MAKALAH FARMAKOLOGI MOLEKULER
TARGET AKSI OBAT
Disusun oleh :
VEBRI FUAD LATIFIGANA 0908010111
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH PURWOKERTO 2012
PENDAHULUAN
Obat merupakan suatu senyawa kimia yang dapat berinteraksi dengan sistem biologi tertentu secara spesifik hingga menghasilkan suatu efek (baik efek terapetik maupun efek toksik). Untuk dapat menghasilkan efek tersebut, obat harus mengalami serangkaian proses Absorbsi, Distribusi dan / atau Metabolisme yang intinya obat harus mencapai tempat aksinya dalam keadaan aktif. Untuk memudahkan dalam mempelajari segala sesuatu tentang obat, obat dapat dikelompokkan berdasarkan suatu kategorisasi tertentu, misalnya. Kategorisasi Obat berdasarkan Efek Farmakologi. Kategorisasi ini sangat sesuai digunakan
untuk kepentingan terapi. Misalnya, ada obat golongan antihipertensi, antidislipidemia, antiepiliepsi, antibiotik, dll. Kategorisasi Obat berdasarkan Struktur Kimia. Berdasarkan struktur kimianya, dapat kita
jumpai misalnya obat golongan steroid, dll. Kategorisasi ini sangat penting untuk mempelajari kemungkinan terjadinya reaksi alergi, idiosinkrasi, dan berbagai adverse effect lainn ya. Hal ini karena senyawa – senyawa yang memiliki kemiripan secara struktur kimia dapat memberikan efek yang sama. Dengan alasan ini pula, maka seringkali muncul penggolongan obat berdasarkan efek farmakologi sekaligus struktur kimianya. Misalnya antibiotik golongan sulfa, antidepresan trisiklik, dll. Kategorisasi Obat berdasarkan Tempat Aksinya. Kategorisasi ini baru muncul setelah
pengetahuan tentang aspek molekular dalam farmakologi berkembang pesat. Kepentingannya adalah untuk usaha pengembangan obat baru. Berdasarkan tempat aksinya, akan kit a jumpai obat yang beraksi pada kanal ion, enzim, protein pembawa, serta reseptor . Sebagian besar tempat aksi obat ini berada di membrane sel (kecuali enzim dan reseptor intraseluler) yang melintasi membrane (trans membrane).
Berdasarkan model aksi farmakologi, obat dibagi menjadi dua kelas: obat dengan struktur non-spesifik dan obat berstruktur spesifik. a. Obat berstruktur non-spesifik. Obat berstruktur non-spesifik adalah obat yang aktivitas farmakologinya tidak berhubungan langsung dengan struktur kimia, kecuali bahwa struktur kimia tersebut mempengaruhi sifat fisikokimianya. Sifat fisikokimia tersebut meliputi adsorpsi, solubilitas, pKa, dan potensial oksidasi-reduksi; yang mempengaruhi permeabilitas membran, depolarisasi membran, koagulasi protein dan pembentukan kompleks. Dapat diasumsikan bahwa obat yang berstruktur non-spesifik bekerja melalui proses fisikokimia. Walaupun struktur kimia bervariasi, namun dapat menyebabkan aktivitas biologis yang serupa karena kesamaan sifat fisikokimia. Sedikit perubahan dalam struktur kimia tidak akan terlalu mempengaruhi aktivitas biologis. Contoh adalah senyawa-senyawa bakterisidal, seperti : fenol, o-kresol, etanol, timol, sikloheksanol, resorsinol, dan lain-lain. b. Obat berstruktur spesifik Obat berstruktur spesifik merupakan obat yang aktivitas biologisnya merupakan hasil esensial dari struktur kimianya, dapat berinteraksi dengan struktur tiga dimensi reseptor dalam organisme melalui pembentukan kompleks obat-reseptor. Reaktivitas kimiawi, bentuk, ukuran, stereokimia, distribusi gugus fungsi, resonansi, efek induksi, distribusi elektronik dan kemampuan berikatan dengan reseptor, mempunyai peranan penting dalam aktivitas obat. Obat-obat ini mempunyai karakteristik struktur tertentu, dengan menambahkan gugus fungsi dengan orientasi arah tertentu, akan memberikan respon biologis yang serupa. Sedikit modifikasi pada struktur fundamental akan menyebabkan perubahan aktivitas biologi yang signifikan, sehingga suatu seri senyawa dapat menunjukkan rentang aktivitas mulai dari antagonis hingga serupa dengan aktivitas senyawa induk.
1. KANAL ION
Kanal ion merupakan protein penyusun pori yang mengontrol gradien voltage melintasi membran plasma (mengontrol potensial sel) dengan memungkinkan aliran ion berdasarkan gradien elektrokimia. Mekanisme kerja kanal ion pertama kali dihipotesiskan oleh ahli biofisika (Alan Hodgkin dan Andrew Huxley, 1951), yang menyatakan bahwa ion bergerak melalui “lubang” di membran sebagai hasil daya elektrokimia (aliran arus listrik). Lubang bersifat selektif, hanya ion tertentu yang bisa l ewat (misalnya Na+, K+ , Ca2+ dan lain-lain). Lubang atau kanal membuka dan menutup secara random, tapi pembukaan secara kinetik dipengaruhi oleh voltase dan waktu. Hodgkin and Huxley membuktikan bahwa untuk membuka dan menutup kanal mengalami berbagai kondisi konformasi, sebagai berikut : a. Aktivasi, yaitu proses pembukaan kanal saat terjadi depolarisasi b. Inaktivasi, yaitu kanal menutup selama depolarisasi berlangsung Pemahaman tentang kerja kanal lebih lanjut dibuktikan dengan teknik perekaman elektrik (metode Patch Clamping) oleh Erwin Neher &Bert Sakman (1970). Komponen molekuler kanal teridentifikasi pertama kali dengan metode kloning molekuler. Kanal ion tersusun dari beberapa sub-unit protein m embentuk suatu pori-pori. Lubang kanal disusun oleh subnit utama (subunit a), yang menentukan infrastruktur kanal. Selain itu beberapa kanal (kanal K +, Na+ dan Ca2+), mengandung protein pelengkap yang dapat memodifikasi sifat kanal.
Fungsi kanal ion Kanal ion terdapat pada hampir setiap sel. Kanal ion berfungsi untuk transport ion, pengaturan potensial listrik melintasi membran sel, serta sinyaling sel. Kanal ion berperan
penting dalam proses normal tubuh. Beberapa penyakit terkait dengan disfungsi kanal ion misal aritmia jantung, diabetes, epilepsi, hipertensi, cystic fibrosis, dan lain-lain.
Klasifikasi Kanal Ion Berdasarkan penyebab terbukanya kanal, kanal ion diklasifikasikan : a. Voltage-gated channel: kanal membuka dan menutup berdasarkan potensial membran b. Ligand-gated channel (reseptor ionotropik): kanal terbuka setelah berikatan dengan ligan pada domain ekstraselular, kemudian terjadi perubahan konformasi, diikuti dengan aliran ion c. Other-gated channel: aktivasi/inaktivasi oleh second messenger di bagian dalam sel.
Berdasarkan ion yang melintasi kanal: a. Kanal Na+ Fungsi dan Struktur Kanal Na Kanal Na tergantung voltage merupakan golongan protein membran yang memediasi masuknya dengan cepat ion Na +, sebagai respon depolarisasi membran untuk membangkitkan potensial aksi dalam sel yang dapat teraktivasi. Kanal Na berperan penting dalam inisiasi potensial aksi. Aktivasi kanal menyebabkan masuknya Na + ekstraseluler ke dalam sel. Kanal Na merupakan heterooligomer yang tersusun dari subunit H dan I . Subunit H terdiri 4 domain, masing-masing terlipat menjadi 4 heliks transmembran, terhubung dengan potein lain seperti subunit I. Keempat domain terlipat bersama membentuk pusat pori. Subunit I merupakan protein membran dengan domain transmembran tunggal dan berperan mengatur kanal Na. Subunit I1 mempercepat kinetika aktivasi dan inaktivasi. Subunit I2 secara kovalen terikat pada H subunit, dan diperlukan untuk efisiensi kerja kanal.
Fase-fase perubahan konformasi kanal Na Pembukaan dan penutupan kanal ion terjadi dalam . Ketiga fase tersebut adalah:
Deaktivasi/fase istirahat, kanal diblok pada sisi intraseuler oleh “gerbang Aktivasi”(m), yang dibentuk oleh domain III & IV subunit H aktivasi, terjadi depolarisasi dimana kanal terbuka, Na+ masuk Inaktivasi, terjadi repolarisasi dimana kanal tertutup segera sesudah depolarisasi oleh partikel inaktivasi (h).
Contoh obat yang beraksi pada kanal ion Na.
Fenitoin dan karbamazepin
memperlama proses inaktivasi kanal
kembalinya kanal ka bentuk aktif diperlama / mengurangi firing rate saraf tidak mudah di pick
mencegah kejang.
ion Na
+
sel
Anestesi local ( kokain,lidokain,prokain ) dengan sitoplasmik kanal Na
+
melintasi membran
kanal teraktivasi
berikatan
blockade kanal
menghambat hantaran transmisi implus rasa sakit.
b. Kanal K+ Fungsi dan Struktur Kanal K+ Kanal K merupakan protein transmembran yang membentuk pori selektif terhadap ion kalium. Umumnya kanal K terletak di membran plasma. Kanal K bertanggung jawab pada repolarisasi potensial aksi dan refraktori (konsekuensi untuk kontraktilitas dan aritmia). Kanal K juga berperan mengontrol durasi potensial aksi, mengatur potensial istirahat dan otomatisitas. Struktur Kanal K terdiri dari subunit H (principal) dan I (auxiliary).
Klasifikasi utama kanal K: •
Ca activated K+ channel: terbuka dengan adanya ion Ca atau sinyal lain
•
Inwardly retifying K+ channel: muatan positif lebih mudah masuk
“Leak” K + channel: terbuka secara konstitutif, untuk menjaga potensial membran neuron tetap positif
•
Voltage gated K+ channel: terbuka/tertutup tergantung voltase transmembran
Fungsi kanal K pada sistem biologis manusia adalah : •
Pada sel eksitasi (contoh: neuron) berfungsi membangkitkan potensial aksi dan mengistirahatkan potensial membran (gangguan terhadap kanal K pada otot jantung dapat menyebabkan aritmia)
•
Regulasi proses seluler seperti sekresi hormon (contoh: sekresi insulin dari sel beta pankreas, sehingga gangguan kanal K dapat menyebakan diabetes).
Efek Farmakologi Antiaritmia kelas III: dofetilide, ibutilide, dan azimilide memblok VoltageGated K+ Channels sehingga memperpanjang potensial aksi jantung dan mempunyai efek antiaritmia. Glibenclamide dan glipizide memblok kanal K-ATP pankreas, sehingga digunakan untuk terapi diabetes. Tahapan kerjanya yaitu:
1. Menghambat kanal K tergantung ATP pada memberan sel beta 2. Mencegah efflux K + 3. Depolarisasi membran 4. Kanal Ca tergantung voltage terbuka 5. Influx Ca subsequent 6. Peningkatan kadar Ca intrasel 7. Induksi sekresi insulin dari sel beta
c. Kanal Ca2+ Fungsi dan Struktur Kanal Ca2+ Ion Ca2+ merupakan second messenger penting yang mengontrol fungsi seluler termasuk kontraksi otot polos & otot jantung. Kanal Ca tergantung voltase (Voltage-activated calcium channels) mengatur kadar Ca intraseluler dan berkontribusi dalam sinyaling kalsium dalam berbagai jenis sel, baik sel tereksitasi atau non-eksitasi. Pembukaan kanal ini terutama dipicu oleh depolarisasi potensial membran tapi juga dimodulasi oleh berbagai hormon, protein kinase, protein posfatase, toksin dan obat. Klasifikasi Voltage-gated Ca channel berdasarkan tipenya : tipe L, tipe P/Q, tipe N, tipe R dan tipe T. Sedangkan berdasarkan voltase aktivasi : high volatage activated (HVA) dan low volatage activated (LVA). Struktur kanal Ca terdiri dari subunit H, I, L, dan M.
Farmakologi Obat-obat pemblok kanal Ca (Ca2+ channel blocker) bekerja dengan menghambat depolarisasi sehingga menghambat masuknya Ca 2+ sel ke dalam sel otot. Hal ini menyebabkan penurunan tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak dan efek antiartimia, sehingga golongan pemblok kanal Ca dapat digunakan untuk terapi hipertensi, iskhemia muikardial, aritmia. Klasifikasi utama pemblok kanal Ca yaitu : Phenylalkylamines (verapamil), Benzothiazipines (diltiazem), Dihydropyridines (nifedipine)
Mekanisme pemblokan identik dengan bloking kanal Na oleh anestesi lokal:
Seperti voltage-gated cation channels lain, kanal Ca2+ bisa berada pada minimal 3 fase.
Fase istirahat : pada potensial negatif (tertutup).
Pembukaan kanal diinduksi oleh depolarisasi.
Kanal tidak membuka untuk jangka waktu lama, karena depolarisasi panjang (prolonged depolarization) menyebabkan transisi ke fase inaktivasi.
Kanal inaktivasi kemudian mengalami repolarisasi dan kembali ke fase istirahat, kanal siap terbuka.
Ca2+ channel blockers menghambat aliran Ca 2+ terutama dengan menstabilkan fase inaktivasi secara alosterik, serta beberapa dengan menunda transisi ke fase istirahat
2. ENZIM SEBAGAI TARGET KERJA OBAT
Enzim merupakan protein yang berperan sebagai katalisator berbagai reaksi kimia dan biokimia dalam tubuh. Obat dapat memproduksi efek terhadap reaksi enzim, dengan cara: kompetisi substrat dan modifikasi enzim (reversibel atau i reversibel). Ciri khas enzim adalah aksinya yang spesifik yaitu bahwa dia bekerja pada hanya substrat tertentu saja.Enzim merupakan salah satu target aksi obat yang cukup luas aplikasinya.Aksi obat pada enzim diperantarai oleh sedikitnya 2 mekanisme,yaitu : a. Molekul obat bertindak menjadi substrat analog yang beraksi sebagai inhibitor kompetitif bagi enzim. b. Molekul obat bertindak sebagai substrat yang salah / palsu,sehingga molekul obat mengalami transformasi kimia oleh kerja enzim,tetapi membentuk produk yang abnormal .hal ini membuat jalur metabolic terganggu/ berubah. Molekul obat yang bekerja menghambat kerja enzim (inhibitor kompetitif terhadap enzim) cukup banyak dijumpai misalnya pada obat- obat system saraf.sintesis dan degradasi neurotransmitter sangat menentukan keberadaan neurotransmitter di tempat aksinya dan lebih lanjut menentukan kerja neurotransmitter untuk fungsi tertentu. Contoh yang menggambarkan selektivitas obat terhadap subtype enzim yaitu: Obat-obat anti inflamasi golongan inhibitor selektif Cox2 (enzim siklooksigenase) seperti ketahui ,generasi pertama obat-obat golongan anti inflamasi non steroid (AINS) bekerja menghambat rasa nyeri dengan cara menghambat pembentukan mediator
nyeri yaitu
prostaglandin Contoh enzim Substrat
Enzim
produk
Inhibitor/obat penggunaan
Angiotensin I
AT converting
Angiotensin I
kaptropil
Anti hipertensi
enzyme(ACE) Hipoksantin
Ksantin oksidase
Asam urat
allopurinol
Anti encok/gout
HMG-CoA
HMG-CoA
Asam
simvastatin
Anti kolesterol
tetrahidrofolat
trimetroprim
Anti bakteri
Viral reverse
Tidak
Zidovudin
Anti HIV
transcriptase
terbentuk
mevalonat Folat
Dihidrofolat reduktase
Timidin
Deoksiribonukleotida
DNA polimerase
DNA
sitarabin
Anti kanker
Mekanisme kedua enzim sebagai target aksi obat adalah obat dapat berperan sebagai substrat palsu sehingga menghasilkan produk yang salah dan tadak berfungsi atau disebut juga antimetabolit contohnya 5-fluorourasil,5-bromourasil,floxuridin dan sitarabin.
3. RESEPTOR
Reseptor merupakan komponen makromolekul sel (umumnya berupa protein) yang berinteraksi dengan senyawa kimia endogen pembawa pesan (hormon, neurotransmiter, mediator kimia dalam sistem imun, dan lain-lain) untuk menghasilkan respon seluler. Obat bekerja dengan melibatkan diri dalam interaksi antara senyawa kimia endogen dengan reseptor ini, baik menstimulasi (agonis) maupun mencegah interaksi (antagonis).
Tipe reseptor: Reseptor terhubung kanal ion Reseptor terhubung enzim Reseptor terkopling protein G Reseptor reseptor nuklear
Gambar. Jenis-jenis Reseptor
A. Reseptor terkopling protein G (GPCR) GPCR, disebut juga reseptor metabotropik, berada di sel membran dan responnya terjadi dalam hitungan detik. GPCR mempunyai rantai polipeptida tunggal dengan 7 heliks transmembran. Tranduksi sinyal terjadi dengan aktivasi bagian protein G yang kemudian memodulasi/mengatur aktivitas enzim atau fungsi kanal. Tabel 1. Contoh reseptor terkopling protein G CONTOH RESEPTOR Histamin H1
Adrenoreseptor β2 Muskarinik M2
EFEK Kontraksi otot polos (IP3) Berbagai efek karena Relaksasi otot polos Penurunan kekuatan kontraksi jantung Pelambatan Jantung
AGONIS posforilasi protein
ANTAGONIS Histamin Mepiramin
Adrenalin Salbutamol Asetilkolin
Propanolol Atropin
B. Reseptor terhubung kanal ion Reseptor ini berada di membran sel, disebut juga reseptor ionotropik. Respon terjadi dalam hitungan milidetik. Kanal merupakan bagian dari reseptor. Contoh : reseptor nikotinik, reseptor GABA A, reseptor ionotropik glutamat dan reseptor 5-HT3
C. Reseptor terhubung transkripsi gen Reseptor terhubung transkripsi gen disebut juga reseptor nuklear (walaupun beberapa ada di sitosol, merupakan reseptor sitosolik yang kemudian bermigrasi ke nukleus setelah berikatan dengan ligand, seperti reseptor glukokortikoid). Contoh : reseptor kortikosteroid, reseptor estrogen dan progestogen, reseptor vitamin D.
D. Reseptor terhubung enzim Reseptor terhubung enzim merupakan protein transmembran dengan bagian besar ekstraseluler mengandung binding site untuk ligan (contoh : f aktor pertumbuhan, sitokin) dan bagian intraseluler mempunyai aktivitas enzim (biasanya aktivitas tirosin kinase). Aktivasi menginisiasi jalur intraseluler yang melibatkan tranduser sitosolik dan nuklear, bahkan transkripsi gen. Reseptor sitokin mengaktifkan Jak kinase, yang pada gilirannya mengaktifkan faktor transkripsi Stat, yang kemudian mengaktifkan transkripsi gen
4. TRANSPORTER SEBAGAI TARGET AKSI OBAT Semua sel diselimuti oleh membrane sel yang tersusun dari dua lapis senyawa lipid(lipid bilayer) yang sangat impermeable terhadap molekul- molekul yang larut dalam air.padahal,banyak peristiwa biologis yang terjadi di dalam sel yang perlu melibatkan transport berbagai molekul hidrofilik melalui membrane seperti pada pengambilan (uptake) gula dan asam amino oleh sel,pergerakan berbagai ion nutrient,maupun senyawa metabolit difasilitasi oleh adanya protein transporter atau molekul pembawa spesifik Contoh transporter pada membrane plasma,mitokondria dan organela sel lainya yaitu: Local transporter
Macam transporter
Membrane plasma
- Glucose transporter
- H+/dipeptide transporter
- Na+/glucose symporter
- Na+/bile acid transporter
- Inorganic anion
-
transporter of
- Monocarboxylic acid
erythrocytes
Organic cation transporter
transporter
- nucleoside transporter
mitokondria
++
+
+
Ca ,Na ,K transport
ATP-Mg/phosphate carrier
system of the inner mitochondrial membrane
Organela lain
a.phosphate transporter and K+ channel in endoplasmic reticulum b.clathrin-coated vesicles and secretory granules. c.vacuolar ATPase
Klasifikasi molekul pembawa berdasarkan energy yang digunakan untuk menjalankan fungsinya di golongkan menjadi : 1. Transporter pasif Yaitu yang bekerja menggunakan energy dari gradient konsentrasi atau gradient elektrokimia,digolongkan menjadi 3 yaitu :uniport,simport dan antiport.
2. Transporter Aktif Yaitu yang bekerja dangan energy dari ATP atau ATP – powered ion pumps.
Obat- obat yang bekerja pada transporter yaitu: a. Obat diuretic gol tiazid bekerja dengan cara memblokade simport Na+/Cl- di tubulus distal ginjal. b. Furosemide bekerja pada ginjal dengan memblok simport Na+/K+/Cl- pada loop Henle aksinya menghambat reabsorpsi Na+ dan Cl- sehingga menyebabkan efek diuretic .
