RESEPTOR SEROTONIN
Pada tahun 1957, J. H Gaddum dan Zuleika P. Picarelli di University of Edinburgh, ditemukan dua subtipe reseptor serotonin, reseptor M dan D. Fungsi dari reseptor D dan M bisa diblok oleh morfin dan dibenzyline, masing-masing. Meskipun Gaddum dan Picarelli mungkin belum diketahui pada saat itu, ini adalah awal dari penemuan 5-HT3 antagonis reseptor atau antagonis serotonin. The 5-HT3 kemudian ditemukan sesuai dengan reseptor M. Pada tahun 1970-an, John Fozard membuktikan bahwa metoclopramide dan kokain adalah antagonis lemah pada reseptor 5-HT3. Fozard dan Maurice Gittos akhirnya disintesis pertama benar-benar ampuh dan selektif 5-HT3 antagonis reseptor (5HT3RA), ondansetron. Pada awal 1990-an pertama selektif antagonis reseptor 5HT3 dikembangkan, ondansetron dan granisetron. Tropisetron dan dolasetron dikembangkan pada tahun 1994 dan 1997, masingmasing, diikuti oleh generasi kedua baru 5-HT3 antagonis reseptor, palonosetron pada tahun 2003. Gambar 1 menunjukkan garis waktu dari FDA disetujui 5-HTRAs ( Gambar 1 ) ( Anonim, Anonim, (1)).
Gambar 1 Timeline 1 Timeline dari 5-HT3 antagonis reseptor (5-HT3RAs) Perkembangan
selektif
antagonis
reseptor
5HT3
dramatis
meningkatkan perawatan mual dan muntah. The selektif antagonis reseptor 5HT3 adalah landasan terapi antiemetik untuk pasien yang menerima agen kemoterapi memberikan moderat potensi antiemetik tinggi ( Anonim, Anonim, (1)).
Reseptor serotonin atau 5-hydroxytripetamin (5-HT), tepatnya reseptor
5-HT3,
serotonin
merupakan
senyawa
neurotransmitter
monoamina yang terlibat dalam berbagai penyakit yang cukup luas cakupannya seperti, meliputi penyakit psikiatrik seperti : depresi, kecemasan, skizoprenia dan gangguan obsesif komplusif; samapi migran, gangguan
makan
dan
gangguan
pencernaan.
Serotonin
dijumpai
dijaringan kardiovaskular, sistem saraf perifer, sel darah, dan sistem saraf pusat (Ikawati, 2008). Di otak, serotonin, diekresikan oleh racphe nuclei yang berasal dar batang otak. Serotonin berfungsi
sebagai penghambat jalur nyeri
dimedulla spinalis dan memiliki aksi inhibisi pada sistem saraf pusat yang dipercaya mengontrol perasaan dan mengontrol tidur. Di perifer, serotonin disekresikan oleh enterokromafin di mukosa usus dan saraf enteric.ia merupakan salah astau dari neurotransmitter yang terlibat dalam peningkatan motilitas usus melalui kontraksi dan relaksasi otot polos usus. Serotonin juga bisa menyebabkan kontraksi pada sel otot polos saluran pernafasan dan pembulu darah (Ikawati, 2008).
Reseptor mengelilingi HT 3A reseptor
5-HT 3
pori
terdiri
ion-melakukan
subunit
mampu
dari
lima
pusat
subunit
( Gambar.
membentuk
simetris
yang
(2) ). The
reseptor
5-
homomerik
fungsional, dan juga menggabungkan dengan baru-baru ini kloning 5HT 3B subunit untuk membuat hetero-pentamers yang menampilkan sifat listrik dan farmakologis yang berbeda. Gen untuk 5-HT
3C, 5-HT 3D dan
5-
HT 3E subunit juga telah dijelaskan, namun sampai saat subunit ini belum ditandai ( Anonim, (2)).
Gambar. (2) Sebuah model homologi dari domain ekstraseluler dan transmembran dari 5-HT 3 reseptor. Dalam Gambar. (1A), reseptor ditunjukkan dari samping dan
posisi
membran
disorot
sebagai
kotak
abu-abu. Dalam
Gambar. (1B) reseptor ditunjukkan dari atas, Semua reseptor 5-HT mirip dengan reseptor tergandeng protein G (G Protein-Coupled Reseptor) kecuali untuk reseptor 5-HT3 yang dimiliki superfamili Cys-loop ligand-gated dalam saluran ion. Saat aktiv adalah kation selektif yang sebagian besar dengan ion natrium dan kalium. The 5HT3 terdiri dari lima subunit (dikodekan oleh gen HTR3A, ATR3B, HTA3a, HTR3D, dan / atau HTR3E). Sebuah saluran fungsional dapat terdiri dari lima identik baik 5-HT3A subunit (homopentameric) atau campuran dari 5HT3A dan salah satu dari empat subunit reseptor lainnya (5-HT3B, 5HT3C, 5-HT3D, 5-HT3E) ( heteropentameric) ( Anonim, ( 1 )). Granisetron, ondansetron dan palonosetron memiliki reseptor spesifisitas sedikit berbeda. Palonosetron yang sangat selektif, afinitas antagonis kompetitif yang tinggi dari reseptor 5-HT3A, sedangkan granisetron sangat spesifik untuk semua subtipe dari 5-HT3 r eseptor tetapi
memiliki sedikit atau tidak ada afinitas untuk reseptor 5-HT1, 5-HT2 dan 5HT4. Ondansetron juga mengikat 5-HT1B, 5-HT1C, α1 adrenergik dan reseptor muopioid ( Tabel 1 ). Relevansi klinis dari temuan ini tidak jelas ( Anonim, ( 1 )).
Tabel 1 Struktur kimia dari generasi pertama 5-HT3 amtagonists reseptor telah dikategorikan menjadi tiga kelompok utama: (I) Carbazole derivatif (ondansetron);
(II)
Indazole
(granisetron),
dan
(III)
Indole
(dolasetron). Palonosetron adalah generasi kedua yang sangat selektif 5HT3 antagonis yang memiliki dua pusat stereogenik dan dapat eksis sebagai empat steroisomers. Palonosetron memiliki panjang paruh (40 jam) dan afinitas pengikatan reseptor yang lebih besar (> 30 kali lipat) dibandingkan generasi pertama 5-HT3RAs ( Anonim, (1)). Palonoestron generasi kedua memiliki kehidupan lebih lama setengah dari generasi pertama 5-HT3 antagonis dan lebih dari 30 kali lipat afinitas pengikatan 5-HT3. Meskipun semua 5-HT3 antagonis berbagi banyak mekanisme yang sama aksi, mereka memiliki struktur yang berbeda kimia, afinitas mengikat, respon dosis dan durasi efek. Mereka dimetabolisme berbeda sebagai komponen yang berbeda dari sistem sitokrom P450 yang mendominasi dalam metabolisme antagonis( Anonim, (1)). Suatu korelasi ada antara jumlah aktif CYP 2D6 alel dan jumlah muntah pasien mungkin memiliki, yaitu alel lebih aktif pasien memiliki
semakin besar kemungkinan mereka akan menjadi tidak responsif terhadap antiemetik dan sebaliknya ( Anonim, (1)). Dalam sebuah studi yang merupakan analisis meta uji coba terkontrol secara acak membandingkan 5-HT3 antagonis reseptor dan non-5-HT3 antagonis pada pasien operasi payudara pasca-operasi, 5-HT3 antagonis ditemukan unggul dengan plasebo atau aktif kontrol dalam pencegahan mual dan muntah pasca-operasi. 5-HT3 antagonis juga unggul dengan plasebo dalam mencegah mual saja dan efektif dalam mengurangi
pasca
op
muntah
dan
penggunaan
antiemetik
penyelamatan. 5-HT3 antagonis tidak menyebabkan kejadian secara signifikan lebih tinggi dari efek samping dibandingkan dengan placebo (1). Beberapa studi membandingkan ganisetron saja versus dalam kombinasi dengan deksametason atau droperidol menemukan bahwa kombinasi
menunjukkan
keberhasilan
yang
lebih
besar
daripada
ganisetron sendirian di mual dan muntah. Namun, tanpa adanya percobaan acak yang besar, tidak ada obat tunggal muncul sebagai standar perawatan untuk mencegah mual dan muntah pasca operasi pada wanita menjalani operasi payudara ( Anonim, (1)).
FARMAKOLOGI RESEPTOR 5-HT3 AGONIS Ada kisaran 5-HT 3 agonis selektif, yang menunjukkan khasiat yang berbeda tergantung pada spesies dan reseptor stoikiometri. Para agonis
selektif
phenylbiguanide
pertama (PBG)
adalah
2-Methyl-5-HT
dan m CPBG. 2-Me-5-HT
(2-Me-5-HT), kurang
kuat
dibandingkan 5-HT dan memiliki beberapa tindakan agonis pada tipe reseptor 5-HT lainnya, sementara phenylbiguanide biasanya memiliki khasiat mirip dengan 2-Me-5-HT namun tidak aktif di beberapa (misalnya marmot) 5-HT 3 reseptor. Sebaliknya, m CPBG adalah 10 kali lipat lebih kuat daripada 5-HT, meskipun menunjukkan beberapa karakteristik agonis parsial, yang sama dengan semua agonis dijelaskan di atas. Ini dan lainnya agonis ditunjukkan pada Gambar. (4) , dengan EC
50
nilai yang
ditunjukkan pada Tabel 2 . Agonis yang baru saja dikembangkan meliputi arylbiguanides dan arylguanides, dengan arylguanides memiliki kelarutan lemak kurang dari arylbiguanides yang sesuai .Pengenalan cincin quinazoline dan beberapa kelompok kloro ke cincin aromatik telah terbukti meningkatkan
lipophilicity
dari
kedua
senyawa
ini,
menunjukkan
bagaimana pembangunan analog otak ditembus mungkin dicapai di masa depan N-methylquipazine (NMQ) juga telah secara ekstensif dimanipulasi dengan menggabungkan aromatik atau cincin heteroaromatik pada berbagai posisi, yang telah menghasilkan serangkaian senyawa dengan afinitas yang bervariasi .Desain senyawa baru telah memungkinkan pengembangan model pharmacophore. Salah satu model pharmacophore saat ini ditunjukkan pada Gambar. (5) dan memiliki dasar amina, aromatis, gugus hidrofob dan akseptor ikatan hidrogen ( Anonim, (2))
Gambar. (4) Contoh 5-HT 3 reseptor agonis.
Gambar. (5) 5-HT 3 reseptor
agonis
dan
antagonis
pharmacophores. 5-HT
(Gambar 5A ) dan granisetron (Gambar 5B ) akan ditampilkan sebagai contoh 5-HT 3 reseptor agonis dan antagonis. Potensial elektrostatik ditampilkan dalam kawat-frame dan menunjukkan potensi negatif di merah Tabel 2 K i dan EC 50 Nilai untuk 5-HT 3 Agonis Reseptor dan Agonis Parsial Agonis
K i atau
Jenis
Referensi
EC 50 5-HT
1,8 M ¥
N1E-115
[ 146 ]
5-HT
1,56 M ¥
Tikus *
[ 39 ]
5-HT
123 nM
Manusia
[ 137 ]
5-HT
219 nM
Tikus
[ 143 ]
homogenat
jaringan 2-Methyl-5-HT
11,0 M ¥
N1E-115
[ 142 ]
2-Methyl-5-HT
644 nM
Manusia
[ 2 ]
2-Methyl-5-HT
224 nM
Manusia *
[ 137 ]
2-Methyl-5-HT
562 nM
Tikus
[ 143 ]
homogenat jaringan Phenylbiguanide
1,8 M ¥
NG 108-15
[ 139 ]
Phenylbiguanide
10,1 M
Manusia
[ 2 ]
Phenylbiguanide
18 M ¥
Tikus §
[ 135 ]
Phenylbiguanide
2,4 M
Manusia *
[ 137 ]
Phenylbiguanide
1,2 M
NG 108-15
[ 58 ]
Phenylbiguanide
135 nM
Tikus
[ 143 ]
homogenat jaringan m CPBG
480 nM
m CPBG
400 nM
m CPBG
4.77 nM
Manusia * Tikus Tikus
[ 2 ] [ 135 ] [ 143 ]
homogenat jaringan 19,5 nM
Manusia *
[ 137 ]
Quipazine
27 nM
Manusia
[ 2 ]
Dopamin
135 M
Manusia
[ 2 ]
m CPP
1,7 M
Manusia
[ 2 ]
Y-25.130
36 nM ¥
Manusia *
[ 2 ]
2-kloro-phenylbiguanide
62 nM
NG 108-15
[ 58 ]
3-kloro-phenylbiguanide
17 nM
NG 108-15
[ 58 ]
4-kloro-phenylbiguanide
200 nM
NG 108-15
[ 58 ]
2-naphthylbiguanide
12 nM
NG 108-15
[ 58 ]
2-metoksi-5-kloro-
40 nM
NG 108-15
[ 58 ]
m CPBG
phenylpiperazine 3, 4-
3,1 nM
NG 108-15
[ 144 ]
4-biphenylguanidine
7 nM
NG 108-15
[ 144 ]
3,4,5-
0,7 nM
NG 108-15
[ 145 ]
3,1 nM
NG 108-15
[ 145 ]
dichlorophenylguanidine
trichlorophenylbiguanide 3,4dichlorophenylbiguanide §
Disajikan dalam Xenopus oosit;
*
Disajikan dalam HEK293 sel;
Sebuah
Catatan yang quipazine telah diklasifikasikan baik sebagai agonis dan antagonis
non-selektif; ¥
EC 50 nilai dihitung menggunakan teknik elektrofisiologi.
Studi agonis mengikat model homologi dari 5-HT 3 reseptor telah mengidentifikasi
asam
amino
yang
mungkin
terlibat
dalam
mengikat. Reeves et al. menemukan bahwa 5-HT adalah berorientasi dalam situs pengikatan dengan amina primer dibebankan terletak antara W183 dan Y234 di bagian atas situs mengikat dan cincin hetero-aromatik antara W90 dan F226 ( Gambar. (6) ). Orientasi ini didukung oleh data mutagenesis, dan khususnya oleh bukti bahwa W183 berinteraksi dengan amina primer melalui interaksi kation-π ( Anonim, (2)).
Gambar. (6)
5-HT terikat pada ligan-situs pengikatan 5-HT 3 reseptor. Diadaptasi dari Reeves et al 2003. (Model 4, [ 41 ]) di mana penjelasan yang lebih rinci dari residu mengikat dapat ditemukan. RESEPTOR 5-HT3 ANTAGONIS
Ada senyawa yang sangat selektif dan kuat banyak yang memusuhi reseptor ini dan sejumlah ini ditunjukkan pada Gambar. (7) . Studi awal dikategorikan reseptor menggunakan non-selektif senyawa morfin dan kokain, tetapi menggunakan 5-HT sebagai asal, bemesetron dan tropisetron
dirumuskan. Perkembangan
lebih
lanjut
menyebabkan
senyawa yang termasuk ondansetron, granisetron dan zacopride, yang bertindak pada konsentrasi nanomolar, dan sekarang ada berbagai macam senyawa yang sama kuat (Tabel 3 dan 4). Perbandingan biokimia dan relevansi fisiologis dari banyak senyawa ini telah diteliti (Anonim, (2)).
Gambar. (7) Contoh selektif dan non-selektif 5-HT 3 antagonis reseptor.
Tabel 3 K d, K i dan IC 50 Nilai untuk 5-HT 3 Receptor Antagonis Selektif
Antagonis Selektif
K d, K i atau
Jenis
Referensi
IC 50 Tropisetron
11nm
Manusia
[2]
LY-278, 584
5 nM ¥
Manusia *
[2]
Y-25.130
36 nM ¥
Manusia *
[2]
N1E-115
[ 136 ]
Granisetron
230 pM
Granisetron
140 pM
Tikus §
[ 135 ]
Granisetron
1,44 nM
Manusia
[ 137 ]
Granisetron
5.13 nM
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan Tropisetron
46 pM
Kelinci nodose ganglion
[ 138 ]
Tropisetron
3,85 nM ¥
NG 108-15
[ 139 ]
Tropisetron
4,9 nM
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan Ondansetron
57 pM ¥
Kelinci nodose ganglion
[ 138 ]
Ondansetron
440 pM
Tikus
[ 140 ]
Ondansetron
7,4 nM
N1E-115
[ 141 ]
Ondansetron
0,25 nM ¥
NCB-20
[6]
Ondansetron
4,9 nM
Manusia
[ 137 ]
Ondansetron
46,8 nM
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan Bemesetron
330 pM
Kelinci nodose ganglion
[ 138 ]
MDL-72.222
3,5 nM ¥
N1E-115
[ 142 ]
MDL-72.222
16 nM ¥
N1E-115
[ 141 ]
MDL-72.222
30,2 nM
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan BRL-46470
150 pM ¥
Tikus §
[ 135 ]
BRL-46470
1,58 nM
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan BRL-43.694
230 pM ¥
N1E-115
[ 141 ]
ICS-205-930
640 pM
N1E-115
[ 141 ]
Quipazine
1 nM ¥
N1E-115
[ 141 ]
Quipazine
1,1 nM
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan GR-65630
2,5 nM ¥
N1E-115
[ 141 ]
SDZ 206-830
871 pM
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan (S)-zacopride
955 pM
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan (R)-zacopride
10,9 nM
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan Alosetron
3.16 nM
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan Renzapride
67,6 nM
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan Clozapine
269 nM
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan 2 - (4-metil-1-
0,23 nM
Otak tikus homgenate
[ 154 ]
31,6 nM
Tikus cerebral cortex,
[ 152 ]
piperazine) Cyclohexa [c] quinoline Palonosetron
Kelinci ileum myenteric pleksus, Guinea-babi ileum pleksus Dolasetron
20,03 nM
NG 108-15
[ 153 ]
§
Disajikan dalam Xenopus oosit;
*
Disajikan dalam HEK293 sel;
Sebuah
Catatan yang quipazine telah diklasifikasikan baik
sebagai agonis dan antagonis non-selektif;
¥
nilai
IC50 dihitung
dengan menggunakan teknik elektrofisiologi.
Tabel 3 K i dan IC
50 Nilai
untuk 5-HT 3 Receptor Antagonis Non-Selektif
Antagonis non-
K i atau
selektif
IC 50
Metaclopramide
12 nM
Jenis
Referensi
Kelinci nodose
[ 138 ]
ganglion Metaclopramide
50 nM ¥
Tikus *
[ 140 ]
Metaclopramide
355 nM
Manusia
[ 137 ]
Kokain
83 nM ¥
Kelinci nodose
[ 138 ]
ganglion Kokain
3,4 M
Kokain
2,45 nM
Tikus Tikus homogenat
[ 135 ] [ 143 ]
jaringan (+)-Tubocurarine
160 nM
Kelinci nodose
[ 138 ]
ganglion (+)-Tubocurarine
1,3 nM ¥
N1E-115
[ 146 ]
Atropin
2 M ¥
N1E-115
[ 141 ]
Atropin
3.09 M
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan QNB
7,6 M ¥
N1E-115
[ 141 ]
Nikotin
53 M ¥
N1E-115
[ 141 ]
-Bungarotoxin
> 1 M ¥
N1E-115
[ 141 ]
Methiothepin
> 10 M
N1E-115
[ 141 ]
Klorpromazin
400 nM
N1E-115
[ 147 ]
Klorpromazin
900 nM ¥
N1E-115
[ 148 ]
Prochloroperazine
1,2 M
N1E-115
[ 147 ]
Perphenazine
1,5 M
N1E-115
[ 147 ]
Trifluoperazine
1,1 M
N1E-115
[ 147 ]
Fluphenazine
3,9 M
N1E-115
[ 147 ]
α
QX-222 Mepyramine
29 M 2,88 M
N1E-115
[ 148 ]
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan Paroxetine
4.77 M
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan Phentolamine
16,9 M
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan Nalokson
195 M
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan Propranodol
23,4 M
Tikus homogenat
[ 143 ]
jaringan §
Disajikan dalam Xenopus oosit;
*
Disajikan dalam HEK293 sel;
¥
nilai
IC50 dihitung
dengan menggunakan teknik elektrofisiologi .
5-HT 3 antagonis reseptor berbagi amina dasar, sistem cincin aromatik atau heteroaromatik kaku dan gugus karbonil (atau setara isosteric) yang coplanar ke sistem aromatik, dan ada jarak sedikit lebih panjang antara aromatik dan gugus amina bila dibandingkan dengan yang pharmacophore agonis ( Gambar. (5) ). Pekerjaan lebih lanjut telah menunjukkan bahwa 5-HT 3 reseptor hanya bisa menampung substituen kecil di amina dibebankan, dan kelompok metil sini tampaknya menjadi optimal. Sebagian besar antagonis poten dari 5-HT 3 reseptor biasanya memiliki 6, 5 cincin heterosiklik dan paling ampuh memiliki cincin 6beranggota aromatic ( Anonim, (2)). Docking dari berbagai antagonis menjadi model homologi dari 5HT 3 reseptor situs pengikatan menunjukkan kesepakatan yang cukup baik dengan model pharmacophore dan mendukung perbedaan yang diamati antara spesies. Sebuah contoh, menunjukkan granisetron dalam saku mengikat, mengungkapkan cincin aromatik dari granisetron terletak antara W183 dan Y234 dan cincin azabicyclic antara W90 dan F226
( Gambar. (8) ). Menariknya dalam penelitian ini lokasi lain energetik dari granisetron diidentifikasi, lebih dekat ke membran, dalam posisi yang bisa menjadi bagian dari jalur mengikat / mengikat untuk ligan. Sebuah alternatif tempat pengikatan sama terletak untuk granisetron sejak itu telah diidentifikasi dalam studi lain dari 5-HT 3 reseptor ( Anonim, (2)).
Gambar. (8)
Granisetron terikat pada ligan-situs pengikatan 5-HT 3 reseptor.Diadaptasi dari Thompson et al., (Model B, [ 16 ]) di mana penjelasan yang lebih rinci dari residu mengikat dapat ditemukan.
SINGKATAN AChBP
Asetilkolin binding protein
Nach reseptor
Nicotinic reseptor asetilkolin
LGIC
Ligan gated saluran ion
DAFTAR PUSTAKA
Ikawati, Zullies. 2008. Pengantar Farmakologi Molekuler. Gadja Mada University Press. Yogyakarta. [Online] Anonim. http://www.amepc.org/apm/article/view/1037/1263 diakses pada 18 November 2013 (1) Anonim. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2664614/ diakses pada 18 November 2013 (2)