseptor prasinaptik terdapat pada semua organ yang sarafnya dikontrol oleh sistem saraf simpatetik. Alfa 2adrenoreseptor postsinaptik terdapat pada otot polos vascular, pankreas, platelet, adiposit, ginjal, melanosit, dan otot polos mata (Lemke, 2008).
Gambar 1. Sisi biokimia yang berbeda untuk aksi obat dalam sistem saraf adrenergik (Lemke, 2008)
Hubungan Struktur dan Aktivitas Adrenergik Struktur Umum :
HO HO
CH
CH
NH
R
R’ (Ruffly, 2009)
1.
Struktur yang diperlukan untuk memberikan aktivitas agonis pada reseptor adrenergik adalah sebagai berikut :
Struktur induk fenietilamin
Substituen 3-hidroksi fenolat pada cincinatau yang lebih baikadalah substituen 3,4 dihidroksifenolat pada cincin
Atom N paling sedikit mempunyai satu atom hidrogen (R=H atau gugus alkil)
2.
Tiap-tiap gugus mempunyai afinitas terhadap reseptor dan berhubungan dengan aktivitas adrenergik. Reseptor yang terlibat disini adalah reseptor α-adrenergik dan β-adrenergik.
Gugus hidroksi fenolat membantu interaksi obat dengan sisi reseptor melalui ikatan hidrogen atau elektrostatik..
Gugus hidroksi alkohol dalam bentuk isomer, dapat mengikat reseptor secara serasi melaui ikatan hidrogen atau elektrostatik.
Adanya gugus amino, dalam bentuk kationik dapat berinteraksi dengan gugus fosfat reseptor yang bersifat anionik.
Penggantian gugus amino dengan OCH 3 akan menghilangkan aktivitas adrenergik.
Adanya substitusi gugus alkil yang besar pada atom N akan meningkatkan aktivitas afinitas senyawa terhadap β reseptor dan menurunkan aktivitasnya pada α-reseptor.
Pada β-agonis dan β-antagonis mempunyai struktur mirip. Sedangkan pada α-agonis dan α-antagonis kemungkinan mirip kecil karena mereka mengikat pada sisi reseptor yang berbeda.
Berdasarkan mekanisme kerjanya, senyawa adrenergik terbagi menjadi tiga kelompok, yaitu adrenomimetik yang bekerja langsung. Adrenomimetik yang bekerja tidak langsung, dan adrenomimetik yang bekerja campuran. 1.
Adrenomimetik yang bekerja secara langsung mekanisme aksinya yaitu obat ini membentuk kompleks reseptor khas. Contoh senyawanya yaitu β-feniletilamin derivatif (epinefrin, norepinefrin, isoproterenol, dan metaproterenol) dan imidazolin derivatif α-agonis (klonidin, naphazolin, oximetazolin). Pada makalah ini akan dibahas HKSA dari imidazolin derivatif α-agonis. Imidazolin mungkin
tidak selektif atau mungkin selektif baik pada α1 atau α2-adrenoreseptor. Secara struktur imidazolin sebagian besar strukturnya memiliki inti imidazolin heterosiklik yang berhubungan dengan substitusi gugus aromatic melalui beberapa jenis unit jembatan (Nicholls, 2010) .
Gambar 2 . Srtuktur umum imidazolin (Ruffly, 2009) Hubungan Sruktur Aktivitas Imidazolin derivatif α-agonis
Optimum jembatan unit (X) biasanya merupakan suatu amino tunggal atau gugus metilen
Aktivitas agonis pada α1 dan α2 reseptor ditingkatkan ketika cincin aromatic disubstitusi dengan atom halogen seperti klorida atau gugus alkil lipofilik seperti metil khususnya ketika gugus ini diposisikan pada 2 posisi orto
Gugus lipofilik menyerang cincin fenil pada posisi meta atau para memberikan selektivitas terhadap α1-reseptor dengan mengurangi afinitas pada α2-reseptor.
Contoh senyawa : Klonidin
Hubungan Struktur Aktivitas Klonidin
Gambar 3. Struktur klonidin (Ruffly, 2009) Klonidin termasuk prototype dari kelas 2- aminoimidazolin (α2-agonist). Obat ini selektif terhadap α2-agonis. Klonidin juga memiliki beberapa aktibitas α1-agonis dalam perifer. Obat ini juga bekerja di reseptor imidazolin dalam SSP untuk mengontrol tekanan darah. Tekanan darah awalnya akan meningkat akibat aktivitas α1-agonis. Obat ini melati sawar darah otak dan berinteraksi dengan reseptor α2-agonis. Dilihat dari struktur klonidin, obat ini memiliki substituen lipofilik pada posisi orto di cincin fenil. Pada cincin aromatiknya disubstitusi oleh atom halogen yaitu klorida. Adanya gugus orto-klorida dapat memperbaiki aktivitas dibandingkan gugus orto-metil pada α2-reseptor. Kehadiran gugus amino membuat cincin imidazolin bagian dari gugus guanidine. Sesungguhnya, akibat klonidin, pKa basa dari gugus guanidine (pKa 13,6) turun menjadi pKa 8,0 karena gugus amino menyerang langsung cincin orto-diklorofenil. Pada pH psikologi ini, klonidin ada dalam bentuk tak terionkan sehingga klonidin dapat melewati SSP (Moffat, tt).
2.
Adrenomimetik bekerja tidak langsung Mekanisme
kerja
adrenomimetik
tidak
langsung
yaitu
bekerja
dengsn
melepaskan katekolamin terutama norepinefrin dari granul-granul penyimpanan di ujung saraf simpatetik atau menghambat pemasukan norepinefrin pada membran saraf. Hubungan Struktur Aktivitas Adrenomimetik Bekerja Tidak Langsung Struktur umum :
R CH β
CH
NH
R’
CH3 (Ruffly, 2009)
Memiliki gugus fenil, yang memungkinkan dapat diganti dengan gugus aromatik lain atau gugus alkil dan sikloalkil
Tidak mempunyai gugus hidroksi fenolat pada posisi 3 dan 4. Hal ini dapat meningkatkan absorpsi obat pada pemberial secara oral dan meningkatkan penetrasi obat dalam sistem saraf pusat.
Gugus hidroksi benzyl atau β-hidroksi alcohol, mungkin ada atau tidak. Obat yang tidak mengandung gugus hidroksi alkohol bersifat kurang polar
sehingga
lebih
mudah
menembus
sawar
darah
otak
dan
menunjukkan efek rangsangan saraf pusat yang lebih besar.
Kemungkinan mengandung gugus metil pada posisi Cα, yang dapat meningkatkan aktivitas pada pemberian secara oral karena menimbulkan efek halangan ruang terhadap gugus amin dari proses oksidasi oleh enzim monoamine oksidase.
Gugus nitrogen amino kemungkinan amin primer atau sekunder atau dapat pula merupakan suatu bagian dari cincin heterosiklik
3.
Adrenomimetik bekerja campuran Adrenomimetik ini dapat menimbulkan efek melalui pengaktifan adrenoreseptor dan melepaskan katekolamin dari tempat penyimpanan atau menghambat pemasukan katekolamin. Contoh senyawanya adalah efedrin, fenilpropanolamin, dan oktopamin.
B.
ANTI ADRENERGIK
Obat anti adrenergik atau adrenolitik merupakan golongan obat yang menghambat respon terhadap perangsangan saraf simpatetik. Mekanisme kerja dari obat ini meliputi
Berinteraksi dengan reseptor khas yaitu obat pemblok α-adrenergik yang memblok efek rangsangan pada α-reseptor dan obat pemblok β-adrenergik yang memnlok efek rangsangan pada β-reseptor
Menghambat enzim yang terlibat pada proses biosintesis norepinefrin. Misal obat yang menghambat enzim dopa-dekarboksilase dan alfa metil tirosin yang menghambat enzim tirosin dekarboksilase
Pelepasan norepinefrin dari tempat penyimpanan pada ujung saraf simpatetik. Contoh : obat pemblok saraf adrenergik
Mempengaruhi tempat penyimpanan katekolamin. Contoh : reserpin. (Siswandono, 2008)
PEMBLOK α- ADRENERGIK
Pemblok α-adrenergik dibedakan menjadi 1. Non selektif α-bloker
2.
Imidazolin : tolazolin, phentolamin
Ergot alkaloid : ergotamine, ergotoksin
Miscellaneous : klorpromazin
Irreversible α-bloker
3.
4.
Βeta-haloetilamin : fenoksibenzamin
Selektif α1-bloker
Quinazolin : prazosin, terazosin
Arilsulfonamid : tamsulosin
Alkaloid indol : indoramin
Selektif α2-bloker
Alkaloid indol : yohimbin
Komponen tetrasiklik : mirtazapin
Mekanisme kerja dari pemblok α-adrenergik sebagai berikut :
1.
Sebagai antagonis kompetitif terhadap amindiogenik, seperti norepinefrin pada reseptor α-adrenergik. Contoh. Alkaloid indoetilamin, turunan imidazol, turunan benzodioksan, dan turunan quinanzolin
2.
Sebagai antagonis non kompetitif terhadap norepinefrin. Cintoh : β-haloetilamin
3.
Relaksasi secra langsung otot polos arteriola. Contoh : turunan quinazolin
Pada makalah ini hanya akan membahas mengenai selektif α1-bloker.
Turunan Quinazolin
Yang termasuk dalam selektif α1-bloker yaitu turunan quinozolin. Mekanisme kerjanya
diakibatkan
sifat
antagonis
kompetitif
terhadap
katekolamin
atau
norepinefrin, suatu α1-adrenoreseptoryang khas, dan memblok rangsangan α1reseptor. Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Quinazolin
Bagian 4-amino pada cincin quinazolin merupakan dasar dari afinitas α1reseptor
Piperasin dapat digantikan dengan bagian heterosiklik lainnya tanpa kehilangan aktivitas
Kelompok asil alami mempunyai pengaruh signifikan dalam menentukan farmakokinetiknya. (Siswandono, 2008)
Gambar 5. Struktur Turunan quinazolin (Ruffly, 2009) Yang termasuk dalam turunan quinazolin yaitu prazosin, terazosin, dan doxazosin. Ketiga senyawa ini digunakan sebagai antihipertensi. Tabel 1. Data farmakokinetika turunan quinazolin
Cincin furan pada prazosin direduksi menjadi cincin tetrahidrofuran (teratozin), dimana komponen ini menjadi lebih hidrofilik, karena tetrahidrofuran lebih hidrofilik dibandingkan furan. Pada doxazosin, terdapat bulk substitusi R yang menyebabkan gangguan dalam metabolism menyebabkan durasi kerja lama.
PEMBLOK β-ADRENERGIK
Senyawa pemblok β-adrenergik disebut juga beta bloker memiliki mekanisme kerja sebagai antagonis kompetitif terhadap noreepinefrin pada β-reseptor. Senyawa β-bloker strukturnya analog dengan isoproterenol sehingga dapat menduduki tempat β-reseptor. Golongan ini dibagi menjadi dua yaitu turunan ariletanolamin dan ariloksipropanolamin. 1. Turunan ariletanolamin Hubungan struktur dan aktivitas ariletanolamin Struktur umum : R
CH3 CH
CH2NH
OH
C
R
CH3 (Ruffly, 2009)
Modifikasi tertentu telah digunakan menggunakan struktur dasar isoproterenol dalam usaha mendapatkan senyawa pemblok beta adrenergik yang kuat. Modifikasi tersebut antara lain :
Mengganti
gugus
hidroksi
katekol
dengan
Cl
menghasilkan
dikloroisoproterenol yang mempunyai aktivitas beta bloker
Mengganti gugus 3,4 dihidroksi katekol yang kaya elektron dengan gugus yang juga kaya akan elektron menghasilkan senyawa prometalol dengan aktivitas beta bloker lebih besar disbanding dikloroisopreterenol
Senyawa N,N disubstitusi tidak aktif sebagai beta bloker
Adanya gugus alfa metil menurunkan aktivitas beta bloker
Aktivitas dipertahankan apabila gugus fenetil, hidroksi fenetil atau metoksi fenetil ditambahkan pada gugu amin
Substituen alkil siklik pada gugus amin lebih baik dibandingkan dengan substituen rantai terbuka
Panjang rantai substituen pada amin mungkin diperluas sampai sampai 4 aton C tanpa ujung fenil
Penambahan atom C antara cincin naftil dengan gugus lain akan menurunkan aktivitas
Perubahan dari posisi alfanafti ke beta naftil akan mempertahankan aktivitas
Reduksi salah satu cincin menghasilkan dua analaog tetralin lqin tidqk mempengaruhi aktivitas
Mengganti gugus aromatik fenatren dengan gugus antrasen akan menurunkan aktivitas (Siswandono, 2008)
2. Turunan ariloksipropanolamin
Gambar 6. Struktur turunan ariloksipropanolamin (Ruffly, 2009) Hubungan Struktur dan Aktivitas ariloksipropanolamin
Kebanyakan derivat seri ini memiliki variasi substitusi cincin fenil dibandingkan cincin naftil
Substitusi CH3, Cl, OCH3, atau NO2 pada cincin disukai pada posisi 2 dan 3 dan hanya sebagian kecil pada posisi 4
Turunan 3,5-disubstitusi mempunyai aktivitas lebih besar dibandingkan turunan
2,6-disubstitusi
maupun
2,3,6-disubstitusi.
Diduga
hal
ini
dikarenakan adanya efek halangan ruang terhadap rantai samping
Adanya gugus alkenil atau alkeniloksi pada posisi orto cincin fenil menunjukkan aktivitas yang cukup baik karena merupakan analog propranolol dengan cincin terbuka,
Seperti simpatomimetik, gugus bulk alifatik seperti tert-butil dan gugus isopropyl normal ditemukan pada fungsi amino. Harus amina sekunder untuk aktivitas optimal. (Siswandono, 2008)
Contoh : Studi 3D-QSAR pada selektif β3-adrenoreseptor agonis manusia Beta(3)-adrenergik reseptor merupakan G-protein-coupled tujun trans membrane domain reseptor. Beta(3) adrenoreseptor memiliki peranan dalam mediasi lipolosis jaringan putih adiposa (WAT) dan termogenesis pada jaringan coklat adipose (BAT). Tiga dimensi struktur β3-AR belum ditemukan dan penyebabkan spesifisitasnya substrat yang luas dari β3 – AR agonis belum diketahui. Metode 3D-QSAR yang digunakan dalam studi ini berdasarkan Lennard-Jones dan Coulomb yang mengkalkulasi sterik dan property elektrostatik dari struktur 3D seri komponen. 3DQSAR dapat dikarakterisasi berhubungan dengah berubahnya dalam magnitude sterik atau elektrostastic sebagai fungsi dari sampel yang dipilih dari set data. Semua teknik modeling molekuler dan studi 3D-OSAR ditunjukkan pada Silicon Graphics Fuel R1400 workstation dengan system operasi IRIX6.5 dengan mengunakan software modeling molekuler SYBYL6.9 dari tripos. Inc. Pada penelitian ini digunakan 47 agonis dan afinitas ikatannya (EC
50)
pada β3-AR..
pada studi ini hanya 33 sebagai set latihan yang strukturnya dan aktivitas biologinya dapat dilihat pada table 1. Sedangkat 14 komponen lainnya digunakan sebagai set tes untuk mengevaluasi prediksi kemampuan model pada penelitian. Semua aktivitas 9
biologi dalam penelitian ini dikonversi ke dalam pEC 50 (-logEC50 x 10 ) dalam studi. Hasil penelitian ini menunjukkan model pertama 3D-QSAR yang menggunakan 30 komponen pada set training menghasilkan nilai r
2
cv
0,67 dan non-cross validated r
2
ncv
dengan nilai 0,993 dengan standar error 0,069 dan jumlah komponen optimum 6. steric (0,540) dan elektrostatik (0,460). Sedangkan pada model IIdengan mengunakan 33 komponen nilai r
2
cv
0,583 dan non-cross validated r
2
ncv
dengan nilai 0,993 dengan
standar error 0,074 dan jumlah komponen optimum 6.Sterik (0,544) dan elektrostatik
(0,456). Untuk contour map digunakan pemodelan II karena model I memiliki nilai prediksi
yang
rendah
yaitu
0,462.
Hasil
terbaik
dalam
3D-QSAR
yaitu
diinterpretasikan bagus sebagai 3D-QSRA elektrostatik dan grafik sterik. Hasil dari peta contour sterik memperlihatkan wilayah hijau pada substituent cincin aril dalam aryloxypropanolamin mengindikasikan subtituen bulk lebih disukai pada posisi meta pada cincin aril yang menhasilkan bioaktivitas tinggi. Hal ini juga konsisten dengan fakta molekul 21 dan 32 dengan substituen NHSO2CH3 pada posis meta memperlihatkan aktivitas tinggi (EC50 1 nM) dari yang lain.sedangkangkan sebaliknya derivative yang tidak mengandung bul atau tidak ada substituent pada cincin aril menunjukkan aktivitas rendah. Hal ini mengindikasikan substituent bulkypada posisi meta memiliki afinitas tinggi pada cincin ariloksipropanolamin terhadap aktivitas beta(3) agonis. Wilayah biru dekat inti aril dari arilloksipropanolamin pada peta kontur memperlihatkan adanya substitusi gugus atau atom dengan elektronegatifan rendah pada posisi meta di cincin aril akan meningkatkan aktivitas. Hai ini ditemukan pada komponen molekul 21 dan 32 yang memiliki gugus – NHSO2CH3. Begitupula sebaliknya, akan memiliki aktivitas rendah apabila berikatan dengan atom klorida.swilayah merah kecil disamping kontur biru pada posisi para menunjukkan gugus elektronegatif yang esensial untuk aktivitasbiologinya. Komponen 9, 10, 14, 15, 16, 17 and 18 (EC50 in the range 30-250 nM) masuk ke wilayah kuning yang
mengindikasikan bahwa secara sterik rantai kurang panjang diperlukan untuk aktivitas biologi. Kesimpulannya dengan 3D QSAR dapat mengidentifikasi wilayah yang penting untuk sterik dan interaksi elektronik.. model derivasi menjelaskan dengan baik observasi varian dalam aktivitas dan juga isi penting dalam struktur variasi yang menuju desai baru dan potensi tinggi beta(3)-adrereseptor agonis (Rao, 2005).
DAFTAR PUSTAKA
Lemke, Thomas L., David A. W, Victoria F Roche, dan S. William Zito. 2008. th Foye’s Principle of Medicinal Chemistry 6 Edition. Philladelpia : Lippincott William & Wilkins, a Wolters Kluwer Business. Moffat, Anthony C., Osselton, dan Brian Widdo. Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons Third Edition. United State : Pharmaceutical Press. Nicholls, Antony et al., 2010. Molecular Shape and Medicinal Chemistry : a perspective. J. Med Chem 53. 3862-3886. Ruffly. 2009. Conceptual Medicinal Chemistry Adrenergic and Anti-Adrenergic Drugs. Serial online. ( cited 2011 November 7). Available at : http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/21978/5/Chapter%20I.pdf Siswandono dan Bambang Soekardjo. 2008. University Press.
Kimia Medisinal 2.
Surabaya : Airlangga
