HIPERPROLAKTINEMIA
PENDAHULUAN
Prol Prolak akti tin n meru merupa pakan kan hormo hormon n hipo hipofi fisi siss yang yang memi memili liki ki perana peranan n penti penting ng dalam dalam kesehatan reproduksi.1 Hiperprolaktinemia atau meningkatnya kadar prolaktin di atas nila nilaii norma normal, l, dapat dapat dise diseba babka bkan n oleh oleh mikr mikro o atau atau makr makroad oaden enom oma, a, keham kehamil ilan an,, hipoti hipotiroi roidis disme, me, dan pemakai pemakaian an obat obat antago antagonis nis dopami dopamin n (term (termasu asuk k fenoti fenotiazi azin n dan metoklopramid).2,3 Hiperp Hiperprol rolakt aktine inemia mia saja saja ditemu ditemukan kan pada pada 1! dari dari populas populasi, i, sedangkan sedangkan hiperprola hiperprolaktinem ktinemia ia yang disertai disertai dengan gejala klinis (oligomenor (oligomenorea, ea, amenor amenorea, ea, galakt galaktore orea, a, atau atau infert infertili ilitas tas)) ditemu ditemukan kan pada ,"#$! ,"#$! dari dari populas populasi. i.3 Hiperp Hiperprol rolakt aktine inemia mia ditemu ditemukan kan pada pada %! &anita &anita dengan dengan amenor amenorea, ea, 2$! &anita &anita dengan dengan galakt galaktore orea, a, dan '! &anita &anita dengan dengan amenore amenoreaa dan galakt galaktore orea. a.1," eara umum, umum, penangan penanganan an baik baik dengan dengan medikam medikament entosa osa maupun maupun pembed pembedaha ahan n ditujuk ditujukan an untuk mengembalikan fertilitas dan fungsi gonad normal."
PROLAKTIN
Prolaktin Prolaktin merupakan hormon polipeptida polipeptida yang terdiri dari 1%% asam amino dengan berat molekul 23 k*.1 +antai +antai polipeptid polipeptidaa prolaktin prolaktin dihubungkan oleh dua jembatan jembatan disulfida. Pembentukan prolaktin dikode oleh gen yang terletak pada kromosom p22.2, p21.3. Pit#1 merupakan faktor transkripsi yang berikatan b erikatan dengan gen prolaktin sehing sehingga ga memiu memiu produks produksii prolak prolaktin tin di hipofi hipofisis sis anteri anterior or..2 truktur truktur prolaktin prolaktin menyerupai hormon pertumbuhan dan hormon plasenta laktogen.3
1
-ambar 1. truktur prolaktin
Prolaktin merupakan hasil produksi utama kelenjar hipofisis yang disintesa dan disekresi oleh sel#sel laktotrof dari kelenjar hipofisis anterior.2#" Prolaktin juga dihasilkan di luar hipofisis, yaitu oleh kelenjar mammae, plasenta, uterus dan limfosit ." Pada kehamilan, prolaktin juga disekresi oleh sel stroma endometrium desidualis.3 /ungsi utama prolaktin adalah untuk memiu perkembangan payudara saat hamil serta merangsang dan mempertahankan proses laktasi.1,$ eara tidak langsung prolaktin turut mengatur sekresi hormon hipofisis yang berperan pada fungsi gonad, termasuk luteinizing hormone (0H) dan follicle-stimulating hormone (/H). Hal ini adalah karena prolaktin dapat berikatan dengan reseptor spesifik di gonad selain dari sel limfoid, dan hepar. 1,# ekresi prolaktin bersifat pulsatil, dalam 2" jam terjadi " kali pengeluaran.2, Prolaktin akan meningkat pada saat tidur, stress, kehamilan, dan saat dilakukan stimulasi pada dinding dada. ilai prolaktin puasa normal umumnya adalah kurang dari 3 ngm0.1 Hormon prolaktin dikatakan berhubungan dengan hormon pertumbuhan karena susunan asam aminonya mirip dengan hormon pertumbuhan dan
2
laktogen plasenta. Hormon#hormon ini mempunyai persamaan genom, struktur dan iri biologi protein.3,", Prolaktin merupakan hormon hipofisis yang unik, hal ini karena regulasi oleh hipotalamus adalah melalui kontrol inhibitorik oleh dopamin hipotalamus. idak seperti hormon hipofisis anterior lainnya, pengaruh hipotalamus dominan adalah berupa inhibitori tonik. Hipotalamus mensekresi prolactin-release-inhibiting factor (P4/) dan prolactin-releasing factor (P+/) yang mengatur keseimbangan prolaktin dalam darah. 5ika keseimbangan ini terganggu, maka terjadilah hiperprolaktinemia yang seringkali ditemukan sebagai bagian dari permasalahan endokrinologi, obstetri dan ginekologi.2#$
HIPERPROLAKTINEMIA
ETIOLOGI
6anyak penyebab hiperprolaktinemia yang perlu dipertimbangkan sebelum men# diagnosa hiperprolaktinemia sebagai suatu gangguan hipofisis. Penyebab tersering hiperprolaktinemia adalah kehamilan, hipotiroidisme, pemakaian obat antagonis dopamin (termasuk fenotiazin dan metoklopramid). Hiperprolaktinemia juga merupakan manifestasi utama dari sindrom o7arium polikistik. Penyebab tersering hiperprolaktinemia
yang
berasal
dari
hipofisis
adalah
mikroadenoma
dan
hiperprolaktinemia idiopatik.3 eara umum hiperprolaktinemia dapat disebabkan oleh empat golongan gangguan sekresi prolaktin.2 •
*efisiensi dopamin hipotalamus Penyakit hipotalamus, seperti tumor, malformasi arterio7ena, proses peradangan misalnya sarkoidosis dapat berakibat pada berkurangnya
3
sintesis atau pelepasan dopamin. *i samping itu, terdapat obat (seperti alfa# •
metildopa dan reserpin) yang menekan adangan dopamin sentral.2 -angguan mekanisme transportasi -angguan pada tangkai hipofisis yang mengakibatkan gangguan transpor dopamin dari hipotalamus ke sel laktotrof. 4ni dikenal juga sebagai 8 stalk effect 9. uplai pendarahan abnormal pada tumor hipofisis atau tangkainya, dapat mengganggu sirkulasi hipotalamus ke tangkai hipofisis dan ke sel
•
laktotrof.2 4nsensitifitas sel laktotrof terhadap dopamin +eseptor dopamin ditemukan pada sel laktotrof hipofisis. ensitifitas reseptor terhadap dopamin dapat menurun, sehingga respon terhadap stimulasi dopamin endogen berkurang: namun hal ini dapat diatasi dengan pemakaian agonis dopamin. ;bat yang termasuk dalam agen dopamine-
•
receptor-blocking adalah fenotiazin, butirofenon, dan benzamida.2 timulasi sel laktotrof Hipotiroidisme dapat terkait dengan hiperprolaktinemia. Hipotiroidisme menyebabkan peningkatan produksi +H (thyrotropin-releasing hormone), jadi +H (yang dapat bekerja sebagai P+/) akan menstimulasi sekresi prolaktin. *i samping itu, eliminasi prolaktin dari sirkulasi sistemik menurun pada hipotiroid. 4ni meningkatkan lagi konsentrasi prolaktin dalam darah.2, Pengaruh estrogen adalah seara langsung pada hipofisis, yakni stimulasi dari sel laktotrof dan hal ini meningkatkan sekresi prolaktin.
yang mengganggu sekresi dopamin atau mengganggu transpor dopamin ke pembuluh darah portal dapat menyebabkan hiperprolaktinemia. erdapat 1 kali lipat peningkatan prolaktin selama kehamilan, setelah senam, makan, dan pada stimulasi 4
dinding dada.1,' tress fisik dan psikologik juga dapat meningkatkan kadar prolaktin. >etoklopramid,
fenotiazin,
dan
antagonis
butirofenon
dapat
menyebabkan
peningkatan prolaktin sampai melebihi 1 ?g0.",' 6egitu juga dengan risperidon, inhibitor oksidase monoamine dan antidepresan trisiklik dapat meningkatkan kadar prolaktin melalui efeknya terhadap transpor dopamin ke pembuluh portal. ;bat# obatan lainnya yang dapat meningkatkan kadar prolaktin adalah 7erapamil, estrogen, serotonin-reuptake inhibitor , reserpin dan metildopa, &alaupun peningkatannya tidak signifikan (antara 2$#1 ?g0).' @kromegali
merupakan
suatu
kondisi
yang
dapat
menyebabkan
hiperprolaktinemia. Pada penderita akromegali, hormon prolaktin juga disekresi bersama dengan hormon pertumbuhan. umor hipofisis non fungsional juga dapat menekan tangkai hipofisis sehingga terjadi peningkatan prolaktin dalam kadar antara 2$#1
?g0.,'
6eberapa
pasien
hipotiroidisme
primer
dapat
menderita
hiperprolaktinemia ringan akibat meningkatnya sintesa +H (thyrotropin-releasing hormone). edang pada penderita gagal ginjal kronik, prolaktin meningkat karena terjadi penurunan klirens hormon tersebut. 6ila tidak ditemukan penyebab yang spesifik, maka ditegakkan diagnosis hiperprolaktinemia idiopatik.'
PATOFISIOLOGI
/ungsi primer prolaktin adalah untuk menstimulasi sel epitel payudara untuk berproliferasi dan merangsang produksi air susu.1,"
eperti kebanyakan hormon hipofisis anterior lainnya, prolaktin diregulasi oleh hormon hipotalamus le&at sirkulasi portal hipotalamus#hipofisis. Pada umumnya, sinyal dominan adalah bersifat inhibitorik tonik, yang menghalangi pelepasan prolaktin. Hal ini dimediasi oleh neurotransmitter dopamin, yang bekerja pada reseptor tipe#*2 yang terdapat pada sel laktotrof. edangkan sinyal stimulatorik dimediasi oleh hormon hipotalamus, yaitu +H (thyrotropin-releasing hormone) dan A4P (vasoactive intestinal peptide).1, Beseimbangan antara kedua sinyal tersebut menentukan jumlah prolaktin yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis anterior. 5umlah yang dikeluarkan melalui ginjal turut menentukan konsentrasi prolaktin di dalam darah. >aka pada hipotiroidisme (keadaan di mana kadar +Hnya tinggi) dapat terjadi hiperprolaktinemia. A4P meningkatkan kadar prolaktin sebagai respons dari menyusui dengan meningkatkan kadar adenosine 3’,5’-cyclic phosphate (@>P).1 >enurunnya kadar dopamin dapat menyebabkan sekresi prolaktin yang berlebihan.1 Proses yang dapat mengganggu sintesis dopamin, transpor dopamin ke kelenjar hipofisis, atau efeknya terhadap sel laktotrof, dapat mengakibatkan hiperprolaktinemia.1,$ eara praktis, dapat diingat 3P C Physiological, Pharmacological dan Pathological . eara fisiologis, peningkatan prolaktin dapat merupakan akibat dari kehamilan
dan
stress.
@gen
farmakologik
yang
dapat
menyebabkan
hiperprolaktinemia antara lain adalah neuroleptik, dopa blockers, antidepressan, dan estrogen. Penyebab patologik antara lain adalah penyakit hipotalamo#hipofisis, edera tangkai hipofisis, hipotiroidisme, gagal ginjal kronis dan sirosis hati. >anifestasi klinis pada hiperprolaktinemia adalah akibat pengaruh hormon terhadap jaringan target prolaktin, yaitu sistem reproduksi dan jaringan payudara dari kedua jenis kelamin.$
6
-ambar 2. 6agan penyebab hiperprolaktinemia. MANIFESTASI KLINIS
-ejala yang terkait dengan hiperprolaktinemia dapat disebabkan oleh beberapa faktorD efek langsung dari prolaktin yang berlebihan, seperti induksi galaktorea atau hipogonadisme: efek dari lesi struktural (seperti tumor hipofisis), yang menyebabkan 7
gejala nyeri kepala, gangguan lapang pandang, atau yang terkait disfungsi sekresi hormon hipofisis anterior.2 Pasien biasanya datang dengan keluhan gangguan menstruasi C amenorea atau oligomenorea C atau siklus regular tetapi dengan infertilitas. Badang, pasien dapat mengeluh menoragia atau galaktorea. -alaktorea jarang terjadi pada &anita postmenopause akibat kurangnya estrogen.1,2 Pada fase lanjut dapat timbul gejala akibat perluasan tumor (mis. nyeri kepala, gangguan 7isus, dan oftalmoplegi eksterna) atau gejala#gejala akibat kegagalan kelenjar adrenal atau gangguan tiroid sekunder.2 >anifestasi klinis hiperprolaktinemia umumnya berasal dari efek prolaktin pada payudara dan fungsi gonad. Burang lebih %! penderita &anita dengan hiperprolaktinemia mengalami galaktorea3 -alaktorea dapat terjadi unilateral atau bilateral, klinis atau sub#klinis, spontan atau dirangsang, dan dapat bersifat ener atau kental. amun galaktorea bukan iri khas dari hiperprolaktinemia karena ia dapat terjadi tanpa adanya hiperprolaktinemia.$ -ejala
tersering
pada
&anita
premenopause
adalah
amenorea
dan
infertilitas.1 ,2, ' Eanita amenore karena hiperprolaktinemia tidak mengalami atrofi payudara seperti pada &anita postmenopause lainnya. Pada pemeriksaan, didapatkan payudara dan areola terbentuk sempurna dengan tuberkel >ontgomery yang hiperplastik. 6ila dilakukan pemijatan dari arah perifer menuju areola untuk mengosongkan duktus laktaris, diikuti dengan penekanan areola untuk mengosongkan sinus laktaris, dapat ditemukan galaktorea.2
8
Hiperprolaktinemia juga akan mengakibatkan osteoporosis sekunder yaitu penurunan densitas mineral tulang pada tulang punggung. etelah nilai prolaktin kembali ke nilai normal, densitas tulang dapat meningkat kembali tetapi tidak menapai nilai normal.1,3,$,' >anifestasi klinis akibat peningkatan kadar prolaktin dapat dibagi dalam 2 kelompok, yakni yang diakibatkan seara langsung oleh kadar prolaktin yang berlebihan dan manifestasi klinis akibat hipogonadisme. Pada &anita usia pre menopauseD ", •
Peningkatan kadar prolaktin yang tinggi (F 1 ?g0 Gnormalnya 1 C 2
•
?g0) sering terkait dengan hipogonadisme, galaktorea dan amenorea Peningkatan kadar prolaktin yang sedang ($1 C '$ ?g0) sering terkait
•
dengan oligomenorea Peningkatan kadar prolaktin yang ringan (31 C $ ?g0) sering terkait
•
dengan fase luteal pendek, penurunan libido dan infertilitas Pertambahan berat badan dapat terkait dengan prolactin-secreting pituitary
•
tumor ;steopenia sering terjadi pada penderita hiperprolaktinemia dengan hipogonadisme
DIAGNOSIS
Bemungkinan pasamenopause
kehamilan atau
harus
pada
selalu
pasien
disingkirkan, yang
telah
keuali menjalani
pada
pasien
histerektomi.
Hiperprolaktinemia merupakan hal normal pada pasa persalinan. ampel sebaiknya tidak diambil pada saat tidak puasa, setelah akti7itas olahraga yang berlebihan, pada 9
penderita sindroma o7arium polikistik, setelah ri&ayat operasi atau trauma pada dinding dada, atau pada penderita dengan gagal ginjal atau sirosis hati. amun, kondisi#kondisi tersebut biasanya menunjukkan kadar prolaktin kurang dari $ ngm0.1,3 Hal serupa dapat ditemukan pada penderita hipotiroidisme dan pemakai obat yang menekan kadar dopamin atau memblokir reseptor dopamin sentral. @namnesis terarah mengenai ri&ayat pemakaian obat#obatan juga sebaiknya dilakukan karena banyak obat dapat mengakibatkan hiperprolaktinemia, dengan kadar prolaktin kurang dari 1 ngm0.1,2 ;bat#obat tersebut antara lain adalahD 1 •
• •
@ntagonis
reseptor
dopamin
(fenotiazin,
butirofenon,
risperidon,
metoklopramid, sulpiride) Dopamine-depleting agents (metildopa, reserpin) 0ain#lain (isoniazid, antidepresan trisiklik, 7erapamil, estrogen, opiat)
etelah menyingkirkan kemungkinan tersebut di atas dan menyingkirkan suatu lesi hipotalamus, tiga kemungkinan diagnosis harus dipertimbangkanD mikro# adenoma (lebih sering pada &anita premenopause), makro#adenoma (lebih sering &anita postmenopause), atau tidak ada tumor sama sekali. 5ika tidak dapat ditegakkan adanya suatu lesi tumor, maka didiagnosis sebagai hiperprolaktinemia idiopatik. *ikatakan suatu mikoradenoma adalah bila diameter terbesar tumor kurang dari 1 mm (diameter maksimal suatu kelenjar hipofisis yang normal adalah 1 mm) dan dikatakan makroadenoma jika ukurannya lebih atau sama dengan 1 mm. Badar normal prolaktin adalah di ba&ah nilai 1 ngm0 (3 mI0).1,2," Prolaktinoma biasanya disertai dengan kadar prolaktin lebih dari 2$ ngm0, keil kemungkinan terjadi prolaktinoma bila kadar prolaktin kurang dari 1 ngm0.1 ilai prolaktin serum pada pasien mikroadenoma biasanya kurang dari 2 ngm0 dan pada pasien makroadenoma biasanya nilainya lebih dari 2 ngm0. 5ika kadar prolaktin adalah lebih dari 1 ngm0 atau kurang dari 2$ ngm0, harus dilakukan pemeriksaan
10
radiologi, khususnya >+4. 5ika dengan >+4, diagnosis adenoma masih tidak dapat ditegakkan, maka didiagnosis sebagai hiperprolaktinemia idiopatik.1,2 *erajat
peningkatan
prolaktin
serum
dapat
membantu
membedakan
penyebabnyaD minimal (hingga 1 mIl) mungkin terkait dengan stress, hipotirodisme dan sindrom o7arium polikistik: sedang (hingga $ mIl) terkait dengan mikroprolaktinoma dan sindrom gangguan tangkai hipofisis, peningkatan di atas 1 mIl umumnya indikasi akan suatu makroadenoma hipofisis.3 eara umum, hiperprolaktinemia ditemukan pada pasien dengan keluhan utama seperti amenorea, galaktorea, dan infertilitas. Badang dibutuhkan pengukuran kadar prolaktin puasa. Intuk mendeteksi hipotiroid, dilakukan pengukuran hormon H. Perlu dilakukan pengukuran kadar ureum kreatinin untuk mendeteksi gagal ginjal. es kehamilan perlu dilakukan, keuali pada pasien yang telah menopause atau pada pasien yang telah dilakukan histerektomi. Pasien dengan makroadenoma perlu die7aluasi untuk menari suatu hipohipofisisme.1
11
-ambar 3. @lur diagnosis hiperprolaktinemia
>+4 merupakan pemeriksaan penunjang gold standard bagi penderita hiperprolaktinemia yang telah dipastikan penyebabnya bukan proses fisiologis, kehamilan, obat obatan atau hipotiroidisme. >+4 dapat mendeteksi adenoma sampai ukuran sekeil 3#$ mm.1,$, @natomi kelenjar hipofisis paling baik dilihat dengan pemeriksaan >+4. *engan >+4 dapat dilihat kiasma optik, sinus ka7ernosus, dan hipofisis itu sendiri (baik kelenjar normal atau suatu tumor), dan tangkainya. >aka dapat diketahui hubungan antara struktur#struktur tersebut.2 5ika tidak ada fasilitas >+4, dapat
12
dipakai = san namun resolusinya kurang bagus dibanding >+4 sendiri, = san tidak dapat mendeteksi mikroadenoma.2,$, Pengukuran tunggal kadar prolaktin dalam satu sampel darah ukup untuk menunjukkan suatu hiperprolaktinemia. amun karena sifat alami sekresi prolaktin yang pulsatil dan sekresi prolaktin dapat dipengaruhi stress, maka hasil 2$#" ?g0 perlu diulang sebelum ditegakkan diagnosis hiperprolaktinemia. Bebanyakan penyebab hiperprolaktinemia dapat disingkirkan dengan anamnesis dan pemeriksaan fisis, tes kehamilan, penilaian fungsi tiroid dan fungsi ginjal. *alam kasus prolaktinoma, diagnosa ditegakkan dengan pemeriksaan >+4 atau = san sebagai alternatif.'
-ambar ". -ambaran pemeriksaan >+4 yang menunjukkan mikroadenoma dan makroadenoma. >ikroadenoma (anak panah, -ambar 3@) merupakan suatu massa intrasellar hipodens, dengan diameter " mm. >akroadenoma (anak panah, -ambar "6) merupakan massa, dengan diameter 1 m, dengan perluasan ke kiasma optik.
13
PENATALAKSANAAN
ujuan terapi adalah untuk meredakan gejala hiperprolaktinemia atau mengurangi ukuran tumor. Penatalaksanaan sebaiknya memperhatikan penyebab terjadinya hiperprolaktinemia, seperti dengan menghentikan obat obatan yang mengakibatkan hiperprolaktinemia dan pada penderita dengan hipotiroidisme dengan memberikan terapi hormone replacement .1 Medikamentosa •
Dopamine agonist , bromocriptine mesylate merupakan obat pilihan utama. romocriptine dapat menurunkan kadar prolaktin sebanyak '#1!,
dan
memulihkan proses o7ulasi pada &anita usia premenopause. Pada pasien dengan intoleransi bromocriptine atau resisten terhadap obat tersebut, dapat diberikan cabergoline. erapi diberikan selama 12#2" bulan dan dihentikan jika kadar prolaktin telah kembali ke nilai normal. romocriptine juga dapat digunakan untuk mengeilkan ukuran makroadenoma. 5ika pengobatan medikamentosa gagal, maka indikasi untuk dilakukan operasi.1, !perasi •
4ndikasi untuk suatu operasi hipofisis antara lain adalah pasien dengan intoleransi obat, tumor yang resisten terhadap terapi medikamentosa, atau pada pasien dengan gangguan lapangan pandang yang persisten meskipun telah diberikan terapi medikamentosa (manifestasi akibat penekanan
•
tumor).1, Pasien dengan hiperprolaktinemia dan tumor hipofisis keil dapat diobati dengan operasi amada, atau dengan pendekatan transfenoidal.2
14
-ambar $. Penanganan Hiperprolaktinemia KOMPLIKASI
Bomplikasi tergantung dari ukuran tumor dan efek fisiologik dari kondisi tersebut: komplikasi hiperprolaktinemia antara lain adalah kebutaan, pendarahan, osteoporosis, dan infertilitas.1
15
PROGNOSIS
•
ebanyak %C%$ ! pasien dengan mikroadenoma
mengalami
penurunan sekresi prolaktin seara gradual, jika k onsisten dengan pengobatan •
minimal selama ' tahun.1 epertiga pasien dengan hiperprolaktinemia dapat mengalami resolusi
•
tanpa pengobatan.1,2 @ngka rekurensi hiperprolaktinemia adalah !, dan bila terjadi maka pasien memerlukan terapi medis jangka panjang.1
DAFTAR PUSTAKA 16
1.
henenberger *., Hyperprolatinemia, G@ugust 21, Gited 2% >ay, @7ailable from D httpD&&&.emediine.om
2.
horner >.;., Hyperprolatinemia, G;tober 23, Gited 2% >ay, @7ailable from D httpD&&&.endoteJt.om
3.
*a7is 5.+.<., Prolatin and +eproduti7e >ediine. 4nD "urrent !pinion in !bstetrics and #ynecology, 0ippinott, >anhester, IB: 2"D331#'.
".
6ahelot @., 6inart ., +eproduti7e +ole of Prolatin. 4n $eproduction $evie%, G*eember 2, Gited 2% >ay, @7ailable fromD httpD&&&.reprodution# online.org
$.
+ajasoorya =., Hyperprolatinaemia and its =linial ignifiane. 4nD &ingapore Medical 'ournal 21, 1(%)D3%#"1.
.
erri ;., =hik =.0., Ir <.,
4nD
"anadian
Medical
(ssociation
'ournal 23,
1%()D$'$#1. '.
hlehte 5.@., Prolatinoma. 4nD )he *e% +ngland of 'ournal of Medicine 23, 3"%D23$#"1.
.
-offin A., 6ernihtein ., ouraine P., Belly P.@., *e7elopment and potential linial uses of human prolatin reeptor antagonists, Geptember 2$, Gited 2% >ay, @7ailable fromD httpDedr7.endojournals.org
17
