KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis penulis haturkan kepada Allah SWT atas segala berkat dan kuasa Nya, sehingga dapat diselesaikannya tugas makalah ini guna memenuhi tugas mata kuliah Farmakologi Dasar yang ber judul “Agonis “Agonis Adrenergik ”. ”. Dalam penyusunan tugas ini, tidak sedikit hambatan yang penulis hadapi. Namun penulis menyadari bahwa kelancaran dalam penyusunan makalah ini tidak lain berkat bantuan, dorongan, dan bimbingan orang tua, dosen farmakologi dasar dan teman- teman penulis, sehingga kendala-kendala yang penulis hadapi dapat teratasi. Semoga makalah ini dapat memberikan wawasan yang lebih luas dan menjadi sumbangan pemikiran kepada pembaca. Penulis sadar bahwa makalah ini masih banyak kekurangan dan jauh dari sempurna. Segala kritik dan saran sangat penulis harapkan demi kebaikan kebaikan dari makalah ini, dan dan tak lupa penulis penulis ucapkan terima kasih.
Kendari, Oktober 2017
Penulis
BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Dalam arti luas farmakologi ialah ilmu mengenai pengaruh senyawa terhadap sel hidup, lewat proses kimia khususnya lewat reseptor. Dalam ilmu kedokteran senyawa tersebut disebut obat. Karena itu dikatakan farmakologi merupakan seni menimbang ( the art of weighing ). Tanpa pengeta huan farmakologi yang baik, seorang dokter dapat merupakan sumber bencana bagi pasien karena tidak ada obat yang aman secara murni. Hanya dengan penggunaan yang cermat, obat akan bermanfaat tanpa efek samping tidak diinginkan yang terlalu menggangu. Selain itu, pengetahuan mengenai efek samping obat memampukan dokter mengenal tanda dan gejala yang disebabkan obat. Hampir tidak ada gejala dari demam, gatal sampai syok anafilaktik, yang tidak terjadi dengan obat. Jadi obat selain bermanfaat dalam pengobatan pengobatan penyakit, juga merupakan penyebab penyakit. Menurut suatu survey di Amerika Serikat, sekitar 5 % pasien masuk rumah sakit akibat obat. Rasio fatalitas kasus akibat obat dirumah sakit bervariasi antara 2 – 12%. Efek samping obat meningkat sejalan dengan jumlah obat yang diminum. Melihat fakta tersebut, pentingnya pengetahuan obat bagi seorang dokter maupun apoteker tidak dapat diragukan. Obat didefinisikan sebagai senyawa yang digunakan untuk mencegah, mengobati, mendiagnosis penyakit/gangguan atau menimbulkan suatu kondisi tertentu misalnya membuat seorang infertile, atau melumpuhkan otot rangka selama pembedahan. Salah satu bagian dalam ilmu farmakologi yaitu obat otonom yakni obat adrenergic atau simpatomimetika yaitu zat – zat – zat zat yang dapat menimbulkan ( sebagian ) efek yang sama dengan stimulasi susunan simpaticus ( SS ) dan melepaskan noradrenalin ( NA ) di ujung – ujung sarafnya. SS berfungsi meningkatkan penggunaan zat oleh tubuh dan menyiapkannya untuk proses disimilasi. Organisme disiapkan agar dengan cepat dapat menghasilkan me nghasilkan banyak energy, yaitu siap untuk suatu reaksi “ fight, fright, or flight “ ( berkelahi, merasa takut, atau melarikan diri ). Oleh
karena itu, adrenergika memiliki daya yang bertujuan mencapai keadaan waspada tersebut.
B. Rumusan Masalah
1. Apa itu agonis adrenergik dan antagonis adrenergik ? 2. Bagaimana jenis-jenis dari obat adrenergik ? C. Tujuan
1. Untuk mengetahui tentang agonis adrenergik dan antagonis adrenergik 2. Untuk mengetahui jenis-jenis obat agonis adrenergik dan antagonis adrenergik
BAB II PEMBAHASAN A. SENYAWA ADRENERGIK
Struktur umum: HO
HO
OH CH-CH-NH-R
R’
Senyawa adrenergik adalah senyawa yang dapat menghasilkan efek serupa dengan respons akibat rangsangan pada sistem saraf adrenergik. Disebut juga dengan nama adrenomimetik, perangsang adrenergik, simpatomimetik atau perangsang simpatetik. Sistem saraf adrenergik adalah cabang sistem saraf otonom dan mempunyai neurotransmitter yaitu norepinefrin. Sintesis Epinefrin
1. Efek samping senyawa adrenergik sangat bervariasi: a) Sebagai vasopresor dan bronkodilator dapat menyebabkan sakit kepala, kecemasan, tremor, lemah dan palpitasi. b) Sebagai dekongestan hidung yang digunakan secara local dapat menyebabkan rasa pedih, terbakar atau kekeringan mukosa. c) Sebagai obat mata setempat menyebabkan iritasi, penglihatan kabur, hyperemia dan alergi konjungtivitas. d) Kelebihan dosis dapat menyebabkan kejang, aritmia jantung, dan perdarahan otak, sedang padapenggunaan jangka panjang menimbulkan hipertropi jaringan. 2. Efek adrenomimetik dapat ditimbulkan oleh penggunaan obat-obat berikut: a) Penghambat monoamin oksidase (MAO), dapat menurunkan metabolisme norepinefrin bebas dan menyebabkakn penumpukan norepinefrin di otak dan jaringan lain. Contoh: pargilin dan tranilsipromin. b) Kokain, desipramin, imipramin, klorfeniramin dan klorpromazin, dapat memblok transport aktif dari cairan luar sel ke mobie pool I sitoplasma, menghambat pemasukan norepinefrin pada membran akson presinaptik, sehingga senyawa tetap aktif. c) Senyawa adrenomimetik, dapat mengaktifkan α dan β -reseptor. d) Tiramin dan efedrin, dapat mengganti norepinefrin dai mobile pool I sitoplasma, menghasilkan efek simpatomimetik. e) Pirogalol, katekol dan4-metiltropolon, dapat menghambat enzim katekol-ometiltransferase (COMT). 3. Sistem saraf menghasilkan 2 tipe respons, yaitu: a) Respon α-adrenergik, secara umum dapat menimbulkan rangsangan atau vasokonstriksi otot polos, tetapi kemungkinan juga menimbulkan respons penghambatan, seperti relaksasi otot polos usus. b) Respon β-adrenergik, secara umum dapat menimbulkan respons penghambatan, seperti relaksasi otot polos dan vasodilatasi otoy rangka, tetapi kemungkinan juga menimbulkan rangsangan, seperti meningkatkan konstraksi dan kecepatan jantung.
B. HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
1. Struktur yang diperlukan untuk memberikan aktivitas agonis pada reseptor adrenergik adalah sebagai berikut : a. Struktur induk feniletilamin. b. Substituen 3 hidroksi fenolat pada cincin atau yang lebih baik adalah substituen 3,4 dihidroksi fenolat pada cincin. c. Gugus α-hidroksi alifatik mempunyai stereokimia yang sebidang dengan gugus hidroksi fenolat. d. Substituen yang kecil (R’=H,CH3, atau C2H5) dapat dimasukkan dalam atom C tanpa mempengaruhi aktivitas agonis. e. Atom N paling sedikit mempunyai satu atom hidrogen (R=H atau gugus alkil) 2. Reseptor yang terlibat dalam respon saraf adrenergik adalah reseptor αadrenergik dan reseptor β-adrenergik. a. Gugus hidroksi fenolat membantu interaksi obat dengan sisi reseptor β adrenergik melalui ikatan hidrogen atau kekuatan elektrostatik. Hilangnya gugus ini menyebabkan menurunnya aktivitas β -adrenergik, tetapi tidak mempengaruhi aktivitas α-adrenergik. b. Gugus hidroksi alkohol dalam bentuk isomer (-) dapat mengikat reseptor secara serasi melalui ikatan hidrogen atau kekuatan elektrostatik. Atom C-β seri feniletilamin yang dapat membentuk karbokation juga menunjang interaksi obat reseptor. c. Adanya gugus amino juga penting terutama untuk aktivitas α -adrenergik, karena dalam bentuk kationik dapat berinteraksi dengan gugus fosfat reseptor yang bersifat anionik. Penggantian gugus amino dengan gugus – OCH3 akan menghilangkan aktivitas adrenergik. d. Adanya substituen gugus alkil yang besar pada atom N akan meningkatkan afinitas senyawa terhadap β-reseptor dan menurunkan afinitasnya terhadap α-reseptor. e. Peran R-stereoselektivitas terlihat lebih besar pada β-reseptor. β-agonis dan β-antagonis mempunyai struktur mirip seperti yang terlihat pada struktur
isoproterenol, tipe perangsang β-adrenergik, dan propanolol, tipe pemblok adrenergik. 3. Molekul senyawa adrenomimetik bersifat lentur dan dapat membentuk konformasi cis dan trans. Penelitian dengan analog dopamin menunjukkan bahwa bentuk konformasi trans yang memanjang berinteraksi lebih baik dengan reseptor dan -adrenergik dibanding bentuk konformasi cis yang tertutup. 4. Hubungan struktur dan aktivitas senyawa α-agonis didapatkan bahwa : a.
Pemasukan gugus metil pada atom C-α rangka feniletilamin akan meningkatkan selektivitas terhadap.
b. Penghilangan
gugus
4-OH
dari
cincin
aromatik,
secara
drastis
meningkatkan selektivitas terhadap α1-reseptor. c.
Penghilangan gugus 3-OH dari cincin aromatik, pada banyak kasus dapat meningkatkan selektivitas terhadap
d. Semua turunan imidazolin menunjukkan selektivitas yang lebih baik
terhadap α2 – reseptor dan aktivitasnya akan lebih besar bila ada substituen pada posisi 2 dan 6 cincin aromatik. 5. Obat adrenergik, yang juga sebagai amin simpatomimetik, mempunyai struktur dasar β-feniletilamin, yang terdiri dari inti aromatis berupa cincin benzen dan bagian alifatis berupa etilamin. Substitusi dapat dilakukan pada cincin benzen maupun pada atom C-α, atom C-β, dan gugus amino dari etilamin. 1. Substitusi pada cincin benzen dan pada atom C-β. a) Amin simpatomimetik dengan substitusi gugus OH pada posisi 3 dan 4 cincin
benzen
disebut
katekolamin
(o-dihidroksibenzen
disebut
katekol). Sebstitusi pada gugus OH yang polar pada cincin benzen atau pada atom C-β mengurangi kelarutan obat dalam lemak dan memberikan aktivitas untuk bekerja langsung pada reseptor adrenergik di perifer. Karena itu, obat adrenergik yang tidak mempunyai gugus OH pada cincin benzen maupun pada atom C-β (misalnya amfetamin, metamfetamin)
mudah
menembus
sawar
darah
otak
sehingga
menimbulkan efek sentral yang kuat. Disamping itu, obat-obat ini
kehilangan aktivitas perifernya yang langsung, sehingga kerjanya praktis hanya secara tidak langsung. b) Katekolamin dengan gugus OH pada C-β (misalnya epinefrin, norepinefrin dan isoprenalin) sukar sekali masuk SSP sehingga efek sentralnya minimal. Obat-obat ini bekerja secara langsung dan menimbulkan efek perifer yang maksimal. c) Amin simpatomimetik dengan 2 gugus OH, pada posisi 3 dan 4 (misalnya dopamin dan dobutamin) atau pada posisi 3 dan C- β (misalnya fenilefrin, metaramirol) juga sukar masuk SSP. d) Obat
dengan
1
gugus
fenilpropanolamin)
atau
OH,
pada
pada
C-β (misalnya
cincin
benzen
efedrin, (misalnya
hidroksiamfetamin) mempunyai efek sentral yang lebih lemah daripada efek sentral amfetamin (hidroksiamfetamin hampir tidak mempunyai efek sentral). e) Gugus OH pada posisi 3 dan 5 bersama gugus OH pada C-β dan substitusi yang besar pada gugus amino memberikan selektivitas reseptor β2. f) Katekolamin tidak efektif pada pemberian oral dan masa kerjanya singkat
karena
merupakan
substrat
enzim
COMT
(katekol-O-
metiltransferase) yang banyak terdapat pada dinding usus dan hati; enzim ini mengubahnya menjadi derivat 3-metoksi yang tidak aktif. g) Tidak ada atau hanya satu substitusi OH pada cincin benzen, atau gugus OH pada posisi 3 dan 5 meningkatkan efektivitas oral dan memperpanjang masa kerja obat, misalnya efedrin dan terbutalin. 2. Substitusi pada atom C-α. a) Menghambat oksidasi amin simpatomimetik oleh enzim monoamin oksidase (MAO) menjadi mandelat yang tidak aktif. b) Meningkatkan efektivitas oral dan memperpanjang masa kerja amin simpatomimetik yang tidak mempunyai substitusi 3-OH pada inti benzen (misalnya efedrin, amfetamin), tetapi tdak memperpanjang masa
kerja amin simpatomimetik yang mempunyai substitusi 3-OH (misalnya etil-norepinefrin). 3. Substitusi pada gugus amino. a) Makin besar gugus alkil pada atom N, makin kuat aktivitas β, seperti terlihat pada Isoprenalin > epinefrin > norepinefrin. b) Makin kecil gugus alkil pada atom N, makin kuat aktivitas α, dengan gugusmetil memberikan aktivitas yang paling kuat, sehingga urutan aktivitas α: epinefrin >> norepinefrin > isoprenalin. 4. Isomeri optik. a) Substitusi yang bersifat levorotatory pada atom C-β disertai aktivitas perifer yang lebih kuat. Dengan demikian, L-epinefrin dan Lnorepinefrin mempunyai efek perifer > 10 kali lebih kuat daripada isomer dekstonya. Substitusi yang bersifat dextrorotatory pada atom Cα menyebabkan efek sentral yang lebih kuat, misalnya d-amfetamin mempunyai efek sentral lebih kuat daripada L-amfeta min. Kerja obat adrenergik dapat dibagi dalam 7 jenis:
1. Perangsangan perifer terhadap otot polos pembuluh darah kulit dan mukosa, dan terhadap kelenjar liur dan keringat. 2. Penghambatan perifer terhadap otot polos usus, bronkus, dan pembuluh darah otot rangka. 3. Perangsangan jantung, dengan akibat peningkatan denyut jantung dan kekuatan kontraksi. 4. Perangsangan
SSP,
misalnya
perangsangan
pernafasan,
peningkatan
kewaspadaan, aktifitas psikomotor, pengurangan nafsu makan.
5. Efek metabolik, misalnya peningkatan glikogenolisis di hati dan otot, lipolisis lemak dan pelepasan asam lemak bebas dari jaringan lemak. 6. Efek endokrin, misalnya mempengaruhi sekresi insulin, renin dan hormon hipofisis. 7. Efek prasinaptik, dengan akibat hambatan atau peningkatan pelepasan
neurotransmitter NE dan Ach
Obat adrenergik terbagi menjadi dua, kerja langsung dan kerja tidak langsung. Obat adrenergik kerja langsung bekerja secara langsung pada reseptor adrenergik di membran sel efektor. Jadi, efek suatu obat adrenergik dapat diduga bila duketahui reseptor mana yang terutama dipengaruhi oleh obat tersebut. Obat adrenergik kerja tidak langsung menimbulkan efek adrenergik melalui pelepasan NE yang tersimpan dalam ujung saraf adrenergik. Reseptor adrenergik dibagi pada dua kategori umum: α dan β. Yang masing-masingnya telah dibagi lebih lanjut menjadi dua subtipe: α1 dan α2, β1 dan β2 dan β3. Reseptor α telah dibagi lebih lanjut menggunakan teknik kloning molekul menjadi α1A, α1B, α1D, α2A, α2B, α2C. reseptor ini dihubungkan ke protein-G reseptor heterotrimerik dengan sub unit α, β, dan γ. Adrenoseptor yang berbeda dihubungkan melalui protein-G yang spesifik, masing-masing dengan efektor yang unik, tetapi masing-masing menggunakan guanosine trifosfat (GTP) sebagai kofaktor. α1 berhubungan dengan Gq, yang mengaktifkan fosfolipase, α2 berhubungan dengan Gs, yang mengaktivasi adenilat siklase.
Gambar 12-3. Metabolisme sequential dari norepinefrin dan epinefrin.
Monoamin oksidase (MAO) dan katekol-O-metiltransferase (COMT) memproduksi sebuah produk akhir yang sama, asam vanililmandelik (VMA). Simpatomimetik, menghasilkan efek farmakologiknya dengan mengaktifkan baik direk atau indirek α adrenergic, β adrenergic atau reseptor dopaminergik yang merupakan bagian dari reseptor pasangan protein G. Semua obat yang mengandung struktur 3,4 dihidroksi benzene (katekolamin) secara cepat ditidak aktifkan oleh enzim monoamine oksidase atau katekol-Omethyltransferase (COMT). MAO adalah enzim yang terdapat pada hati, ginjal dan saluran gastrointestinal yang mengkatalisa oksidasi deaminasi. COMT dapat mengmetilasi sebuah grup hidroksi dari katekolamin. Hasilnya adalah metabolit yang sudah termetilasi dan tidak aktif dihubungkan dengan asam glukorinik danditemukan diginjal sebagai asam 3-metoksi-4-hidroksimendelik, metanefrin (turunan dari epinefrin) dan normetanefrin (turunan dari norepinefrin).
C. JENIS RESEPTOR ADRENERGIK
1. Reseptor α1
Reseptor α1 adalah adrenoreseptor postsinaptik yang berlokasi di otot polos seluruh tubuh, pada mata, paru-paru, pembuluh darah, uterus, usus, dan sistem genitourinaria. Pengaktifan dari reseptor ini meningkatkan konsentrasi ion kalsium intraseluler yang berakibat pada kontraksi otot. Sehingga, α1agonis sering dihubungkan dengan midriasis (dilatasi pupil karena kontraksi dari otot radial mata), bronkokonstriksi, vasokontriksi, kontraksi uterus, dan kontraksi dari spinter di gastrointestinal dan traktus genitourinari. Stimulasi α1 juga mengi nhibisi sekresi insulin dan lipolisis. Otot jantung juga memiliki reseptor α1 yang mempunyai sedikit efek inotropik dan tidak ada efek kronotropik. Selama infark otot jantung, peningkatan reseptor α1 bersama dengan agonis diobservasi. Bagaimanapun, efek ka rdiovaskular yang paling penting dari stimulasi α1 adalah vasokonstriksi, yang meningkatkan tahanan perifer vaskular, afterload ventrikel kiri, dan tekanan darah arteri.
2. Reseptor α2
Berbeda dengan reseptor α1, reseptor α2 awalnya berlokasi di serat termin al presinaptik. Aktifasi dari adrenoreseptor menginhibisi aktifitas adenilat siklase. Ini menurunkan pemasukan daripada ion kalsium kedalam terminal neuronal, yang membatasi penambahan eksositosis dari penyimpanan vesikel yang mengandung norepinefrin. Sehingga, reseptor α2 menciptakan loop negatif umpan balik yang menginhibisi pelepasan norepinefrin lebih lanjut dari neuron. Sebagai tambahan, otot polos vaskular mengandung postsinaptik α2 reseptor yang menciptakan vasokonstriksi. Lebih penting lagi, stimulasi dari reseptor α2 postsinaptik di sistem saraf pusat menyebabkan sedasi dan menurunkan aliran keluar dari simpatis, yang mengakibatkan vasodilatasi perifer dan menurunkan tekanan darah.
Gambar 12-4. Adrenoseptor adalah reseptor transmembranspanning yang terbuat dari
7 subunit, yang tehubung ke sebuah protein G. Protein G adalah membran endoplasma trimerik terbuat dari unit α, β, dan γ. Dengan pengaktifan, GTP pada sub unit α digantikan dengan GDP, stimulasi dari perubahan konformasional, perubahan pada unit α, β, dan γ. Baik subunit Gα maupun Gβγ dapat mengaktivasi (atau menginhibisi) efektor enzim yang untuk adrenoseptor. M1 – M7, unit membranspanning , unit α, β, dan γ dari G protein; GTP, guanisin trifosfat, Pi fosfat inorganic – cepat diasimilasi; gdp,guanisin difosfat, efektor E, siklofosfat untuk Gq, adenosiklat suklase untuk Gp dan Gs.
3. Reseptor β1
Reseptor β1 yang paling penting berlokasi di membran postsinaptik ada jantung. Stimulasi dari reseptor ini mengaktivasi adenilat siklase, yang merubah adenosin trifosfat menjadi adenosin siklik monofosfatase dan memulai kaskade kinase fosforilasi. Mulainya kaskade ini mempunyai efek kronotopik positif (meningkatkan denyut jantung), dromotopik (meningkatkan konduksi), dan inotropik (meningkatkan kontraktilitas).
4. Reseptor β2
Reseptor β2 berasal dari adrenoreseptor postganglionik yang berlokasi pada otot polos dan sel kelenjar. Reseptor ini mempunyai cara kerja yang sama dengan reseptor β1: aktivasi adenilat siklase. Selain persamaan ini, stimulasi β2 merelaksasi otot polos, mengakibatkan bronkodilator, vasodilasi, dan relaksasi daripada uterus (tokolisis), kandung kemih dan usus. Glikogenolisis, lipolisis, glukoneogenesis, dan pelepasan insulin distimulasi oleh aktivasi reseptor β2. Agonis β2 juga mengaktifkan pompa kalium-natrium, yang merubah kalium intraselular dan dapat membuat hipokalemi dan disritmia. 5. Reseptor β3
β3 reseptor ditemukan di kandung kemih dan dijaringan lemak otak. Peranannya pada fisiologis kandung kemih belum diketahui, tetapi ada yang berpendapat bahwa reseptor β3 ini berperan pada lipolisis dan termogenesis pada lemak coklat.
AGONIS ADRENERGIC
Agonis adrenergik berinteraksi dengan perubahan tertentu pada adrenoseptor α dan β. Aktifitas yang tumpang tindih mempe ngaruhi perkiraan dari efek klinis. Sebagai contohnya, epinefrin menstimulasi adrenoseptor α1-, α2-, β1-, β2-
Tabel 12-1. Selektifitas reseptor untuk agonis adrenergic
Ket : 0, tidak ada efek; +, efek agonis (ringan, sedang, ditandai), ?, efek tidak
diketahui; DA1dan DA2, reseptor dopaminergik. Efek α1, efek dari epinefrin, norepinefrin, dan dopamine menjadi lebih lama pada dosis lebih tinggi. Mode efek pertama dari efedrin adalah stimulasi tidak langsung. Efek akhir keseluruhannya pada tekanan darah arteri bergantung pada keseimbangan pada vasokonstriksi α1-, dan vasodilatasi β2-, dan pengaruh inotropik β1-. Lebih lanjut, keseimbangan ini berubah pada dosis yang berbeda.
Gambar 12-5. Adregernik Agonis yang mempunyai struktur 3,4 dihidroksibenzen
yang diketahui sebagai katekolamin. Perubahan pada R1, R2 dan R3 mempengaruhi aktifitas dan selektifitas Adrenergik agonis dapat dikategorikan dengan langsung atau tidak langsung. Agonis langsung terikat dengan aktifitas neurotransmitter endogen. Mekanisme dari
aksi tidak langsung termasuk peningkatan pelepasan atau penurunan pengambilan kembali daripada norepinefrin. Perbedaan antara mekanika aksi langsung atau tidak langsung sebagian penting bagi pasien yang memiliki penyimpanan noreponefrin endogon yang abnormal, yang sebagian dapat timbul pada beberapa pengobatan anti hipertensi atau pada inhibitor monoamin oksidase. Hipotensi intraoperasi pada pasien ini harus diterapi dengan agonis langsung, agar responnya terhadap agonis tidak langsung dapat dirubah. Hal lain yang dapat membedakan adrenergik agonis dari yang lainnya adalah struktur kimiawinya. Adrenergik agonis memiliki struktur 3,4 dihidroksibenzen yang dikenal sebagai katekolamin. Obat-obatan ini biasanya kerja pendek karena metabolismenya oleh monoamin oksidase dan katekol-O-metiltransferase. Pasien yang mendapat inhibitor monoamin oksidase atau antidepressan trisiklik dapat menunjukkan sebelumya respon yang berlebihan terhadap katekolamin. Katekolamin yang timbul secara alami adalah epinefrin, norepinefrin dan dopamine. Perubahan dari struktur rantai-samping (R1,R2,R3) dari katekolamin yang timbul secara alami telah membawa kepada perubahandari katekolamin sintetik (mis: isoprotetenol dan dobutamin), yang lebih mengarah kepada reseptor yang lebih spesifik. Adrenergik agonis biasanya digunakan pada anestesiologi dibahas secara tersendiri
dibawah.
Perhatikan
dosis
yang
direkomendasikan
untuk
infus
berkesinambungan ditunjukkan dengan µg/kg/min untuk beberapa agen dan µg.min untuk
yang
lainnya.
Pada
kasus
yang
manapun,
rekomendasi
ini
harus
dipertimbangkan sebagai protokol, yang mana respon individu dapat berbeda -beda. EPINEFRIN
Epinefrin merupakan prototype obat kelompok adrenergic. Zat ini dihasilkan juga oleh anak-ginjal dan berperan pada metabolisme hidrat-arang dan lemak. Adrenalin memiliki semua khasiat adrenergis alfa dan beta, tetapi efek betanya relative lebih kuat ( stimulasi jantung dan bronchodilatasi ). A. Mekanisme Kerja
1. Farmakodinamika Pada umumnya pemberian epinefrin menimbulkan efek mirip stimulasi saraf adrenergic. Ada beberapa perbedaan karena neurotransmitter pada saraf adrenergic
adalah NE. Efek yang paling menonjol adalah efek terhadap jantung, otot polos pembuluh darah dan otot polos lain. a. Jantung, epinefrin mengaktivasi reseptor β1 di otot jantung, sel pacu jantung dan
jaringan konduksi. Ini merupakan dasar efek inotropik dan kronotropik positif epinefrin pada jantung. Epinefrin mempercepat depolarisasi fase 4, yakni depolarisasi lambat sewaktu diastole, dari nodus sino-atrial ( SA ) dan sel otomatik lainnya, dengan demikian mempercepat firing rate pacu jantung dan merangsang pembentukan focus ektopik dalam ventrikel. Dalam nodus SA, epinefrin juga menyebabkan perpindahan pacu jantung ke sel yang mempunyai firing rate lebih cepat. Epinefrin mempercepat konduksi sepanjang jaringan konduksi, mulai dari atrium ke nodus atrioventrikular ( AV ). Epinefrin juga mengurangi blok AV yang terjadi
akibat
penyakit,
obat
atau
aktivitas
vagal.
Selain
itu
epinefrin
memperpendek periode refrakter nodus AV dan berbagai bagian jantung lainnya. Epinefrin memperkuat kontraksi dan mempercepat relaksasi. Dalam mempercepat denyut jantung dalam kisaran fisiologis, epinefrin memperpendek waktu sistolik tanpa mengurangi waktu diastolic. Akibatnya curah jantung bertambah tetapi kerja jantung dan pemakaian oksigen sangat bertambah sehingga efisiensi jantung ( kerja dibandingkan dengan pemakaian oksigen ) berkurang. Dosis epinefrin yang berlebih disamping menyebabkan tekanan darah naik sangat tinggi juga menimbulkan kontraksi ventrikel premature diikuti takikardia ventrikel dan akhirnya fibrilasi ventrikel. b. Pembuluh darah, efek vascular epinefrin terutama pada arteriol kecil dan sfingter
prekapiler, tetapi vena dan arteri besar juga dipengaruhi. Pembuluh darah kulit, mukosa dan ginjal mengalami konstriksi karena dalam organ – organ tersebut reseptor α dominan. Pembuluh darah otot rangka mengalami dilatasi oleh epinefrin dosis rendah, akibat aktivasi reseptor β2 yang mempunyai afinitas lebih besar pada epinefrin dibandingkan dengan reseptor α. Epinefrin dosis tinggi bereaksi dengan kedua jenis reseptor tersebut. Dominasi reseptor α di pembuluh darah menyebabkan peningkatan resistensi perifer yang berakibat peningkatan tekanan darah. Pada waktu kadar epinefrin menurun, efek terhadap reseptor α yang kurang sensitive lebih dulu menghilang. Efek epinefrin terhadap reseptor β 2 masih ada
pada kadar yang rendah ini. Dan menyebabkan hipotensi sekunder pada pemberian epinefrin secara sistemik. Jika sebelum epinefrin telah diberikan suatu penghambat reseptor α, maka pemberian epinefrin hanya menimbulkan vasodilatasi dan penurunan tekanan darah. Gejala ini disebut epinefrin reversal yaitu suatu kenaikan tekanan darah yang tidak begitu jelas mungkin timbul sebelum penurunan tekanan darah ini, kenaikan yang selintas ini akibat stimulsai jantung oleh epinefrin. Pada manusia pemberian epinefrin dalam dosis terapi yang menimbulkan kenaikan tekanan darah tidak menyebabkan konstriksi arteriol otak, tetapi menimbulkan peningkatan aliran darah otak. Epinefrin dalam dosis yang tidak banyak mempengaruhi tekanan darah, meningkatkan resistensi pembuluh darah ginjal dan mengurangi aliran darah ginjal sebanyak 40%. Ekskresi Na, K dan Cl berkurang volume urin mungkin bertambah, berkurang atau tidak berubah. Tekanan darah arteri maupun vena paru meningkat oleh epinefrin meskipun terjadi konstriksi pembuluh darah paru, redistribusi darah yang berasal dari sirkulasi sistemik akibat konstriksi vena – vena besar juga berperan penting dalam menimbulkan kenaikan tekanan darah paru. Dosis epinefrin yang berlebih dapat menimbulkan kematian karena adema paru. c. Pernapasan,
epinefrin
mempengaruhi
pernapasan
terutama
dengan
cara
merelaksasi otot bronkus melalui reseptor β2. efek bronkodilatasi ini jelas sekali bila sudah ada kontraksi otot polos bronkus karena asma bronchial, histamine, ester kolin, pilokarpin, bradikinin, zat penyebab anafilaksis yang bereaksi lambat dan lain – lain. Disini epinefrin bekerja sebagai antagonis fisiologik. Pada asma, epinefrin juga menghambat penglepasan mediator inflamasi dari sel – sel mast melalui reseptor β2, serta mengurangi sekresi bronkus dan kongesti mukosa melalui reseptor α1. d. Proses Metabolik, epinefrin menstimulasi glikogenolisis di sel hati dan otot rangka
melalui reseptor β2, glikogen diubah menjadi glukosa-1-fosfat dan kemudian glukosa-6-fosfat. Hati mempunyai glukosa-6-fosfatase tetapi otot rangka tidak, sehingga hati melepas glukosa sedangkan otot rangka melepas asam laktat. Epinefrin juga menyebabkan penghambatan sekresi insulin akibat dominasi aktivasi reseptor α2 yang menghambat, terhadap aktivasi reseptor β 2 yang
menstimulasi sekresi insulin. Sekresi glucagon ditingkatkan melalui reseptor β pada sel α pancreas. Selain itu epinefrin mengurangi ambilan glukosa oleh jaringan perifer, sebagian akibat efeknya pada sekresi insulin, tapi j uga akibat efek langsung pada otot rangka. Akibatnya terjadi peningkatan kadar glukosa dan laktat dalam darah dan penurunan kadar glikogen dalam hati dan otot rangka. Epinefrin melalui ak tivasi reseptor β meningkatkan aktivasi lipase trigliserida dalam jaringan lemak, sehingga mempercepat pemecahan trigliserida menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Akibatnya kadar asam lemak bebas dalam darah meningkat. Efek kalorigenik epinefrin terlihat sebagai peningkatan pemakaian oksigen sebanyak 20 sampai 30% pada pemberian dosis terapi. Efek ini terutama disebabkan oleh peningkatan katabolisme lemak, yang menyediakan lebih banyak substrat untuk oksidasi. Efek utamanya terhadap organ dan proses – proses tubuh penting dapat diikhtisarkan sebagai berikut : 1. Jantung : daya kontraksi diperkuat ( inotrop positif ), frekuensi ditingkatkan ( chronotrop positif ), sering kali ritmenya di ubah. 2. Pembuluh : vasokontriksi dengan naiknya tekanan darah. 3. Pernapasan : bronchodilatasi kuat terutama bila ada konstriksi seperti pada asma atau akibat obat. 4. Metabolisme ditingkatkan dengan naiknya konsumsi O 2 dengan ca 25%, berdasarkan stimulasi pembakaran glikogen ( glycogenolysis ) dan lipolysis. Sekresi insulin di hambat, kadar glukosa dan asam lemak darah ditingkatkan.
2. Farmakokinetik a. Absorbsi, pada pemberian oral, epinefrin tidak mencapai dosis terapi karena sebagian besar dirusak oleh enzim COMT dan MAO yang banyak terdapat pada dinding usus dan hati. Pada penyuntikan SK, absorbsi lambat karena vasokontriksi local, dapat dipercepat dengan memijat tempat suntikan. Absorbsi yang lebih cepat terjadi dengan penyuntikan IM. Pada pemberian local secara inhalasi, efeknya terbatas terutama pada saluran napas, tetapi efek sistemik dapat terjadi, terutama bila digunakan dosis besar.
b. Biotransformasi dan ekskresi, epinefrin stabil dalam darah. Degradasi epinefrin terutama terjadi dalam hati terutama yang banyak mengandung enzim COMT dan MAO, tetapi jaringan lain juga dapat merusak zat ini. Sebagian besar epinefrin mengalami biotransformasi, mula – mula oleh COMT dan MAO, kemudian terjadi oksidasi, reduksi dan atau konyugasi, menjadi metanefrin, asam 3-metoksi-4hidroksimandelat, 3-metoksi-4-hidroksifeniletilenglikol, dan bentuk konyugasi glukuronat dan sulfat. Metabolit – metabolit ini bersama epinefrin yang tidak diubah dikeluarkan dalam urin. Pada orang normal, jumlah epinefrin yang utuh dalam urin hanya sedikit. Pada pasien feokromositoma, urin mengandung epinefrin dan NE utuh dalam jumlah besar bersama metabolitnya.
3. Indikasi Terutama sebagai analepticum, yakni obat stimulan jantung yang aktif sekali pada keadaan darurat, seperti kolaps, shock anafilaktis, atau jantung berhenti. Obat ini sangat efektif pada serangan asma akut, tetapi harus sebagai injeksi karena per oral diuraikan oleh getah lambung.
4. Kontraindikasi Epinefrin dikontraindikasikan pada pasien yang mendapat β -bloker nonselektif, karena kerjanya yang tidak terimbangi pada reseptor α 1 pembuluh darah dapat menyebabkan hipertensi yang berat dan perdarahan otak.
5. Efek samping Pemberian epinefrin dapat menimbulkan gejala seperti gelisah, nyeri kepala berdenyut, tremor, dan palpitasi. Gejala – gejala ini mereda dengan cepat setelah istrahat. Pasien hipertiroid dan hipertensi lebih peka terhadap efek – efek tersebut maupun terhadap efek pada system kardiovaskular. Pada pasien psikoneuretik epinefrin memperberat gejala – gejalanya.
NOREPINEFRIN
Norepinefrin adalah derivate tanpa gugus-metil pada atom-N. neurohormon ini khususnya berkhasiat langsung terhadap reseptor α dengan efek fasokontriksi dan naiknya tensi. Efek betanya hanya ringan kecuali kerja jantungnya ( β 1 ). Bentukdekstronya, seperti epinefrin, tidak digunakan karena ca 50 kali kurang aktif. Karena efek sampingnya bersifat lebih ringan dan lebih jarang terjadi, maka norepinefrin lebih disukai penggunaannya pada shok dan sebagainya. Atau sebagai obat tambahan pada injeksi anastetika local.
A. Mekanisme Kerja
1. Farmakodinamika NE bekerja terutama pada reseptor α, tetapi efeknya masih sedikit lebih lemah bila dibandingkan dengan epinefrin. NE mempunyai efek β 1 pada jantung yang sebanding dengan epinefrin, tetapi hampir tidak memperlihatkan efek β 2. Infus NE pada manusia menimbulkan peningkatan tekanan diastolic, tekanan sistolik, dan biasnya juga tekanan nadi. Resistensi perifer meningkat sehingga aliran darah melalui ginjal, hati dan juga otot rangka juga berkurang. Filtrasi glomerulus menurun hanya bila aliran darah ginjal sangat berkurang. Reflex vagal memperlambat denyut jantung, mengatasi efek langsung NE yang mempercepatnya. Perpanjangan waktu pengisian jantung akibat perlambatan denyut jantung ini, disertai venokonstriksi dan peningkatan kerja jantung akibat efek langsung NE pada pembuluh darah dan jantung, mengakibatkan peningkatan curah sekuncup. Tetapi curah jantung tidak berubah atau bahkan berkurang. Aliran darah koroner meningkat, mungkin karena dilatasi pembuluh darah koroner tidak lewat persarafan otonom tetapi dilepasnya mediator lain, antara lain adenosin, akibat peningkatan kerja jantung dan karena peningkatan tekanan darah. Berlainan dengan epinefrin, NE dalam dosis kecil tidak menimbulkan vasodilatasi maupun penurunan tekanan darah, karena NE boleh dikatakan tidak mempunyai efek terhadap reseptor β2 pada pembuluh darah otot rangka. Efek metabolic NE mirip epinefrin tetapi hanya timbul pada dosis yang lebih besar. 2. Indikasi Pengobatan pada pasien shock atau sebagai obat tambahan pada injeksi pada anastetika local.
3. Kontraindikasi Obat ini dikontraindikasikan pada anesthesia dengan obat – obat yang menyebabkan sensitisasi jantung karena dapat timbul aritmia. Juga dikontraindikasikan pada wanita hamil karena menimbulkan kontraksi uterus hamil. 4. Efek Samping Efek samping NE serupa dengan
efek samping epinefrin, tetapi NE
menimbulkan peningkatan tekanan darah yang lebih tinggi. Efek samping yang paling umum berupa rasa kuatir, sukar bernafas, denyut jantung yang lambat tetapi kuat, dan nyeri kepala selintas. Dosis berlebih atau dosis biasa pada pasien yang hiper-reaktif ( misalnya pasien hipertiroid ) menyebabkan hipertensi berat dengan nyeri kepala yang hebat, fotofobia, nyeri dada, pucat, berkeringat banyak, dan muntah.
PENILEFRIN
1. Pertimbangan klinis
Penilefrin adalah nonkatekolamin dengan predominan oleh aktifitas agonis α1(dosis tinggi dapat menstimulasi reseptor α2 dan β). Efek utama dari penilefrin adalah vasokonstriksi dengan penaikan secara perlahan pada tahanan resisten perifer dan tekanan darah arteri. Reflek takikardi dapat menurunkan kardiak output. Peningkatan aliran darah koroner disebabkan oleh efek langsung dari vasokonstriksi penilefrin pada arteri koroner yang dikendalikan oleh rangsangan vasodilatasi karena pelepasan dari faktor – faktor metabolik.
Secarta klinis penilefrin mempunyai efek yang sama dengan norepinefrin tetapi kurang potent dan lebih lama serat efek yang minimal pada SSP. Penyuntikan secara intra vena dengan cepat pada pasien dengan penyakit arteri coroner mengakibatkan peningkatan pada tekanan pembuluh darah sistemik yang diiringi dengan penurunan curah jantung.
2. Dosis dan kemasan
Bolus kecil intravena dari 50 – 100 µg (0,5 – 1 µg/kg) dari penilefrin secara cepat membalik penurunan tekanan darah yang disebabkan oleh vasodilatasi perifer. (misalanya: anestesi spinal). Infus berkesinambungan (100 µg/ml pada rata-rata 0,25 – 1 µg/kg/min) akan menjaga tekanan darah arteri tetapi pada pengeluaran aliran darah ginjal. Takifilaksis yang terjadi dengan infus penilefrin membutuhkan titrasi yang meningkat dari infusnya. Penilefrin harus dilarutkan dari cairan 1% (10 mg/ampul 1 mL), biasanya sampai 100 µg/mL larutan.
AGONIS
2
1. Pertimbangan klinis
Metildopa, sebuah obat prototipikal, sebuah analog dari levodopa. Metildopa memasuki jalur sintesis norepinefrin dan dirubah ke α -metilnorepinefrin dan αmetilepinefrin. Transmitter yang salah ini mengaktifkan α-adrenoreseptor, terutama reseptor pusat α2. Sebagai hasilnya, pelepasan norepinefrin dan tonus simpatik tidak ada. Penurunan pada tahanan vaskular perifer bertanggung jawab terhadap penurunan tekanan darah arteri (efek puncak kurang dari 4 jam). Aliran darah ginjal dipertahankan atau meningkat. Karena metildopa bergantung kepada metabolit untuk dapat efektif, maka telah digantikan dengan aktifitas α2, walaupun masih direkomendasikan dalam mengatasi tekanan darah tinggi dalam kehamilan. Klonidine adalah agonis α2 yang sekarang secara umum digunakan untuk anti hipertensi (menurunkan tahanan resisten sistemik) dan efek kronotropik negatif. Belakangan ini, klonidine dan agonis α2 ditemukan mempunyai efek sedatif. Penelitian telah memeriksa efek anestesi pada pemberian klonidin (3-5 µg/kg), intramuscular (2 µg/kg), intravena (1-3 µg/kg), transdermal (0,1-0,3 mg dilepaskan perhari), intrataekal (75-150 µg), dan epidural (1-2 µg). secara umum, klonidin tampaknya dapat menurunkan kebutuhan anestesi dan anlagesik (menurunkan MAC) dan membuat sedasi dan ansiolisis. Selama anestesi umum, klonidin dilaporkan meningkatkan
kestabilan sirkulasi selama operasi dengan mengurangi level katekolamin. Selama anestesi regional, termasuk blok saraf perifer, klonidin memperlama durasi dari blok. Efek langsung pada medula spinalisdapat terjadi melalui reseptor postsinaptik α2 yang terdapat pada kornu dorsalis. Kemungkinan keuntungan yang lain termasuk menurunkan menggigil peska operasi, inhibisi dari opioid-menginduksi kekakuan otot, melemahkan symptom gejala putus obat opioid, dan perawatan dari beberapa sindrom penyakit kronik. Efek samping termasuk bradikardi, hipotensi, sedasi, depresi pernafasan, dan mulut kering.
Tabel 12-2. Efek dari agonis adrenergik pada sistem organ
0, tidak ada efek; ↑, meningkat (ringan, sedang, ditandai); ↓, penurunan (ringan, sedang, ditandai); ↓/ ↑, efek yang bervariasi; ↑/↑↑, peningkatan ringan hingga sedang. Dexmedetomidine adalah suatu turunan lipofilik α methylol dengan sifat afinitas yang lebih kuat dari reseptor α2 daripada klonidin. Ini mempunyai sedasi, analgesik, dan efek simpatolitik yang menumpulkan banyak respon kardiovaskular yang tampak selama periode perioperatif. Bila digunakan saat intraopereatif, dapat menurunkan kebutuhan anestesi intravena dan anestesi inhalasi; bila digunakan saat posoperatif, dapat menurunkan analgesik yang sebelumnya dan kebutuhan sedatif. Pasien tetap tersedasi bila tidak diganggu dan dapat cepat terangasang dengan stimulasi. Sama seperti metildopa dan klonidin, dexemedetomidine adalah
simpatolitik karena pengeluaran simpatetik dikurangi. Ini dapat menjadi agen yang bermanfaat untuk mengurangi kebutuhan anestesi intraoperatif dan untuk mensedasi pasien yang diventilator postoperative di ruang pemulihan dan di ruang rawat intensif karena efek ansiolitik dan analgesik. Hal ini dapat terjadi tanpa depresi pernafsan yang signifikan. Pemberian yang cepat dapat meningkatkan tekanan darah, tetapi hipotensi dan bradikardi dapat terjadi selama terapi masih berlangsung.
Walaupun
agen
ini
adalah
agonis
adrenergik,
mereka
juga
dapat
dipertimbangkan sebagai simpatolitik karena pengeluaran simpatolitik dikurangi. Penggunaan jangka panjang daripada agen ini, terutama klonidin dan dexmedetomidine, mengarah ke supersensitisasi dan up-regulationdari reseptor; dengan kelanjutan yang tidak jelas dari obat yang manapun, symptom gejala putus obat akut bermanifestasi oleh krisis hipertensi yang dapat terjadi. Karena dari peningkatan afinitas dari dexmedetomidine dibandingkan klonidin untuk reseptor α2, sindrom ini dapat terjadi hanya setelah 48 jam dari pemberhentian penggunaan obat dexmedetomidine.
2. Dosis dan Sediaan
Klonidin tersedia dalam bentuk oral, transdermal, atau sediaan parenteral (lihat bagian Pertimbangan Klinis pada agonis α2 untuk dosisnya). Sediaan parenteral disepakati hanya untuk epidural atau intrataekal digunakan sebagai obat tambahan untuk analgesi/anestesi regional. Bagaimanapun, ini digunakan secara luas di Eropa pada bolus intravena dengan dosis 50 µg untuk mengatur tekanan darah atau nadi. Mempunyai onset masa kerja yang lambat.
EFEDRIN
1. Pertimbangan Klinis
Efedrin adalah alkaloid yang terdapat pada tumbuhan jenis efedra. Efeknya seperti efek epinefrin, bedanya adalah bahwa efedrin efektif pada pemberian oral, masa kerjanya jauh lebih panjang, efek sentralnya lebih kuat. Efedrin merupakan non katekolamin sintetik kerja indirek yang menstimulasi reseptor α dan β adr energik. Efek farmakologis dari obat ini secara tidak langsung menyebabkan lepasnya norepinefrin endogen (kerja indirek), tetapi obat ini juga mempunyai efek langsung pada reseptor adrenergik (kerja direk). Efek kardiovaskular dari efedrin sama seperti epinefrin: meningkatkan tekanan darah, laju nadi dan curah jantung. Seperti biasanya, efedrin juga digunakan sebagai bronkodilator. Ada perbedaan penting, bagaimanapun juga: efedrin mempunyai
masa kerja yang lama karena efedrin adalah nonkatekolamin, tidak begitu kuat, mempunyai efek langsung dan tidak langsung, dan menstimulasi sistem saraf pusat (meningkatkan konsentrasi alveoli minimum). Efek tidak langsung agonis lainnya dari efedrin dapat terjadi karena stimulasi pusat, pelepasan norepinefrin postsinaps perifer, atau inhibisi dari pengambilan kembali norepinefrin. Efedrin biasa digunakan sebagai vasopressor selama anestesi. Sebagai contoh, pemberiannya harus dilihat sebagai ukuran sementara selama penyebab hipotensi masih ditentukan dan ditangani. Tidak seperti efek langsung agonis α1, epinefrin tidak menurunkan aliran darah uteri. Ini membuatnya sebagai vasopressor pilihan pada banyak penggunaan obstetri. Efedrin juga dilaporkan memiliki efek antiemetik, terutama yang berhubungan dengan hipotensi karena spinal anestesi. Premedikasi dengan klonidin melawan efek dari efedrin. Efedrin, tidak seperti epinefrin, tidak menyebabkan hiperglikemi. Midirasis terjadi sejalan dengan pemberian efedrin, dan stimulasi SSP terjadi, walaupun kurang bila dibandingkan dengan yang dihasilkan oleh amfetamin.
2. Dosis dan Sediaan
Pada dewasa, pemberian efedrin sebagai bolus 2,5 – 10 mg, pada anakanak
diberikan
bolus
0,1
mg/kg.
dosis
laluditingkatkan
untuk
menurunkanterjadinya takifilaksis, yang mungkin terjadi karena deplesi dari penyimpanan norepinefrin. Efedrin tersedia pada sedian 1 ampul mengandung 25 atau 50 mg obat.
BAB III PENUTUP
A. Kesimpulan
Berdasarkan penyusunan makalah ini dapat disimpulkan bahwa ; Agonis adrenergik berinteraksi dengan perubahan tertentu pada adrenoseptor α dan β. Aktifitas yang tumpang tindih mempengaruhi perkiraan dari efek klinis. adrenergik agonis dari yang lainnya adalah struktur kimiawinya. Adrenergik agonis memiliki struktur 3,4 dihidroksibenzen yang dikenal sebagai katekolamin. Obat-obatan ini biasanya kerja pendek karena metabolismenya oleh monoamin oksidase dan katekol-O-metiltransferase. Adrenergik agonis biasanya digunakan pada anestesiologi. Penghambat adrenergik atau adrenolitik ialah golongan obat yang menghambat perangasangan adrenergik. Berdasarkan tempat kerjanya, golongan obat ini dibagi atas antagonis adrenoseptor dan penghambat saraf adrenergik. Antagonis adrenergik terikat tetapi tidak mengaktifkan adrenoreseptor. Mereka beraksi dengan mencegah aktifitas agonis adrenergik. B. Saran
Diharapkan bagi para pembaca agar dapat memahami materi ini dengan baik, sehingga kita dapat mengetahui bagaimana efek farmakodinamik dan farmakokinetik dari suatu obat khususnya dalam bidang farmasi. Semoga makalah ini sangat bermanfaat bagi kita semua.
DAFTAR PUSTAKA
Bagian Farmakologi Universitas Indonesia.: Farmakologi dan terapi, 4 th ed. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,1995:Bab V, VI.
Ganiswara, Sulistia G(Ed), 1995, Farmakkologi dan Terapi, Edisi 4, Fakultas Kedokteran UI, Jakarta. Morgan G. Edward,Jr, MD; Clinical Anesthesiolgy; 4 th ed. New york: The Mc Graw-Hill, 2006: chapter 12.
Salma, 2011, http://salmalovejemy.blogspot.sg/2011/10/farmakologiadrenergik.html. Diakses pada tanggal 1 november 2014
Siswandono, Soekardjo, B, 2008, Kimia Medisinal, Jilid 2, Airlangga University Press, Surabaya. Stoelting K. Robert, MD; Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice, 4 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006: chapter 12.
