UJI BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKIVALENSI OBAT
I.
TUJUAN
1. Menentukan Menentukan status bioeki bioekivalensi valensi dari suatu suatu produk produk obat obat yang yang diuji diuji 2. Meranc Merancang ang penelitia penelitian n uji bioavail bioavailabi abilita litass dan bioekiv bioekivale alensi nsi suatu produk produk obat
II.
PRINSIP 1. Bioa Bioava vail ilab abili ilita tass Relat Relatif if adalah adalah keterse ketersedia diaan an dalam dalam sistemi sistemik k suatu suatu produk produk obat obat diband dibanding ingkan kan
terhadap terhadap suatu standar yang diketahui dengan rute pemberian pemberian yang sama. Dengan persamaan:
2. Bioa Bioava vail ilab abili ilita tass bsol bsolut ut dapat diukur dengan dengan membandin membandingkan gkan !" produk produk yang bersangkutan bersangkutan setelah pemberian oral dan intravena. #ersamaan bioavailabilitas absolut dari data darah :
$ilai %B& antara '( 1'')* sedangkan % R+, dapat lebih dari 1''). III.
TINJAUAN PUSTAKA
#ada dasarnya obat yang beredar di pasaran terbagi menjadi dua yaitu obat innova innovator tor atau paten paten dan obat obat generik generik.. -bat -bat inovat inovator or merup merupaka akan n obat obat yang yang ditemukan berdasarkan penelitian dan memiliki masa paten dalam jangka aktu tertentu /Raini et al .* .* 2'1'0. Beberapa obat dibuat dan dipasarkan oleh lebih dari satu pabrik farmasi. &etiap produk yang akan beredar beredar di pasaran harus terjamin kualitasnya kualitasnya sehingga dengan pemakaian produk tersebut efek terapeutik yang diinginkan akan tercapai. #rod #roduk uk gene generi rik k atau atau me me too too yang yang akan akan dipa dipasar sarka kan n juga juga tida tidak k lepa lepass dari dari persyaratan ini. &uatu produk generik atau me too harus memenuhi standar yang sama dengan produk innovator innovator dalam hal kualitas* kualitas* efikasi dan keamanan. &elain
evaluasi in vitro, evaluasi bioekivalensi in vivo perlu pula dilakukan untuk menjamin bioavailabilitas produk generik atau me too tidak berbeda secara berarti (statistical insignificant) dari suatu produk pembanding. #ada umumnya yang
dijadikan
sebagai
produk
pembanding
adalah
produk
innovator.
Diperolehnya status bioekivalen dari suatu produk diharapkan respon efek dan keamanan yang sama dengan produk pembanding. al ini akan memberikan kesempatan kepada para dokter maupun pasien untuk memilih berbagai merek obat dengan jaminan baha setiap produk akan memberikan efek klinis dan keamanan yang sebanding /Rusdiana et al .* 2'130. Bioavailabilitas4 ketersediaan hayati /B0 merupakan presentasi dan kecepatan 5at aktif dalam satu produk obat yang mencapai4 tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh4 aktif setelah pemberian produk obat tersebut* diukur dari kadarnya dalam darah terhadap aktu atau dari ekskresinya dalam urin /&uryana* 2'120. &edangkan dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik dari pemberian obat dengan dosis obat yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama dalam hal efikasi dan keamanan /&uryana* 2'120. &tudi bioekivalensi /B+0 adalah studi bioavailabilitas /B0 komparatif yang dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara produk uji /suatu produk obat 6copy60 dengan produk obat inovator 4pembandingnya. "aranya dengan membandingkan profil kadar obat dalam darah atau urin antara produk(produk obat yang dibandingkan pada subyek manusia. 7arena itu desain dan pelaksanaan studi B+ harus mengikuti #edoman "ara !ji 7linik yang Baik /"!7B0* termasuk harus lolos 7aji +tik /B#-M* 2''80. #ada studi bioavailabilitas /B0* bentuk dan luas area di baah kurva kadar plasma terhadap aktu* serta profil ekskresi ginjal kumulatif dan kecepatan ekskresi digunakan untuk menilai jumlah dan kecepatan absorpsi. Berikut adalah parameter bioavailabilitas dari sampel darah: a. !ntuk studi dosis tunggal
( !"t 9 rea di baah kurva kadar obat /atau metabolit0 dalam plasma /atau serum atau darah0 terhadap aktu dari aktu ' sampai aktu terakhir kadar obat diukur dan dihitung secara trape5oidal. ( !" 9 !" dari aktu ' sampai aktu tidak terhingga 9 !"t ; "t 4 ke menggambarkan jumlah obat yang bioavailabel ( "ma< 9 kadar puncak /maksimal0 obat / atau metabolit0 dalam plasma /atau serumatau darah0 yang teramati. ( tma< 9 aktu sejak pemberian obat sampai dicapai "ma< ( t142 9 aktu paruh obat /atau metabolit0 dalam plasma /atau serum atau darah0 !" dan "ma< merupakan parameter yang paling relevan untuk penilaian B+. !"t paling dapat dipercaya untuk menggambarkan besarnya absorpsi /jumlah obat yang bioavailabel0 /B#-M* 2''80. b. !ntuk studi kadar tunak ( !"t 9 !" selama satu interval dosis /=0 pada keadaan tunak ( "min 9 7adar minimal obat /atau metabolit0 dalam plasma /atau serum atau darah0* yakni kadar pada akhir interval dosis ( "ma< 9 kadar maksimal obat dalam plasma yang teramati ( "av 9 kadar rata(rata selama satu interval dosis ( %luktuasi 9 /"ma< ( "min0 4 "av ( &ing 9 /"ma< > "min0 4 "min /B#-M* 2''80. Bioavailabilitas Relatif adalah ketersediaan dalam sistemik suatu produk obat dibandingkan terhadap suatu standar yang diketahui dengan rute pemberian yang sama. Dengan persamaan:
Bioavailabilitas bsolut dapat diukur dengan membandingkan !" produk yang bersangkutan setelah pemberian oral dan intravena. #ersamaan bioavailabilitas absolut dari data darah :
$ilai %B& antara '( 1'')* sedangkan % R+, dapat lebih dari 1'') /bdou* 1?@?0.
al(hal yang perlu diperhatikan dalam penelitian bioekivalensi agar hasil yang diperoleh dapat digunakan antara lain adalah : A &ubyek* yang meliputi penetapan kriteria inklusi dan ekslusi pada saat seleksi subyek penelitian* perlakuan aal yang perlu dilakukan terhadap subyek sebelum uji bioekivalensi dilaksanakan A Rancangan* antara lain berapa jumlah subyek yang akan diguna(kan* jenis kelamin* dan rancangan penelitian A #erlakuan yang akan diberikan* yang meliputi dosis obat yang digunakan* cara pemberian* rancangan pengambilan sampel seperti sampel apa yang akan dikumpulkan /darah* plasma* atau urin0 danaktu pengambilan sampel +valuasi hasil yang diperoleh* antara lain uji statistic yang akan digunakan dan penetapan definisi dari bioekivalen sebelum uji dimulai /Rusdiana et al .* 2'130 IV.
V.
ALAT YANG DIGUNAKAN 7omputer dengan Microsoft Cord dan Microsoft +
/konsentrasi 5at aktif 8' mg4ml0 apabila dibandingkan dengan sediaan injeksi intravena /konsentrasi 5at aktif 1'' mg4ml0* dimana dosis yang diberikan untuk suspensi oral adalah dua sendok teh sedangkan dosis injeksi E adalah 2 ml. Data kadar obat dalam plasma terhadap aktu adalah sebagai berikut :
T
' '*8 1 1*8 2 3 G F
Kadar (µg/ mL) ss!"#s$ %ra& $' ' F*13G?G 2*H8 8*31 F*2G G*F2 @*8 G*'2 ?*@1 3*8 H*G3 2*F8 8*F 2*'1 3*1? 1*1F
@
1*?1
'*FF
Jawaban : T(am)
Kadar ss!"#s$ %ra&
$.'
AU PO
AU IV
' 2*H8 F*2G @*8
F*13G?3@
'*F@H8
2*@F1238
8*31 G*F2
2*2GH8 3*F@8
G*'2
2 3
?*@1
L# IV
L# PO
2*G@28 2*1F
1*FF?8?2 1*83'3?8
1*'11F'1 1*@3'?@
G*8HH8
1*@@
1*3?12@2
2*1G''FF
H*G3
3*8 2*F8
@*F2 F*818
3*'H8 2*33
1*282HF3 '*?HG8F
2*2@3G'2 2*''882F
G F
8*F 3*1?
2*'1 1*1F
@*H? 8*1
3*1H 1*@2
'*F?@138 '*1G@G2
1*H22HFH 1*1F''21
@
1*?1
'*FF
('*G1882
'*FGH1'3
' '*8 1 1*8
I-I,
G'*2228
1?*HH@H3
Bioavabilitas absolutnya: -R, E H*12F@F8FH2 2*3HG1'1 GH*3G?3F8FH 22*182@G 8'' 2'' *+,-+*-0
!" '(@ !" I-I, D-&& BA ABSOLUT
2. $yatakan status bioekivalensi dari ketiga sediaan kapsul uji /* B* "0 terhadap sediaan standar /&ID0 dengan data sebagai berikut : sukarelaan 1 2 3 G 8 F H @
kapsul 1G*1 2'*2 1? 13*2 13*8 1H*? 12*G 18*@
!" B 1?*1 2' 1H*8 2'*3 1H*3 1H*G 1H*2 1F*?
" ?*F 1'*F 1G*F 13*1 1'*G @*3 1G*8 11*G
std 18*@ 1? 1?*3 1@*G 1H*2 1F*8 1H*? 1H*8
Jawaban : Ka!s& A 1 s2ar"&a3a#
1 2 3 G
AU 2a!s& A 2a!s& STD 1G*1 18*@ 2'*2 1? 1? 1?*3 13*2 1@*G
45(AU A/ AU STD)677
@?*2G'8'F33 1'F*318H@?8 ?@*GG88?8@8 H1*H3?13'G3
8 F H @
13*8 1H*? 12*G 18*@ Rata( rata &tandar deviasi &tandar deviasi rataan tJ /dk9H0 ", /;0 ", /(0 $ote : kriteria B+ 9 @'( 128)
1H*2 1F*8 1H*? 1H*8
H@*G@@3H2'? 1'@*G@G@G@8 F?*2H3HG3'2 ?'*2@8H1G2? @?*'3G2128 1G*?FF8'G@ 8*2?1G8@81H 1*@?8 ??*'F182F3? H?*''F@?@F1
KESI8PULAN 1
7apsul tidak ekuivalen dengan standar karena ", /(0 yang diperoleh kurang dari @') . &ehingga perlu dilakukan penambahan sampel lagi dan diuji kembali. Dapat digunakan sampel sebanyak 2G.
Ka!s& B1 AU AU Ka!s& Ka!s& B S9a#dar 1 1?*11 18*@ 2 2' 1? 3 1H*8 1?*3 G 2'*3 1@*G 8 1H*3 1H*2 F 1H*G 1F*8 H 1H*2 1H*? @ 1F*? 1H*8 Rata(rata &tandar deviasi &tandar deviasi rataan tJ /dk 9 H0 ", /;0 ", /(0 $ote : kriteria B+ 9 @'( 128) S2ar"&a3a#
45(AU B/ AU STD)677
12'*?G?3FH1 1'8*2F318H? ?'*FH38H813 11'*32F'@H 1''*8@13?83 1'8*G8G8G88 ?F*'@?3@8GH ?F*8H1G2@8H 1'3*23@F1HH ?*81281@228 3*3F31@3'H2 1*@?8 1'?*F11@G?H ?F*@F83@8@2
KESI8PULAN 1
7apsul B ekuivalen dengan standar karena nilai ", yang diperoleh memenuhi kriteria B+ /@'(128)0 Ka!s& 1
s2ar"&a3a#
AU
A B 1 1G*1 1?*1 ?*F 2 2'*2 2' 1'*F 3 1? 1H*8 1G*F G 13*2 2'*3 13*1 8 13*8 1H*3 1'*G F 1H*? 1H*G @*3 H 12*G 1H*2 1G*8 @ 18*@ 1F*? 11*G rata(rata % standar deviasi standar deviasi rataan tJ/dk9H0 ", /;0 ", /(0 $ote : kriteria B+ 9 @'( 128)
s9d 18*@ 1? 1?*3 1@*G 1H*2 1F*8 1H*? 1H*8
4 2a!s& 45(AU / AU STD)677 F1 8F HF H1 F' 8' @1 F8 F8 1' 3*F831''GH 1*@?8 H1*?F12381H 8@*118?@G3?
KESI8PULAN 1
7apsul " tidak ekuivalen dengan standar karena nilai ", yang diperoleh tidak memenuhi kriteria B+ /@'( 128)0
VI.
PE8BAHASAN
#ada percobaan perhitungan bioavabilitas dan bioekivalensi suatu obat ini adalah untuk mengetahui profil bioavabilitas obat yang akan diuji* sehingga kita bisa memahami bagaimana merancang suatu uji bioavabilitas dan bioekivalensi suatu obat. Bioavabilitas menunjukan suatu pengukuran laju dan jumlah obat yang aktif terapetik yang mencapai sirkulasi umum. da persyaratan bioekivalensi yang dibuat oleh Food and Drud Administration /%D0 untuk uji in vitro atau in vivo produk(produk obat tertentu yang mana persyaratan tersebut harus dipenuhi sebagai kondisi untuk pemasaran. vailabilitas relatif adalah ketersediaan dalam sitemik suatu produk obat dibandingkan terhadap suatu standar yang diketahui. vaibilitas suatu formula obat dibandingkan terhadap avabilitas formula standar* yang biasanya larutan dari obat murni. Dapat diperoleh dengan persamaan berikut:
#ada kasus yang pertama* terdapat data* yaitu suatu sediaan obat berupa suspensi obat /konsentrasi 5at aktif 8' mg4m,0* dimana dosis yang diberikan untuk suspensi oral adalah2 sendok teh sedangkan dosis injeksi $9 2 m, untuk dihitung bioavabilitas /%0 dari data obat sebagai berikut: T
' '*8 1 1*8 2 3 G F @
Kadar (µg/ mL) ss!"#s$ %ra& $' ' F*13G?G 2*H8 8*31 F*2G G*F2 @*8 G*'2 ?*@1 3*8 H*G3 2*F8 8*F 2*'1 3*1? 1*1F 1*?1 '*FF
Dari tabel data kadar obat dalam plasma rute pemberian oral dibuat dahulu grafiknya.
Dari grafik ini menunjukan profil rute pemberian obat secara peroral* dapat dilihat adanya fase absorbsi dari obat* lalu terlihat adanya penurunan kadar menandakan adanya fase eliminasi obat. &etelah itu dihitung ,n masing(masing kadar obat. &etelah di ,n dibuat grafik ,n peroral dengan mengambil tiga kadar
,n terakhir sehingga didapat slope dari grafik ,n peroral. $ilai slope digunakan untuk mendapatkan nilai !" dari grafik peroral.
&lope dari grafik ,n ini adalah '*2F@. &etelah !" untuk grafik peroral diperoleh lalu dibuat grafik kadar obat dalam plasma dengan rute intravena* didapat grafik sebagai berikut:
#ada grafik intravena tidak ada fase absorbsi. 7emudian kadar pada tiga aktu terakhir di ,n kan dan dibuat grafik untuk didapatkan slopenya dan dihitung !" dari grafik intravena.
&lope dari grafik ini adalah '.2H@.
!" total dari grafik peroral diperoleh GH*3G dengan dosis 8'' mg dan !" dari grafik intravena diperoleh 22*18 dengan dosis 2'' mg. &ehingga denagn rumus Bioavability bsolut diperoleh:
Bioavabilitas absolut obat memenuhi syarat bioekivalensi* yaitu @'(128 ). #ada kasus kedua yaitu mengenai uji bioekivalen suatu sediaan obat dilakukan dengan cara membandingkan suatu obat dengan obat standar. #ertama( tama dihitung dahulu nilai % dengan cara membagi nilai !" kapsul dengan nilai !" kapsul standar kemudian hasil dikalikan dengan 1''. &etelah nilai % didapat dari masing(masing sukarelaan kemudian nilai % rata(rata dihitung dengan cara menjumlahkan seluruh nilai % yang didapat kemudian dibagi dengan jumlah sukarelaan. ,alu dihitung standar deviasi dan standar deviasi rataannya dan selanjutnya dihitung ", /;0 dan ", /(0 untuk mengetahui apakah kapsul ekivalen terhadap kapsul standar atau tidak. &ebelumnya ditentukan dahulu tJ yang akan digunakan yang terdapat dalam tabel statistika. Standar deviasi disebut juga simpangan baku. &eperti halnya varians* standar deviasi juga
merupakan suatu ukuran dispersi atau variasi. &tandar deviasi merupakan ukuran dispersi yang paling banyak dipakai. al ini mungkin karena standar deviasi mempunyai satuan ukuran yang sama dengan satuan ukuran data asalnya. Berikut adalah rumus standar deviasi:
$ilai ", /;0 didapatkan dengan cara mengalikan standar deviasi rataan dengan nilai tJ kemudian hasilnya ditambah dengan nilai % rata(rata. &edangkan nilai ", /(0 didapatkan dengan cara mengalikan standar deviasi rataan dengan nilai tJ kemudian hasilnya dikurangi dengan nilai % rata(rata. $ilai ", /;0 dan
", /(0 yang diperoleh masing(masing yaitu ??*'F182F3? dan H?*''F@?@F1. Dari data ini dapat disimpulkan baha kapsul tidak ekuivalen dengan standar karena ", /(0 yang diperoleh kurang dari @') . &ehingga perlu dilakukan penambahan sampel lagi dan diuji kembali. Dapat digunakan sampel sebanyak 2G. kriteria B+ yang seharusnya yaitu @'( 128). #rosedur diatas juga dilakukan pada perhitungan B+ kapsul B dan kapsul ". #ada kapsul B didapatkan nilai ",/;0 didapatkan nilai 1'?*F11@G?H dan untuk ",/(0 didapatkan nilai ?F*@F83@8@2. &ehingga dapat disimpulkan baha kapsul B ekuivalen dengan standar karena nilai ", yang diperoleh memenuhi kriteria B+ /@'(128)0. #ada kapsul B didapatkan nilai ",/;0 didapatkan nilai H1*?F12381H dan untuk ",/(0 didapatkan nilai 8@*118?@G3?. &ehingga dapat disimpulkan baha kapsul B tidak ekuivalen dengan standar karena nilai ", yang diperoleh tidak memenuhi kriteria B+ /@'(128)0.
VII.
KESI8PULAN
1. &tatus bioekivalensi pertanyaan pertama didapat B+ yang memenuhi syarat* pada soal nomer 2 kapsul tidak memenuhi syarat B+ namum kapsul B dan " memenuhi syarat B+. 2. Berdasarkan percobaan perhitungan beberapa kasus dapat dirancang beberapa uji bioavabilitas dan bioavabilitas produk obat.
DA4TAR PUSTAKA
bdou* .M. 1?@?. Dissolution, Bioavailability &. Bioeuivalence. +aston* #ennsylvania: Mack #ublishing "ompany. Badan #engaas -bat dan Makanan. 2''8. !eraturan "e#ala Badan !engawas $bat dan %aanan 'ndonesia o. " **.*+..-- /entang !edoman 01i Bioeivalensi. Kakarta: Badan #engaas -bat dan Makanan. Raini* M.* Daroham M.* dan #udji ,. 2'1'. !ji Disolusi dan #enetapan 7adar Iablet ,oratadin novator dan Lenerik Bermerek. %edia 2itbang "ese3atan. 2'/20 : 8?(FG. Rusdiana* I.* . C Cardhana dan . &opyan. 2'13. !enuntun !ratium Biofarmaseti4 Farmaoineti * Eol 2. Katinangor: %akultas %armasi !niversitas #adjadjaran. &uryana* &. 2'12. Bioavailabilitas(+%. vailable http:44id.scribd.com4doc41''H?12G?4Bioavailabilitas(+% Desember 2'130.
on line /diakses
at 1
LA8PIRAN
&oal no 3: &ebutkan dan jelaskan secara lengkap faktor( faktor yang mempengaruhi ketersediaan hayati suatu obat atau produk obat. Jawab : a. 4a29%r :$s$%&%g$2 ;a#g <"r2a$9a# d"#ga# a
10 &ifat %isikokimia -bat A
!kuran partikel
A
,uas permukaan obat
A
7elarutan obat
A
Bentuk kimia obat* yaitu garam* bentuk anhydrous atau hidrous
A
,ipofilisitas
A
&tabilitas obat
A
7onstanta disolusi
A
Bentuk geometrik
A
#olimorf obat
20 %aktor %ormulasi !ntuk merancang suatu produk obat yang akan melepaskan obat aktif dalam bentuk yang paling banyak berada dalam sistemik* farmasis harus mempertimbangkan: /10 jenis produk obatN /20 sifat bahan tambahan dalam produk obatN /30 sifat fisikokimia obat itu sendiri.
!ntuk obat yang diberikan secara oral* bioavailabilitasnya mungkin kurang dari 1'') karena: A -bat diabsorpsi tidak sempurna A +liminasi lintas pertama /%irst(#ass +limination0* -bat diabsorpsi menembus dinding usus* darah vena porta mengirimkan obat ke hati sebelum masuk ke dalam sirkulasi sistemik. -bat dapat dimetabolisme di dalam dinding usus atau bahkan di dalam darah vena porta. ati dapat mengekskresikan obat ke dalam empedu. A ,aju absorpsi
