PRAKTIKUM SIRUP KERING AMOXICILLIN FURMOXIL
®
BAB I TUJUAN DAN TEORI DASAR
1.1. Tujuan
1.1
Mampu memformulasikan sediaan sirup kering amoksisilin.
1.2
Mengetahui tahapan-tahapan dalam pembuatan sediaan sirup kering amoksisillin.
1.3
Mampu membuat sediaan sirup kering amoksisilin skala laboratorium sesuai dengan persyaratan yang telah ditentukan.
1.4
Mampu melakukan evaluasi terhadap sediaan sirup kering amoksisilin.
1.2. Teori Dasar
1.2.1 Sirup Kering Sirup adalah larutan oral yang mengandung sakarosa, kecuali dinyatakan lain, kadar sakarosa, C 12H22O11, tidak kurang dari 64,0% dan tidak lebih dari 66,0% (Depkes RI, 1979). Sirup kering adalah suatu campuran padat yang ditambahkan air pada saat akan digunakan, sediaan tersebut dibuat pada umumnya untuk bahan obat yang tidak stabil dan tidak larut dalam pembawa air, seperti ampisilin dan amoksisilin (Ofner et al , 1989). Sirup kering adalah suatu campuran padat yang ditambahkan air pada saat akan digunakan, sediaan tersebut dibuat padat umumnya untuk bahan obat yang tidak stabil dan tidak larut dalam pembawa air, seperti ampisilin, amoksisilin, dan lain-lainnya. Agar campuran setelah ditambah air membentuk dispersi yang homogen, maka dalam formulanya digunakan bahan pensuspensi. Komposisi suspensi sirup kering biasanya terdiri dari bahan pensuspensi, pembasah, pemanis, pengawet, penambah rasa/aroma, buffer, dan zat warna (Depkes RI,1995). Sirup kering adalah sediaan
1
berbentuk suspensi yang harus direkonstitusikan terlebih dahulu dengan sejumlah air atau pelarut lain yang sesuai sebelum digunakan. Sedian ini adalah sediaan yang yang mengandung campuran kering zat aktif dengan satu atau lebih dapar, pewarna, pengencer, pendispersi, dan pengaroma yang sesuai (Depkes RI, 1995). Suspensi merupakan sediaan yang mengandung bahan obat padat dalam bentuk halus dan tidak larut, terdispersi dalam cairan pembawa. Zat yang terdispersi harus larut, tidak boleh cepat mengendap, dan bila digojog perlahan-lahan,
endapan
harus
segera
terdispersi
kembali.
Dapat
ditambahkan zat tambahan untuk menjamin stabilitas suspensi tetapi kekentalan suspensi harus menjamin sediaan mudah digojog dan dituang. Suspensi sering disebut mixture gojog ( mixturae agitandae). agitandae). Bila obat dalam suhu kamar tidak larut dalam pelarut yang tersedia maka harus dibuat mikstur gojog atau disuspensi (Anief, 1997). Suspensi dapat dibagi menjadi 4 yaitu suspensi oral, suspensi topical, suspensi tetes telinga dan suspensi optalmik. Suspensi harus dikocok baik sebelum digunakan untuk menjamin distribusi bahan padat yang merata dalam pembawa, hingga menjamin keseragaman dan dosis yang tepat. Suspensi harus disimpan dalam wadah tertutup rapat (Depkes RI, 1995). Sejumlah bahan-bahan obat terutama antibiotika tertentu tidak memiliki stabilitas yang cukup dalam larutan berair. Suspensi amoksisilin digunakan pada anak-anak dan harus didinginkan (2-8°C) untuk mempertahankan efektifitas pada saat dilarutkan. Formulasi cair pada umumnya cenderung memiliki stabilitas yang buruk dari pada formulasi padat dan jika kemasan sudah dibuka harus digunakan dalam waktu 2 minggu untuk menghindari mikroba kontaminasi atau penurunan aktivitas. Biasanya ini merupakan periode yang cukup bagi pasien untuk menghabiskan semua volume obat yang biasa ditulis dalam resep. Campuran bubuk kering mengandung semua komponen formulasi termasuk obat, penambah rasa, pewarna, dapar dan lain-lain kecuali pelarut. Keuntungan obat dalam sediaan sirup yaitu merupakan campuran
2
berbentuk suspensi yang harus direkonstitusikan terlebih dahulu dengan sejumlah air atau pelarut lain yang sesuai sebelum digunakan. Sedian ini adalah sediaan yang yang mengandung campuran kering zat aktif dengan satu atau lebih dapar, pewarna, pengencer, pendispersi, dan pengaroma yang sesuai (Depkes RI, 1995). Suspensi merupakan sediaan yang mengandung bahan obat padat dalam bentuk halus dan tidak larut, terdispersi dalam cairan pembawa. Zat yang terdispersi harus larut, tidak boleh cepat mengendap, dan bila digojog perlahan-lahan,
endapan
harus
segera
terdispersi
kembali.
Dapat
ditambahkan zat tambahan untuk menjamin stabilitas suspensi tetapi kekentalan suspensi harus menjamin sediaan mudah digojog dan dituang. Suspensi sering disebut mixture gojog ( mixturae agitandae). agitandae). Bila obat dalam suhu kamar tidak larut dalam pelarut yang tersedia maka harus dibuat mikstur gojog atau disuspensi (Anief, 1997). Suspensi dapat dibagi menjadi 4 yaitu suspensi oral, suspensi topical, suspensi tetes telinga dan suspensi optalmik. Suspensi harus dikocok baik sebelum digunakan untuk menjamin distribusi bahan padat yang merata dalam pembawa, hingga menjamin keseragaman dan dosis yang tepat. Suspensi harus disimpan dalam wadah tertutup rapat (Depkes RI, 1995). Sejumlah bahan-bahan obat terutama antibiotika tertentu tidak memiliki stabilitas yang cukup dalam larutan berair. Suspensi amoksisilin digunakan pada anak-anak dan harus didinginkan (2-8°C) untuk mempertahankan efektifitas pada saat dilarutkan. Formulasi cair pada umumnya cenderung memiliki stabilitas yang buruk dari pada formulasi padat dan jika kemasan sudah dibuka harus digunakan dalam waktu 2 minggu untuk menghindari mikroba kontaminasi atau penurunan aktivitas. Biasanya ini merupakan periode yang cukup bagi pasien untuk menghabiskan semua volume obat yang biasa ditulis dalam resep. Campuran bubuk kering mengandung semua komponen formulasi termasuk obat, penambah rasa, pewarna, dapar dan lain-lain kecuali pelarut. Keuntungan obat dalam sediaan sirup yaitu merupakan campuran
2
yang homogen, dosis dapat diubah-ubah dalam pembuatan, obat lebih mudah diabsorbsi, mempunyai rasa manis, mudah diberi bau-bauan dan warna sehingga menimbulkan daya tarik untuk anak-anak, membantu pasien yang mendapat kesulitan dalam menelan obat. Kerugian obat dalam sediaan sirup yaitu ada obat yang tidak stabil dalam larutan, volume bentuk larutan lebih besar, ada yang sukar ditutupi rasa dan baunya dalam sirup (Ansel, 2008). Sebagian besar komponen sirup selain air dan semua obat yang ada mengandung komponen seperti a. Bahan pemanis : Pemanis berfungsi untuk memperbaiki rasa dari sediaan. Dilihat dari hasil kalori yang dihasilkan dibagi menjadi dua yaitu berkalori tinggi dan berkalori rendah. Adapun pemanis berkalori tinggi misalnya sorbitol, sakarin, sukrosa. Pemanis berkalori rendah misalnya laktosa (Lachman et al ., ., 2008). b. Bahan pengental Sebagai zat pembawa dalam sediaan cair dan untuk membentuk suatu cairan dengan kekentalan yang stabil dan homogen (Ansel, 2008). c. Pemberi rasa Hampir semua sirup disedapkan dengan pemberi rasa buatan atau bahan - bahan yang berasal dari alam, untuk membuat sirup sedap rasanya. Karena sirup adalah sediaan cair, pemberi rasa ini harus mempunyai kelarutan dalam air yang cukup (Lachman et al ., ., 2008). Amoksisilin untuk suspensi oral mengandung tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 120,0% C 16H19 N3O5S dari jumlah yang tertera pada etiket. Mengandung satu atau lebih dapar, pengawet, penstabil, pemanis dan pensuspensi yang sesuai (Depkes RI, 1995). 1995).
3
1.2.2 Granulasi Granulasi merupakan proses pembentukan partikel-partikel besar atau agregat-agregat dalam bentuk bentuk beraturan yang disebut dengan dengan granul (Lachman et al ., ., 2008). Granul adalah gumpalan-gumpalan dari partikel yang lebih kecil, umumnya berbentuk tidak merata dan menjadi seperti partikel tunggal yang lebih besar. Ukuran biasanya bias anya berkisar antara ayakan 4-12, walaupun demikian granula dari macam-macam ukuran lubang ayakan mungkin dapat dibuat tergantung pada tujuan pemakaiannya. Dari bahan asal yang sama, bentuk granul biasanya lebih stabil secara fisik dan kimia daripada bentuk serbuk. Setelah dibuat dan dibiarkan beberapa waktu, granul tidak segera mengering atau mengeras seperti balok bila dibandingkan dengan serbuknya. Hal ini karena luas permukaan granul lebih kecil dibandingkan dengan serbuknya. Granula biasanya lebih tahan terhadap udara panas (Ansel, 2008). Granulasi juga merupakan proses pembesaran ukuran dimana partikel kecil bersama-sama menjadi besar, berupa agregat permanen dimana partikel asal masih dapat diidentifikasi. Terminologi granulasi digunakan untuk rentang ukuran agregat dari 0,1 sampai 2,0 mm. Dalam pembuatan sedian farmasi,
terminologi granulasi digunakan untuk menyatakan
pembuatan agregat berbentuk sferis dengan distribusi ukuran sempit se mpit antara anta ra rentang 0,5 sampai 1,5 mm. Granulasi digunakan terutama untuk produksi tablet dan kapsul. Pada proses pembentukan produk antara, digunakan granul dengan distribusi ukuran yang lebar. Selain itu granul juga dapat digunakan sebagai bentuk sediaan (Agoes, 2008). Tujuan granulasi adalah untuk mendapatkan suatu partikel dengan ukuran yang lebih besar dari partikel asal sehingga dapat meningkatkan kopresibilitas dan fluiditas serta memudahkan pencampuran, mengurangi debu, mendapatkan partikel dengan densitas yang lebih seragam, memperbaiki sifat alir sekaligus kompaktibilitas massa, menurunkan volume ruahan serbuk, serta meningkatkan penampilan produk (Siregar, 2007).
4
Ada 2 jenis metode granulasi yang digunakan dalam pembuatan sirup kering yaitu metode granulasi basah dan granulasi kering. 1. Granulasi kering Granulasi kering adalah suatu metode yang dilakukan dengan cara membuat granul secara mekanis tanpa bantuan pengikat basah
atau
pelarut pengikat. Metode ini digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan panas dan lembab, serta tidak tahan air atau pelarut yang digunakan. Prinsip dari granulasi kering adalah menciptakan ikatan antara partikel partikel dengan
pemberatan secara mekanik. Ikatan yang mungkin
timbul antar partikel-partikel tergantung dari sifat serbuk serta campuran. Sifat ikatan bermacam-macam, yaitu: ikatan yang timbul karena jeratan, karena dalam campuran ada serat-serat, misalnya selulosa; ikatan yang terjadi karena gaya molekular;
gaya pengikat dari pengikat kering;
melalui pencairan yang kemudian membeku kembali (Siregar 2007). Metode granulasi kering ini memiliki beberapa keuntungan antara lain: a) Memerlukan tahap proses yang lebih sedikit sehingga mengurangi kebutuhan akan proses validasi. b)Waktu hancur lebih cepat karena tidak diperlukannya larutan pengikat. c) Tidak
memerlukan
pengeringan
sehingga
tidak
terlalu
lama
pengerjaannya. d)Dapat digunakan untuk zat aktif dosis besar yang peka terhadap panas dan lembab. Proses terbentuknya granulasi kering yaitu : a. Penghalusan Tujuan dari penghalusan adalah untuk memperkecil ukuran partikel zat aktif dan eksipien. Semakin besar ukuran partikel maka sifat kohesifitas dan adhesifitas antar partikel semakin besar yang dapat menyebabkan terjadinya pemisahan pada granul. Tahap ini dapat dilakukan dengan menggunakan bowl hammer, hammer mill , dan grinder .
5
b. Pencampuran Tujuan pencampuran ini adalah untuk mendapatkan distribusi bahan aktif yang merata dan homogen. Tahap ini dapat dilakukan dengan menggunakan alat planetary mixer, twin-shell , dan blender . c. Slugging Campuran serbuk ditekan ke dalam cetakan yang besar dan dikompakkan dengan punch berpermukaan datar, massa yang diperoleh disebut slug . d. Pengayakan Massa basah dibuat menjadi granul dengan melewatkannya pada ayakan mesh yang disebut oscilating granulator / fitzmill . Kemudian ukuran granul diperkecil dengan cara melewatkan pada ayakan dengan porositas yang lebih kecil dari sebelumnya. (Anief, 1997). 2. Granulasi Basah Granulasi basah atau aglomerasi adalah proses menambahkan cairan pada suatu serbuk atau campuran serbuk dalam suatu wadah yang dilengkapi dengan pengadukan yang akan menghasikan aglomerasi atau granul. Pembentukan dan pertumbuhan granul berlangsung karena adanya efek ikatan mobile - liquid yang terbentuk antara partikel primer. Metode granulasi basah dapat digunakan untuk zat aktif yang sukar larut dalam air dan untuk pelarut yang tahan terhadap pemanasan dan kelembaban. Umumnya metode granulasi basah digunakan untuk zat aktif
yang
sulit
dicetak
karena
mempunyai
sifat
aliran
dan
kompressibilitas yang kurang baik. Oleh karena itu pada metode ini diperlukan zat pengikat, penghancur dan pengisi ( Siregar, 2007). Terdapat beberapa proses yang mendasari terbentuknya granul dalam metode granulasi basah yaitu : a. Penghalusan Penghalusan bertujuan untuk memperkecil ukuran partikel zat aktif dan eksipien. Semakin besar ukuran partikel maka sifat
6
kohesifitas dan adhesifitas antar partikel semakin besar yang dapat menyebabkan terjadinya pemisahan pada granul b. Pencampuran Pencampuran bertujuan untuk mendapatkan distribusi bahan aktif yang merata dan homogen. Tahap ini dapat dilakukan dengan menggunakan alat planetary mixer, twin – shell dan blender . c. Penambahan dan Pencampuran larutan pengikat Penambahan larutan pengikat akan membentuk massa basah sehingga menbutuhkan alat yang dapat meremas dengan kuat seperti sigma blade mixer dan planetary mixer . d. Pengayakan Pengayakan massa basah dibuat menjadi granul dengan melewatkan pada ayakan yang disebut oscilating granulator/ fitmill . e. Pengeringan Pengeringan bertujuan untuk menghilangkan pembasah yang digunakan. Granul kemudian dikeringkan dalam oven atau fluid bed dryer. (Anief, 1997). Mekanisme pembentukan ikatan yang terjadi pada partikel-partikel pada granul adalah 1.
Timbulnya gaya antar permukaan atau gaya kapiler selama pemisahan. Menurut Conway, ada empat keadaan dalam pembentukan granul, a) Pendular : pada keadaan ini, ruangan antar partikel diisi sebagian oleh zat pengikat dan membentuk jembatan cair antara partikel. b) Funikular : pada keadaan ini, terjadi kenaikan tegangan permukaan kurang lebih tiga kali tahap pendular. c) Kapiler : pada keadaan ini semua ruangan antar partikel diisi oleh zat pengikat. Karena adanya gaya kapiler pada
7
permukaan konkaf antara cairan-cairan di permukaan granul, maka akan terjadi granul. d) Droplet
: pada tahap ini terjadi penutupan partikel oleh
tetesan cairan. Kekuatan ikatan dipengaruhi oleh gaya permukaan cairan yang digunakan. 2.
Pembentukan jembatan padat Selama pengeringan terbentuk jembatan padat antar partikel yang terjadi karena salah satu dari dua mekanisme yaitu jembatan padat merupakan zat pengikat yang mengeras atau terdiri dari hablur yang terlarut dalam larutan pengikat.
3.
Adanya gaya adhesi dan kohesi antar partikel pada granul. (Lachman,et al ., 2008).
Metode granulasi basah ini memiliki beberapa keuntungan antara lain : i. Dapat digunakan untuk zat aktif dosis besar yang sulit mengalir dapat meningkatkan
kohesifitas
dan
kempressibilitas
serbuk
dengan
penambahan pengikat, ii. Distribusi dan keseragaman kandungan baik bagi zat aktif yang mudah larut dan dosis kecil, iii. Zat warna lebih homogen karena terlebih dahulu dilarutkan dalam cairan pengikat, iv. Serbuk dapat ditangani tanpa menghasilkan kontaminasi udara serta mampu mencegah pemisahan komponen campuran selama proses (Siregar, 2007). Selain memiliki keuntungan, terdapat juga beberapa kerugian dalam metode granulasi basah antara lain: i.
Membutuhkan tempat yang luas, biaya yang tinggi, alat dan waktu yang banyak,
ii. Memungkinkan terjadinya kehilangan bahan selama pemindahan ke unit proses lainnya, iii. Kemungkinan terjadinya kontaminasi lebih besar,
8
iv. Tidak dapat digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan panas dan lembab (Lachman et al ., 2008).
BAB II EVALUASI SEDIAAN
2.1.Evaluasi Fisika
a. Distribusi Ukuran Partikel Untuk sediaan sirup kering, distribusi partikel homogen (tersalut) setelah direkonstitusi, dapat diamati dari semakin besarnya ukuran partikel maka rongga - rongga antar partikel yang terbentuk pun semakin besar dan distribusinya menyebar di dalam sediaan, sehingga setelah dikocok sediaan suspensi kering ini dapat terdispersi homogen kembali. b. Homogenitas Sediaan suspensi terekonstitusi dilarutkan dengan air hingga mencapai volume yang telah ditentukan yaitu 100 mL. Setelah itu, zat yang terdispersi harus halus dan tidak boleh cepat mengendap, jika dikocok perlahan-lahan, endapan harus segera terdispersi kembali. Sediaan terekonstitusi dapat mengandung zat tambahan untuk menjamin stabilitas suspensi. Selain itu, kekentalan suspensi tidak boleh terlalu tinggi agar sediaan mudah dikocok dan dituang (Depkes RI, 1979). c. Penetapan Bobot Jenis Sediaan dengan Piknometer Bobot jenis suatu zat adalah hasil yang diperoleh dengan membagi bobot zat dengan bobot air, dalam piknometer. Kecuali dinyatakan lain dalam monografi keduanya ditetapkan pada suhu 25ºC.Pada penetapan bobot jenis sediaan suspensi kering ini menggunakan piknometer. Piknometer yang kosong, kering, dan bersih diisi dengan air yang sudah
9
matang dengan suhu 25ºC kemudian ditimbang untuk kalibrasi. Kemudian sirup kering yang sudah dilarutkan diatur suhunya hingga kurang lebih 20ºC dan dimasukkan ke dalam piknometer. Setelah itu, suhu piknometer diatur hingga mencapai suhu 25ºC, dan kelebihan zat uji dibuang. Dan timbang kembali piknometernya. Kemudian untuk mengetahui bobot jenis sediaan
dapat diperoleh dari selisih bobot
piknometer yang telah diisi zat uji dengan bobot piknometer kosong (Depkes RI, 1995). d. Volume Terpindahkan Masing-masing sediaan suspensi yang telah dilarutkan (10 botol) dituangkan ke dalam gelas ukur kering terpisah dengan kapasitas gelas ukur yang tidak melebihi dari dua setengah kali volume yang diukur dan telah dikalibrasi. Penuangan ini dilakukan secara hati-hati untuk menghindari pembentukan gelembung udara, kemudian diamkan selama 30 menit. Apabila sudah tidak ada gelembung udara, maka volume tiap campuran sudah dapat diiukur. Volume rata-rata suspensi yang diperoleh dari 10 wadah tidak kurang dari 100% dan tidak satu pun volume wadah yang kurang dari 95% dari volume yang dinyatakan dalam etiket (Depkes RI, 1995). e. Penetapan pH Penetapan pH dalam hal ini diuji agar dapat diketahui pH dari sediaan yang dibuat untuk selanjutnya stabilitas pH dari sediaan dapat dipertahankan pada suatu rentang pH tertentu. Untuk sirup kering amoksisilin memiliki rentang pH stabilitas dari 3,5 – 6, sehingga pada saat penetapan rentang pH ini tidak boleh berubah. Penetapan pH dengan menggunakan pH meter. f. Kadar Air Untuk suspensi kering kadar air pada sediaan tidak lebih dari 3% (Depkes RI, 1995).
10
g. Penetapan Waktu Rekonstitusi Penetapan ini dilakukan untuk menentukan lamanya waktu terkonstitusi suatu sediaan. Dalam hal ini sediaan serbuk kering ditambahkan air, kemudian dihitung waktu yang diperlukan sampai sediaan tersebut membentuk suspensi dengan sempurna. h. Volume Sendimentasi dan Kemampuan Redispersi Volume sedimentasi dapat diuji dengan melarutkan sediaan sirup kering amoksisilin dengan air. Setelah itu, dikocok hingga homogen, kemudian diamkan. Kemudian lihat sedimentasi yang terjadi setelah didiamkan selama satu hari. Untuk sediaan suspensi kering yang baik diharapkan terdapat sedimentasi yang besar atau tidak terjadi sama sekali (melarut homogen). Hal ini penting karena dengan volume sedimentasi yang besar maka kemungkinan untuk melarut secara homogen kembali akan lebih besar bila dibandingkan dengan volume sedimentasi yang sedikit (dapat membentuk caking ). Untuk mengetahui kemampuan redispersi sediaan maka sediaan yang sudah didiamkan dikocok kembali. Apabila setelah dikocok sediaan mudah melarut kembali dan menjadi larutan yang homogen maka kemampuan redispersinya baik (Astuti dkk., 2007). i.
Sifat Aliran dan Viskositas dengan Viskosimeter Brookfield Sediaan sirup kering amoksisilin ini mengikuti sifat aliran Hukum Non Newton pseudoplastik yaitu viskositas cairan akan menurun dengan meningkatnya kecepatan geser. Fenomena sediaan yang mengikuti sifat aliran pseudoplstik juga akan mengikuti sifat aliran tiksotropik. Viskositas sediaan ini dapat diukur dengan menggunakan Viskosimeter Brookfield karena viskosimeter ini dapat mengukur viskositas sediaan yang bersifat Non Newton dan Newton. Prinsip kerjanya adalah dengan dengan menggunakan spindel dan motor. Setelah motor dihidupkan maka spindel akan berputar dan diamati angka yang ditunjukkan oleh jarum merah, dicatat. Untuk menghitung viskositasnya maka angka yang
11
ditunjukkan oleh jarum merah dikalikan dengan suatu faktor yang terdapat pada brosur alat (Astuti dkk., 2007).
2.2.Evaluasi Kimia
a. Penetapan Kadar Penetapan kadar dilakukan dengan metode KCKT. Pembuatan larutan uji: Encerkan secara kuantitatif dan bertahap sejumlah volume seperti yang tertera pada etiket, dicampur segar dan bebas gelembung udara dalam pengenceran hingga diperoleh larutan mengandung 1 mg amoksisilin trihidrat per ml. Saring melalui penyaring 1µm ata porositas lebih halus dan gunakan filtrat sebagai larutan uji. Gunakan larutan dalam waktu 6 jam (Depkes RI, 1995). b. Identifikasi Untuk identifikasi diperlukan suatu larutan yang mengandung setara dengan 4 mg amoksisilin dengan penambahan asam klorida 0,1 N pada sejumlah amoksisilin untuk suspensi oral. Biarkan larutan selama 5 menit sebelum digunakan (Depkes RI, 1995).
2.3.Evaluasi Biologi
a. Uji Potensi Antibiotik Untuk uji antibiotik untuk sirup kering dengan bahan aktif amoksisilin dapat diuji dengan metode lempeng silinder. Pertama-tama dilakukan penyiapan lempeng penetapan yaitu dengan menggunakan cawan petri. Ke dalam cawan petri dituangkan media yang sudah ditentukan dan dibiarkan memadat sehingga didapatkan suatu lapisan dasar yang licin dengan ketebalan seragam. Kemudian 4,0 ml inokula (suatu media yang sudah berisi bakteri uji Micrococcus luteus) dimasukkan ke dalam cawan petri dan cawan petri diputar agar inokulanya menyebar sempurna pada permukaan dan dibiarkan memadat. Kemudian 6 buah silinder yang sudah berisi antibiotik uji (sediaan sirup kering amoksisilin) dijatuhkan ke dalam cawan petri dari
12
ketinggian 12 mm dengan menggunakan alat-alat mekanik atau dengan pinset yang sudah disterilisasi (dibakar). Kemudian tutup cawan untuk menghindari kontaminasi. Setelah itu, lempeng diinkubasi selama 16 jam sampai 18 jam dengan suhu 32ºC sampai 35ºC. Selanjutnya, lempeng cawan petri diambil dari inkubator dan diambil semua silinder, dicatat semua diameter tiap hambatan pertumbuhan hingga mendekati 0,1 mm. Semakin besar zona hambatan yang terukur maka semakin baik sediaan sirup kering amoksisilin yang dibuat (Depkes RI, 1995). b. Uji Efektifitas Pengawet Sediaan sirup kering yang sudah dilarutkan diambil sebanyak 20 mL dan dimasukkan ke dalam masing-masing 5 tabung bakteriologi bertutup, berukuran sesuai dan steril. Kemudian inokulasi masingmasing tabung dengan salah satu suspensi mikroba baku dengan menggunakan perbandingan 0,10 mL inokula setara dengan 20 mL sediaan, dan campur. Mikroba uji dengan jumlah yang sesuai harus ditambahkan sedemikian rupa hingga jumlah mikroba tiap mL sediaan uji segera setelah inokulasi adalah antara 100.000 dan 1.000.000 per mL. Tetapkan jumlah mikroba viabel di dalam tiap suspensi inokula, dan hitung angka awal mikroba tiap mL sediaan yang diuji dengan metode lempeng. Kemudian setelah diinokulasi tabung diinkubasi pada suhu 20ºC sampai 25ºC. Setelah itu, tabung diamati pada hari ke 7, ke 14, ke 21dan ke 28 sesudah inokulasi. Setiap perubahan yang terlihat dicatat dan tetapkan jumlah mikroba viabel pada tiap selang waktu tersebut dengan metode lempeng. Dengan menggunakan bilangan teoritis mikroba pada awal pegujian, hitung perubahan kadar dalam persen tiap mikroba selama pengujian (Depkes RI, 1995).
13
BAB III PRAFORMULASI
3.1. Tinjauan Farmakologi Bahan Obat
a. Penggolongan obat Berdasarkan UU (undang – undang) mengenai obat dan makanan, amoksisilin termasuk dalam golongan obat keras. Obat keras hanya dapat dapat diperoleh dengan resep dokter di apotek, apotek RS, puskesmas, dan balai pengobatan. Tanda khusus untuk obat keras yaitu lingkaran berwarna merah dengan garis tepi berwarna hitam dengan huruf K yang menyentuh garis tepi. Selain itu pada obat keras wajib mencantumkan kalimat “Harus dengan resep dokter”. Dibawah ini merupakan tanda khusus untuk obat keras yaitu:
Gambar 1. Lambang golongan obat keras (Anief, 1997).
b. Indikasi Amoksisilin merupakan golongan penisilin yang mempunyai spektrum luas dan efektif pada infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram negatif maupun gram positif, khususnya untuk infeksi pada saluran cerna, saluran pernafasan, dan saluran kemih (infeksi anugenital dan uretral gonokokus non-komplikasi otitis media) (Mycek, et al , 2001). Amoksisilin digunakan untuk mengatasi infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram negatif seperti Haemophilus Influenza, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella. Amoksisilin juga dapat digunakan untuk mengatasi infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram positif seperti : Streptococcus pneumoniae, enterococci, nonpenicilinase producing staphylococci, Listeria. Amoksisilin diindikasikan untuk
14
infeksi saluran pernapasan, infeksi saluran kemih, infeksi klamidia, sinusitis, bronkitis, pneumonia, abses gigi dan infeksi rongga mulut lainnya (Siswandono, 2000).
c. Farmakokinetika Obat a) Absorbsi Amoksisilin stabil pada asam lambung dan terabsorpsi 74-92% di saluran pencernaan pada penggunaan dosis tunggal secara oral. Efek terapi Amoksisilin akan tercapai setelah 1-2 jam setelah pemberian per oral. Meskipun adanya makanan di saluran pencernaan dilaporkan dapat menurunkan dan menunda tercapainya nilai puncak konsentrasi serum Amoksisilin, namun hal tersebut tidak berpengaruh pada jumlah total obat yang diabsorpsi (McEvoy, 2002).
b) Distribusi Distribusi obat ke seluruh tubuh baik. Amoksisilin dapat melewati sawar plasenta, tetapi tidak satupun menimbulkan efek teratogenik. Namun demikian, penetrasinya ke tempat tertentu seperti tulang atau cairan serebrospinalis tidak cukup untuk terapi kecuali di daerah tersebut terjadi inflamasi (Mycek et al ., 2001).
c) Metabolisme Metabolisme amoksisilin dalam tubuh pasien biasanya tidak bermakna (Mycek, et al .,2001).
d) Eliminasi Jalan utama eliminasi melalui sistem sekresi asam organik (tubulus) di ginjal, sama seperti melalui filtrasi glomerulus. Penderita dengan gangguan fungsi ginjal, dosis obat yang diberikan harus disesuaikan (Mycek et al ., 2001).
15
d.
Mekanisme Obat Amoksisilin mempengaruhi langkah akhir sintesis dinding sel bakteri (transpeptidase atau ikatan silang) sehingga membran kurang stabil secara osmotik. Lisis sel dapat terjadi, sehingga amoksisilin disebut bakterisida. Keberhasilan aktivitas amoksisilin menyebabkan kematian sel berkaitan dengan ukurannya. Amoksisilin hanya efektif terhadap organisme yang tumbuh secara tepat dan mensintesis peptidoglikan dinding sel. Konsekuensinya, obat ini tidak efektif terhadap organisme yang tidak mempunyai struktur ini seperti mikobakteria, protozoa, jamur dan virus. a) Penisilin pengikat protein Amoksisilin
menginaktifkan
protein
yang
berada
pada
membran sel bakteri. Amoksisilin tersebut yang mengikat protein merupakan enzim bakteri yang terlibat dalam sintesis dinding sel serta menjaga gambaran morfologi bakteri. Pejanan terhadap antibiotika ini tidak hanya dapat mencegah sintesis dinding sel tetapi juga menyebabkan perubahan morfologi atau lisisnya bakteri yang rentan. Perubahan pada beberapa molekul target ini menimbulkan resistensi pada organisme. b) Autolisin Kebanyakan bakteri terutama kokus gram positif memproduksi enzim degradatif (autolisin) yang berpartisipasi dalam remodeling dinding sel bakteri normal. Dengan adanya amoksisilin, aksi degradatif autolisin didahului dengan hilangnya sintesis dinding sel. Mekanisme autolisis yang sebenarnya tidak diketahui kemungkinan adanya penghambatan yang salah satu dari autolisin. Sehingga
efek
penghambatan
anti sintesis
bakteri
amoksisilin
dinding
sel
merupakan
bakteri
dan
hasil
destruksi
keberadaan dinding sel oleh autolisin. (Mycek, et.al , 2001).
16
e.
Interaksi Obat Amoksisilin yang dikombinasi dengan asam klavulanat (inhibitor kuat bagi beta-laktamase pada bakterial) meningkatkan efektifitas amoksisilin
terhadap
kuman
yang
memproduksi
penisilinase.
Kombinasi ini terutama digunakan terhadap infeksi saluran kemih dan saluran nafas yang resisten terhadap amoksisilin. Amoksisilin dapat meningkatkan efek antikoagulan dari warfarin. Amoksisilin juga dapat menghambat efektivitas dari tetrasiklin, kloramfenikol, serta sediaan kontrasepsi oral (Lasy, et al , 2004).
f.
Efek Samping Hipersensitivitas merupakan efek amoksisilin yang paling penting. Determinan antigenik utama dari hipersensitivitas amoksisilin adalah metabolitnya, yaitu asam penisiloat yang dapat menyebabkan reaksi imun. Sekitar 5% pasien mengalami hal ini, berkisar dari kulit kemerahan
berupa
makulopapular
sampai
dengan
angioderma
(ditandai dengan bengkak di bibir, lidah, areaperiorbital) serta anapilaktik. Reaksi alergi silang terjadi diantara sesama antibiotika βlaktam. Efek samping seperti diare karena amoksisilin lebih rendah daripada akibat penggunaan ampicillin. Selain itu efek sampingnya seperti gangguan GI dan radang kulit lebih jarang terjadi (Mycek et al , 2001).
g.
Kontraindikasi Hipersensitifitas terhadap penisilin, hati-hati pada penderita yang memiliki gangguan ginjal, hati dan sistem hematologi (Lasy et.al., 2004). Hati-hati pada penderita dengan infeksi mononukleus karena dapat menimbulkan ruam (McEvoy, 2002).
17
h.
Peringatan Peringatan dalam mengkonsumsi amoksisilin antara lain: a. Amoksisilin pada ibu hamil diberikan jika benar-benar diperlukan saja. Hal ini karena amoksisilin terdistribusi pada ASI sehingga menyebabkan reaksi sensitivitas pada bayi. Dengan demikian penggunaan amoksisilin tidak dianjurkan pada ibu menyusui. b. Hati-hati pada pasien dengan kelainan phenylketonuria (defisiensi genetik homozigot dari phenylalanin hidroksilase) dan kelainan lain yang intake phenylalanin dalam tubuh perlu dibatasi. Formula Amoksisilin dengan rute per oral yang mengandung aspartam akan di
metabolisme
di
dalam
saluran
pencernaan
menjadi
phenylalanine. Sehingga formulasi serbuk Amoksisilin untuk suspensi oral tidak seharusnya menggunakan aspartam. (McEvoy, 2002).
i.
Penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat, tidak tembus cahaya (Depkes RI, 1995).
j.
Dosis Dosis amoksisilin untuk anak-anak Dewasa
: 250-500 mg x 3 ( tiap 8 jam )
Anak-anak : 20 mg/ kg BB/ hari (IAI, 2010).
18
3.2. Tinjauan Fisikokimia Bahan Obat dan Bahan Tambahan
a.
Monografi Bahan obat 3.2.1. Amoksisilin a) Struktur kimia
Gambar 2. Strukur kimia amoksisilin Rumus molekul : C 16H19 N3O5S.3H2O Berat molekul
: 365,4 g/mol (anhidrat): 419,45 g/mol
b) Pemerian Serbuk hablur, putih, praktis tidak berbau. Amoksisilin mengandung tidak kurang dari 90,0% C 16H19 N3O5S, dihitung terhadap zat anhidrat. Mempunyai potensi setara dengan tidak kurang dari 900 µg dan tidak lebih dari 1050 µg per mg C16H19 N3O5S, dihitung terhadap zat anhidrat. c) Kelarutan Sukar larut dalam air dan metanol; tidak larut dalam benzene, dalam karbon tetraklorida dan dalam kloroform. (Depkes RI, 1995). d) Stabilitas Amoksisilin yang merupakan derivat penicillin mengalami hidrolisis yang mendergadasi produksi cincin ß-laktam (Lund, 1994). Stabilitas amoksisilin menurut USP yaitu: tidak stabil terhadap paparan cahaya, terurai pada suhu 30-35ºC dan stabil pada pH antara 3,5-5,5 (BP) atau pH 3,5 sampai 6,0.
19
e) Farmakokinetika Plasma half-life
: kurang lebih 1 jam; meningkat pada pasien dengan kerusakan ginjal
Volume of distribution : 0.2 - 0.4 L/kg Plasma clearance
: 3 - 5 mL/ min/ kg
Ikatan protein plasma
: 20% (Moffat et al ., 2004)
f) Dosis Oral 3 dd 375-1000 mg, anak-anak < 10 tahun 3 dd 10 mg/kg, 3-10 tahun 3 dd 250 mg, 1-3 tahun 3 dd 125 mg, 0-1 tahun 3 dd 100 mg (Fitriani, 2010).
b. Monografi Bahan Tambahan 3.2.2. Carboxymethylcellulosum Natrium a) Struktur kimia
Gambar 3. Struktur kimia CMC Na b) Sifat Fisikokimia Berat Jenis : 0.52 g/cm3 p K a
: 4.30
Titik leleh
: 227°C - 252°C
c) Organoleptis CMC-Na adalah serbuk atau granul, putih sampai krem, higroskopik. d) Kelarutan
20
Mudah terdispersi dalam air membentuk larutan koloidal, tidak larut dalam etanol, dalam eter dan dalam pelarut organik lain (Depkes RI, 1995). e) Stabilitas dan penyimpanan CMC Na merupakan senyawa yang stabil dan bersifat higroskopis. Pada kondisi penyimpanan dengan kelembaban yang tinggi CMC Na dapat menyerap air > 50%. Pada larutan air CMC Na stabil dalam pH 2-10, dan akan terjadi pengendapan pada pH dibawah 2, serta penurunan viskositas dapat terjadi dengan cepat pada pH diatas 10. f) Ketidakcampuran CMC Na tidak tercampur pada larutan yang bersifat asam kuat, dan dengan garam – garam logam yang dapat larut seperti
alumunium,
merkuri,
dan
seng.
Pengendapan
kemungkinan terjadi pada pH dibawah 2 dan juga dapat terjadi bilamana CMC Na dicampur dengan etanol (95%). g) Kegunaan Sebagai bahan pensuspensi, peningkat viskositas, coating agent, stabilizing agent dan penyerap air. h) Penggunaan zat tambahan CMC Na dapat digunakan baik pada sediaan oral maupun topikal. Sebagai bahan pengikat, CMC Na digunakan dalam konsentrasi 1,0- 6,0% (Rowe, et. al ., 2003).
21
3.2.3. Sodium Benzoat a) Struktur kimia
Gambar 4. Struktur kimia natrium benzoate Rumus molekul : C 7H5 NaO2 Berat molekul
: 144,11 g/mol
b) Organoleptis Granul atau serbuk hablur, putih, tidak berbau atau praktis tidak berbau, stabil diudara. c) Kelarutan Mudah larut dalam air, agak sukar larut dalam etanol dan lebih mudal larut dalam etanol 90%. d) Kegunaan Menghambat pertumbuhan mikroba. (Depkes RI, 1995). e) Penggunaan Sodium benzoat banyak digunakan pada sediaan farmasi. Adapun penggunaan sodium benzoat dalam sediaan farmasi adalah sebagai berikut : Penggunaan
Konsentrasi %
Injeksi IM dan IV
0,17
Larutan Oral
0,001-0,1
Larutan Suspensi
0,1
Sirup Oral
0,15
Sediaan Topikal
0,1-0,2
Sediaan Vaginal
0,1-0,2
Dalam sediaan oral konsentrasi sodium benzoat yang digunakan berkisar antara 0,02-0,5 % b/v.
22
f) Inkompatibilitas Efektifitas pengawet akan dihambat dengan adanya kaolin. (Rowe, et. al ., 2003).
3.2.4. Laktosa a) Struktur kimia
Gambar 5. Struktur kimia laktosa Rumus molekul : C 12H22O11 b) Organoleptis Serbuk atau masa hablur, keras, putih atau putih krem. Tidak berbau dan rasa sedikit manis. Stabil di udara, tetapi mudah menyerap bau. c) Kelarutan Mudah (dan pelan-pelan) larut dalam air dan lebih mudah larut dalam air mendidih; sangat sukar larut dalam etanol; tidak larut dalam kloroform dan dalam eter. (Depkes RI, 1995). d) Kegunaan Sebagai bahan pengikat dan pemanis. e) Ketidakcampuran Laktosa anhidrat tidak bercampur dengan oksidator kuat. Ketika dicampur dengan leukonutrien hidrofobik antagonis dan laktosa anhidrat atau laktosa monohidrat yang disimpan 6 minggu pada suhu 400C dan 75% RH, campuran yang mengandung laktosa anhidrat memperlihatkan ketercampuran dan degradasi obat. (Rowe, et. al ., 2003)
23
3.2.5. Asam Sitrat a) Struktur kimia
Gambar 6. Struktur kimia asam sitrat Rumus molekul : C 6H8O7 Berat molekul
: 192,12 g/mol
b) Organoleptis Hablur bening, tidak berwarna atau serbuk hablur granul sampai halus, putih; tidak berbau atau praktis tidak berbau; rasa sangat asam. Bentuk hidrat mekar dalam udara kering. c) Kelarutan Sangat mudah larut dalam air; mudah larut dalam etanol; agak sukar larut dalam eter . (Depkes RI, 1995). d) Kegunaan Pengatur keasaman, antioksidan, penyagga (buffer), pengikat rasa. Asam sitrat yang bisa digunakan adalah 0,1-2% sebagai buffer, dan 0,3-2 % sebagai pengikat rasa. e) Stabilitas Asam sitrat monohidrat kehilangan air saat kristalisasi pada udara kering atau saat dipanaskan pada suhu 40ºC. Sedikit mencair pada udara lembab. Asam sitrat monohidrat disimpan pada tempat sejuk dan kering. f) Ketidaktercampuran Asam sitrat tidak bercampur dengan kalium tartrat, alkali dan alkali tanah, karbonat dan bikarbonat, asetat serta sulfide.
24
Asam sitrat juga tidak bercampur dengan oksidator, basa, reduktor dan nitrat. Potensial dapat meledak apabila dikombinasikan dengan logam nitrat. Pada penyimpanan, sukrosa dapat mengkristal dari sirup dengan keberadaan asam sitrat. (Rowe, et. al ., 2003).
3.2.6. Sorbitol a) Struktur kimia
Gambar 7. Struktur kimia sorbitol Rumus molekul : C 6H14O6 Berat molekul
: 182,17 g/mol
b) Organoleptis Sorbitol berupa serbuk, granul atau lempengan; higroskopis; warna putih rasa manis. c) Kelarutan Sangat mudah larut dalam air; sukar larut dalam etanol; dalam methanol dan dalam asam asetat. (Depkes RI, 1995). d) Stabilitas Sorbitol secara kimia relatif inert dan dapat bercampur dengan sebagian besar bahan tambahan. Sorbitol stabil dalam udara tanpa kehadiran katalis atau dingin, asan encer atau alkalis. Sorbitol tidak mudah menguap, terbakar, tidak bersifat korosif. Sorbitol tahan terhadap fermentasi oleh mikroorganisme,
walaupun
begitu
sebaiknya
sediaan
ditambahkan pengawet.
25
e) Inkompatibilitas Sorbitol dapat membentuk khelat yang larut air dengan ion logam bivalen atau trivalent dalam suasana asam kuat atau kondisi basa. Penambahan PEG kedalam larutan sorbitol, dengan pengocokan kuat memproduksi “waxy”, gel yang terlarut dalam air dengan titik leleh 35-40ºC. Larutan sorbitol juga bereaksi dengan besi oksida menjadi tidak berwarna. f) Penggunaan Humectan, plastizer , pemanis. Sorbitol dapat digunakan sebagai humectan dalam konsentrasi 3-15 %, sebagai anti caplocking 15-30 %, dan sebagai pengikat sebesar 25-90 %. (Rowe, et. al ., 2003).
3.3. Bentuk sediaan, dosis dan cara pemakaian
3.3.1. Bentuk sediaan : sirup kering 3.3.2. Dosis a. Dosis amoksisilin untuk anak-anak Dewasa
: 250-500 mg x 3 ( tiap 8 jam )
Anak-anak : 20 mg/ kg BB/ hari (IAI, 2010) b. Dosis Khusus Untuk Infeksi Tertentu 1.
Infeksi Saluran Pernafasan Atas
1.1.Untuk infeksi sedang: a) Dewasa dan anak-anak ≥ 40 kg : 500 mg setiap 12 jam atau 250 mg tiap 8 jam. b) Anak-anak > 3 bulan dan < 40 kg : 45 mg/ Kg BB/ hari terbagi, tiap 12 jam, atau 40 mg/ Kg BB/ hari terbagi tiap 8 jam. 1.2.Untuk infeksi berat: a) Dewasa dan anak-anak ≥ 40 kg : 875 mg tiap 12 jam, atau 500 mg tiap 8 jam.
26
b) Anak-anak > 3 bulan dan < 40 kg : 45 mg/KgBB/hari terbagi, tiap 12 jam, atau 40 mg/ Kg BB/ hari terbagi tiap 8 jam.
2. Infeksi saluran pernafasan bawah: a) Dewasa dan anak-anak ≥ 40 kg : 875 mg tiap 12 jam, atau 500 mg tiap 8 jam. b) Anak-anak > 3 bulan dan < 40 kg : 45 mg/ Kg BB/ hari terbagi, tiap 12 jam, atau 40 mg/ Kg BB/ hari terbagi tiap 8 jam. (Novak, 2004). 3.3.3. Cara Pemberian Cara pemberian dilakukan secara per oral. Sediaan sirup kering ini direkonstitusi terlebih dahulu dengan cara menambahkan aquades sampai tanda batas 100 mL pada botol.
27
BAB IV FORMULASI
4.1. Permasalahan
1. Amoksisilin sukar larut dalam air. 2. Rasa dari amoksisilin pahit sehingga kurang disukai anak-anak. 3. pH amoksisilin selama penyimpanan dapat berubah. 4. Bahan tambahan CMC Na bersifat higroskopis sehingga kurang stabil jika digunakan dalam sirup kering. 5. Dalam formulasi, air digunakan sebagai pelarut, sehingga kemungkinan besar akan tumbuh mikroba dalam sediaan selama penyimpanan pemakaian. 6. Formulasi mengandung gula dalam jumlah yang cukup besar sehingga dapat menyebabkan caplocking.
4.2 Pencegahan Masalah
1. Karena amoksisilin akan dibuat menjadi bentuk sediaan sirup kering yang akan dilarutkan dalam air, sedangkan amoksisilin memiliki sifat sukar larut dalam air, maka dalam formula ditambahkan CMC Na sebagai suspending agent . 2. Karena amoksisilin memiliki rasa yang pahit, maka ditambahkan sejumlah pemanis seperti laktosa, sorbitol dan perasa tambahan sebagai coringent saporis. Dalam praktikum ini digunakan perisa coklat sebagai coringent saporis. 3. Stabilitas pH amoksisilin berkisar dari 5,0 sampai 7,0 (Kohli dan Shah, 1998), sehingga untuk mencegah perubahan pH yang ekstrim selama proses produksi dan pemasaran, maka dalam formula ditambahkan buffer asam sitrat 0,5% untuk menjaga kestabilan pH. 4. Setelah seluruh bahan dicampur kecuali amoksisilin, campuran serbuk kemudian dioven pada suhu 50ºC selama ± 20 menit untuk menghilangkan
28
kandungan air dalam serbuk. Amoksisilin tidak boleh dioven karena dapat terurai pada suhu > 30 0C. 5. Digunakan methyl paraben dan propyl paraben sebagai zat pengawat karena kelarutan dalam air tinggi. Karena zat pengawet berfungsi baik pada zat yang larut air. 6. Untuk mencegah caplocking maka ditambahkan propylenglicol yang berfungsi sebagai anticaplocking.
4.3. Formula Standar
a. Amoxicillin For Oral Suspension Tiap 5 mL sirup mengandung : Amoksisilin trihidrat setara dengan Amoksisilin 125 mg. Ukuran batch 60 kg dihasilkan 2940 botol dengan volume 40 mL. No.
Bahan
Jumlah
1.
Amoxicillin Trihydrate
3,8 kg
2.
Carboximethylcellulose Sodium
1,1 kg
3.
Aerosil
450 g
4.
Colour Tartrazine
12 g
5.
Sodium Benzoate
270 g
6.
Sugar Pharm. Grade
54 kg
7.
Pineapple Flavour Dry
600 g (Kohli dan Shah, 1998)
b. Amoxycillin dry syrup (5% = 500 mg/10 mL = 250 mg/5 mL) No.
Bahan
Jumlah
1.
Amoksisilin Trihydrate
5g
2.
Sodium Citrate
5g
3.
Citric Acid, Crystalline
4.
Sodium Gluconate
5g
5.
Sorbitol Crystalline (10)
40 g
2,1 g
29
6.
Kollidon CL-M (1)
6g
7.
Orange Flavour
1,5 g
8.
Lemon Flavour
0,5 g
9.
Saccharin Sodium
0,4 g (Buhler, 1998)
c. Amoxil® Suspensi Oral Amoxicillin trihydrate (200 mg/5 mL dan 250 mg/5 mL) No Bahan 1. Amoxicillin Trihydrate 2. sodium citrate 3. Citric acid crystalline 4. Sodium gluconate 5. Sodium crstaline 6. Sucrose 7. Xanthan gum 8. Flavoring (Anonim , 2009)
4.4. Formulasi yang akan diajukan dalam praktikum
Sediaan yang akan dibuat dengan volume 100mL (125 mg/5mL) dimana bobot serbuk dalam volume 100 mL sirup kering adalah 51 g. Bobot serbuk 60 kg = 2940 botol 20,40 g= 1 botol = 40 mL Untuk 100 mL = 100mL/40 mL x 20,40 g = 51 g Maka perhitungannya: a.
Amoksisilin Sediaan yang akan dibuat sebanyak 100mL dengan konsentrasi amoksisilin sebanyak 125mg dalam 5mL, sehingga:
1 mL = 125mg : 5 mL
30
= 25 mg 1 botol = 100 mL = 100 ml x 25 mg = 2500 mg = 2,5 g
b. CMC-Na pada sediaan digunakan 1 % b/v :
1 gram 100 mL
100 mL 1g
x
c. Sodium Benzoat =
0,5 100mL
51 g
= 0,25 gram
d. Asam sitrat Menurut FI IV, penggunaan asam sitrat adalah sebagai buffer. Penggunaan asam sitrat adalah sebagai buffer dan pengikat rasa. Menurut pustaka, konsentrasi asam sitrat sebagai buffer adalah 0,1-2% dan sebagai pengikat rasa adalah 0,3-2%. Penambahan asam sitrat sebagai buffer adalah 0,714% = 0,714 g. Asam sitrat yang digunakan sebagai dapar adalah : Menurut persamaaan Handerson-Haselbach 6
= 6,40 + log C6H8O7/ C6H8O7.H2O
- 0,40
= log log C6H8O7/ C6H8O7.H2O
0,398
= C6H8O7/ C6H8O7.H2O
C6H8O7.H2O.( 0,398) = C 6H8O7 Persamaan Koppel Spiro Van Styke Ka
= antilog (- pKa) = antilog (-6,4) = 3,98. 10 -7
H
= antilog (- pH)
= antilog ( -6)
= 1.10 -6
31
2,3 c (3,98.10-7 (1.10 6 )
0,1
=
3,98.10 1.10 7
-6
-13
2,3 c (3,98.10 )
0,1
=
0,1
= 2,3 c (2,84)
c
= 0,015 mol/L
c
= (garam) + (asam)
0,015
= (C6H8O7)
1,398.10
-6 2
+ (C6H8O7.H2O)
= 0,398 (C 6H8O7) +
(C6H8O7.H2O) 0,015
= 0,398 (C 6H8O7)
C6H8O7
= 0,037 g
C6H8O7.H2O
= (0,037 x 0,398) = 0,014 g
BM C6H8O7
= 192,12
Dapar yang diperlukan untuk 1 L sediaan: C6H8O7
= 0,037 g
C6H8O7.H2O
= 0,014 g
C6H8O7
= 0,037 x 192
= 7,14 gram/ L
Dapar yang diperlukan untuk 200 mL sediaan: C6 H8 O7
7,14 gram/ L x 200 mL 1000 mL
C6H8O7 = 1,428 g C6H8O7 = 0,714 g dalam 100 mL sediaan e. Sorbitol Sorbitol = 51 g x f.Laktosa
15 100
= 7,65 g = 51 g – (2,5 g + 1 g+ 0,25 g+ 0,714 g+ 7,65 g) = 38,8 g
32
Table Penimbangan
Dibuat sirup kering amoksisilin 125mg/ 5mL sebanyak 5 botol dengan volume tiap botol 100mL.
No
Bahan
1.
Amoksisilin
2.
3.
CMC Na
Sodium Benzoat
Jumlah
Jumlah
(1 botol)
(5 botol)
2,5 g
12,5 g
1g
5g
%b/v
2,5 %
1%
Range (%b/v)
– 1 – 6% 0,1 – 1%
agent
0,02-0,5%
Pengawet Pengisi
194 g
76%
–
5.
Sorbitol
7,65 g
38,25 g
15 %
15-30 %
6.
Asam sitrat
0,714 g
2,5 g
1,4 %
q.s
q.s
-
Total bahan
Suspending
0,49 %
38,8g
pewarna coklat
Pengikat
1,25 g
Laktosa
Perisa dan
Zat aktif
0,25 g
4.
7.
Fungsi
Anti caplocking
0,1 – 2%
Buffer
0,3 – 2%
Pengikat rasa
-
Perasa dan pewarna
50,914 g (Rowe et al , 2003)
33
BAB V ALAT DAN BAHAN
5.1. Alat
a.
Ayakan Mesh 60
b.
Ayakan Mesh 20
c.
Oven
d.
Timbangan
e.
Gelas ukur
f.
Sendok tanduk
g.
Pipet tetes
h.
Batang pengaduk
i.
Beaker glass
j.
Botol coklat 150 mL
k.
Mortir dan stamper
l.
Kemasan dan etiket
5.2. Bahan
a. Amoksisilin b. Asam sitrat c. Sodium sitrat d. Sodium benzoat e. Sorbitol f. Laktosa g. CMC Na h. Perisa dan pewarna coklat
34
BAB VI PROSEDUR KERJA
6.1. Cara Kerja
1. Botol kaca gelap di tera 150 mL. 2. Amoksisilin diambil kemudian diayak dengan pengayak mesh 60. 3. Ambil dan timbang bahan yang digunakan antara lain : Amoksisilin 2,5 g, CMC Na 1 g, Sodium Benzoat 0,25 g, Laktosa 38,8 g, Sorbitol 7,65 g, Asam Sitrat 0,714 g. 4. Sorbitol dimasukkan ke dalam mortir, ditambahkan laktosa sama banyak dengan jumlah sorbitol. Digerus hingga homogen. 5. Ditambahkan asam sitrat 0,714 g, digerus hingga homogen. 6. Ditambahkan pewarna dan perasa coklat sedikit demi sedikit ke dalam mortir tersebut. Digerus hingga homogen. 7. Lalu sisa laktosa dimasukkan ke dalam mortir dan digerus hingga homogen. 8. Sodium benzoat sebanyak 0,25 g dimasukkan kedalam mortir, digerus hingga homogen. 9. Ditambahkan 1 g CMC Na kedalam mortir, digerus hingga homogen. 10. Campuran serbuk dikeringkan didalam oven dengan suhu < 50 0C selama ± 15 menit. 11. Setelah dikeringkan, kedalam campuran serbuk kemudian ditambahkan 2,5 g amoksisilin, digerus hingga homogen. 12. Campuran serbuk lalu diayak dengan pengayak mesh 20. 13. Campuran serbuk kemudian dimasukkan kedalam botol kaca gelap yang sebelumnya telah ditera 150 mL. 14. Sediaan kemudian diberi etiket, brosur dan dimasukkan kedalam kemasan.
35
Pembuatan Sediaan Sirup Kering Amoxicillin
Botol 150 mL Ditera 150 mL Amoxicillin Diayak dengan menggunakan mesh 60, kemudian ditimbang sebanyak 2,5 gram CMC Na, Asam sitrat, Na Benzoat, Laktosa dan Sukrosa Ditimbang sesuai dengan perhitungan dalam tabel penimbangan Laktosa + Sorbitol Dimasukkan dalam baskom, diaduk secara manual Pewarna coklat Ditambahkan ke dalam baskom, diaduk secara manual hingga homogen (Campuran 1) CMC Na, Amoxicillin, Asam sitrat dan Sorbitol Dimasukkan satu persat ke dalam campuran 1, diaduk hingga homogen Perisa coklat Ditambahkan
sebanyak
3
tetes,
diaduk
hingga
homogen
36
Massa granul Diayak dengan mesh 10, dikeringkan dalam oven dengan suhu <35 C hingga campuran serbuk benar
benar
kering
dan
diayak
kembali
dengan
menggunakan mash 20 Granul Dimasukkan ke dalam botol kaca gelap, kemdian diberi etiket dan dimasukkan ke dalam kemasan Sediaan Sirup Kering Amoxicillin
5.1 Evaluasi Granul Sirup Kering Amoxicillin
5.2.1 Uji Organoleptis Granul Dimasukkan ke dalam beaker glass Damati warna, bau dan bentuk granul
5.2.2 Penentuan Waktu Kecepatan Alir Granul Dimasukkan ke dalm corong pisah dengan lubang
pada
bagian
bawahnya
tertutup,
diratakan permukaannya Granul pada corong Diberi alas kertas dan katup corong diputar sehingga
lubang
pada
bagian
bawahnya
terbuka
37
Stopwatch Dihidupkan dan dicatat waktu yang diperlukan granul untuk keluar dari corong Kecepatan alir yang baik tidak kurang dari 4 gram/detik
5.2.3 Penetapan Sudut Diam Granul Dimasukkan ke dalm corong pisah dengan lubang
pada
bagian
bawahnya
tertutup,
diratakan permukaannya Granul pada corong Diberi alas kertas dan katup corong diputar sehingga
lubang
pada
bagian
bawahnya
terbuka Sudut diam Diperoleh dengan cara menghitung cotangent antara tinggi dan garis tengah alas bukit Sudut diam yang baik adalah kurang dari 25
5.2.4 Distribusi Ukuran Partikel Granul Diayank dengan menggunakan Shieve Shaker (No. 20, 40, 60 dan 80) selama 5 menit dengan Power 10
38
Granul yang telah diayak Ditimbang hasil ayakan sari masing-masing mash Presentase fines yang dikehendaki 10-20%
5.2.5 Uji Kompresibilitas Granul Dimasukkan ke dalam gelas ukur dan dicatat volumenya. Gelas ukur kemudian diletakkan pada alat uji Tap and Bulk Density Granul pada alat Diketuk-ketuk dengan kecepatan 500 kali hingga tidak terjadi pengurangan volume, kemudian dicatat volume mampatnya % Kompresibilitas : bobot mampat - bobot nyata bobot mampat
100%
5.3 Evaluasi Sediaan Sirup Kering Amoxicillin
5.3.1 Homogenitas Sediaan Sediaan sirup kering Dilarutkan
dengan
air
hingga
mencapai
volume 100 mL Sediaan suspensi sirup kering Ditamati
kecepatan
mengendap
dan
redistribusinya
39
Sediaan yang baik tidak boleh cepat mengendap dan jika mengendap, endapan harus segera terdis ersi kembali
5.3.2 Uji Organoleptis Sediaan sirup kering Dilarutkan
dengan
air
hingga
mencapai
volume 100 mL, kemudian sedikit suspensi dipindahkan ke dalam beaker glass Diamati bentuk, rasa, bau, warna dari sediaan sirup kering tersebut
5.3.3 Volume Terpindahkan Sediaan sirup kering Dilarutkan
dengan
air
hingga
mencapai
volume 100 mL Sediaan suspensi sirup kering Dituangkan kedalam gelas ukur kering dengan kapasitas gelas ukur yang tidak melebihi 2,5 kali volume yang diukur dan telah dikalibrasi dan didiamkan selama 30 menit Dicatat volumenya
5.3.4 Pengukuran pH Sediaan Sirup kering Dilarutkan
dengan
air
hingga
mencapai
volume 100 mL
40
Sediaan suspensi kering Diukur pH sediaan dengan menggunakan alat pH meter Dicatat pH sediaan yang diperoleh
5.3.5 Uji Waktu Rekonstitusi Sediaan sirup kering Dilarutkan
dengan
air
hingga
mencapai
air
hingga
mencapai
volume 100 mL Dicatat waktu yang diperlukan hingga membentuk suspensi sempurna
5.3.6 Volume Sedimentasi Sediaan sirup kering Dilarutkan
dengan
volume 100 mL, didiamkan selama ± 1 hari Dicatat volume sedimentasinya
5.3.7 Uji Viskositas Sediaan sirup kering Dilarutkan
dengan
air
hingga
mencapai
volume 100 mL Sediaan suspensi sirup kering
41
