I. Formula Tiap 100 mL mengandung : Metronidazole
500 mg
NaCl
808 mg
Natrium Fosfat
qs
Asam Sitrat
0,005%
Aqua Pro Injeksi
ad 100 %
II. Rancangan Desain Desain Sediaan
- Rencana nomor registrasi
: DKL 1700500149A1 1700500149A1
- Rencana nomor bets
: H 710493
- Rencana klam etiket
: Larutan untuk injeksi
- Rencana bahan kemas primer
: Botol kaca
- Rencana bahan kemas sekunder : Dus - Rencana bahan label/etiket
: Kertas
- Rencana bahan leaflet/brosur
: Kertas
- Rencana alat penakar
: Botol infus 100 mL
- Rencana indikasi sediaan
: Pengobatan
dan
profilaksis
infeksi bakteri anaerob sebelum dan sesudah operasi III. Dasar Formulasi 1. Mengapa bahan aktif anda perlu diformulasi menjadi bentuk sediaan dengan sistem yang anda pilih ? Jawab : Karena metronidazole diketahui dapat menjadi inaktif secara biologi jika dibuat menjadi lempengan padat (tablet). Konsentrasi maksimum metronidazol yang dapat terlarut dalam air (10 mg/ml) dan pada konsentrasi ini tidak ditemukan toksisistas pada kelinci dan sperma manusia, sehingga metronidazole cocok dibuat dalam sediaan cair (infus) agar mendapatkan konsentrasi yang maksimum maksimum (Turgut dan ozyazici, ozyazici, 2014).
2. Apa keuntungan jika metronidazole diformulasikan menjadi bentuk sediaan dengan sistem yang pilih? Jawab
:
metronidazole
dapat
rusak
pada
cairan
lambung
(Sweetman S. C., 2009). Sehingga dipilih sediaan infus, karena sediaan infus tidak melalui saluran pencernaan. Selain itu infus dapat bekerja dengan cepat sehingga cepat pula memberikan efek yang diinginkan (Syamsuni, 2005). 3. Adakah tujuan khusus yang ingin dicapai dengan memformulasi bahan aktif menjadi sediaan yang pilih? Jawab : Tujuan khusus dari sediaan infus dapat diberikan dalam jumlah besar dan terus-menerus. Juga cocok sebagai pengobatan antibiotik pada operasi dengan resiko tinggi terhadap infeksi bakteri aerob (Mesulgen, 2016). III.2 Dasar pemilihan bahan aktif 1. Jelaskan tentang mengapa zat aktif dipilih untuk pengobatan penyakit dengan indikasi yang ditetapkan! Jawab : digunakan metronidazol karena metronidazole dapat mengobati urethritis dan vaginitis, amoebiasis, mencegah infeksi anaerob paska operasi dan gardiasis (ISO Indonesia Vol 48) 2. Jelaskan tujuan spesifik lain pemilihan bahan aktif jika ada (misalnya efek samping yang lebih sedikit atau lainnya) Jawab : tujuan lain dalam pemilihan bahan aktif yaitu bioavaibilitas metronidazol tersedia dalam banyak bentuk dosis, penetrasinya bagus kedalam jaringan dan harga yang murah (Turgut & Ozyazici, 2014). 3. Jelaskan dasar pemilihan kekuatan sediaan Jawab : untuk pengobatan infeksi anaerobik dosis metronidazol yang digunakan 500 mg/100 ml dapat diberikan setiap 8 jam jika diindikasikan secara medik. Dosis untuk 15 mg/kg BB dapat diberikan
pada
awal
pengoabatan
dan
durasi
pengobatan
tergantung dari efek pengobatan. Dibanyak kasus, jangka waktu
pengobatan yang cukup adalah 7 hari. Jika diindikasi secara klinik, pengobatan dapat berlanjut lewat dari 7 hari, jadi kekuatan dosis ditentukan dari pengobatan infeksi anaerobik metronidazol yaitu 500 mg/100 ml yang akan bertambah sesuai respon individual pasien (Melsulgen, 2016). III.3 Dasar pemilihan bahan tambahan 1. Natrium Fosfat Natrium
fosfat
digunakan
sebagai
pendapar
agar
dapat
mempertahankan pH sediaan (Lachman, 2008) karena pH sediaan infus diharapkan 7,4 atau isohidris dan tidak mengalami perubahan selama penyimpanan. Keuntungan natrium fosfat yaitu dapat di sterilkan menggunakan autoclav (Rowe dkk, 2009) 2. NaCl Natrium klorida merupakan salah satu larutan fisiologis yang mirip dengan cairan tubuh sehingga secara spesifik digunakan sebagai pengisotonis agar tidak terjadi pertukaran cairan akibat perbedaan konsentrasi sediaan dan konsentrasi di dalam sel (Lukas, 2011). 3. Asam Sitrat Asam
sitrat
dibutuhkan sebagai antioksidan sebab menurut
Shahraen (2005) bahwa metronidazol dengan terpapar cahaya yang berlebih selama penyimpanan akan mengalami degradasi karena metronidazol mudah teroksidasi. Menurut Genarno (1990) juga jika metronidazol
teroksidasi
akan
berubah
warnanya
menjadi
buram/gelap. keuntungan asam sitrat yaitu asam sitra merupakan bahan tambahan yang diperoleh dari alam yang bersifat non toksik (Rowe dkk, 2009) 4. Aqua Pro Injeksi Aqua pro injeksi digunakan sebagai pembawa sediaan infus karena dimurnikan dengan cara penyulingan yang memenuhi standar dan tidak menghasilkan iritasi jaringan serta bebas pirogen (Lachman, 2008).
III.4 Dasar pemilihan bahan kemas (Lukas, 2011) 1. Jelaskan tujuan penggunaan bahan kemas (primer) anda ! Jawab : Tujuan penggunaan bahan pengemas yaitu untuk mempertahankan jumlah obat steril dengan tujuan pemberian parenteral dengan wadah yang kedap udara sebagai dosis tunggal. 2. Jelaskan keunggulan bahan kemas (primer) yang anda pilih dikelasnya ! Jawab : Bahan kemas yang digunakan yaitu wadah terbuat dari gelas tipe I (gelas borosilikat) karena jenis gelas ini dikhususkan untuk sediaan parenteral. Tipe gelas ini transparan sehingga memudahkan pemeriksaan isi sediaan. 3. Apakah bahan kemas yang anda akan gunakan dibutuhkan secara spesifik dalam formulasi bahan aktif anda ? jelaskan ! Jawab : Wadah spesifik yang digunakan dalam infus adalah bentuk botol atau bolf berukuran 50-100 ml untuk cairan infus dasar atau kombinasi. III.5 Dasar pemilihan metode 1. Uraikan jika terdapat alasan bahan aktif anda harus dibuat dengan metode tertentu ! Jawab : sediaan infus merupakan sediaan steril sehingga pembuatannya sedapat mungkin tidak terkontaminasi dengan mikroorganisme atau pembuatan dilakukan dengan metode aseptis, yaitu cara atau usaha yang dilakukan menggunakan tehnik yang dapat memperkecil cemaran kuman seminimal mungkin ( Fatmawaty dkk, 2012).
IV
Informasi Bahan Aktif IV.1
Uraian farmakologi Nama
: Metronidazol
Kelas
: Antibiootik
farmakologi Indikasi
: Pencegahan dan pengobataan infeksi anaerob dan infeksi ganda anaerobik, trinomomiasis, amubiasis, giardiasis, dan rambiasis
Mekanisme kerja
: Dalam organisme atau bakteri gugus nitro direduksi oleh enzim dan membentuk zat – zat antara yang merintangi sintesa DNA atau merusak DNA, sehingga sintesa asam nukleat terganggu (Gunawan.2012)
Kontra indikasi
: Penderita hipersensitif terhadap metronidazole lainnya, trimester pertama kehamilan (ISO vol. 40)
Efek samping
: Ringan dan berupa gangguan saluran cerna, muut kering dan rasa logam, punsing atau sakit kepala, rash kulit dan adakalanya leukopenia (Tjay & Raharja.2010)
Toksisitas
: Metronidazole mutagenik,
dan
pemberian
metabolitnya kronik
dosis
bersifat besar
menyebabkan tumor genitasitas belum punah secara jelas dikaitkan dengan pemakaian obat pada manusia. Dosis dan pemberian
: Untuk amubiasis 3x750 mg/hari selama 5-10 hari Untuk trikomuniasis 3x250 mg/hari selama 7-10 hari Untuk giardiasis 3x250 mg/hari selama 5 hari Terapi oral(Gunawan.2012)
Interaksi obat
: Dikonsumsi
dengan
simvastatin
akan
menimbukan interaksi pada fase metabolisme, metronidazole disuatu
akan
enzim
mempengaruhi
(YP3A4)
efek
enzin,
simvastatin
menningkat Farmakokinetik
: Absorbs berlansung dengan baik sesudah pemberian oral. Obat ini diekskresi melalui urin dalam
bentuk
kisaran
8-10
jam
(Gunawan.2012) IV.2
Uraian sifat fisika-kimia bahan aktif Nama resmi
: Metrinidazole
Nama lain
: Metronidasol
RM
: C6H9N3O3
BM
: 210
RB
Pemerian
: Warna : Putih/kuning gading Rasa
: pahit dan agak asin
Bau
: bau lemah
Bentuk : serbuk hablur Kelarutan
: Dalam air : larut dalam 100 bagiian Dalam pelarut lain : larut dalam 200 bagian etanol (95%)P dan dalam 250 bagian kloroform P, sukar larut dalam eter P.
pKa dan pH
: PKa : 2,83
pH : 4,7 – 7,0
larutan Titik lebur
: 159o - 162o
Polimorfisme
: Tablet, infus, supus
Informasi
:
tambahan IV. 3
Uraian stabilitas Stabilitas
Suhu : 15-20°C Suhu : terlindung dari cahaya PH : 5-7 Air : Lainnya
:
tidak
boleh
disimpan
dibawah
refrigerator karena akan membentuk kristal didiamkan di suhu ruang akan melarut kembali Inkompatibilitas
Ion logam : larutan metronidazol yang tidak terdisolusi dapat bereaksi dengan aluminium pada peralatan seperti jarum menghasilkan senyawa berwarna merah kecoklatan dan dapat terbentuk endapan dengan sediaan metronidazol yang siap digunakan jika terjadi kontak selama 6 jam atau lebih. Senyawa tertentu : obat-obatan lain harusnya tidak
ditembahkan
Metronidazol
karena
kedalam bersifat
larutan
inkompatibel
terhadap PH metronidazol yang rendah V. Informsi bahan tambahan (sifat fisika kimia dan stabilitas) 1. Asam Sitrat (FI Ed. III hal. 50 & Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th edition hal. 181-183) Nama resmi
: ACIDUM CITRICUM
Nama lain
: asam sitrat, sitric acid monohidrat
Kelas fungsional
: Antioksidant
Konsentrasi
: 2,0 %
RM
: C6H8O7
BM
: 210,14
Pemerian
: warna : tidak berwarna atau putih
IV.
rasa
: sangat asam
bau
: tidak berbau
bentu : serbuk Kelarutan
: Dalam air
: larut dalam 1 bagian air
Dalam pelarut lain : larut dalam 1,5 bagian etanol (95 %) P, sukar larut dalam eter P pka : 3,128 at 25oc pka : 4,761 pka : 6,396 PKa & ph larutan
: pH : 3
Titik lebur
: 100oC
Stabilitas
: asam sitrat monohidrat kehilangan air (menguap) didalam udara
kering/ketika
dipanaskan sekitar 40oC.
asam
sitrat
monohidrat sedikit meleleh dalam udara lembab, melarutkan asam sitrat yang encer:
asam
sitrat
potassium tatrat,
inkom
dengan
alkali, tanah karbonat
dan bikarbonat, asetat dan sulfida. Talk kompatibel termasuk zat pengoksi dan Inkompatibilitas
: dengan kalium tartrat, alkali dan karbonat alkali tanah dan bikarbonat, asetat dan sulfat.
Tidak
cocok
dengan
agen
pengoksidsi basa, pereduksi, nitrat. Penanganan
: dianjurkan untuk memakai pelindung mata dan sarung tangan, masker debu harus dipakai
Toksisitas
: kontak
langsung
dengan
mata
bisa
menyebabkan kerusakan serius Penyimpanan
: wadah tertutup rapat
2. Aqua Pro Injeksi (FI Ed. III hal. 97 & Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th edition hal. 766-770) Nama resmi
: AQUA PRO INJECTION
Nama lain
: aqua, hidrogen oksida, sterile water for injection, air untuk injeksi
Kelas fungsional
: pelarut isolvent
Konsentrasi
: 100 %
RM
: H2O
BM
: 18,02
Pemerian
: warna : tidak berwarna rasa
: tidak berasa
bau
: tidak berbau
bentuk : larutan Kelarutan
: Dalam air, dalam pelarut lain larut pada pelarut polar
PKa & ph larutan
: pH 5,0-7,0
Titik lebur
: 0oC
Stabilitas
: air
steril
secara kimia
dalam
semua
keadaan Inkompatibilitas
: dalam
formula
farmasetika
air
dapat
bereakasi dengan obat dan eksipien yang rentan terhadap hidrolisis (penguraian) dengan adanya air (uap air) pada suhu lingkungan.
Air
dapt
bereaksi
cepat
dengan logam alkali seperti kalium oksida dan magnesium oksida. Air juga dapat bereaksi
dengan
garam
anhidrat
membentuk hidrat Penanganan
: perhatikan
tindakan pencegahan yang
sesuai dengan keadaan dan jumlah bahan yang ditangani Toksisitas
: air bersifat sedikit toksik jika ditujukan pada hewan coba daripada larutan garam seperti larutan ringer. Konsumsi air yang
berlebih dapat menyebabkan toksisitas dengan
terganggunya
keseimbangan
elektrolit Penyimpanan
: disimpan dalam wadah tertutup kedap. Jika
disimpan
dalam
wadah
bertutup
kapas berlemak harus digunakan dalam waktu 3 hari setelah pembuatan. Disimpan dalam wadah dosis tunggal, lebih disukai wadah kaca tipe I atau tipe II, tidak lebih dari ukuran 1000 ml 3. Natrium Fosfat Nama resmi
: NATRII PHOSPATE
Nama lain
: Disodium hydrogen phosphate
Kelas fungsional
: Buffering agent
Konsentrasi
: -
RM
: Na2HPO4
Rumus Struktur
:
BM
: 141,96
Pemerian
: Warna
Kelarutan
: Putih / hampir putih
Rasa
: Tidak berasa
Bau
: Tidak berbau
Bentuk
: Serbuk
: Dalam air : Sangat larut dalam airDalam pelarut ini : praktis tidak larut dalam etanol 95% P
PKa & ph larutan : 9,1 Titik lebur
: -
Stabilitas
: Digunakan sebagai zat peyangga atau asam
penyerap
tidak
boleh
dibiarkan
bersama dengan garam aluminium, kalsium karena
mengikat
fosfat
dan
dapat
mengganggu penyerapan di gastrointestinal stabil dan dapat disterilkan di autoklaf Inkompatibilitas
: Natrium basic phospat tidak kompatibel dengan alkaloid, anti aspirin klorhidrat, timbal asetat pirogangliol,resorsinol dan kalsium
glukonat
dan
ciprofloksasin
interaksi antara kalsium dan fosfat yang tidak larut Penanganan
: dapat menyebabkan iritasi pada kulit mata selaput
lendir
perlindungan
mata
dan
sarung tangan Toksisitas
: -
Penyimpanan
: Wadah kedap udara, disimpan ditempat yang sejuk dan kering
4.NaCl Nama resmi
: NATRII CHLORIDUM
Nama lain
: Natrium klorida
Kelas fungsional
: Agen tonisitas
Konsentrasi
: -
RM
: NaCl
Rumus Struktur
:
BM
: 58,44
Pemerian
: Warna
: Putih
Rasa
: Asin
Bau
: Tidak berbau
Bentuk
: Serbuk
Kelarutan
: Dalam air : 2,8 bagian air, 2,7 air mendidih Dalam pelarut lain : kurang lebih 10 bagian gliserol p, sukar larut dalam etanol 95% p
PKa & ph larutan
: 6,7 – 7,3
Titik lebur
: 80oC
Informasi Lain
: NaCl adalah garam terpenting dalam tubuh untuk menjaga tegangan osmotic darah dan jaringan
Stabilitas
: Larutan NaCl bersifat stabil tetapi dapat menyebabkan
pemisahan
partikel
kaca
pada tipe wadah gelas tertentu, larutan NaCl
dapat
autoklaf/filtrasi.
disterilkan
dengan
Bahan padat stabil dan
harus disimpan pada wadah tertutup rapat ditempat sejuk dan kering. Inkompatibilitas
:
Larutan NaCl korosif terhadap besi juga bereaksi untuk membentuk Kristal dan garam
perak,
timbale
dan
merkuri.
Oksidator kuat membebaskan dari larutan NaCl yang diasamkan Penanganan
: Diperhatikan tindakan pencegahan yang sesuai
dengan
ditangani.
jumlah
material
yang
Jika dipanaskan pada suhu
tinggi dapat berubah menjadi uap yang mengiritasi mata Toksisitas
: 0,5 – 1g/kBB NaCl pada dewasa
Saran
: Wadah tertutup rapat disimpan ditempat
penyimpanan
yang sejuk dan kering (Rowe,2006)
VI. Peralatan parameter kritis dan spesifikasi produk jadi VI
Peralatan, parameter kritis dan spesifikasi produk jadi VI.1 Peralatan Tuliskan peralatan yang direncanakan untuk digunakan pada tabel berikut No ID Alat Nama Alat/Merk Jumlah No.Sop 1 EM1 Erlenmayer 250 ml 1 M1/STF/17 2 EM2 Erlenmayer 100 ml 2 M2/STF/17 3 LB1 Labu tentukur 100 ml 1 M3/STF/17 4 CR1 Corong 1 M4/STF/17 5 KS1 Kertas Saring 1 M5/STF/17 6 BT1 Batang Pengaduk 1 M6/STF/17 VI.2 Parameter Kritis Tentukan Parameter Kritis dan pengujiannya No Tahap Parameter Kritis Pengujian 1 Pelarutan Homogen Uji Homogenitas 2 Pencampuran Homogen Uji Homogenitas 3 Penyaringan Jernih Uji Kejernihan 4 Sterilisasi Bebas Mikroba Uji Mikrobiologi Rancangan Spesifikasi Sediaan VI. 3 Tentukan Spesifikasi Produk akhir (dan produk ruahan) No Kriteria Spesifikasi 1 Organoleptis Larutan jernih dan tidak berwarna 2 pH 7,4 3 Viskositas encer dengan aliran newton 4 Volume terpindahkan 100 ml 5 Identifikasi Metronidazol infus 6 Kadar 500 mg/100 ml.
VII. Rancangan pengemasan VII.1 Kemasan primer Jenis
: botol kaca
Bahan
: kaca
Dimensi
: 3 dimensi
Volume
: 100 ml
VII.2 Kemasan sekunder Jenis
: dus
Bahan
: dus
Dimensi
: 3 dimensi
Volume
: 100 ml
VII.3 Leaflet Jenis
: kertas
Bahan
: kertas
Dimensi
: 2 dimensi
VII.4 Label Jenis
: kertas
Bahan
: kertas
Dimensi
: 2 dimensi
VIII. Perhitungan batch trial, produksi, dan perhitungan lain Setiap 100 mL mengandung metronidazole 500 mg Untuk 100 botol : metronidazole = 500 mg x 100 = 50.000 mg = 50 g Perhitungan tonisitas : B=
0,9 100
( )
= 0,009 x 100 – (0,5 x 0,1836) = 0,9 – 0,0915 = 0,808 g NaCl yang ditimbang = 808 mg NaCl/100ml Cara ekivalensi NaCl (Syamsuni, 2007) Asam sitrat
=
0,005 100
x 100 ml
= 0,005 g = 5 mg IX. Tabel sterilisasi alat No
Nama alat dan bahan
Jumlah
Metode sterilisasi
1
Erlenmayer 250 ml
1
Autoclave suhu 121,5 °C selama 15 menit
2
Erlenmayer 100 ml
2
Autoclave suhu 121,5 °C selama 15 menit
3
Labu tentukur 100 ml
1
Autoclave suhu 121,5 °C selama 15 menit
4
Corong
1
Oven 170 °C selama 1 jam
5
Kertas Saring
1
Autoclave suhu 121,5 °C selama 15 menit
6
Batang Pengaduk
1
Oven 170 °C selama 1 jam
7
Botol infus
1
Oven 170 °C selama 1 jam
X. Rancangan proses produksi 1. Penyiapan alat dan bahan
- Disterilkan alat gelas yang tidak mempunyai skala (botol infus, batang pengaduk dan corong) dalam oven pada suhu 150 – 170 °C selama ± 1-2 jam
- Disterilkan alat gelas yang mempunyai skala (labu tentukur dan erlenmeyer) dalam autoklaf pada suhu 121,5 selama ± 15 menit dan alat – alat karet (penutup botol infus) dibebas sulfurkan dengan Na2CO3 yang dipanaskan selama 15 menit kemudian dibilas dengan API
- Tunggu sampai proses sterilisasi berakhir - Keluarkan alat yang telah di sterilkan 2. Pembuatan sediaan
- Timbang bahan secara aseptik sesuai dengan perhitungan - Aktifkan norit pada oven dengan suhu 120OC selama 15 menit - Masing-masing bahan dilarutkan dengan aqua pro injeksi secukupnya
- Bahan yang sudah larut dicampurkan kedalam erlenmeyer 250 mL diaduk hingga homogen
- Campuran dipindahkan kelabu takar 100 mL menggunakan corong
- Ad aqua pro injeksi 100 ml tambahkan norit, diaduk - Disaring hingga jernih - Masukkan dalam wadah - Beri Etiket XI. Hasil Evaluasi Sediaan Hasil Evaluasi Sediaan No
Evaluasi sediaan
Sebelum
Setelah
penyimpanan
Penyimpanan (1 minggu)
1
Organoleptik
Cairan jernih
Cairan jernih
2
Volume terpindahkan
100 ml
100 ml
X. Daftar Pustaka Ansel, H. (1989). Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi . UI Press. Jakarta. Fatmawaty dkk. (2012). Teknologi Sediaan Farmasi . Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi. Makassar Gunawan. (2012). Farmakologi dan Terapi Edisi 5 . Departemen Farmakologi dan Terapeutik, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia. Jakarta Lachman dkk. (2008). Teori Dan Praktek Farmasi Industri.. UI Press. Jakarta Lukas. (2011). Farmasi Steril . Cv. Andi Ofset. Yogyakarta Mesulgen. (2016). Direction for Use: Metronidazole B. Brown 5 mg/ml solution infusion. Melsungen. Germany Rowe, R. (2009). Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition. Pharmaceutical Press and American Pharmacits Association, Washington Dc. Sweetman S C,. (2009). Martindale The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press. London Syamsuni. (2005). Ilmu Resep. Penertbi Buku Kedokteran. Jakarta Turgut dan Ozyazici. (2004). Bioavaibility File; Metronidazole. FABAD J. Pharm Science 29 (39-49). Faculty of Pharmacy Departement of Pharmaceutical Technology. Turkiye Tjay dan Rahardja. (2007). Obat-Obat Penting . Gramedia, Jakarta.
