Reseptor Serotonin

RESEPTOR SEROTONIN

Pada tahun 1957, J. H Gaddum dan Zuleika P. Picarelli di University of Edinburgh, ditemukan dua subtipe reseptor serotonin, reseptor M dan D. Fungsi dari reseptor D dan M bisa diblok oleh morfin dan dibenzyline, masing-masing. Meskipun Gaddum dan Picarelli mungkin belum diketahui pada saat itu, ini adalah awal dari penemuan 5-HT3 antagonis reseptor atau antagonis serotonin. The 5-HT3 kemudian ditemukan sesuai dengan reseptor M. Pada tahun 1970-an, John Fozard membuktikan bahwa metoclopramide dan kokain adalah antagonis lemah pada reseptor 5-HT3. Fozard dan Maurice Gittos akhirnya disintesis pertama benar-benar ampuh dan selektif 5-HT3 antagonis reseptor (5HT3RA), ondansetron. Pada awal 1990-an pertama selektif antagonis reseptor 5HT3 dikembangkan, ondansetron dan granisetron. Tropisetron dan dolasetron dikembangkan pada tahun 1994 dan 1997, masingmasing, diikuti oleh generasi kedua baru 5-HT3 antagonis reseptor, palonosetron pada tahun 2003. Gambar 1 menunjukkan garis waktu dari FDA disetujui 5-HTRAs ( Gambar 1 ) ( Anonim, Anonim, (1)).

Gambar 1 Timeline 1 Timeline dari 5-HT3 antagonis reseptor (5-HT3RAs) Perkembangan

selektif

antagonis

reseptor

5HT3

dramatis

meningkatkan perawatan mual dan muntah. The selektif antagonis reseptor 5HT3 adalah landasan terapi antiemetik untuk pasien yang menerima agen kemoterapi memberikan moderat potensi antiemetik tinggi ( Anonim, Anonim, (1)).

Reseptor serotonin atau 5-hydroxytripetamin (5-HT), tepatnya reseptor

5-HT3,

serotonin

merupakan

senyawa

neurotransmitter

monoamina yang terlibat dalam berbagai penyakit yang cukup luas cakupannya seperti, meliputi penyakit psikiatrik seperti : depresi, kecemasan, skizoprenia dan gangguan obsesif komplusif; samapi migran, gangguan

makan

dan

gangguan

pencernaan.

Serotonin

dijumpai

dijaringan kardiovaskular, sistem saraf perifer, sel darah, dan sistem saraf pusat (Ikawati, 2008). Di otak, serotonin, diekresikan oleh racphe nuclei yang berasal dar batang otak. Serotonin berfungsi

sebagai penghambat jalur nyeri

dimedulla spinalis dan memiliki aksi inhibisi pada sistem saraf pusat yang dipercaya mengontrol perasaan dan mengontrol tidur. Di perifer, serotonin disekresikan oleh enterokromafin di mukosa usus dan saraf enteric.ia merupakan salah astau dari neurotransmitter yang terlibat dalam peningkatan motilitas usus melalui kontraksi dan relaksasi otot polos usus. Serotonin juga bisa menyebabkan kontraksi pada sel otot polos saluran pernafasan dan pembulu darah (Ikawati, 2008).

Reseptor mengelilingi HT 3A reseptor

5-HT 3

pori

terdiri

ion-melakukan

subunit

mampu

dari

lima

pusat

subunit

( Gambar.

membentuk

simetris

yang

(2) ). The

reseptor

5-

homomerik

fungsional, dan juga menggabungkan dengan baru-baru ini kloning 5HT 3B subunit untuk membuat hetero-pentamers yang menampilkan sifat listrik dan farmakologis yang berbeda. Gen untuk 5-HT

3C, 5-HT 3D dan

5-

HT 3E subunit juga telah dijelaskan, namun sampai saat subunit ini belum ditandai ( Anonim, (2)).

Gambar. (2) Sebuah model homologi dari domain ekstraseluler dan transmembran dari 5-HT 3 reseptor. Dalam Gambar. (1A), reseptor ditunjukkan dari samping dan

posisi

membran

disorot

sebagai

kotak

abu-abu. Dalam

Gambar. (1B) reseptor ditunjukkan dari atas, Semua reseptor 5-HT mirip dengan reseptor tergandeng protein G (G Protein-Coupled Reseptor) kecuali untuk reseptor 5-HT3 yang dimiliki superfamili Cys-loop ligand-gated dalam saluran ion. Saat aktiv adalah kation selektif yang sebagian besar dengan ion natrium dan kalium. The 5HT3 terdiri dari lima subunit (dikodekan oleh gen HTR3A, ATR3B, HTA3a, HTR3D, dan / atau HTR3E). Sebuah saluran fungsional dapat terdiri dari lima identik baik 5-HT3A subunit (homopentameric) atau campuran dari 5HT3A dan salah satu dari empat subunit reseptor lainnya (5-HT3B, 5HT3C, 5-HT3D, 5-HT3E) ( heteropentameric) ( Anonim, ( 1 )). Granisetron, ondansetron dan palonosetron memiliki reseptor spesifisitas sedikit berbeda. Palonosetron yang sangat selektif, afinitas antagonis kompetitif yang tinggi dari reseptor 5-HT3A, sedangkan granisetron sangat spesifik untuk semua subtipe dari 5-HT3 r eseptor tetapi

memiliki sedikit atau tidak ada afinitas untuk reseptor 5-HT1, 5-HT2 dan 5HT4. Ondansetron juga mengikat 5-HT1B, 5-HT1C, α1 adrenergik dan reseptor muopioid ( Tabel 1 ). Relevansi klinis dari temuan ini tidak jelas ( Anonim, ( 1 )).

Tabel 1 Struktur kimia dari generasi pertama 5-HT3 amtagonists reseptor telah dikategorikan menjadi tiga kelompok utama: (I) Carbazole derivatif (ondansetron);

(II)

Indazole

(granisetron),

dan

(III)

Indole

(dolasetron). Palonosetron adalah generasi kedua yang sangat selektif 5HT3 antagonis yang memiliki dua pusat stereogenik dan dapat eksis sebagai empat steroisomers. Palonosetron memiliki panjang paruh (40 jam) dan afinitas pengikatan reseptor yang lebih besar (> 30 kali lipat) dibandingkan generasi pertama 5-HT3RAs ( Anonim, (1)). Palonoestron generasi kedua memiliki kehidupan lebih lama setengah dari generasi pertama 5-HT3 antagonis dan lebih dari 30 kali lipat afinitas pengikatan 5-HT3. Meskipun semua 5-HT3 antagonis berbagi banyak mekanisme yang sama aksi, mereka memiliki struktur yang berbeda kimia, afinitas mengikat, respon dosis dan durasi efek. Mereka dimetabolisme berbeda sebagai komponen yang berbeda dari sistem sitokrom P450 yang mendominasi dalam metabolisme antagonis( Anonim, (1)). Suatu korelasi ada antara jumlah aktif CYP 2D6 alel dan jumlah muntah pasien mungkin memiliki, yaitu alel lebih aktif pasien memiliki

semakin besar kemungkinan mereka akan menjadi tidak responsif terhadap antiemetik dan sebaliknya ( Anonim, (1)). Dalam sebuah studi yang merupakan analisis meta uji coba terkontrol secara acak membandingkan 5-HT3 antagonis reseptor dan non-5-HT3 antagonis pada pasien operasi payudara pasca-operasi, 5-HT3 antagonis ditemukan unggul dengan plasebo atau aktif kontrol dalam pencegahan mual dan muntah pasca-operasi. 5-HT3 antagonis juga unggul dengan plasebo dalam mencegah mual saja dan efektif dalam mengurangi

pasca

op

muntah

dan

penggunaan

antiemetik

penyelamatan. 5-HT3 antagonis tidak menyebabkan kejadian secara signifikan lebih tinggi dari efek samping dibandingkan dengan placebo (1). Beberapa studi membandingkan ganisetron saja versus dalam kombinasi dengan deksametason atau droperidol menemukan bahwa kombinasi

menunjukkan

keberhasilan

yang

lebih

besar

daripada

ganisetron sendirian di mual dan muntah. Namun, tanpa adanya percobaan acak yang besar, tidak ada obat tunggal muncul sebagai standar perawatan untuk mencegah mual dan muntah pasca operasi pada wanita menjalani operasi payudara ( Anonim, (1)).

FARMAKOLOGI RESEPTOR 5-HT3 AGONIS Ada kisaran 5-HT 3 agonis selektif, yang menunjukkan khasiat yang berbeda tergantung pada spesies dan reseptor stoikiometri. Para agonis

selektif

phenylbiguanide

pertama (PBG)

adalah

2-Methyl-5-HT

dan m CPBG. 2-Me-5-HT

(2-Me-5-HT), kurang

kuat

dibandingkan 5-HT dan memiliki beberapa tindakan agonis pada tipe reseptor 5-HT lainnya, sementara phenylbiguanide biasanya memiliki khasiat mirip dengan 2-Me-5-HT namun tidak aktif di beberapa (misalnya marmot) 5-HT 3 reseptor. Sebaliknya, m CPBG adalah 10 kali lipat lebih kuat daripada 5-HT, meskipun menunjukkan beberapa karakteristik agonis parsial, yang sama dengan semua agonis dijelaskan di atas. Ini dan lainnya agonis ditunjukkan pada Gambar. (4) , dengan EC

50

nilai yang

ditunjukkan pada Tabel 2 . Agonis yang baru saja dikembangkan meliputi arylbiguanides dan arylguanides, dengan arylguanides memiliki kelarutan lemak kurang dari arylbiguanides yang sesuai .Pengenalan cincin quinazoline dan beberapa kelompok kloro ke cincin aromatik telah terbukti meningkatkan

lipophilicity

dari

kedua

senyawa

ini,

menunjukkan

bagaimana pembangunan analog otak ditembus mungkin dicapai di masa depan N-methylquipazine (NMQ) juga telah secara ekstensif dimanipulasi dengan menggabungkan aromatik atau cincin heteroaromatik pada berbagai posisi, yang telah menghasilkan serangkaian senyawa dengan afinitas yang bervariasi .Desain senyawa baru telah memungkinkan pengembangan model pharmacophore. Salah satu model pharmacophore saat ini ditunjukkan pada Gambar. (5) dan memiliki dasar amina, aromatis, gugus hidrofob dan akseptor ikatan hidrogen ( Anonim, (2))

Gambar. (4) Contoh 5-HT 3 reseptor agonis.

Gambar. (5) 5-HT 3 reseptor

agonis

dan

antagonis

pharmacophores. 5-HT

(Gambar 5A ) dan granisetron (Gambar 5B ) akan ditampilkan sebagai contoh 5-HT 3 reseptor agonis dan antagonis. Potensial elektrostatik ditampilkan dalam kawat-frame dan menunjukkan potensi negatif di merah Tabel 2 K i dan EC 50 Nilai untuk 5-HT 3 Agonis Reseptor dan Agonis Parsial Agonis

K i atau

Jenis

Referensi

EC 50 5-HT

1,8 M ¥

N1E-115

[ 146 ]

5-HT

1,56 M ¥

Tikus *

[ 39 ]

5-HT

123 nM

Manusia

[ 137 ]

5-HT

219 nM

Tikus

[ 143 ]

homogenat

jaringan 2-Methyl-5-HT

11,0 M ¥

N1E-115

[ 142 ]

2-Methyl-5-HT

644 nM

Manusia

[ 2 ]

2-Methyl-5-HT

224 nM

Manusia *

[ 137 ]

2-Methyl-5-HT

562 nM

Tikus

[ 143 ]

homogenat jaringan Phenylbiguanide

1,8 M ¥

NG 108-15

[ 139 ]

Phenylbiguanide

10,1 M

Manusia

[ 2 ]

Phenylbiguanide

18 M ¥

Tikus §

[ 135 ]

Phenylbiguanide

2,4 M

Manusia *

[ 137 ]

Phenylbiguanide

1,2 M

NG 108-15

[ 58 ]

Phenylbiguanide

135 nM

Tikus

[ 143 ]

homogenat jaringan m CPBG

480 nM

m CPBG

400 nM

m CPBG

4.77 nM

Manusia * Tikus Tikus

[ 2 ] [ 135 ] [ 143 ]

homogenat jaringan 19,5 nM

Manusia *

[ 137 ]

Quipazine

27 nM

Manusia

[ 2 ]

Dopamin

135 M

Manusia

[ 2 ]

m CPP

1,7 M

Manusia

[ 2 ]

Y-25.130

36 nM ¥

Manusia *

[ 2 ]

2-kloro-phenylbiguanide

62 nM

NG 108-15

[ 58 ]


17 nM

NG 108-15

[ 58 ]


200 nM

NG 108-15

[ 58 ]

2-naphthylbiguanide

12 nM

NG 108-15

[ 58 ]

2-metoksi-5-kloro-

40 nM

NG 108-15

[ 58 ]

m CPBG

phenylpiperazine 3, 4-

3,1 nM

NG 108-15

[ 144 ]

4-biphenylguanidine

7 nM

NG 108-15

[ 144 ]

3,4,5-

0,7 nM

NG 108-15

[ 145 ]

3,1 nM

NG 108-15

[ 145 ]

dichlorophenylguanidine

trichlorophenylbiguanide 3,4dichlorophenylbiguanide §

Disajikan dalam Xenopus oosit;

*

Disajikan dalam HEK293 sel;

Sebuah

Catatan yang quipazine telah diklasifikasikan baik sebagai agonis dan antagonis

non-selektif; ¥

EC 50 nilai dihitung menggunakan teknik elektrofisiologi.

Studi agonis mengikat model homologi dari 5-HT 3 reseptor telah mengidentifikasi

asam

amino

yang

mungkin

terlibat

dalam

mengikat. Reeves et al. menemukan bahwa 5-HT adalah berorientasi dalam situs pengikatan dengan amina primer dibebankan terletak antara W183 dan Y234 di bagian atas situs mengikat dan cincin hetero-aromatik antara W90 dan F226 ( Gambar. (6) ). Orientasi ini didukung oleh data mutagenesis, dan khususnya oleh bukti bahwa W183 berinteraksi dengan amina primer melalui interaksi kation-π ( Anonim, (2)).

Gambar. (6)

5-HT terikat pada ligan-situs pengikatan 5-HT 3 reseptor. Diadaptasi dari Reeves et al 2003. (Model 4, [ 41 ]) di mana penjelasan yang lebih rinci dari residu mengikat dapat ditemukan. RESEPTOR 5-HT3 ANTAGONIS

Ada senyawa yang sangat selektif dan kuat banyak yang memusuhi reseptor ini dan sejumlah ini ditunjukkan pada Gambar. (7) . Studi awal dikategorikan reseptor menggunakan non-selektif senyawa morfin dan kokain, tetapi menggunakan 5-HT sebagai asal, bemesetron dan tropisetron

dirumuskan. Perkembangan

lebih

lanjut

menyebabkan

senyawa yang termasuk ondansetron, granisetron dan zacopride, yang bertindak pada konsentrasi nanomolar, dan sekarang ada berbagai macam senyawa yang sama kuat (Tabel 3 dan 4). Perbandingan biokimia dan relevansi fisiologis dari banyak senyawa ini telah diteliti (Anonim, (2)).

Gambar. (7) Contoh selektif dan non-selektif 5-HT 3 antagonis reseptor.

Tabel 3 K d, K i dan IC 50 Nilai untuk 5-HT 3 Receptor Antagonis Selektif

Antagonis Selektif

K d, K i atau

Jenis

Referensi

IC 50 Tropisetron

11nm

Manusia

[2]

LY-278, 584

5 nM ¥

Manusia *

[2]

Y-25.130

36 nM ¥

Manusia *

[2]

N1E-115

[ 136 ]

Granisetron

230 pM

Granisetron

140 pM

Tikus §

[ 135 ]

Granisetron

1,44 nM

Manusia

[ 137 ]

Granisetron

5.13 nM

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan Tropisetron

46 pM

Kelinci nodose ganglion

[ 138 ]

Tropisetron

3,85 nM ¥

NG 108-15

[ 139 ]

Tropisetron

4,9 nM

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan Ondansetron

57 pM ¥


[ 138 ]

Ondansetron

440 pM

Tikus

[ 140 ]

Ondansetron

7,4 nM

N1E-115

[ 141 ]

Ondansetron

0,25 nM ¥

NCB-20

[6]

Ondansetron

4,9 nM

Manusia

[ 137 ]

Ondansetron

46,8 nM

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan Bemesetron

330 pM


[ 138 ]

MDL-72.222

3,5 nM ¥

N1E-115

[ 142 ]

MDL-72.222

16 nM ¥

N1E-115

[ 141 ]

MDL-72.222

30,2 nM

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan BRL-46470

150 pM ¥

Tikus §

[ 135 ]

BRL-46470

1,58 nM

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan BRL-43.694

230 pM ¥

N1E-115

[ 141 ]

ICS-205-930

640 pM

N1E-115

[ 141 ]

Quipazine

1 nM ¥

N1E-115

[ 141 ]

Quipazine

1,1 nM

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan GR-65630

2,5 nM ¥

N1E-115

[ 141 ]

SDZ 206-830

871 pM

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan (S)-zacopride

955 pM

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan (R)-zacopride

10,9 nM

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan Alosetron

3.16 nM

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan Renzapride

67,6 nM

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan Clozapine

269 nM

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan 2 - (4-metil-1-

0,23 nM

Otak tikus homgenate

[ 154 ]

31,6 nM

Tikus cerebral cortex,

[ 152 ]

piperazine) Cyclohexa [c] quinoline Palonosetron

Kelinci ileum myenteric pleksus, Guinea-babi ileum pleksus Dolasetron

20,03 nM

NG 108-15

[ 153 ]

§


*


Sebuah

Catatan yang quipazine telah diklasifikasikan baik

sebagai agonis dan antagonis non-selektif;

¥

nilai

IC50 dihitung

dengan menggunakan teknik elektrofisiologi.

Tabel 3 K i dan IC

50 Nilai

untuk 5-HT 3 Receptor Antagonis Non-Selektif

Antagonis non-

K i atau

selektif

IC 50

Metaclopramide

12 nM

Jenis

Referensi

Kelinci nodose

[ 138 ]

ganglion Metaclopramide

50 nM ¥

Tikus *

[ 140 ]

Metaclopramide

355 nM

Manusia

[ 137 ]

Kokain

83 nM ¥

Kelinci nodose

[ 138 ]

ganglion Kokain

3,4 M

Kokain

2,45 nM

Tikus Tikus homogenat

[ 135 ] [ 143 ]

jaringan (+)-Tubocurarine

160 nM

Kelinci nodose

[ 138 ]

ganglion (+)-Tubocurarine

1,3 nM ¥

N1E-115

[ 146 ]

Atropin

2 M ¥

N1E-115

[ 141 ]

Atropin

3.09 M

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan QNB

7,6 M ¥

N1E-115

[ 141 ]

Nikotin

53 M ¥

N1E-115

[ 141 ]

-Bungarotoxin

> 1 M ¥

N1E-115

[ 141 ]

Methiothepin

> 10 M

N1E-115

[ 141 ]

Klorpromazin

400 nM

N1E-115

[ 147 ]

Klorpromazin

900 nM ¥

N1E-115

[ 148 ]

Prochloroperazine

1,2 M

N1E-115

[ 147 ]

Perphenazine

1,5 M

N1E-115

[ 147 ]

Trifluoperazine

1,1 M

N1E-115

[ 147 ]

Fluphenazine

3,9 M

N1E-115

[ 147 ]

α

QX-222 Mepyramine

29 M 2,88 M

N1E-115

[ 148 ]

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan Paroxetine

4.77 M

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan Phentolamine

16,9 M

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan Nalokson

195 M

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan Propranodol

23,4 M

Tikus homogenat

[ 143 ]

jaringan §


*


¥

nilai

IC50 dihitung

dengan menggunakan teknik elektrofisiologi .

5-HT 3 antagonis reseptor berbagi amina dasar, sistem cincin aromatik atau heteroaromatik kaku dan gugus karbonil (atau setara isosteric) yang coplanar ke sistem aromatik, dan ada jarak sedikit lebih panjang antara aromatik dan gugus amina bila dibandingkan dengan yang pharmacophore agonis ( Gambar. (5) ). Pekerjaan lebih lanjut telah menunjukkan bahwa 5-HT 3 reseptor hanya bisa menampung substituen kecil di amina dibebankan, dan kelompok metil sini tampaknya menjadi optimal. Sebagian besar antagonis poten dari 5-HT 3 reseptor biasanya memiliki 6, 5 cincin heterosiklik dan paling ampuh memiliki cincin 6beranggota aromatic ( Anonim, (2)). Docking dari berbagai antagonis menjadi model homologi dari 5HT 3 reseptor situs pengikatan menunjukkan kesepakatan yang cukup baik dengan model pharmacophore dan mendukung perbedaan yang diamati antara spesies. Sebuah contoh, menunjukkan granisetron dalam saku mengikat, mengungkapkan cincin aromatik dari granisetron terletak antara W183 dan Y234 dan cincin azabicyclic antara W90 dan F226

( Gambar. (8) ). Menariknya dalam penelitian ini lokasi lain energetik dari granisetron diidentifikasi, lebih dekat ke membran, dalam posisi yang bisa menjadi bagian dari jalur mengikat / mengikat untuk ligan. Sebuah alternatif tempat pengikatan sama terletak untuk granisetron sejak itu telah diidentifikasi dalam studi lain dari 5-HT 3 reseptor ( Anonim, (2)).

Gambar. (8)

Granisetron terikat pada ligan-situs pengikatan 5-HT 3 reseptor.Diadaptasi dari Thompson et al., (Model B, [ 16 ]) di mana penjelasan yang lebih rinci dari residu mengikat dapat ditemukan.

SINGKATAN AChBP

Asetilkolin binding protein

Nach reseptor

Nicotinic reseptor asetilkolin

LGIC

Ligan gated saluran ion

DAFTAR PUSTAKA

Ikawati, Zullies. 2008. Pengantar Farmakologi Molekuler. Gadja Mada University Press. Yogyakarta. [Online] Anonim. http://www.amepc.org/apm/article/view/1037/1263 diakses pada 18 November 2013 (1) Anonim. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2664614/ diakses pada 18 November 2013 (2)

Reseptor Serotonin

Recommend Documents