BAGIAN ILMU ANESTESI, PERAWAT PERAWATAN INTENSIF INT ENSIF DAN MANAJEMEN NYERI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UNIVERSITAS HASANUDDIN HASA NUDDIN TEXT BOOK READING Juni 2012
ANTAGONIS ANTAGONIS RESEPTOR R ESEPTOR α - DAN β- ADRENERGIK Stoelting K.Robert,Hillier L.Simon. Benzodiazepine. In :Pharmacology S Physiology In Anesthetic Practice,4th . 2nd Philadelphia Lippincott Williams & Wilkincs ;2006. P :
OLEH : ZULFAHMIDAH C 111 07 261 PEMBIMBING: dr. . AGUSSALIM SUPERVISOR: dr. dr. ALAMSYAH, ALAMSYAH, Sp. An DIBAWAKAN DALAM RANGKA MENYELESAIKAN TUGAS KEPANITERAAN KLINIK PADA BAGIAN ILMU ANESTESI, PERAWATAN INTENSIF DAN MANAJEMEN NYERI FAKULTAS KEDOKTERAN KEDOKTERAN UNIVERSITAS UNIVERSITAS HASANUDDIN MAKASSAR
Antagonis Reseptor α-Adrenergik Mengikat reseptor α-adrenergik secara selektif
Mengganggu kemampuan katekolamin dalam memprovokasi tanggapan reseptor α pada jantung dan dan pembuluh dar darah ah perifer perifer Efek samping : Hipotensi ortostatik, baroreseptor yang dimediasi refleks takikardia, dan impotensi
Contoh Antagonis Resept Reseptor or α-Adrenergik
Yohimbin
Phenoxybenzamine
Terazosin dan Tamulosin
Prazosin
Phentolamine
Antagonis Reseptor αAdrenergik
Tolazoline
Phentolamine Menghasilkan blokade sementara pada reseptor αadrenergik adrenergi k nonselektifTidak larut dalam H2O
Menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah perifer
Menurunkan tekanan darah sistemik yang bermanifestasi dalam waktu 2 menit dan berlangsung selama 10 -15 menit
Tabel 14-1. Penggunaan klinis phentolamine Hipertensi Emergensi akut (30 hingga 70 µg / kg IV) Manipulasi intraoperatif pada pheochromocytoma Hiperrefleks sistem saraf otonom Infiltrasi lokal (rangsangan simpatomimetik akibat injeksi ekstravaskuler yang tidak disengaja)
2. Phenoxybenzamine Antagonis α-adrenergik nonselektif dengan bergabung secara kovalen dengan reseptor α-adrenergik Efek blokade pada reseptor α1 lebih kuat dari pada reseptor α2
Farmakokinetik Diabsorpsi tidak lengkap di saluran pencernaan
Onset terjadinya blokade reseptor α-adrenergik berlangsung lambat Waktu paruh eleminasi adalah 24 jam dengan menekankan kemungkinan kumpulan efek kumulatif dengan dosis yang berulang.
Efek kardiovaskular
Efek Nonkardiak
• Terdapat hipotensi ortostatik yang menonjol, terutama bila sebelumnya sudah terdapat riwayat hipertensi atau hipovolemia.
• Pengaruh non-kardiak termasuk miosis, sedasi (terapi kronis) dan hidung tersumbat (vasodilatasi yang terlindungi oleh selaput lendir).
Yohimbine Antagonis selektif pada reseptor α2presinaps Menyebabkan pelepasan norepinefrin dari ujung serabut saraf Berguna dalam pengobatan pasien dengan hipotensi ortostatik idiopatik
Prazosin Prazosin adalah antagonis reseptor selektif α1- postsinaps yang menghambat aktivitas reseptor α2 saat pelepasan norepinefrin dari ujung saraf. Zat ini mungkin kurang dalam membangkitkan refleks takikardia dibandingkan oleh antagonis nonselektif αadrenergik untuk.
Terazosin dan Tamulosin Terazosin dan tamsulosin yang diberikan secara oral
Antagonis α1-adrenergik yang efektif mengendurkan otot polos prostat, berguna dalam pengobatan hiperplasia prostat jinak (BPH).
Tolazoline Tolazoline adalah antagonis kompetitif α-adrenergik nonselektif yang telah digunakan untuk mengobati hipertensi paru persisten pada bayi baru lahir
Antagonis reseptor βadrenergik Mengikat reseptor-reseptor β-adrenergik secara selektif
Mengganggu kemampuan katekolamin atau simpatomimetik lainnya untuk menimbulkan respon tanggapan rangsangan reseptor β.
Mekanisme kerja •
•
Penghambat kompetitif yang reversibel bila tersedia jumlah agonis yang cukup besar Reseptor-reseptor β-adrenergik adalah reseptor- reseptor protein G yang berpasangan, dimana reseptor diduduki oleh agonis yang mengstimulasi protein G mengaktifkan siklus adenilat siklase menghasilkan adenosin monofosfat siklik (cAMP).
Klasifikasi Reseptor nonselektif propanolol, nadolol, timolol, pindolol
Kardioselektif metoprolol, atenolol, acebutolol, betaxolol, esmolol, bisoprolol
Tabel 14. 2. Karakteristik perbandingan jenis Antagonis reseptor β -adrenergik
Perbedaan
Kardioselektifitas
Aktifitas agonist parsial
Propranolol
Nadolol
Pindolol Timolol Metoprolol Aternolol
Tidak
Tidak
Tidak
Tidak
Ya
Ya
Tidak
Tidak
Ya
Tidak
Tidak
90-95
30
40-60
10
Hepar
Ginjal
Hepar Ginjal
Hepar
Acebutol
Betaxolol
Esmolol
Ya
Ya
Ya
Tidak
Ya
Tidak
Tidak
10
5
25
Hepar
Ginjal
Hepar Ginjal
ol
Kemampuan mengikat
55
protein (%)
Metabolisme eleminasi
Hepar Ginjal
Hydrolysis Plasma
Waktu paruh
2-3
20-24
3-4
3-4
3-4
6-7
3-4
11-22
75
Minimal
10-15
50
60
10
60
75
++++
+
++
+++
++++
+
++
++++
40-360
40-320
5-20
10-30
50-400
50-200
200-800
Topikal
0.15
eleminasi (jam) Metabolisme yang pertama melewati hepar (% estimasi) Keragaman kadar dalam darah
Dosis pemberian oral (mg) pada orang dewasa
Dosis pemberian intravena (mg)
1-10
0.4-2
0.4-1
1-15
pada orang dewasa Keterangan : +, minimal; ++, modest; +++, moderate; ++++, sangat nyata
5-10
12.5-50
10-80 50-300 µg/kg/min
TABEL 14-3. KARAKTERISTIK PERBANDINGAN TINGKAT KEFEKTIFAN ANTAGONIS RESEPTOR β-ADRENERGIC DALAM PENATALAKSANAAN GAGAL JANTUNG KONGESTIF
Metoprolol
Carvedilol
Bisoprolol
Kardioselektifitas
Ya
Tidak
Tidak
Aktifitas agonist
Tidak
Tidak
Tidak
Dosis awal
6.25 mg dua kali
3.125 mg tiga kali 1.25 mg sekali
pemberian oral*
sehari
sehari
Rentang dosis yang
50-150 mg skali
25-50 mg dua kali 5 mg sekali
diharapkan*
sehari
sehari
parsial
*
sehari
sehari
Dosis yang direkomendasikan untuk penatalaksanaan pasien dengan gagal
jantung kongestif derajat ringan hingga sedang.
TABEL 14-4. PENYEBAB VARIASI RESPON PADA PENGGUNAAN ANTAGONIS RESEPTOR β ADRENERGIK PADA SETIAP PASIEN 1. Perbedaan dalam aktivitas sistem saraf simpatik basal. 2. Kurva respon dosis yang datar (perubahan konsentrasi obat dalam plasma menyebabkan perubahan minimal dalam efek farmakologisnya). 3. Variasi jumlah obat yang dimetabolisme di hati pertama kali (berbeda 20 kali lipat dalam konsentrasi plasma setelah dikonsumsi secara oral. 4. Metabolit aktif 5. Perbedaan genetik reseptor β-adrenergik
Propranolol Propranolol merupakan antagonis β-adrenergik nonselektif
Tidak memberikan pengaruh aktivitas simpatomimetik intrinsik Diberikan secara berangsur-angsur hinggai konsentrasi plasma yang normal/fisiologis telah dicapai (HR 55-60x/menit)
Tabel 14-5. Pengaruh propranolol terhadap Jantung 1. Menurunkan
denyut
jantung
(pengaruh
terhadap
β1,
berlangsung lebih lama daripada efek inotropik negatif) 2. Menurunkan kontraktilitas miokard (pengaruh terhadap β1) 3. Menurunkan curah jantung 4. Meningkatkan
resistensi
pembuluh
darah
perifer
(dan
pembuluh darah koroner) (pengaruh terhadap β2) 5. Menurunkan kebutuhan oksigen miokard (dapat mengurangi iskemik miokardium) 6. Retensi natrium (perubahan hemodinamik intrarenal yang menyertai saat penggunaan obat yang menimbulkan penurunan curah jantung)
Tabel 14 – 6 Farmakokinetika propranolol 1. Absorbsi yang cepat dengan pemberian per oral (terdapatnya keadaan sistemik yang dibatasi oleh metabolisme obat pertama kali di hati, sehingga dosis yang diberikan per oral lebih besar dari dosis yang diberikan secara intravena) 2. Ikatan protein yang luas 3. Dimetabolisme
di
hati
(4-hydroxypropranolol
merupakan
metabolit aktif) 4. Penurunan metabolisme eleminasi zat anestetik lokal amida (menggambarkan
penurunan
aliran
darah
hepar
penghambatan metabolisme hepatik) 5. Penurunan ambilan opioid yang pertama kali pada paru.
dan
Nadolol Nadolol adalah antagonis reseptor β-adrenergik nonselektif Durasi kerjanya yang lama sehingga dapat untuk diberikan sekali saja dalam sehari.
Farmakokinetik • Nadolol tidak mengalami metabolisme hepatik, dengan sekitar 75% dari obat tidak mengalami perubahan dan diekskresikan melalui urin.
Timolol Paling baik untuk pasien glaukoma menurunkan tekanan intraokular, dan menurunkan produksi aqueous humor. Penyerapan sistemik dari pemberian obat topikal ini menyebabkan bradikardi dan peningkatan resistensi jalan napas.
Metoprolol Metoprolol adalah antagonis reseptor β1-adrenergik selektif yang mencegah respon inotropik dan tanggapan kronotropik dari stimulasi β-adrenergik.
Pengaruh bronkodilator, vasodilator, dan efek metabolik terhadap reseptor β2 tetap utuh
Kurang menyebabkan efek yang berbahaya pada pasien dengan penyakit obstruktif jalan napas kronis atau penyakit pembuluh darah perifer, dan pada pasien yang rentan mengalami hipoglikemia;
•
Farmakokinetik Metoprolol diabsorpsi dengan mudah di saluran pencernaan, tetapi tidak diimbangi dengan metabolisme substansial pertama kali di hati . Metabolit hati secara farmakologi tidak aktif, dan <10% dari obat tersebut dikeluarkan melalui urin dalam keadaan tidak berubah.
Atenolol Atenolol adalah antagonis β1-adrenergik yang paling selektif, dan memiliki nilai yang spesifik pada pasien yang membutuhkan adanya rangsangan aktifitas reseptor β2 aktivitas secara terus-menerus.
Pemberian atenolol perioperatif pada pasien yang berisiko tinggi mengalami penyakit arteri koroner menurunkan kejadian infark miokard pasca operasi secara signifikan.
•
Farmakokinetik Sekitar 50% dari dosis atenolol yang diberikan per oral diserap di saluran pencernaan. Atenolol mengalami sedikit metabolisme di hepar bahkan dapat tidak ada dan dieleminasi terutama melalui ekskresi ginjal.
Betaxolol antagonis β1-adrenergik yang bersifat kardioselektif yang tidak bekerja sebagai simpatomimetik intrinsik dan bekerja dalam mengstabilkan membran yang lemah.
Bisoprolol Obat antagonis β1 selektif tanpa aktivitas agonis intrinsik
Memberi peningkatan waktu bertahan hidup pada pasien yang menderita gagal jantung kongestif pada deraat ringan hingga sedang
Esmolol Esmolol adalah antagonis reseptor β1 -adrenergik selektif dengan efek kerja yang pendek dan onset kerja yang cepat
Berguna untuk mencegah atau mengobati penyakit tekanan darah sistemik yang berat dan respon denyut jantung yang terjadi saat operasi berlangsung dalam menanggapi rangsangan noksius (intubasi trakea). Efek antagonis β-reseptor akut yang diinduksi oleh penggunaan obat menyebabkan hilangnya kemampuan jantung untuk mengkompensasi katekolamin sehingga meningkatkan volume afterload ventrikel kiri
•
Farmakokinetik Waktu paruh esmolol sekitar 9 menit •
Tidak bergantung dari fungsi ginjal dan hati serta aktivitas kolinesterase plasma.
EFEK SAMPING DARI ANTAGONIS RESEPTOR Β-ADRENERGIK
Tabel 14-7. Efek samping dari antagonis reseptor β -adrenergik Sistem Kardiovaskular (mengalami efek terbesar jika sebelumnya telah terdapat aktivitas sistem saraf simpatik yang meningkat saat sedang bergiat/melakukan aktifitas atau pada pasien yang memiliki kegagalan jantung)
Efek inotropik negatif
Efek kronotropik negatif (dapat memicu kegagalan jantung pada pasien yang sebelumnya telah mendapatkan kompensasi)
Memperlambat konduksi impuls jantung yang melalui nodus atrioventrikular
Penurunan laju spontan depolarisasi 4 fase
Vasokonstriksi pembuluh darah perifer (efek reseptor adrenergik)
Mencegah efek disritmogenik katekolamin
α-
Resistensi saluran pernafasan • Bronkokonstriksi (blokade β2-reseptor, ditekankan pada pasien dengan penyakit saluran napas obstruktif sudah ada sebelumnya)
Metabolisme • Gangguan proses glikogenolisis (blokade reseptor β2) • Hipoglikemia yang belum diketahui pasti (takikardia sebagai tanda peringatan telah tumpul)
Distribusi Kalium Ekstraseluler • Konsentrasi kalium plasma meningkat (blokade reseptor β menghambat pengambilan kalium ke dalam sel)
Interaksi dengan Zat Anestetik • Depresi miokard tambahan yang tidak berlebihan (pengobatan dengan antagonis β-adrenergik dapat terus dilanjutkan dengan aman sepanjang periode perioperatif) • Bradikardia (mungkin semakin besar efeknya dengan penggunaan timolol)
Pengaruh di Susunan saraf • Lelah dan letargi (antagonis β-adrenergik dapat menembus sawar darah-otak)
Pengaruh terhadap Janin • Bradikardia, hipotensi, dan hipoglikemia
Hipersensitivitas akibat penghentian penggunaan secara mendadak • Penghentian mendadak mampu menyebabkan aktivitas sistem saraf simpatik yang berlebih dalam waktu 24 hingga 48 jam (mungkin memperlihatkan pengaturan/regulasi reseptor β-adrenergik selama terapi kronis)
Tabel 14-8 Penatalaksanaan depresi miokard berat yang ditimbulkan oleh penggunaan antagonis β-adrenergik Manifestasi klinis
Bradikardia
Curah jantung yang rendah
Hipotensi
Syok kardiogenik
Bronkospasme
Penatalaksanaan Pemberian atropin (dosis tambahan dari 7 µg / kg IV)
Isoproterenol (2 – 25 µg/menit secara intravena jika atropin tidak efektif dalam meningkatkan denyut jantung)
Dobutamine (disarankan penggunaannya jika murni antagonis β-adrenergik yang menyebabkan; isoproterenol dapat menimbulkan vasodilatasi sebelum berkembang efek inotropik; dopamin tidak dianjurkan karena vasokonstriksi yang dipicu oleh α-adrenergik nampaknya terjadi karena membutuhkan dosis tinggi yang dapat menyebabkan blokade reseptor β)
Glukagon (1 sampai 10 mg IV, dilanjutkan dengan 5 mg / jam IV, dosis normal yang efektif untuk menghasilkan pengaruh tidak bergantung dari reseptor β-adrenergik) Kalsium klorida (250 sampai 1000 mg IV, bekerja secara independen, tidak terkait dengan reseptor β-adrenergik)
Alat pacu jantung buatan transvena (bradikardia yang tidak responsif terhadap terapi farmakologis)
Tabel 14-9. Penggunaan klinis β -adrenergic blockers
Pengobatan hipertensi esensial
Pengelolaan angina pektoris
Pengobatan sindrom koroner akut
Blokade reseptor β-adrenergik perioperatif
Pengobatan iskemia miokard intraoperatif
Supresi gangguan irama jantung (disritmia jantung)
Penatalaksanaan gagal jantung kongestif
Pencegahan aktivitas sistem saraf simpatik yang berlebihan
Pra operasi persiapan pasien hipertiroid
Pengobatan sakit kepala migrain
KOMBINASI ANTAGONIS RESEPTOR α DAN β-ADRENERGIK •
Labetalol : efek antagonis nonselektif pada β1 dan β2adrenergik dan bekerja selektif terhadap α1 Tabel 14-13. Penggunaan klinis labetalol
Hipertensi Emergensi (2 mg / kg IV)
Pengobatan
hipertensi
rebound
setelah
pengehentian
klonidin
Angina pectoris
Melemahkan peningkatan denyut jantung dan tekanan darah berkaitan untuk mengatasi peningkatan yang mendadak saat stimulasi operasi didapatkan
REFERENSI •
Stoelting K.Robert,Hillier L.Simon. Benzodiazepine. In :Pharmacology S Physiology In Anesthetic Practice,4 th . 2nd Philadelphia.Lippincott Williams & Wilkincs ;2006. P :
