BAB II TINJAUAN PUSTAKA II.1 PENDAHULUAN
Diabetes mellitus merupakan penyakit sistemik yang dapat mengakibatkan disfungsi berbagai organ tubuh. Gangguan fungsi saluran cerna ternyata merupakan masalah yang sering ditemui pada penderita-penderita penderita-pende rita disbetes mellitus lanjut, dimana hal ini sebagian disangkakan berkaitan dengan terjadinya disfungsi neurogenik dari saluran cerna tersebut. Sering terjadi penderita diabetes mellitus mellitus mengeluhkan gejala gangguan saluran cerna atas tanpa sebab yang jelas. Penderita seperti ini bila dilakukan uji tertentu dapat menunjukkan adanya keterlambatan pengosongan lambung, keadaan seperti ini dinamai gastroparesis diabetika. Gastroparesis diabetika merupakan komplikasi dari diabetes mellitus yang kini semakin dikenal. Gastroparesis diabetika adalah suatu kelainan motilitas lambung yang terjadi pada penderita diabetes yang dapat dimanisfestasikan oleh berbagai macam gejala serta dijumpainya kelainan pada uji pengosongan lambung . Istilah “gastroparesis diabeticorum” pertama sekali sekali digunakan oleh Kassender terhadap keadaan retensi lambung yang dijumpai pada penderita diabetes mellitus yang asimptomatik. Gastroparesis diabetika dapat terjadi pada penderita IDDM maupun NIDDM. Horowitz dkk memperkirakan keterlambatan waktu pengosongan lambung dijumpai pada sekitar 50% penderita IDDM maupun mau pun NIDDM. Selain dapat menimbulkan keluhan yang terkadang sampai berlarut-larut dan sulit diatasi, Gastroparesis diabetika juga dapat menyulitkan pengendalian gula darah. Namun dengan ditemukannya berbagai macam obat gastrokinetik maka pengelolaan gastroparesis menjadi lebih efektif. II.2 GAMBARAN PREVALENSI
Suatu studi menunjukkan bahwa diabetes mellitus merupakan penyebab kedua tersering dari gastroparesis (24%) setelah isiopatik (33%), sedang penyakit tersering lainnya adalah paska operasi lambung (19%). (19%). Laporan mengenai prevalensi gangguan motilitas lambung pada penderita diabetes memberikan hasil yang berbeda-beda, hal ini disebabkan beberapa factor antara lain : tipe penderita diabetes yang diselidik (IDDM atau NIDDM, diabetes yang lama dan berat, dengan atau tanpa gejala gastriparesis), kriteria yang digunakan untuk diagnosa gastroparesis (berdasarkan gejala-gejala saja, berdasarkan adanya kelainan motorik atuapun elektrik lambung, atau berdasarkan keterlambatan pengosongan lambung), dan metode yang digunakan untuk menilai, mengosongkan lambung (pemeriksaan barium, radiopaque marker, USG, ataupun scintigraphy). Dari hasil berbagai laporan disimpulkan bahwa sekitar 30-60% penderita diabetes mengalami keterlambatan waktu pengosongan lambung, dan bahw a prevalensi keterlambatan pengosongan lambung diperkirakan sama pada penderita IDDM maupun NIDDM. Hasil penelitian Feldman dkk terhadap penderita IDDM menunjukkan adanya keterlambatan waktu pengosongan lambung solid non digestible pada 62% penderita, keterlambatan waktu pengosongan lambung liquid pada 25% penderita, dan tidak ada yang mengalami keterlambatan pengosongan lambung solid digistibel .Penelitian terhadap 45 penderita IDDM oleh Horowitz dkk menunjukkanadanya keterlambatan pengosongan solid (persentase retensi pada 100 menit), liquid (T50)atau keduanya pada 58% penderita, presentase retensi makanan solit pada 100 menit
lebih besar dari normal pada 36% penderrita dan T 50 liquid yang lebih besar dari normal pada 29% pendeerita . Pada IDDM, uji scintigraphy oleh Chang dkk terhadap 70 penderita menunjukkan 27,5% mengalami keterlambatan pengosongan liquid dan 58,6% mengalami keterlambatan pengosongan solid. Pada NIDDM yang baru terdiagnosa, Festa dkk menemukan adanya keterlambatan pengosongan lambung semisolid pada 36,6% dari 30 penderita. Pada kasus IDDM dengan neuropati, Keshavarzian dkk secara scintigraphy menemukan keterlambatan pengosongan solid pada 27% kasus , sedang laporan dari Rumah Sakit Sutomo Surabaya mengatakan bahwa pemeriksaan dengan solid radiopaque marker terhadap penderita IDDM dengan neuropati autonom menunjukkan 52% kasusmengalami gangguan pengosongan lambung
II.3 PATOFISIOLOGI GASTROPARESIS DIABETIKA
Meskipun belum sepenuhnya dimengerti, yang dianggap sebagai faktor patogenetik terpenting dalam terjadinya gastroparesis diabetika dalah terjadinya neuropati diabetika yang mengakibatkan rusaknya syaraf-syaraf ekstrinsik lambung. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa adanya gastroparesis pada penderita-penderita diabetes mellitus sangat berkorelasi dengan keberadaan autonom dari nervus vagus. Namun demikian, penelitian morfologis terhadap nervus vagus masih menunjukkan hasil yang bertentangan. Pada sebagian penderita diabetes dengan atau tanpa gastroparesis dapat ditunjukkan adanya penurunan densitas serabut myelinated vagus dan degenerasi serabut unmyelinated .Sedangkan penelitian lain tidak menemukan adanya kelainan morfologis dari nervus vagus abdominalis pada penderita gastroparesis diabetika, baik jumlah maupun penampilan dari neuron dan axonnya. Keadaan hiperglikemia merupakan factor penting lainnya yang menyebabkan terjadinya gastroparesis. Ternyata bahwa peningkatan kadar gula darah meskipun masih dalam rentang normal dapat menyebabkan keterlambatan pengosongan lambung pada orang normal maupun penderita diabetes. Burgstaller dkk mengatakan bahwa pengosongan lambung melambat secara bermakna pada keadaan hiperglikemia dibandingkan dengan keadaan euglikemia pada penderita diabetes (pengosongan lambung ± 1180 menit pada kadar gula darah 5,5 mmol / 1, dan ± 240 menit pada kadar gula darah 14 mmol / 1). Diduga mekanisme hiperglikemia memperlambat pengosongan lambung adalah secara tak langsung yang melibatkan perubahan pada aktivitas vagus, aktivitas listrik lambung, sekresi hormon-hormon gastrointestinal dan mekanisme miogenik. Fischer dkk menunjukkan bahwa hipergilemia post prandial pada penderita diabetes menyebabkan terjadinya penurunan aktivitas mioelektrik lambung, pengurangan aktivitas motorik antrum dan keterlambatan pengosongan lambung. Studi oleh Barnett dan Ow yang menunjukkan bahwa motilitas antrum puasa akan menurun pada kadar gula darah 7,8 mmol/1 sedangkan motilitas antrum postprandial akan menurun pada kadar gula darah 9,7 mmol/1 (48). Adanya korelasi antara kadar gula darah yang tinggi dengan keterlambatan pengosongan lambung dijumpai pada IDDM maupun NIDDM. Tidak jelasnya kolerasi antara kadar HbA1c dengan keterlambatan pengosongan lambung menunjukkan bahwa keterlambatan pengosongan lambung lebih merupakan efek akut hiperglikemia ketimbang efek kronisnya.
Peranan hormon-hormon gastrointestinal dalam mengatur motilitas lambung telah diketahui, namun kebermaknaan perubahan hormon tersebut terhadap motilitas yang abnormal masih belum jelas. Tingginya kadar motilin plasma pada penderita gastroperasis diabetika menunjukkan bahwa kelainan motilitas yang terjadi kelihatannya tidak berkaitan dengan defisiensi motilin (42). Pemberian infus cholecystokinin octapeptida(CCK8) pada penderita baru NIDDM jelas mengakibatkan keterlambatan pengosongan lambung akan tetapi belum pernah diteliti bagaimana kadar CCK pada penderita gastroparesis diabetika.
II.4 GAMBARAN KLINIS
Gambaran klinis gastroparesis diabetika sangat beragam bahkan sering pula tanpa gejala gangguan saluran cerna atas yang minimal ataupun tanpa gejala sama sekali. Sehingga tidaklah berlebihan kalau Kassender pada tahun 1958 mengatakan bahwa gastroparesis diabeticorum lebih sering terabaikan disbanding yang terdiagnosa Berbagai penelitian telah menunjukkan lemahnya atau tidak adanya korelasi antara tingkat keparahan symptom saluran cerna dengan keterlambatan waktu pengosongan lambungpada penderita diabetes. Dengan perkataan lain bisa saja dijumpai penderita diabetes dengan keluhan saluran cerna atas yang berat namun waktu pengosongan lambung relatif normal, demikian pula sebaliknya dapat terjadi. Adanya neuropati sensori afferent disamping neuropati motorik afferent, turt terganggunya motilitas esophagus dan intestinal, dan adanya gangguan psikiatrik pada penderita diabetes,
diduga merupakan factor penyebab ketidak sesuaian antara kelainan motorik lambung dan gejala-gejala saluran cerna. Gejala-gejala yang bisa ditemukan pada penderita gastroparesis diabetika antara lain mual, muntah, anoreksia, nyeri abdomen, rasa cepat kenyang, rasa tidak enak diperut bagian atas, rasa terbakar di dada (heart burn), regurgitasi asam, sendawa, halitosis dan penurunan berat badan .Karena gastroparesis diabetika sering disertai gangguan pada saluran cerna lainnya maka gejalagejala disfagi (disfungsi esophagus), diare dan atau konstipasi (disfungsi usus halus dan colon) sering pula ditemui. Pengamatan oleh Merio dkk terhadap 22 penderita IDDM dengan keterlambatan pengosonganlambung menemukan adanya keluhan rasa gembung post prandial di perut bagian atas pada57% kasus, rasa cepat kenyang 41% kasus, rasa mual post prandial 27% kasus, muntah post prandial 9% kasus, heart burn 9% kasus, diare 10% kasus dan konstipasi 18% kasus (16). Lamanya gejala dialami penderita sangat bervariasi, bisa berminggu-minggu, bisa pula berlangsung singkat diselingi waktu bebas gejala (5). Mual dan muntah merupakan keluhan yang paling sering mengganggu pada gastroparesis diabetika, dan seringkali merupakan petunjuk adanya gastroparesis, terutama bila volume yang seperti ini diakibatkan oleh stasis dan distensi lambung, dan akan mereda oleh dekompresi akibat muntah itu sendiri ataupun pemasangan NGT. Muntah bisa pula bersifat refleks terjadi segera setelah makan, bisa pula terjadi pada keadaan puasa terutama pada pagi hari dengan bahan muntahan yang bercampur cairan empedu yang menandakan adanya refluxduodeno-gastrik. Mual dan muntah yang terjadi bisa hilang sendiri, serangan-serangan ataupun terus menerus. Nyeri abdomen pada gastroperasis diabetika bisa samar-samar berupa rasa tidak enak di perut, ataupun angat jelas yang terasa di abdomen bagian tengah dan atas. Rasa nyeri ini tidak berkaitan langsung dengan distensi lambung, namun disangkakan sebagai akibat keterlibatan syaraf simpatis visceral dan juga neuropati somatic nervus thoracalis abdomen. Gastroparesis, meskipun tanpa gejaladapat menyebabkan gangguan terhadap kontrol gula darah dan absorbsi obat-obatan. Pada penderita gastroparesis diabetika , akibat ketidak sesuaian antara onset insulin ataupun obat hipoglikemik oral dengan absorbsi bahan nutrisi di usus halus, dpat terjadi kendali gula darah yang tidak stabil.
II.4 DIAGNOSA
Adanya gastroparesis diabetika patut dicurigai pada penderita diabetes yang mengalami gejalagejala saluran cerna atas seperti misalnya mual, muntah dan cepat kenyang (1), juga pada penderita diabetes yang tanpa gejala namun didapati keadaan seperti sulitnya mencapai kendali gula darah yang baik. Harus diingat bahwa tidak ada gejala yang khas untuk gastroparesis sehingga perlu dilakukan ekslusi dari kelainan-kelainan lain seperti ulkus peptic, esophagitis maupun lesi-lesi lainnya dengan menggunkan test-test diagnostikrutin seperti endoskopi maupun radiology. Dengan studi barium ataupun endoskopi bisa dijumpai bukti tak langsung dari gastroparesis yaitu adanya retensi dan ataupun dilatasi lambung, namun hal ini belum
membuktikan adanya gastroparesis, dan disamping itu temuan yang normal tidak pula menyingkirkan adanya kelainan motorik lambung. Karena kurang baiknya nilai prediktif dari gejala-gejala, amka diperlukan pengukuran objektif dari keterlambatan pengosonganlambung dengan test-test tertentu. Dalam mendiagnosa gastroparesis diabetika perlu disingkirkan keadaan-keadaan lain yang dapat meyebabkan gastroparesis,obat-obatan yang mempengaruhi motilitas lambung harus dihentikan 12 – 24 jam sebelum test antara lain narkotik, benzodiazepin, β adrenergic agonist, calcium channel blocker, levodopa, obat-obat dengan aktifitas anti cholinergic, rokok, obat-obat prokinetik, antasid β blocker dan lain-lain. Sebaiknya test dilakukan dalam keadaan euglikemia dan juga diperiksa adanya tanda-tanda neuropati autonom dengan test reflex cardiovascular yang tersandarisasi. Sejumlah metode saat ini tersedia untuk pemeriksaan motilitas lambung, yang dapat dikelompokkan dalam 3 kategotri : pengukuran pengosongan lambung (semtigraphy, radiology, uji nafas radioisotop dan USG), pengukuran tekanan intra luminal (manometry) dan perekaman aktivitas elektrik lambung (electrogastrographty). Scintigraphy saat ini merupakan suatu cara pengukuran waktu pengosongan lambung yang paling akurat, dan dapat digunakan di klinis karena non invasive dan hanya menyebabkan paparan radiasi yang relatif rendah . Cara ini dapat mengukur pengosongan lambung liquid, solid ataupun keduanya dengan cara memasukkan bahan radioisotop (biasanya indium ataupun technetium) kedalam makanan, dengan suatu kamera gamma direkam distribusi radioisotop di lambung selama periode waktu sekurang-kurangnya 2 jam atau hingga 50% (T50) dari isi lambung telah dikosongkan. Karena keterkaitan antara pengosongan makanan solid dengan liquid pada penderita diabetes relatif lemah, dimana pengosongan bahan yang satu tidak dapat meramalkan pengosongan yang lainnya, sebaiknya test dilakukan terhadap kedua jenis makanan tersebut dengan label isotop sendiri-sendiri. Pemeriksaan yang demikian merupakan “gold standard” pemeriksaan pengosongan lambung (1). Dengan menilai retensi bahan solid pada 100 menit dan T50 bahan liquid suatu studi scintigraphy terhadap 86 pendeerita diabetes diperoleh hasil berikut ini : 16 (19%) penderita mengalami keterlambatan pengosongan solid maupun liquid, 7 (8%) penderita normal solid tetapi pengosongan liquid terlambat, dan 30 (35%) normal liquid tetapi solid terlambat . Pemeriksaan radiologis dengan fluoroskopi dan CT scan selain tidak sensitive juga menyebabkan paparan radiasi yang tinggi. Namun metode yang dilakukan Feldman dkk dengan menggunakan solid radiopaque marker ternyata merupakan cara yang sensitive dalam mendeteksi keterlambatan pengosongan lambung pada gastroparesis diabetika. Setelah menelan 10 buah marker radiopaque bersama dengan makanan standard, maka masih dijumpai marker dalam lambung setelah 6 jam yang dilihat dengan foto polos abdomen menunjukkan adanye keterlambatan pengosongan lambung solid non digestible yang berkaitan dengan hilangnya fase 3 dari IMMC antrum. Metode ini sederhana, aman, ditoleransi baik, relatif murah dan reproducible, dan mungkin lebih sensitive dibanding scintigraphy, sehingga dapat digunakan sebagai uji penyaring untuk penentuan gangguan pengosongan lambung.
Uji nafas radioisotop (radioisotop breath testing,(13C) octanoic acid breath test) merupakan teknik yang baru dikembangkan. Dengan mengukur kadar 13CO2 dalam nafas setelah menelan 13C-octanoic acid yang dimasukkan ke dalam makanan dapat diperoleh waktu pengosongan lambung yang hasilnya berkolerasi baik dengan scintigraphy. Ultrasonography merupakan suatu pemeriksaan non invasive yang dapat dipakai untuk mengevaluasi kecepatan pengosongan lambung liquid namun tidak cocok untuk menilai pengosongan solid. Dengan system tiga demensi dapat diperoleh hasil yang lebih tepat dan juga dapat dinilai distribusi makanan dalam lambung . Dengan manometri dapat dinilai aktivitas tekanan pada berbagai tempat di lambung dan usus halus, melalui suatu transducer yang dihubbungkan dengan kateter manometrymultilumen yang dimasukkan dalam saluran cerna. Dengan pemeriksaan ini dapat dilihat pengaturan temporal maupun spasial dari tekanan di antrum, pylorus maupun duodenum. Pemeriksaan ini mampu memberikan gambaran yang luas dari fisiologi lambung normal dan disfungsi yang berkaitan dengan pengosongan lambung, namun pemeriksaan ini sangat spesialistik, memiliki tingkat kesulitan teknis yang tinggi dan kesediaannya juga sangat terbatas Electrogastrography (EGG) merupakan suatu prosedur perekaman aktivitas elektrik lambung yang dilakukan dengan cara menempatkan beberapa electrode pada daerah epigastrium yang dilakukan dengan cara menempatkan beberapa electrode pada daerah epigastrium dengan sebuah limb lead sebagai referensi Dengan EGG dapat diukur aktivitas elektris berbagaibagianlambung. Normalnya aktivitas elektrik lambung distal memiliki depolarisasi siklis (slow wave) dengan kecepatan 3 siklus / menit. Abnormalitas dari depolarisasi siklis ini (dysrhytmia) dapat berupa techigastria (peningkatan frekwensi slow wave) bradygastria ( penurunan frekwensi slow wave) ataupun gastric arrhythmia ( tidak teraturnya frekwensi slow wave). Dengan pemeriksaan EGG terlihat bahwa dysrhythmia lambung relatif sering terjadi pada penderita diabetes, namun korelasi antara EGG dengan pengosongan lambung maupun simptom-simptom statis lambung tidak jelas.
II.5 DIAGNOSA DIFERENSIAL
Pada kebanyakan kasus, diagnosa gastroparesis dibuat berdasarkan adanya mual dan muntah yang berlarut-larut pada penderita diabetes yang lanjut, namun perlu diingat bahwa mual dan muntah sering dialami penderita diabetes dan bukan seluruhnya disebabkan oleh gastroparesis. Mual dan muntah lazim terjadi pada ketoasidosis akut yang umumnya akan mereda setelah koreksi kelainan metabolic tersebut. Sebelum menyimpulkan adanya suatu gangguan motilitas harus disingkirkan kemungkinan obstruksi mekanis, peradangan maupun ulkus dengan endoskopi ataupun foto serial saluran cerna atas. Meskipun agak jarang, obstruksi saluran cerna bagian tengah dan bawah dapat menyerupai gastroparesis, bila tanda klinis mengarah ke kemungkinan tersebut perlu dilakukan pemeriksaan seperti foto polos abdomen, barium follow through ataupun CT scan. Harus pula diingat
kemungkinan adanya perforasi, appendicitis, pankreatitis,penyakit susunan syaraf pusat, sindroma paraneoplastik, efek samping obat, kehamilan dan psikogenik . Banyak keadaan-keadaan lain yang dapat menyebabkan gastroparesis keadaan tersebut bisa menyebabkan gastroparesis yang tak berkaitan dengan diabetiknya pada penderita diabetes, sehingga sebelum memulai terapi keadaan-keadaan tersebut, terutama yang reversible haruslah diatasi . Tabel 1. Etiologi dari gastroparesis
Keterlambatan pengosongan lambung sementara Postoperative ileus Acute viral gastroenteritis Hyperglycemia Hyperkalemia Hypothyroidism Obat-obatan morphine,anticholinergics,levodopa,β-adrenergic agonisis, nicotine Stress : Labyrinthine stimulation, cold pain Statis Lambung Kronik Idiopathic (non ulcer atau functional dyspepsia) Diabetes mellitus Postsurgical : post vagotomygastroesophageal reflux disease Tumor-associated (carcinoma lung, pancreas) Anorexia nervosa Progressive systemic selerosis Chronic idiopathic intestinal pseudo-obstruction Amyloidosis Myotania Dystrophica Dermatomyositis Automatic degeneration Brain stem tumor
Spinal cord injury Post-irradiation Porphyria II.5 KOMPLIKASI
Komplikasi gastroparesis diabetika sangat serius sehingga sedapat mungkin harus dicegah. Akibat muntah-muntah ataupun regurgitasi yang berulang-ulang sering terjadi esofagitis yang berat dan luas yang menyebabkan perdarahan saluran cerna atas yang akut maupun kronis, dapat pula terjadi robekan esophagus Mallory weiss, pneumonia aspirasi, malnutrisi maupun gangguan keseimbangan air dan elektrolit. Akibat terganggunya pengosongan lambung solid non digestible dapat terjadi pembentukan bezoar di lambung. Gastroparesis juga dapat menyebabkan terganggunya absorbsi obat oral sehingga menyebabkan fluktuasi kadar obat dalam darah, hal ini menjadi masalah yang penting bagi penderita diabetes dewngan obat hipoglikemik oral (24).
II.6 PENATALAKSANAAN
Adapun tujuan penatalaksanaan gastroparesis diabetika adalah memperbaiki kualitas hidup, mencegah komplikasi dan membantu terselenggaranya kendali diabetes yang lebih baik. Sampai saat ini tindakan pengobatan lebih ditujukan kepada kasus-kasus yang simptomatik, pada yang asimptomatik apalagi dengan kendali diabetes yang baik belum diperlukan pengobatan, namun dalam rangka membantu mencapai kendali gula darah yang lebih baik dan memperbaiki nutrisi, pengobatan terhadap kasus asimptomatik dapat diberikan. terhadap penderita gastroparesis yang simptomatik sebaiknya dilakukan penyesuaian diit, yang dianjurkan adalah porsi kecil namun sering, dengan kadar lemak dan serat yang rendah dan tetap menjaga asupan kalori yang cukup. Bila cara tersebut tidak menolong dapat diberikan makanan cair ataupun yang dihomogenesisasi, dan pada kasus yang sangat berat mungkin diperlukan suatu feeding tube ke jejunum untuk nutrisi enternal. Penggunaan obat-obat prokinetik untuk meningkatkan kecepatan pengosongan lambung merupakan pendekatan paling efektif dalam pengobatan penderita gastroparesis yang simptomatik Sebelum terapi prokinetik dimulai seharusnya waktu pengosongan lambung diukur, namun karena tidak praktis dapat diberikan terapi pengobatan selama 4 minggu, bila symptom tidak berkurang ataupun muncul kembali setelah terapi dihentikan maka waktu pengosongan lambung harus diukur Ada berbagai bahan fannakologik yang memiliki efek prokinetik lambung, namun obat-obat prokinetik yang secara luas digunakan, dalam mengobati gastroparesis diabetika adalah metoclopramide, domperidone, cisapride dan erythromycin. Karena sifat kelainan motorik yang beraneka ragam pada gastroparesis diabetika maka tidak mungkin untuk memperoleh perbaikan terhadap seluruh kelainan motorik / sensorik dengan satu obat . Waktu pemberian obat prokinetik haruslah sedemikian rupa sehingga kadar plasma obat (&). Waktu pemberian obat prokinetik haruslah sedemikian rupa sehingga kadar plasma puncak dan aktivitas terapeutik bertepatan dengan waktu makan yaitu setidaknya 30 menit peprandial,
selain itu juga perlu diberikan dosis malam hari untuk mengurangi pembentukan bezzoar. Metoclopramide adalah suatu derivat procainamide merupakan antagonis reseptor dopamine D2 dan reseptor 5HT3, pelepas acetylcholine dan inhibitor cholinesterase, memiliki khasiat prokinetik lambung dan anti emetik dan dapat melewati sawar darah otak (4). Aktivitas prokinetiknya diperkirakan berasal dari antagonisme reseptor dopamine lambung peningkatan pelepasan acetylcholine dari plexus myentericus. Adapun aksi prokinetiknya antara lain meningkatkan tekanan sfingter esophagus bawah, menghambat relaksasi fundus, meningkatkan kontraktilitas antrum dan merelaksasi sfingter pylorus. Aksi metoclopramide pada aktivitas IMMC masih belum jelas. Aktivitas antiemetiknya adalah berdasarkan antagonisme reseptor dopamine sentral pada chemoreceptor trigger zone dan vomiting center. Metoclopramide dapat menurangi symptom statis lambung dan memperbaiki pengosongan lambung solid maupun liquid, namun antara perbaikan symptom dengan pengosongan lambung tidak berkorelasi. Pada pemakaian yang berkepanjangan efek prokinetiknya akan menghilang meskipun perbaikan simptomatiknya terus berlangsung. Metoclopramide dianggap merupakan obat yang paling efektif dalam hal memperbaiki symptom. Metoclopramide diberikan per oral dengan dosis 5 – 20 mg sebelum makan dan pada waktu tidur. Dapat pula diberikan melalui intravena, intramuskuler, subkutan, intrarektal maupun intraperitoneal Efek samping metoclopramide setidak-tidaknya mengenai 20% penderita, sifatnya tergantung dosis, dan yang tersering adalah gangguan neurologik dan endokrinologik (69). Gangguan neurologik berupa mengantuk, gelisah, cemas, depresi, symptom dystonic (yaitu tardive dyskinesia, oculogyric crisis, opisthotonus, trismus dan torticollis), dan symptom parkinsonisme (yaitu tremor, rigidity dan akinesia). Gangguan endokrinologik antara lain hiperprolaktinemiayang menyebabkan gynecomastia, mastalgia, galactorrhea dan amenorrhea, selain itu dapat terjadi peningkatan kadar aldosterone dan thyrotropin dan penurunan kadar luteinizing hormone, follicle stimulating hormone dan growth hormone. Domperidone merupakan derivat benzimidalzole, suatu antagonis reseptor dopamine yang tidak melewati sawar darah otak. Aksi prokinetik lambungnya adalah melalui penghambatan reseptor dopamine pada lambung dan duodenum , sedangkan efek antiemetiknya hanya terjadi pada chemoreceptor trigger zone Domperidone efektif dalam mengendalikan symptom dan memperbaiki pengosongan lambung pada gastoparesis diabetika. Pemberian secara akut pada pendderita diabetes akan meningkatkan kecepatan pengosongan solid maupun liquid, sesudah pengobatan 4 minggu peningkatan pengosongan liquid tetap terjadi namun pengosongan solid tidak, sedangkan symptom klinis membaik pada pengobatan akut maupun kronis. Domperidone dapat diberikan melalui oral, intravena, intramuskuler ataupun intrarektal. Dosis awal oral adalah 10 mg sebelum makan dan malam sebelum tidur, dapat ditingkatkan menjadi 4 kali 20 mg perhari, dan pada gastroparesis yang berat dapat ditingkatkan menjadi 4 x 30 mg perhari.
Insidens efek samping domperidone bervariasi dari 2-7%, umumnya adalah mulut kering, sakit kepala, ruam kulit, gatal diare, kegelisahan dan gangguan endokrin yang berkaitan dengan hiperproklaktinemia. Cisapride merupakan suatu derivat benzamide yang tidak memiliki sifat antidopaminergik, akan tetapi meningkatkan pelepasan acetylcholine pada plexus myentericus intestinalis dan juga bersifat antagonis terhadap reseptor 4 HT3 dan antagonis 5HT4. Cisapride tidak mempunyai efek antiemetik langsung, namun dapat meningkatkan amplitudo kontraksi di seluruh bagian saluran cerna sehingga menguntungkan bagi penderita. Obat ini meningkatkan kontraksi antrum dan duodenum dan juga meningkatkan koordinasi antroduodenal. Pada penderita gastroparesis diabetika cisapride dapat memperbaiki pengosongan lambung liquid, solid maupun non digestible solid, dan efek perbaikan ini terjadi pada pemberian akut maupun kronis. Dibanding dengan metoclopramide, cisapride lebih poten dan dianggap sebagai obat pilihan utama untuk gastroparesis pada saat ini . Cisapride diberikan melalui oral dengan dosis 5-20mg, sebelum makan dan atau pada waktu tidur. Efek samping cisaapride jauh lebih sedikit disbanding metoclopramide, umumnya adalah kram perut, diare dan sakit kepala, biasanya bersifat sementara dan dapat diatasi dengan pengurangan dosis . Erythomycin merupakan antibiotik macrolide yang memiliki efek menyerupai motilin terhadap motilitas saluran cerna, bekerja sebagai agonis motilin dengan cara berkaitan dengan reseptor motilin pada antrum dan duodenum bagaian atas, dan aktivitas ini tidak berkaitan dengan efek antimikrobialnya. Studi inviro menunjukkan bahwa selain merangsang kontraksi antrum dan duodenum, erythromycin juga menginhibisi otot pylorus. Pada manusia erythromycin dapat meningkatkan kontraksi antrum, memperbaiki kontraksi antroduodenal, mengurangi waktu aktivitas IMMC fase 2 dan merangsang serta memperpanjang aktivitas IMMC fase 3. Kao dkk menyimpulkan bahwaerythromycin efektif terhadap gastroparesis diabetika karena memperbaiki transit esophagus dan pengosonganlambung. Studi meta analisis mengenai penggunaan obat-obat prokinetik pada penderita gastroparesis menunjukkan bahwa erythromycin lebih unggul disbanding cisapride, metoclopramide maupun domperidone dalam hal mempercepat pengosongan lambung. Pemberian erythromycin 200 mg intravena kepada penderita gastroparesis diabetika akan memperbaiki pengosongan lambung solid maupun liquid secara dramatis menjadi seperti yang terlihat pada orang norml, bila diberi secara oral 3 kali 250 mg selama 4 minggu, perbaikan juga terjadi namun hasilnya kurang dibanding intravena(81), Erythromycin tersedia untuk penggunaan oral dalam bentuk stearat dan etyl succinate. Dosis erythromycin stearst adalah 3 kali 250 mg diberikan 30 – 60 menit sebelum makan. Untuk penggunaan intravena dalam bentuk lactobionate diberikan sebagai infus selama 30 menitdengan dosis 200mg, diencerkan dalam larutan garam fisiologis . Pada orang normal erythromycin dapat menimbulkan efek samping mual, muntah, kejang abdomen dan diare, sedangkan pemberian yang berlama-lama sebagai prokinetik akan meningkatkan resiko timbulnya strain bakteri resisten.
Saat ini dikembangkan derivat erythromycin, ER 523, suatu agonis reseptor motilin yang 18 kali lebih kuat dari erythromycin namun tidak memiliki aksi antibiotik, dan terbukti efektif memperpendek waktu pengosongan lambung liquid maupun solid pada penderita IDDM dengan gastroparesis yang berat. Tindakan operatif seperti loop gastroenterostomy, vagotomy dan pyloroplasty terhadap gastroparesis diabetika umumnya mengecewakan sehingga hampir tidak digunakan, kalaupun digunakan hanya pada kasus yang sangat berat yang tidak respons terhadap terapi medis lainnya.
Decades of research elucidating the pathophysiology of diabetic neuropathy have failed, thus far, to produce a treatment that prevents or reverses its development and progression. Recently, however, numerous competing or parallel pathological pathways have begun to intersect and complement each other, illuminating potential pharmacologic targets. The current foci of diabetic neuropathy research are oxidative stress, advanced glycation end products (AGEs), protein kinase C (PKC), and the polyol pathway. Figure 1 provides an overview of how these pathways may contribute to the pathophysiology.
(Enlarge Image)
General overview of the pathophysiology of diabetic neuropathy . AGE = advanced glycation end product, RAGE = receptors for AGEs, ROSs = reactive oxygen species, TCA = tricarboxylic acid.
The diabetic pathologies of the peripheral nervous and microvascular systems are inseparably intertwined by their physiological codependence. In the simplest terms, blood vessels depend on neural regulation for normal function, and neurons depend on capillaries for nutrients. The self-perpetuating potential of microvascular and neural dysfunction in the development of diabetic neuropathy is supported by a number of persuasive studies. In fact, much of the literature refers to diabetic neuropathy as a microvascular complication or neurovascular disease. Diabetic neurovascular disease is a metabolic disorder, and the key to pathogenesis is that neither vascular nor nervous tissue requires insulin for the uptake of glucose. Therefore, hyperglycemia results in elevated intracellular glucose levels that drive secondary pathologies -- oxidative stress, protein glycation -- that are likely similar in both vascular and nervous tissue. Nevertheless, although the systems are codependent and may have analogous diabetic pathologies, they are unique, especially with respect to the challenges of treatment. Perhaps the first pathological change in the microvasculature is a physiological shift favoring vasoconstriction, evidenced by blunted vasodilation and elevated vasoconstrictor activity.[25] As the disease progresses, neuronal dysfunction
correlates closely with the development of vascular abnormalities, such as capillary basement membrane thickening and endothelial hyperplasia, which contribute to diminished oxygen tension and hypoxia.[26- 28] Indeed, hemodynamic abnormalities, hypoperfusion, and neuronal ischemia are well-established characteristics of diabetic neuropathy.[25,29]Finally, diabetic animal models have demonstrated that vasodilator agents (e.g., angiotensin-converting-enzyme [ACE] inhibitors, α1antagonists) and experimental drugs (e.g., aldose reductase inhibitors, PKC inhibitors) can lead to substantial improvements in neuronal blood flow, with corresponding improvements in NCV.[25] Thus, microvascular dysfunction occurs early in diabetes, parallels the progression of neural dysfunction, and may be sufficient to support the severity of structural, functional, and clinical changes observed in diabetic neuropathy. Diabetes is, foremost, a hypermetabolic state that promotes elevated intracellular concentrations of glucose that can participate in a number of different pathological processes. Sugars can react with reactive oxygen species to form carbonyls that can further react with proteins or lipids to produce glycoxidation or lipoxidation compounds, respectively.[30] Glucose and its metabolites can also create carbonyl complexes with proteins directly, producing AGEs that contribute to oxidative stress as well. Alternatively, glucose metabolism itself creates free -radical byproducts in the normal production of ATP. The presence of excessive glucose may lead to increased production of reducing agents (i.e., NADH and FADH2) through glycolysis and the tricarboxylic acid cycle.[31] This surplus of electron donors may result in a dangerous imbalance in the mitochondrial electron transport chain that could accelerate the production of superoxide, a highly reactive free radical. [31- 33] In summary, oxidative stress describes an increase in substrate for AGEs, an increase in precursors for glycoxidation and lipoxidation products, and an acceleration in freeradical formation that may be accompanied or caused by a deficiency of antioxidant and detoxification pathways.[30] Glycoxidation and lipoxidation products represent an extensive and diverse group of potentially deleterious compounds. Superoxide anion is capable of profound tissue damage and may contribute to the activation of PKC by inducing de novo s ynthesis of diacylglycerol.[32] In fact, the existing evidence of oxidative stress supports a number of expert hypotheses, ranging from a unifying pathology to a universal consequence of disease itself .[30,31] However, a principal role for oxidative stress in the pathology of diabetic neuropathy currently hinges on gaps in basic research and
disappointing clinical trials. Tissue concentrations of known carbonyl compounds are nearly negligible, and antioxidants have been shown to be of little benefit for the treatment of diabetic neuropathy or microvascular disease.[29,30] Glucose and other sugars can nonenzymatically form covalent bonds with proteins through the Maillard reaction to produce Schiff bases and Amodori products, which can further degrade or react to produce AGEs. This process occurs in euglycemic individuals and normally affects only longer-lived proteins, but hyperglycemia provides an excess of substrate (i.e., glucose) that may accelerate the reaction, with pathological consequences. The glycation of essential proteins could alter their structure and impair their function.[34] There is scattered evidence linking AGEs to abnormalities in vascular tissue, lipid metabolism, and platelets that may be germane to the pathology of diabetic neuropathy.[34,35]Receptors for AGEs have also been identified that can contribute to oxidative stress and activate signaltransduction pathways, such as PKC and mitogen-activated protein.[31,34-36] Potent AGE cross-link inhibitors, such as aminoguanidine, have demonstrated efficacy in preventing diabetic vascular complications in animal models, but their lack of efficacy and dose-limiting toxicity have proven prohibitive in humans.[29,31,34,35] The polyol pathway provides persuasive indications that the unifying feature of diabetes -- chronic hyperglycemia -- can induce and drive subordinate metabolic processes that promote intracellular instability and deca y. It is essentially an alternative catabolic pathway that is activated and supplied by elevated intracellular glucose levels.[31,37] The first redox reaction of the polyol pathway couples the reduction of glucose by the enzyme al-dose reductase with the oxidation of NADPH to NADP+, producing sorbitol. Sorbitol is further oxidized to fructose by sorbitol dehydrogenase, which is coupled with the reduction of NAD+ to NADH. It was once believed that the accumulation of sorbitol resulted in osmotic stress that caused neuron damage, but it is generally accepted that sorbitol concentrations are relatively insignificant in the nerves and vascular tissue of patients with diabetes.[29,31,37] The current hypothesis holds that a high rate of "flux" of glucose through the polyol pathway is pathogenic, primarily by increasing the turnover of cofactors -- NADPH and NAD +. The reduction and regeneration of glutathione require NADPH, and depletion of glutathione could contribute to oxidative stress and the accumulation of toxic species.[37] Also, an imbalance in the NADH:NAD+ ratio could ultimately result in increased production of AGEs and the activation of diacylglycerol and PKC. Aldose reductase inhibitors are effective in preventing the
development of diabetic neuropathy in animal models. However, human trials have demonstrated disappointing results and dose-limiting toxicity. Investigators continue to search for a potent inhibitor with adequate tissue penetration and a tolerable adverse-effect profile.[37] There is mounting evidence that PKC may be a critical conductor in the metabolic pathologies associated with diabetic neuropathy. The term "PKC" actually describes a superfamily of 12 isoenzymes that act in the transduction of intracellular signaling and are activated by phosphorylation and subsequen t binding to the second messenger diacylglycerol.[29,38] Elevated intracellular glucose has been linked to increased diacylglycerol and PKC levels in retinal, aortic, and renal tissues, but, surprisingly, neuronal concentrations of diacylglycerol and PKC appear to be largely unchanged or even decreased under diabetic conditions.[29,38] However, studies have demonstrated that PKC inhibitors can improve Na + -K+ --ATPase activity, which is suppressed and could contribute to diminished NCV in diabetes.[38] More important, β1- and β2-specific PKC inhibitors have been shown to be capable of preventing
diminished neuronal blood flow and NCV in diabetic animal models.
