Bab V Stimulan & Penghambat Sistem Kolinergik & Adrenergik 1. PENDAHULUAN SISTEM SARAF PERIFER
Sistem saraf perifer menghubungkan antara sistem saraf pusat dengan organ efektor (organ yang disarafi), terdiri dari sistem saraf somatik dan sistem saraf otonom. Organ efektor SS Somatik (SSS) adalah otot skeletal, sedangkan organ efektor SS Otonom (SSO) adalah otot jantung, otot polos dan kelenjar. kelenjar. SSO terdiri dari sistem saraf simpatik dan sistem saraf saraf parasimpatik.
Jalur penghantaran
Axon SS Somatik sangat ter-myelinasi dari CNS sampai efektor. Axon SSO terdiri dari dua rantai:
Neuron preganglion (pertama) kaya myelin
Neuron ganglion (kedua) menuju ke arah organ efektor
Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik
1
Efek Neurotransmitter
Semua neuron somatik melepaskan Acetylcholine (ACh), yang mempunyai efek eksitasi. Pada SSO:
Serabut Preganglion melepaskan ACh
Serabut Postganglion melepaskan norepinephrine atau ACh, efeknya baik stimulasi atau penghambatan
Efek SSO pada organ targer tergantung pada neurotransmitter yang dilepaskan dan tipe reseptor di efektor
Sistem Saraf Otonom
Sebagian besar organ dalam disarafi oleh sistem simpatik dan parasimpatik. Kedua sistem ini menghasilkan antagonisme yang mengontrol aktivitas organ dalam. Sistem simpatik meningkatkan detak jantung dan laju pernafasan, menghambat digesti dan eliminasi. Sistem parasimpatik menurunkan detak jantung & laju pernafasan, memungkinkan digestik dan sekresi untuk eliminasi. 2. RESEPTOR KOLINERGIK DAN ADRENERGIK Reseptor Kolinergik
Reseptor kolinergik adalah reseptor yang mengikat ACh, terdiri dari dua jenis yaitu reseptor nikotinik dan muskarinik. Diberi nama demikian karena senyawa yang berikatan pada reseptor tersebut dan memberi efek mirip dengan Ach. 1. Reseptor Nikotinik Reseptor Nikotinik ditemukan di:
Motor end plates (target somatik)
Semua neuron ganglionik baik sistem simpatik maupun parasimpatik
Sel produsen hormon di medulla adrenal
Efek ACh yang berikatan pada reseptor nikotinik selalu stimulatori.
Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik
2
2. Reseptor Muskarinik Reseptor Muskarinik terdapat di semua sel efektor yang distimulus oleh serabut kolinergik postganglionik. Efek akibat pengikatan ACh :
Dapat bersifat inhibisi atau eksitasi
Tergantung tipe reseptor dan organ target
Neurotransmiter Sistem Saraf Kolinergik
Ach bisa berikatan pada reseptor nikotinik maupun muskarinik, tapi nikotin dan muskarin hanya berikatan pada masing-masing reseptornya.
Reseptor Adrenergik
Reseptor adrenergik adalah reseptor yang berikatan dengan adrenalin (epinefrin). Ada dua jenis reseptor adrenergik, yaitu alpha dan beta-adrenergik. Masing-masing tipe punya 2 atau 3 subklas (1, 2, 1, 2 , 3). Efek pengikatan NE (norepinefrin) pada:
receptor : umumnya stimulatori
receptor : umumnya inhibisi.
Perkecualian : norepinefrin berikatan pada reseptor di jantung memberi efek stimulatori.
Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik
3
Contoh respon organ efektor:
Organ Efektor
Rangsangan Kolinergik Respon
Jantung
Penurunan detak jantung.
Rangsangan Adrenergik Tipe reseptor
β
Respon Peningkatan detak jantung.
Penurunan kontraktilitas.
Peningkatan kontraktilitas.
Dll.
Dll.
Pembuluh darah: Koroner
Dilatasi
α
Kontriksi
β
Dilatasi
Kulit dan mukosa
-
α
Kontriksi
Otot skeletal
Dilatasi
α
Kontriksi
β
Dilatasi
-
α
Kontriksi
Otot bronchial
Kontraksi
β
Relaksasi
Kelenjar bronkhial
Inhibisi
Pulmoner dll Paru-paru:
Inhibisi
Lambung: Motilitas dan tonus
Meningkat
Β
Menurun
Sekresi
Relaksasi
α
Kontraksi
Dll
Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik
4
3. BIOSINTESIS DAN METABOLISME ASETILKOLIN Biosintesis ACh
Ach dibiosintesis dari kholine (hasil dekarboksilasi serin) dan acetyl-CoA. Setelah terbentuk, ACh disimpan dalam vesikel.
Metabolisme ACh
Setelah dilepaskan di sinaps, ACh diuraikan oleh enzim asetilkolinesterase (AChE) menjadi kolin dan asam asetat. Kholin yang terbentuk ditransport kembali ke ujung axon untuk digunakan membentuk ACh lagi.
Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik
5
4. OBAT-OBAT SISTEM KOLINERGIK 4.1. AGONIS KOLINERGIK
Peningkatan stimulasi reseptor Ach dapat dicapai dengan 2 cara:
Agonis langsung : berikatan pada reseptor Ach (nikotinik & muskarinik)
Agonis tak langsung : melalui penghambatan enzim AChE (asetilkolinesterase)
Asetilkolin :
aktif terhadap nikotinik dan muskarinik
cepat terhidrolisis sehingga tidak digunakan untuk terapi
Metacholin :
dihidrolisis lebih lambat karena efek halangan sterik oleh gugus β-metil
aktif terhadap muskarinik (jarang digunakan)
Carbachol :
dihidrolisis lambat (karena gugus karbamat)
digunakan pada glaukoma untuk menurunkan tekanan intraokuler
Betanechol:
Efek lebih lama (karena halangan sterik dan adanya gugus karbamat)
digunakan untuk stimulasi saluran cerna dan saluran urin pasca operasi
Hubungan Struktur Aktivitas Agonis Kolinergik
Modifikasi struktural utama yang bisa dilakukan adalah: a. Perubahan gugus amonium kuarterner b. Perubahan rantai etilen c. Perubahan gugus ester d. Pembentukan analog siklis a. Perubahan gugus amonium kuarterner
Salah satu metil dapat digantikan dengan gugus yang lebih besar, tetapi modifikasi seperti itu dapat menurunkan aktivitas secara drastis Contoh : analog dimetiletil aktivitas hanya 25% dibanding Ach
Substitusi dengan gugus yang lebih besar atau terhadap lebih dari satu metil dapat meniadakan aktivitas.
Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik
6
Muatan juga penting untuk aktivitas Contoh: isoster karbon tak bermuatan (3,3-dimetilbutilasetat) hanya punya aktivitas 0,003%
Tetapi amin tersier (contoh : pilokarpin, arecolin) aktif, karena pada pH fisiologis, aminaamina ini terprotonasi sehingga bermuatan.
b. Perubahan rantai etilen
Bagian molekul ini menjamin jarak yang tepat antara gugus amonium dengan gugus ester, sehingga penting untuk pengikatan yang efektif dengan reseptor.
Peningkatan panjang rantai menghasilkan penurunan aktivitas yang bermakna.
Percabangan rantai hanya memungkinkan untuk substituen metil.
Substitusi dengan β-metil (contoh : metacholin) menunjukkan aktivitas muskarinik, substitusi dengan α-metil menunjukkan aktivitas nikotinik.
c. Perubahan gugus ester
Ester aromatis yang besar menunjukkan efek antagonis.
Penggantian yang paling bermanfaat adalah dengan gugus karbamat (contoh: Carbachol) menjadi sangat aktif karena mengurangi hidrolisis.
d. Pembentukan analog siklik
Analog siklik ACh dengan aktivitas muskarinik meliputi berbagai senyawa bahan alam, seperti muscarine, pilocarpine, dan arecoline.
Dioxolane juga menunjukkan aktivitas kuat sebagai agonis muskarinik.
Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik
7
4.2. SENYAWA ANTIKOLINESTERASE
Senyawa-senyawa ini menghambat enzim AChE, menyebabkan tingginya kadar ACh di sinaps, sehingga memberikan efek agonis. Physostigmine (eserine) merupakan senyawa bahan alam kelompok ini (diisolasi dari biji Calabar).
Physostigmine bekerja menginaktifkan AChE secara reversibel melalui mekanisme hirolisis
normal oleh enzim. Tetapi intermediat karbamoil (analog dengan intermediat asil) lebih stabil terhadap hidrolisis sehingga recovery aktivitas enzim berjalan lambat.
Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik
8
Analog Physostigmine lain : neostigmine.
Keuntungan neostigmine : lebih stabil terhadap hidrolisis (peningkatan efek induksi donor elektron pada gugus karbonil karena adanya tambahan N-metil). Selain itu juga tidak bisa menembus sawar darah otak karena pusat muatan positif pada amonium kuarterner. 4.3. SENYAWA PEMBLOK KOLINERGIK
Sinaps kolinergik perifer (selain ujung neuromuskuler) adalah muskarinik. Obat yang menghambat interaksi ACh dengan reseptor ACh merupakan
pemblok kolinergik. Perlu
dibedakan antara senyawa penghambat ganglion dengan penghambat neuromuskuler yang bekerja pada reseptor nikotinik. Sifat umum Senyawa Pemblok Kolinergik:
Menurunkan sekresi saliva dan cairan lambung
Menurunkan peristaltik saluran cerna dan urin.
Mendilatasi pupil
Berdasarkan aktivitas di atas, digunakan untuk:
terapi peptic ulcer (tukak lambung)
Ophthalmology
Pengobatan Parkinson (mengontrol hiperaktivitas kolinergik)
Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik
9
Contoh Senyawa Pemblok Kolinergik :
Alkaloid tropan (atropine dan scopolamine) dari Atropa belladonna merupakan antikolinergik tertua. Atropine digunakan untuk terapi keracunan organofosfate (penghambat AChE). Scopolomine digunakan secara transdermal sebagai antiemetik pada motion sickness.
Homatropine adalah analog sintetik degan durasi kerja yang lebih pendek. Pirenzepin
merupakan inhibitor sekresi asam, sehingga digunakan untuk terapi tukak lambung. Keduanya mempunyai komponen meruah pada amin tersier juga pada daerah ester.
4.5. SENYAWA PEMBLOK NEUROMUSKULAR
Senyawa pemblok neuromuscular bekerja pada reseptor nikotinik pada ujung neuromuscular, digunakan secara luas pada pembedahan karena memberikan efek relaksasi otot polos. Obat-obat ini bekerja dengan 2 kategori utama:
senyawa kompetitif (menduduki tempat yang sama dengan ACh)
senyawa depolarisasi (menyerupai aksi ACh tapi bertahan lama pada reseptor)
a. Senyawa Kompetitif
Awalnya dikembangkan dari racun panah ( curare ), yang ternyata merupakan alkaloid indol. Contoh yang paling terkenal adalah tubocurarine.
Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik
10
Tubocurarine tidak punya gugus ester, dengan 2 pusat amonium. Jarak intramolekuler antara 2 pusat amonium (1.4 nm) sama dengan jarak antara 2 reseptor kolinergik, sehingga awalnya diduga tubocurarine terikat pada 2 reseptor dan menyelimutinya. Namun sekarang diketahui salah satu gugus amonium terikat pada sisi pengikatan anionik, sedangakan gugus amonium lain terikat pada residu sistein protein yang sama (0.9-1.2 nm). Hal yang sama juga terjadi pada pancuronium yang jarak antara 2 pusa amoniumnya adalah 1.1 nm. Pada pancuronium, ada 2 molekul ACh digabungkan menjadi molekul rigid.
Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik
11
b. Senyawa Depolarisasi
Yang termasuk golongan ini adalah senyawa sintetik dengan jarak N +-N+ seperti golongan senyawa kompetitif, contohnya Decamethonium (deca = 10). Succinylcholine juga contoh senyawa dengan jarak atom N +-N+ yang sama, tapi tidak semua 10 atom diantaranya adalah karbon.
Senyawa ini terikat kuat pada reseptor dan normalnya memicu respon yang sama dengan ACh, misalnya kontraksi otot. Tetapi begitu efek agonis hilang, obat yang terikat kemudian bekerja sebagai antagonis karena mencegah interaksi ACh dengan reseptornya, sehingga terjadi paralisis otot. Decamethonium terikat terlalu kuat pada reseptor menyebabkan recovery pasien tertunda. Untuk mengatasi hal di atas digunakan Succinylcholine sebagai analog softdrug. Adanya 2 gugus ester pada succinylcholine memungkinkan hidrolisis oleh enzim kolinesterase, sehingga durasi efek lebih pendek. 5. BIOSINTESIS NOREPINEFRIN DAN EPINEFRIN
Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik
12
6. OBAT-OBAT SISTEM ADRENERGIK
Neurotransmiter pada sistem saraf adrenergik adalah epinefrin (adrenalin) dan norepinefrin (noradrenalin).
Efek Sistem Adrenergik Efek Prasinaps Biosintesis katekolamin Penyimpanan katekolamin Metabolisme katekolamin Reuptake katekolamin Aktivitas reseptor
Efek postsinaps Aktivitas reseptor
Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik
13
6.1. AGONIS α ADRENERGIK
Contoh agonis alfa adalah clonidin dan nafazolin
HSA Reseptor adrenergik secara umum
1. Gugus OH fenolik penting untuk aktivitas agonis. Hilangnya 3-OH : agonis α dan β Hilangnya 4-OH : agonis α Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik
14
2. Rantai samping 2 karbon penting untuk aktivitas 3. Gugus OH alkohol dapat diganti hanya dengan gugus amino atau hidroksi metil 4. Substituen pada N- : kalau kecil (-H, -CH3) memberikan aktivitas α, kalau besar (-CH(CH3)2, aril) memberikan aktivitas β. Norepinefrin aktif terhadap reseptor α dan β. Hilangnya gugus 4-OH (contoh : fenilefrin, metoksamin) meningkatkan aktivitas α.
6.2. ANTAGONIS α ADRENERGIK
Contoh golongan ini adalah yohimbin, benzodioksan (piperoksan) dan quinazolin (prazosin). Ketiganya mempunyai gugus meruah pada rantai samping.
Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik
15
6.3. AGONIS β ADRENERGIK
Isoproterenol dan metoksifenamin merupakan golongan agonis β
HSA Agonis β Adrenergik
1. Modifikasi cincin katekol akan meningkatkan aktivitas terhadap β2. Indeks β2/β1 meningkat bila gugus 3-OH disubstitusi dengan sulfonamid (soterenol), hidroksimetil (albuterol) atau metilamino.
2. Amin tersier tidak aktif Terapi asma dengan Agonis β2
Asma dikarakterisasi dengan kesulitan bernafas karena terjadi bronkokonstriksi akibat hiperreaktivitas dan inflamasi. First-line terapi asma akut dengan menggunakan aerosol agonis β2 short-acting
(contoh terbutaline dan salbutamol), yang dengan cepat memberi efek
bronchodilatasi paru.
Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik
16
6.3. ANTAGONIS β ADRENERGIK HSA Antagonis β Adrenergik
1. Sistem cincin katekol dapat diganti dengan sistem cincin lain : amida (labetalol), indol (pindolol), benzpindolol dan naftalen (propanolol). 2. Gugus OH pada rantai samping penting untuk aktivitas 3. Substituen pada N harus gugus meruah (minimal isopropil)
Antagonis β selektif
Propranolol merupakan β-bloker pertama yang digunakan untuk terapi penyakit kardiovaskular (1965). Karena tidak selektif menghambat reseptor β1 dan β2, sering memberikan efek samping sesak nafas karena efek bronkokonstriksi dari penghambatan reseptor β2 di saluran nafas. Sekarang sudah banyak inhibitor selektif β1, yaitu acebutolol, atenolol, betaxol, bisoprolol, esmolol, dan metoprolol.
Dr.RH_Kimia Medisinal_Stimulan & Penghambat S.S. Kolinergik & Adrenergik
17