KELOMPOK 14 (A) :
Intan Putri Insyiroh Irwan Setiawan Jufri Kallista Tritama W. Khairina Fadhilawati
260112140025 260112140006 260112140007 260112140033 260112140101
PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS PADJADJARAN
Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan zat obat atau produk obat untuk tetap di dalam spesifikasi yang dibentuk untuk menjaga identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan. (Voight, 1995).
Uji stabilitas dimaksudkan untuk menjamin kualitas produk yang telah diluluskan dan beredar di pasaran, dan terdiri dari serangkaian tes untuk mendapatkan jaminan stabilitas dari produk obat
1
1
2 3 4
• Pedoman Stabilitas ICH • Pedoman Stabilitas ASEAN • Pedoman Stabilitas CPOB • Metode Pengujian Stabilitas
2
ICH
INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION
US, EU, JP
3
Kode
Panduan
Finalisasi ICH
Diterima CPMP (EU)
Diterima MHW (JP)
Publikasi dlm Federal Register (US)
Q1A
Stability testing of a Okt 1993 new drug substance and product
Des 1993
April 1994
Sep 1994
Q1B
Photostab. testing of a new drug substance and product
Nop 1996
Des 1996
Mei 1997
Mei 1997
Q1C
Stability testing for new dosage form
Nop 1996
Des 1996
Mei 1997
Mei 1997
Q5C
Stability of biotechnological / Biological product
Nop 1995
Des 1995
Jan 1998
Jun 1996
4
Kode Uji Stabilitas Q1B (PHOTOSTABILITY TESTING)
Q1A
Uji Jangka Panjang (12 bulan) 25 oC ± 2 oC , RH 60 % ± 5%
Uji Dipercepat (6 bulan) 40 oC ± 2 oC , RH 75 % ± 5%
Kriteria untuk Bahan aktif, kondisi antara 30 oC ± 2 oC , RH 60 % ± 5%
Kriteria untuk Sediaan , kondisi antara 30 oC ± 2 oC , RH 60 % ± 5%
Pengujian bahan berkhasiat 2 fase, yaitu degradasi stress
dan uji konfirmasi
Pengujian produk formulasi diluar kemasan primer (expose penuh) Pengujian sediaan jadi dalam kemasan primer jika ada gejala ketidakstabilan thdp cahaya Pengujian sediaan jadi dalam kemasan yang dipasarkan
5
Sesuatu yang = D65 (outdoor daylight) atau ID63 (indoor indirect daylight) : emisi standar (lampu fluoresensi buatan daylight, kombinasi uv dan visible); xenon atau lampu metal (halida) dgn filter glass : 320 nm
Expose terhadap kedua lampu : lampu fluoresensi putih dan fluoresensi uv dekat dari 320 – 400 nm, energi maks 350 – 370 nm dan output ~ 320 – 360 nm dan pada 360 – 400 nm
6
Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batch
Bila hasil urai > nilai batas spesifikasi
Produk melewati batas pH-nya
Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12 tablet/kapsul
Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat fisika seperti : perubahan warna, pemisahan fasa, resuspensibilitas, caking, pengerasan, dsb.
Bila terjadi perubahan bermakna : 30 oC ± 2 oC , RH 60 % ± 5% (6 bulan dari 1 tahun) dan dilampirkan dlm aplikasi registrasi
7
Kondisi Penyimpanan
Kriteria Uji Organoleptik danFisikokimia
Kriteria Uji Kimia
Kriteria *Uji Mikrobiologi jika diperlukan**
Dalam batas spesifikasi
Penguraian 5%
12 bulan25oC/60%
Idem
Penguraian4%
Penguraian 4%
3 bulan 40oC/75%
Idem
Penguraian 3%
Penguraian 6%
3 bulan 40oC/75%
Perkiraan waktu simpan Zona iklim II
Penguraian >12% 1 tahun
2 tahun 12 bulan25oC/60%
idem
Penguraian2%
Penguraian 5%
6 bulan 40oC/75%
idem
Penguraian 5%
Penguraian12%
12 bulan25oC/60%
idem
Penguraian2%
Penguraian5%
6 bulan 40oC/75%
idem
Penguraian 3%
Penguraian8%
2 tahun
3 tahun 12 bulan25oC/60%
idem
Penguraian1%
Penguraian3%
3 bulan 40oC/75%
idem
Penguraian 3%
Penguraian 6%
3 bulan30oC/60%
idem
Penguraian1%
Penguraian2% 2 tahun
12 bulan25oC/60%
idem
Penguraian2%
Penguraian5%
8
9
PENGUJIAN • Bahan aktif : 2 fase yaitu degradasi stres dan uji konfirmasi • Sediaan farmasi : produk diekspose penuh, produk dalam kemasan primer, dan produk dalam kemasan dipasarkan CARA PENGUJIAN tanpa memperhatikan pengaruh cahaya Semua zat diekspose 30 hari pada kondisi udara suhu 50oC dan 100% RH Jika pada periode pengujian ini tidak terdeteksi adanya degradasi, lanjutkan dengan suhu dinaikkan sampai 70oc selama 3-7 hari lagi Uji hasil degradasi menggunakan TLC, sedang zat tidak terurai dengan analisis semi kuantitatif
10
Tujuan
Uji Dipercepat
Uji real time
Pengembangan formulasi dan sistem pengemasan/penutup
Yes
No
Pengembangan dan dossier : penentuan shelflife dan kondisi penyimpanan
Yes
Yes
Dossier : mewujudkan klaim shelf-life
No
Yes
Jaminan mutu dan kontrol kualitas : verifikasi bahwaa tdk ada perubahan formulasi atau proses manufaktur yang dapat mempengaruhi stabilitas obat secara bertentangan
Yes
Yes
11
Produk yang akan dipasarkan global, uji menurut zona iklim IV (hot and humid)
Realtime dengan kondisi sedekat mungkin dengan keadaaan sistem distribusi (12 bulan)
Uji dipercepat?
Zona iklim II (sub-tropical with possible high humidity) uji dipercepat 45 oC ± 2 oC , RH 75 % ± 5% (3 bulan) atau disarankan 6 bulan periode, bilamana zat aktif tidak stabil atau untuk produk yang data stabilitasnya terbatas.
Data logger (measurement of temperature, RH, dew point, etc.), zona III (hot and dry), zona I (temperate)
12
Tipe, ukuran dan jumlah batch Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup Orientasi penyimpanan kemasan selama pengujian
Titik waktu pengujian
Rancangan pengambilan sampel
Kondisi penyimpanan Parameter Pengujian Metode Pengujian Kriteria Penerimaan
13
Tipe, ukuran dan jumlah batch
3 Batch, 3 Batch Diperkenankan Untuk Produk Lama Yang Stabil
WHO : Untuk Formulasi Stabil 1x Setiap Selang Setahun, Kalau Tidak Satu Kali Setiap Tahun
Sediaan Yg Sudah Dikenal Profil Stabilitasnya, Satu Batch Setiap 3-5 Tahun, Kecuali Kalau Ada Perubahan Besar
Persyaratan Umum: Seleksi Batch Akan Menghasilkan Sampel Acak Dari Populasi Batch Skala Pilot Dan Produksi
14
Tipe, ukuran dan jumlah batch (2)
15
Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup
Uji stabilitas harus mensyaratkan kemasan sediaan obat sesuai dengan keadaaan dimana obat akan di pasarkan (termasuk 2nd kemas dan label)
Ketika menggunakan kemasan yang moisture-permeable harus diperhatikan bagaimana kestabilan zat/kandungan obat pada kondisi lembab tinggi.
Kelembaban dapat memberikan efek pada kestabilan kimia (beberapa antibiotik dapat mengalami hidrolisis) maupun fisika (laju disolusi dapat berubah).
Secara umum direkomendasikan bahan kemas dgn kriteria; moisture-impermeable, misal; glass ampoules, aluminum / aluminum blisters, High Density Polyethylene (HDPE) atau glass bottles fitted with metal or HDPE closures.
16
Orientasi penyimpanan kemasan selama pengujian
Obat yg sensistif terhadap panas disimpan dalam kondisi dingin pada area yang terkondisikan (cold room) • Apabila produk mengandung bahan aktif atau bahan
formulasi yang tdk sesuai untuk uji stabilitas dipercepat (tdk boleh terkena panas) maka harus diuji dgn real-time study.
• Perhatian bagi obat yang memungkinkan mengalami
kerusakan fisik maupun kimia, misal suspensi atau emulsi yg dapat terjadi sedimentasi atau creaming, dan minyak atau sediaan semisolida yang mengalami kenaikan viskositas
17
Orientasi penyimpanan kemasan selama pengujian
18
Titik waktu pengujian
Real-time study, uji jangka panjang = jumlah pengujian diyakinkan guna melihat profil stabilitas produk.
Umumnya setiap 3 bulan (1st year), setiap 6 bulan (2nd year), dan setiap tahun setelah ditentukan/diajukan nilai shelf life-nya.
Accelerated storage condition, minimal 3 titik uji, mencakup titik awal dan akhir uji, misal. 0, 3, and 6 bulan, dari 6 bulan uji yang direkomendasikan.
Bilamana terjadi (dan memang sesuai pengalaman hal ini diharapkan) adanya perubahan spesifikasi akibat studi stabilitas dipercepat, harus disyaratkan peningkatan pengujian dengan menambahkan sampel pada saat akhir pengukuran atau memasukkan sampel uji untuk pengukuran terakhir pada design studi stabilitas. Karena sampling ulang bukan ide yang bagus.
19
Titik waktu pengujian (2)
For NCE Drug Products
20
Titik waktu pengujian (3)
For Generics and Variation
21
Titik waktu pengujian (4)
Drug Products intended for storage in a refrigerator / cool room / cold room
Drug Products Intended for Storage in a Freezer
22
Rancangan pengambilan sampel
2 wadah yang mewakili batch secara keseluruhan, diambil secara acak, setiap wadah diambil dari daerah pengisian atau pengemasan (dipilih supaya sampel tersebar diseluruh batch)
23
Kondisi penyimpanan
24
Parameter Pengujian
• Penentuan kadar • Sifat organoleptik • Sifat fisika • Sifat kimia • Sifat biologi/mikrobiologi • Spesifik: disolusi sediaan padat
25
Metode Pengujian
Stability indicating method sesudah uji stress pada suhu > dan rentang RH yang lebih luas dan kondisi oksidatif dan fotolitik dipercepat.
Metode pengujian harus divalidasi untuk spesifisitas, akurasi, presisi, dan linieritas dalam rentang konsentrasi selama pengujian stabilitas
Untuk penentuan produk degradasi, metode perlu divalidasi termasuk batas deteksi dan kuantifikasi
26
Metode Pengujian (2)
Tidak disyaratkan data produk degradasi jika obat sudah dinyatakan di bawah judul ‘purity test’ dan/atau ‘transparancy statement’ – tidak diperlukan uji stress
Cukup disampaikan data pustaka informasi alur degradasi
Jika data ilmiah tidak ada, lakukan uji stress
27
Kriteria Penerimaan
Harus ditetapkan sebelumnya: limit numerikal jika hasilnya data kuantitatif (+ RH, η, ukuran partikel, produk degradasi)
Data kualitatif: bentuk, bau, warna, penampilan, pecah, pertumbuhan mikroba – memenuhi atau tidak memenuhi syarat
ICH: batas penerimaan kaitkan dengan spesifikasi release
Data stabilitas digunakan untuk bahan registrasi obat, jadi harus valid, cara pengujian harus mengikuti prosedur dgn ketentuan yang dapat dipercaya dan harus tertulis
28
Dokumentasi yang valid: protokol uji harus tertulis secara detail bergantung pada bahan aktif, bentuk sediaan dan kondisi pengujian yang bervariasi (stabilitas senyawa, bentuk sediaan dan kemasan serta penutup kemasan)
Tidak hanya stabilitas kimia saja, tetapi juga fisik, biologi, mikrobiologi dll
Jumlah sampel uji harus dilebihkan mengantisipasi jika ada kegagalan
Dibutuhkan climate chamber yang baik
untuk
29
Berlaku secara universal, jangan hanya berlaku di industri sendiri saja tetapi tidak dapat diterima untuk data primer registrasi di negara lain.Kesalahannya mungkin karena alat tidak dikalibrasi, bahan baku pembanding tidak memenuhi syarat
Perhitungan statistik perlu didisain dengan baik, jumlah sampel tertentu agar perhitungan stabilitas kriteria dan ketentuan untuk validasi data pada registrasi
30
1
2 3 4
• Pedoman Stabilitas ICH • Pedoman Stabilitas ASEAN • Pedoman Stabilitas CPOB • Metode Pengujian Stabilitas
31
Isi hampir sama dengan pedoman stabilitas ICH
Tipe, ukuran dan jumlah batch Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup Orientasi penyimpanan kemasan selama pengujian Titik waktu pengujian Rancangan pengambilan sampel Kondisi penyimpanan Parameter Pengujian Metode Pengujian Kriteria Penerimaan
32
Suh Period u e (oC) (bulan)
Uraian (%)
% Uraian pada 25oC
Usia simpan 1 thn 2 thn 3 thn pd 25oC (tahun)
40
3
5
3,9
7,6
1
40
3
3
2,4
4,8 7,1
2
40
6
5
2,0
4,0 6,0
2
40
6
3
1,2
2,4 3,6
>=3
33
Validasi = pembuktian (documented by evidence)
Produksi batch primer harus mensimulasikan kondisi real proses produksi batch operasional dengan kualitas produk yang sama dan memenuhi spesifikasi yang sama seperti yang ditujukan untuk pemasaran.
Bila memungkinkan, tiap batch primer produk obat harus diproduksi dengan menggunakan zat obat dari beberapa batch yang berbeda. Reliability & reproducibility.
Studi stabilitas obat harus dilakukan pada setiap kekuatan (therapeutic effect) dan setiap ukuran bahan kemas produk obat, khususnya pada aplikasi bracketing / matrixing.
34
Spesifikasi adalah standar normal di daftar pengujian, acuan prosedur analitis, & kriteria penerimaan yang disetujui, termasuk konsep kriteria penerimaan yang berbeda untuk rilis produk maupun spesifikasi shelflife.
Studi Stabilitas mencakup pengujian parameter-parameter dari produk obat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan dan / atau khasiat.
Pengujian harus mencakup (bila sesuai), parameter-parameter fisik kimia, biologi dan mikrobiologi, kandungan bahan pengawet (misalnya antioksidan, antimikroba pengawet), dan tes fungsional (misalnya, untuk sistem pemeliharaan dosis). Prosedur analitis harus sepenuhnya divalidasi dan stabilitas menunjukkan sesuai dengan pedoman ASEAN Validasi Analitik. Apakah dan sejauh mana replikasi harus dilakukan akan tergantung pada hasil dari studi validasi
35
1. Tablet evaluasi: penampilan tablet, bau, warna, kadar, produk degradasi, kelarutan/disolusi, kelembaban, kekerasan dan kerapuhan (hardness/friability). 2. Kapsul Cangkang kapsul gelatin keras dievaluasi tampilan (termasuk kehalusan produk), warna, bau kandungan, kadar produk degradasi, kelarutan, kelembaban dan kandungan mikroba.
Pengujian kapsul gelatin lunak mencakup penampilan, warna, dan bau dari isi, uji, produk degradasi, pelarutan, konten mikroba, pH, kebocoran, dan pembentukan agregat.
Selain itu, media inkubasi harus diperiksa (as duplo, kontrol (-) ) berdasar jumlah endapan dan kekeruhan.
36
3. Emulsi Evaluasi meliputi tampilan (termasuk pemisahan fasa), warna, bau, kadar, produk dekomposisi, pH, viskositas, microbial limits, preservative content, & rataan ukuran serta distribusi globul terdispersi. 4. Larutan oral dan Suspensi Evaluasi terhadap tampilan (pembentukan endapan, kejernihan larutan), warna, bau, kadar, produk dekomposisi, pH, viskositas, preservative content and microbial limits.
Terkait suspensi, ada tambahan uji re-dispersibility, rheological properties – sifat aliran dan rataan ukuran serta distribusi partikel. Setelah penyimpanan, sampel suspensi disiapkan untuk penetapan uji menurut label produk (yaitu kocok dahulu)
WHO : uji juga dilakukan pada suhu yg lebih rendah (siklus freeze-thaw <0oC, -10 oC sampai -20 oC, dan kondisi pendinginan 2-8 oC + expose terhadap cahaya.
37
5. serbuk rekonstitusi Evaluasi : tampilan, warna, bau, uji kadar, produk dekomposisi, kelembaban dan waktu rekonstitusi 6. Topical, Ophthalmic and Otic Preparations Termasuk dalam kategori ini adalah ointments, creams, lotions, paste, gel, solutions for application to the skin (misal kosmetika).
Sediaan topikal dievaluasi tampilan, kejernihan, warna, homogenitas, bau, pH, resuspendability (for lotions), consistency, viscosity, particle size distribution (for suspensions, when feasible), assay, degradation products, preservative and antioxidant content (if present), microbial limits/sterility and weight loss (when appropriate).
Evaluation of ophthalmic or otic products (e.g., creams, ointments, solutions, and suspensions) should include the following additional attributes: sterility, particulate matter, and extractable.
38
7. Metered-dose Inhalations and Nasal Aerosols Inhalasi dosis-terpantau dan sediaan aerosol hidung, dievaluasi tampilan, warna, rasa, uji kadar, produk degradasi, uji co-solvent (jika ada), keseragaman kandungan, frekuensi/jumlah pengobatan aktual yang ada pada label penggunaan di setiap wadah sesuai nilai keseragaman kandungan, distribusi ukuran partikel aerodinamis, evaluasi mikroskopis, kadar air, laju kebocoran, batas mikroba dan kekuatan semprot (valve delivery). 8. Suppositories Suppositories should be evaluated for appearance, colour, assay, degradation products, particle size, softening range, dissolution (at 37oC) and microbial limits.
39
9. Transdermal Patches Stability studies for devices applied directly to the skin for the purpose of continuously infusing a drug substance into the dermis through the epidermis should be examined for appearance, assay, degradation products, in-vitro release rates, leakage, microbial limits/sterility, peel and adhesive forces, and the drug release rate. 10. Freeze-dried Products Appearance of both freeze-dried and its reconstituted product, assay, degradation products, pH, water content and rate of solution.
40
Quantitative chemical attributes (e.g. assay, degradation products, preservative content) for a drug product can be assumed to follow zero order kinetics during long-term storage. Data for these attributes are therefore amenable to linear regression
Where the long-term data and accelerated data for an attribute show little or no change over time and little or no variability, it may be apparent that the drug product will remain well within its acceptance criterion for that attribute during the proposed shelf-life.
A systematic approach should be adopted in the presentation and evaluation of the stability information, which should include, as appropriate, results from the physical, chemical and microbiological tests, including particular attributes of the dosage form (for example, dissolution rate for solid oral dosage forms). → Good Documentation practice
41
Untuk menentukan kecepatan dekomposisi suatu zat, digunakan metode elevated, terurainya obat dipercepat dengan memanaskan pada temperatur yang lebih tinggi. Log k vs 1/T dinyatakan dalam grafik dengan menentukan persamaan garis regresi linear akan didapatkan harga k pada temperatur kamar untuk menentukan waktu kadaluarsa obat.
Perkiraan ED = T90, = 0.105/k (kinetika orde 1)
Metode ini dikenal sebagai studi stabilitas yang dipercepat
Hidrolisis larutan asetosal pada suhu tertentu
Asetosal di timpang dan dilarutkan dalam alkohol kemudian diencerkan dengan air
Larutas di ambil dan dipanaskan dalam tabung reaksi pada 3 suhu yang berbeda (40, 55, 700)
Hasil absorbansi di hitung dengan menggunakan regresi linear dan ditentukan waktu kadaluarsanya
Larutan yang telah di panaskan kemudian didinginkan
Absorbansi zat yang terdegradasi dapat dilihan dengan spektrofotomer pada 252 nm, dengan penambahan ferri nitrat.
43
PARACETAMOL TABLET 500 mg PACKED IN PVC BLISTER
1.
2.
Purpose To evaluate stability of product due to the scaling up from the Research and Development to the Manufacturing Site. Test Design The product is packed in PVC blister and will be stored according to storage condition or mentioned in manufacturing instruction 2.1. Test Material Push-through foil Alufoil of 20 micron thickness, heat-seal lacquered, PVC layered (8 g/m2), hard temper, bright side finish silver-tinted. Forming foil PVC foil of 250 micron thickness.
44
2.2 Testing Plan 2.2.1 Storage condition and sampling intervals Paracetamol tablet is filled and sealed in PVC blister, 10 blisters are packed in carton folding box and stored at the following storage condition:
45
2.2.2 Testing and Test Criteria QA/QC Dept. is responsible for storing and testing the sample in accordance with the storage condition and the valid test method. The samples are taken out of the storage prior to the planned testing date, and kept at 5oC until the time for analysis.
The analytical work should be concluded not later than 4 weeks after the samples have been out of storage. The testing procedure is: No. XXXX.and the parameters to be tested are as follows: a. Physical test - appearance - average weight - dissolution - disintegration time - hardness - friability - water content b. Content : Paracetamol c. Degradation Product : p-aminophenol
46
3. Number of Samples (of one batch / storage condition) 3.1. Accelerated Test Appearance : 0* tablets water content : 10 tablets disintegration : 6 tablets dissolution : 6 tablets content & impurity : 10 tablets hardness : 10 tablets friability : 50 tablets 92 tablets ~ rounded to 100 tablets number of testing : 4 times
47
3.2. Real Time Stability Study Appearance water content disintegration dissolution content & impurity hardness friability
: 0* : 10 tablets : 6 tablets : 6 tablets : 10 tablets : 10 tablets : 50 tablets
92 tablets ~ rounded to100 tablets number of testing : 9 times
48
4. Report Content : 1. Responsibility 2. Summary 3. Objective 4. Test Material 5. Composition 6. Packaging 7. Storage condition and testing materials (Schedule) 8. Analytical Procedures 9. Reference Standard 10. Results 10.1. Physical Stability 10.2. Chemical Stability 10.2.1. Stability under real time storage condition 10.2.2. Stability under accelerated storage condition 11. Discussion/Conclusion 12. Test result in tabular form
49
5. Schedule for Stability Study
50
ANALYTICAL PROCEDURES The stability tests on Paracetamol were performed according to the control tests of USP. In the course of the stability testing the main emphasis was put on the stability relevant test items as listed below:
51
RESULTS Physical Stability The physical stability of Paracetamol tablet 500 mg proved to be unchanged after storage up to 60 months at 30oC/75% RH and after 6 months under accelerated conditions at 40oC/75% RH. The result obtained for the test item’s "appearance" was not changed significantly.
Chemical Stability Stability under Real time Conditions Storage for up to 60 months at 30oC/75% RH had no significant effect on the chemical stability of the drug product. With regard to test item "Organic Impurity" only slight changes were observed. The p-aminophenol concentration was below 0.005%. The content of paracetamol did not change significantly after storage under real time conditions compared to initial assay of the batches. Stability under Accelerated Conditions Storage under accelerated conditions for 6 months did not effect the chemical stability. The content of paracetamol was not significantly changed compared to the initial value of the batches.
52
Summary of Stability Study Result
53
CONCLUSIONS Storage under real time testing conditions causes insignificant change of assay results of paracetamol. Significant changes in physical and chemical stabilities were not observed. Since the long-term data and accelerated data show little or no change over time and little variability, a statistical analysis is considered unneecessary. Shelf-life: Based on the result data the shelf-life has been established for five years. Storage Directions: The product can be labelled with ”Store below 30oC”
54
1
2 3 4
• Pedoman Stabilitas ICH • Pedoman Stabilitas ASEAN • Pedoman Stabilitas CPOB • Metode Pengujian Stabilitas
55
Serangkaian uji yang didesain untuk mendapatkan jaminan stabilitas suatu produk, yaitu pemeliharaan spesifikasi suatu produk yang dikemas dalam bahan pengemas yang telah ditentukan dan disimpan dalam kondisi penyimpanan yang telah ditetapkan pada rentang waktu tertentu.
56
Studi stabilitas hendaklah dilakukan pada minimum tiga bets pilot atau bets produksi. Bila hasil yang diperoleh dari ketiga bets berbeda secara signifikan, hendaklah dilakukan pengujian pada bets berikutnya Karena beberapa produk menunjukkan ketidakstabilan secara tiba-tiba pada mulanya, maka data hendaklah diambil pada pengujian antar waktu (waktu awal dan waktu akhir) sampai pada dan melewati masa edar produk yang direncanakan Dalam program pengujian, produk hendaklah diuji terhadap seluruh spesifikasi pada saat preparasi. Pada pengujian antar waktu, parameter yang mungkin berubah hendaklah diukur. Jenis parameter meliputi: a) Kestabilan fisis, misal ukuran partikel; b) Kestabilan kimiawi, misal pH, kandungan benzyl alcohol; c) Konsentrasi radioaktif; d) Kemurnian radiokimiawi; e) Biodistribusi; dan f) Kandungan Stano (Sn2+) (misal untuk kit 99mTc).
57
Bila produk akan disimpan dalam lemari pendingin tanpa peringatan “Jangan dibekukan”, maka kestabilan, terutama kestabilan fisis (misal tidak terbentuk endapan, tidak terjadi denaturasi protein) pada suhu sekitar -5 oC hendaklah dibuktikan Untuk kit radiofarmaka, pengaruh umur produk terhadap kestabilan produk setelah rekonstitusi hendaklah dibuktikan.
Rekonstitusi hendaklah dilakukan pada kondisi rekonstitusi ekstrim dan pengukuran hendaklah dilakukan pada waktu rekonstitusi dan pada atau setelah produk yang direkonstitusi tersebut daluwarsa Data stabilitas tambahan hendaklah tersedia, yang mencakup masa simpan yang dinyatakan dari produk nonaktif ketika direkonstitusi dengan aktivitas 99mTc tertinggi dan terendah untuk digunakan pada preparasi radiofarmaka bertanda 99mTc menggunakan volume rekonstitusi maksimum dan minimum.
58
Data hendaklah tersedia untuk konsentrasi radioaktif tertinggi yang akan digunakan untuk rekonstitusi.
Bila bentuk akhir bungkusan diubah, maka data stabilitas hendaklah diperbaharui.
59
1
2 3 4
• Pedoman Stabilitas ICH • Pedoman Stabilitas ASEAN • Pedoman Stabilitas CPOB • Metode Pengujian Stabilitas
60
Pengertian
Tujuan
• Kemampuan zat obat atau produk obat untuk tetap di dalam spesifikasi yang dibentuk untuk menjaga identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan.
• Untuk menentukan umur simpan serta membuktikan bagaimana mutu zat aktif atau produk obat berubah seiring waktu, dibawah pengaruh faktor lingkungan seperti temperatur, kelembaban, dan cahaya.
61
1. Stabilitas kimia (mempertahankan stabilitas kimia/ketidak-campuran secara kimia), 2. Stabilitas fisika (meliputi sifat fisik, organoleptik, kelarutan, polimorfisme, kristalisasi, dll), 3. Stabilitas mikrobiologi mempertahankan sterilitas atau mencegah pertumbuhan mikroorganisme), 4. Stabilitas farmakologi (tidak menyebabkan perubahan efek terapetik)
5. Stabilitas toksikologi (tidak menyebabkan peningkatan toksisitas secara signifikan).
62
Metode pengujian stabilitas obat ada 2 jenis, yaitu :
Uji stabilitas dipercepat
Uji stabilitas jangka panjang
63
Pada uji stabilitas dipercepat, obat disimpan pada kondisi ekstrim di suatu lemari uji yang disebut climatic chamber, obat dalam kemasan aslinya dipaparkan pada suhu 40 oC ± 2oC dan kelembaban nisbi 75% ± 5%, kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan (250C ± 20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 60% ± 5%.
Rentang waktu pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan 6. Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.
Pengujian dilakukan pada 3 batch kecuali jika bahan aktif sudah dikenal cukup stabil. Batch harus representative mewakili proses manufaktur dan dibuat skala pilot atau skala produksi penuh.
64
1. Tentukan Orde Reaksi
2. Harga k pada setiap suhu dihitung dari gradien
3. Harga k diplotkan pada suhu yang dikehendaki
4. Waktu simpan produk dihitung dari tetapan laju sesuai dengan derajat penguraian.
65
Pada uji stabilitas jangka panjang, obat dipaparkan pada suhu 25 oC ±20oC dan kelembaban nisbi 60% ±5%, kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah (50C ± 20C)
Pengujian dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24,36, 48, dan 60, Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi apabila masih memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulan ke-60.
Pada bulan-bulan tertentu, obat yang disimpan dalam lemari climatic chamber (pada uji stabilitas dipercepat) maupun pada uji stabilitas jangka panjang, akan diuji kualitas fisika, kimia maupun mikrobiologinya.
Data hasil pengujian tersebut akan diolah secara statistika, sampai akhirnya kita menemukan tanggal kadaluarsa (masa edar) secara kuantitatif, dan tanggal tersebutlah yang akan dijadikan patokan kadaluarsa obat yang nantinya harus dicantumkan dalam kemasan obat.
66
Faktor Lingkungan
Faktor Utama
• Temperatur yang tidak sesuai • Cahaya • Kelembaban • Oksigen • Karbondioksida.
• Ukuran partikel, • pH, kelarutan, • Ketercampuran anion dan kation, • Kekuatan larutan ionik, • Bahan tambahan kimia • Bahan pengikat molekular dan difusi bahan tambahan.
67
Asean guideline on stability study of drug product
Guidance for Industry Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products
Guidance For Industry Q1B Photostability Testing Of New Drug Substances And Products
Stability Testing Of Active Substances And Pharmaceutical Products
Voigt, R., 1995, Buku Pedoman Teknologi Farmasi, UGM Press, Yogyakarta, pp. 610, 616
