Tugas Individual
KIMIA MEDICINAL OBAT KARDIOVASKULAR
DISUSUN OLEH: NAMA
: FAISAL ABDA
NIM
: F1F1 10 076
KELAS
:B
JURUSAN FARMASI FARMASI FAKULT AKULTAS MATEMATIKA MATEMATIKA DAN ILMU I LMU PENGET PENGE TAHUAN ALAM UNIVERSITAS HALUOLEO KENDARI 2012
1. HISTORY
Digitalis adalah salah satu obat-obat tertua, dipakai sejak tahun 1200 dan sampai kini masih terus dipakaidalam bentuk yang telah dimurnikan. Digitalis dihasilkan dari tumbuhan foxglove ungu dan putih, dapat bersifat racun. racun. ada ada tahun tahun 1!"# 1!"# $illia $illiam m $ithe $ithenin ning g dari dari %nggri %nggriss mengg mengguna unakan kan digitalis untuk menyembuhkan &sakit bengkak' yaitu edema pada ekstremitas akib akibat at insu insufis fisien iensi si ginj ginjal al dan dan jant jantun ung. g. rep repara aratt digi digital talis is efek efekti tiff untu untuk k mengobati payah jantung kongestif ()*+. ($ihering tidak menyadari baha &sakit &sakit bengka bengkak' k' merupa merupakan kan akibat akibat dari dari payah payah jantung jantung.+ .+ )ika )ika otot otot jantun jantung g (miokardium+ melemah dan membesar, maka otot jantung akan kehilangan kemamp kemampuan uannya nya untuk untuk memomp memompaa darah darah dari dari jantun jantung g ke dalam dalam sirkula sirkulasi si sistemik (*ee dan ayes, 1/+. likos likosida ida jantung jantung telah telah diguna digunakan kan selama selama bertahu bertahun-t n-tahu ahun n dalam dalam bentuk daun kering dari pohon foxglove untuk untuk mengobati mengobati penyakit penyakit yang disebu disebutt dropsy dropsy (edema (edema kaki+. kaki+. likos likosida ida jantun jantung g mengan mengandun dung g sebuah sebuah inti inti steroid yang melekat pada gula, ditambah sebuah cincin lakton tidak jenuh. likosida jantung meningkatkan gaya dan kecepatan kontraksi miokardium sehing sehingga ga membali membalikka kkan n efek efek patolo patologik gik gagal gagal jantung jantung konges kongestif tif (noni (nonim, m, 200+.
1. HISTORY
Digitalis adalah salah satu obat-obat tertua, dipakai sejak tahun 1200 dan sampai kini masih terus dipakaidalam bentuk yang telah dimurnikan. Digitalis dihasilkan dari tumbuhan foxglove ungu dan putih, dapat bersifat racun. racun. ada ada tahun tahun 1!"# 1!"# $illia $illiam m $ithe $ithenin ning g dari dari %nggri %nggriss mengg mengguna unakan kan digitalis untuk menyembuhkan &sakit bengkak' yaitu edema pada ekstremitas akib akibat at insu insufis fisien iensi si ginj ginjal al dan dan jant jantun ung. g. rep repara aratt digi digital talis is efek efekti tiff untu untuk k mengobati payah jantung kongestif ()*+. ($ihering tidak menyadari baha &sakit &sakit bengka bengkak' k' merupa merupakan kan akibat akibat dari dari payah payah jantung jantung.+ .+ )ika )ika otot otot jantun jantung g (miokardium+ melemah dan membesar, maka otot jantung akan kehilangan kemamp kemampuan uannya nya untuk untuk memomp memompaa darah darah dari dari jantun jantung g ke dalam dalam sirkula sirkulasi si sistemik (*ee dan ayes, 1/+. likos likosida ida jantung jantung telah telah diguna digunakan kan selama selama bertahu bertahun-t n-tahu ahun n dalam dalam bentuk daun kering dari pohon foxglove untuk untuk mengobati mengobati penyakit penyakit yang disebu disebutt dropsy dropsy (edema (edema kaki+. kaki+. likos likosida ida jantun jantung g mengan mengandun dung g sebuah sebuah inti inti steroid yang melekat pada gula, ditambah sebuah cincin lakton tidak jenuh. likosida jantung meningkatkan gaya dan kecepatan kontraksi miokardium sehing sehingga ga membali membalikka kkan n efek efek patolo patologik gik gagal gagal jantung jantung konges kongestif tif (noni (nonim, m, 200+.
2. DEFENISI
angguan kardiovaskuler merupakan penyebab banyak kematian di dunia arat, dan merupakan akibat gaya hidup dan makanan yang dikonsumsi juga menjadi tradisi sampai tingkat tertentu. enyakit ini cendung memberi respo respon n yang baik baik terh terhad adap ap peru peruba baha han n dalam dalam kons konsum umsi si maka makana nan n dan dan melak melakuk ukan an lebih lebih bany banyak ak olah olahrag raga, a, juga juga peng pengob obata atan n deng dengan an obat obat-ob -obat at konfensional atau fitoterapi. *ondisi yang yang berat seperti gagal jantung harus diobati hanya dibaah panduan seorang dokter yang beri3in, meskipun obatobatnya kemungkinan berasal dari tumbuhan (misalnya digoksin+ (einrich, 2010+. 4bat kardiovaskular adalah obat yang digunakan untuk mencegah atau mengobati mengobati penyakit penyakit kardiovasku kardiovaskular. lar. 4bat kardiovask kardiovaskular ular diklasifikasi diklasifikasikan kan menjadi5 1. ntiaritm ritmiia 2. 6asodi sodila lato tor r 7. nti ntihi hipe pert rten ensi si 8. ntianginia #. ntil ntilip ipem emik ik A. Anti Antiar arit itmi mia a ritmia adalah gangguan irama jantung irama jantung,, suatu kondisi di mana jantung berdenyut tidak menentu. %rama jantung mungkin terlalu cepat ( takikardia takikardia+, +, terlalu lambat ( bradikardia+ bradikardia+ atau tidak teratur. teratur. ritmia ritmia terjadi apabila sumber pencetus rangsangan bukan berasal dari tempat seharusnya (9 node+. 9uatu pemacu jantung yang berasal dari tempat lain di luar 9 node disebut pemacu jantung ektopik. emacu jantung ektopik akan menyebabkan urutan kontraksi abnorm abnormal al dari dari berbag berbagai ai bagian bagian jantun jantung. g. pabi pabila la 9 node tidak tidak mampu mampu
menjalankan fungsinya dengan baik, otonomi pengaturan iram jantung akan diambil alih oleh pemacu jantung ektopik seperti5 otot atrium, septum, 6 node, serabut urkinje, dan otot ventrikel. 9erabut 6 node, jika tidak mendapat rangsangan dari 9 node dan otot atrium, maka 6 node mengeluarkan impuls sendiri dengan kecepatan intrinsik 80-/0 kali:menit, dan serabut urkinje mengeluarkan impuls dengan kecepatan 1#-80 kali per menit. *ecepatan ini berbeda dengan kecepatan normal 9 node sebesar !0-"0 kali:menit. 9 node mengatur denyut jantung dan memegang peranan utama sebagai pengatur rangsangan karena kecepatan impuls beriramanya lebih besar daripada bagian jantung lainnya. 4leh karena itu, dikatakan baha 9 node merupakan pemacu jantung normal (;onny dkk, 200"+. 4bat antiaritmia adalah obat yang digunakan untuk memperbaiki atau memodikasi irama jantung. 4bat aritmia dikelompokkan menurut efek eletrofisiologik dan mekanisme kerjanya. kan tetapi haruslah diketahui baha obat-obat dalam satu kelas sesungguhnya berbeda< suatu obat mungkin efektif dan aman bagi pasien tertentu, tetapi yang lain belum tentu. 9ebagian besar informasi yang digunakan untuk mengelompokkan obat antiaritmia berasal dari hasil kajian pada hean.
Tabel5 klasifikasi obat antiaritmia berdasarkan mekanisme kerjanya. Kelas
%
Mekanisme Kerja enyakit kanal natrium
Depresi sedang fase 0 dan konduksi lambat (2>+,
Obat
*uinidin, prokainamid
memanjangkan efek repolarisasi
Depresi minimal fase 0 dan konduksi lambat (0-
@idokain, fenitoin, tokainid
1>+, mempersingakt repolarisasi =
Depresi kuat fase 0, kondusi lambat (7> - 8>+,
Ankainid, flekainid, indekainid
efek ringan terhadap repolarisasi %%
enyekat adrenoreseptor beta
ropanolol, asetobutolol
%%%
?emanjangkan repolarisasi
miodaron, bretilium, sotalol
%6
enyekat kanal =a >>
6erapamil, ditia3em
6
@ain-lain
Digitalis, adenosin, magnesium
a+ 4bat kelas % 4bat aritmia kelas 1 menghambat arus masuk ion Ba >, menekan depolarisasi fase 0, dan memperlambat kecepatan konduksi serabut urkinje miokard ketingkat sedang sedang pada nilai 6maks istirahat normal. Afek ini diperkuat bila membran sel terdepolarisasi, atau bila frekuensi eksitasi meningkat. =ontoh kuinidin, prokainamid dan disopiramid 4bat kelas % 4bat antiaritmia kelas % sedikit sekali mengubah depolarisasi fase 0 dan kecepatan konduksi di serabut urkinje bila nilai 6m normal. kan tepai efek penekanan obat kelas % terhadap parameter ini sangat diperkuat bila membran terdepolarisasi abau bila frekuensi eksilasi dinaikkan. erlaanan
dengan obat kelas %, obat kelas % mempercepat repolarisasi membran. =ontoh lidokain, fenitoin, tokainid dan meksiletin 4bat kelas %= 4bat kelas %= berafinitas tinggi terhadap
kanal Ba> di sarkolema
(membran sel+ . 4bat ini merupakan antiaritmia yang paling poten dalam memperlambat konduksi dan menekan arus masuk Ba > ke dalam sel dan kompleks prematur ventrikel spontan. =ontoh flekainid, enkainid, dan propafenon
b+ *elas %% C-bloker ampir semua efek C-bloker dapat diterangkan berdasarkan hambatan selektif terhadap adrenoreseptor-C. emlokkan C-adrenoreseptor jantung menyebabkan
hambatan
respon katekomin
pada
miokardial.
=ontoh
propanolol, asebutolol dan esmolol. c+ *elas %%% memanjangkan repolarisasi 4bat-obat dalam kelas %%% ini mempunyai sifat farmakologik yang berlainan, tetapi sama-sama mempunyai kemampuan memperpanjang lama potensial aksi dan refractoriness serabut urkinje dan serabut otot ventrikel. 4bat-obat ini menghambat aktifitas sistem saraf otonom secara nyata. =ontoh bretilium, amiodaron, sotalol, dofetilid, dan ibutilid. d+ *elas %6 antagonis kalsium 4bat antiaritmia kelas %6 adalah penghambatan kanal =a 2>. Afek klinis penting dari antagonis =a 2> untuk pengobatan aritmia adalah penekanan
potensial aksi yang =a2> dependent dan perlambatan konduksi di nodus 6. =ontoh verapamil dan diltia3em (anu, 200!+. B. as!"ialat!r
6asodilator adalah 3at-3at yang berkhasiat vasodilatasi langsung terhadap arteriole dan dengan demikian menurunkan tekanan darah yang tinggi. ?enurut jay dan ;ahardja (200!+ vasodilator dibagi menjadi 7 kelompok berdasarkan penggunaannya yaitu5 1+ 4bat-obat hipertensi 5 (di+ hidrala3in dan minoksidil 2+ 6asodilator koroner (obat angina pectoris+5 nitrat dan nitrit 7+ 6asodilatasi perifer (obat gangguan sirukulasi+5 buflomedil, pentoxifilin, ekstrak Ginko biloba, siklandelat, isoksuprin dan turunan nikotinat. #. Anti$i%ertensi ipertensi merupakan suatu kelainan, suatu gejala dari gangguan pada mekanisme regulasi tekanan darah. ekanan darah sistolis adalah tekanan pada dinding arteri suatu jantung menguncup (sistole+ dan tekanan diastolis bila jantung sudah mengendur kembali. Tabel& *lasifikasi tekanan darah orang deasa
*lasifikasi 9istolis (mm:g+ Bormal E120 Bormal tinggi 120-17 ipertensi tingka % 180-1# ipertensi tingkat %% F1/0 enyebab dari hipertensi diketahaui hanya
Diastolis (mm:g+ E"0 "0-" 0- F100 lebih kurang 10G dari
semua kasus, antara lain akibat penyakit ginjal dan penciutan aorta:anak ginjal, juga akibat tumor di anak ginjal dengan efek overproduksi hormonhormon tertentu yang berkhasiat meningkatkan tekanan darah (jay dan ;ahardja 200!+.
4bat antihepertensi dikelompokkan menjadi # kelompok. 4bat lini pertama yang la3im digunakan untuk pengobatan aal hipertensi yaitu (1+ diuretik (2+ penyekat reseptor C adrenergik (7+ penghambat angiotensinconverting en3ime (=A-inhibitor+ (8+ penghambat reseptor angiotensin (#+ antagonis kalsium (anu, 200!+. 1. Diuretik Diuretik bekerja dengan meningkatkan eksresi natrium, air dan klorida sehingga menurunkan curah jantung dan tekanan darah. 9elain mekanisme tersebut, beberapa diuretik juga menurunkan resistensi perifer sehingga menambah efek hipotensinya. Afek ini diduga akibat penurunan natrium diruang interstisial dan di dalam sel otot polos pembuluh darah yang selanjutnya menghambat influks kalsium. 4bat diuretik digolongkan menjadi golongan tia3id (hidroklorotia3id, bendroflumetia3id, klortia3id+< diuretik kuat (furosemid, torasemid, bumetanid dan asam etakrinat+< dan diuretik hemat kalium (amilorid, spironolakton dan triameteren+. 2. enghambat adrenergik Hat-3at ini memiliki sifat kimia yang sangat mirip dengan 3at Cadrenergik isoprenalin. *hasiat utamanya adalah anti-adrenergik dengan jalan menempati secara bersaing reseptor C-adrenergik. lokade reseptor ini mengakibatkan peniadaan atau penrunan kuat aktivitas adrenalin dan noradrenalin (B+. ;eseptor-C terdapat dalam 2 jenis yakni C1 dan C2. ;eseptor C1 dijantung (juga di 99 dan ginjal+. lokade reseptor ini mengakibatkan pelamahan daya kontraksi (efek inotrop negatif+, penurunan
frekuensi jantung (efek kronotrop negatif, bradycardia+ dan penurunan volume menitnya. )uga perlambatan penyaluran impuls jantung (simpuls 6 I antrioventrikuler+. ;eseptor C2 di bronkia (juga di dinding pembulauh dan usus+. lokade reseptor ini menimbulkan penciutan bronkia dan vasokontriksi perifer agak ringan yang bersifat sementara, juga mengganggua mekanisme homeostasis untuk memelihara kadar glukosa dalam darah (efek hipoglikemis+. =ontoh obat penghambat adrenergik adalah atenolol, metoprolol, labetalol dan karvedilol (anu, 200!+. 7. enghambat angiotensin-converting en3ime (=A-inhibitor+ da beberapa obat yang dapat menurunkan tekanan darah dengan jalan mencegah pengubahan en3imatis dari angiotensin (+ % menjadi angiotensin %%. %% merupakan hormon aktif dari 9istem ;enin-ngiotensin-ldosteron (;9+. engikatan %% pada reseptor (antara lain di ginjal, dinding pembuluh dan jantung+ memiciu beberapa mekanisme biologis, khususnya efek vasokontriksi dan pelepasan aldosteron.
8. ntagonis kalsium *alsium merupakan elemen esensial bagi pembentukan tulang dan fungsi otot kerangka dan otot polos jantung:dinding arteriole< untuk kontraksi semua sel otot tersebut diperlukan ion-=a intrasel bebas. *alsium bebas juga perlu untuk pembentukan dan penyaluran impuls-6 jantung. *adar ion-=a diluar se. adalah beberapa ribu kali lebih besar daripada di dalam sel. ada hal-hal tertentu, misalnya akibat rangsangan, terjadilah depolarisasi membran sel, yang menjadi permeabel bagi ion =a, hingga banyak ion ini melintasi membran dan masuk ke dalam sel. ada kadar =a intrasel tertentu, sel mulai berkontraksi5 otot jantung dan arteriole menciut. ntagonis =a menghambat pemasukan ion =a ekstrasel ke dalam sel dan dengan demikian dapat mengurangi penyaluran impuls dan kontraksi myocard serta dinding pembuluh. 9enyaa ini tidak mempengaruhi kadar =a di plasma. enggolongan antagonis =a secara kimia dapat dibagi menjadi 2 kelompok yakni5 •
Derivat-dihidropiridin5 efek vasodilatasinya amat kuat, maka terutama digunakan sebagai obat antihipertensil. =ontoh nifedipin, nisoldipin, amlodipin, felodipin, nicardipin, nimodipin, nitrendipin
dan isradipin 4bat-obat lain5 verapamil, diltia3em dan bepridil. • D. Antian'ina ntiangina adalah obat yang digunakan untuk pencegahan dan pengobatan gejala angina pektoris yaitu keadaan dengan rasa nyeri hebat di dada, yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara persediaan dan
perminytaan oksigen pada miokardial. *etidakseimbangan antara suplai dan kebutuhan oksigen ini diperbaiki dengan cara meningkatkan suplai (meningkatkan
aliran
koroner+
atau menurunkan kebutuhan
oksigen
(menurunkan kerja jantung+. enyebab umum iskemia jantung adalah atheroklorosis pembuluh darah epikardial. angguan perfusi miokardium pada
insufiensi
koroner
menimbulkan
perubahan
biokimiai,
elektrofisiologik dan mekanik jantung. erdapat dua tipe angina yaitu 1. ngina klasik, biasanya terjadi pada aktu olahraga atau emosi 2. ngina varian, biasanya terjadi pada aktu istirahat, disebabkan pengurangan episodik pemasokan oksigen miokardial karena spasme arteri koroner. ntiangina dibagi menjadi 7 yaitu turunan nitrat orgainik, C-bloker dan antagonis kalsium. 1. Bitrat organik Bitrat organik adalah ester alkohol polivalen dengan asam nitrat, sedangkan nitrit organik adalam ester asam nitrit. milnitrit, ester asam nitrit dengan alkohol, merupakan cairan yang mudah menguap dan biasa diberikan melalui inhalasi. Bitrat organik dengan berat molekul rendah berbentuk seperti minyak, realatif mudah menguap. Mekanisme kerja. 4bat golongan nitrat merupakan lini (pilihan+
pertama dalam pengobatan angina pektoris. ?ekanisme kerja obat golongan nitrat dimulai ketika metabolisme obat pertama kali melepaskan ion nitit (B42-+, suatu proses yang membutuhkan tiol jaringan. Di dalam sel, B4 2diubah menjadi nitrat oksida (B4+, yang kemudian mengaktivasi guanilat
siklase, yang menyebabkan peningkatan konsentrasi guanosin monofosfat siklik (c?+ intraseluler pada sel otot polos vaskular. agaimana c? menyebabkan relaksasi, belum diketahui secara jelas, tetapi hal tersebut akhirnya
menyebabkan
defosforisasi
miosin
rantai
pendek
(?=@+,
kemungkinan dengan menurunkan konsentrasi ion =a 2> bebas dalam sitosol. al tersebut akan menimbulkan relaksasi otot polos, termasuk arteri dan vena. Bitrat organik menurunkan kerja jantung melalui efek dilatasi pembuluh darah sistemik. 6enodilatasi menyebabkan penurunan aliran darah balik ke jantung, sehingga tekanan akhir diastolik ventrikel (beban hulu+ dan volume ventrikel menurun. eban hulu yang menurun juga memperbaiki perfusi sub endokard. 6asodilatasi menyebabkan penurunan resistensi perifer sehingga tegangan dinding ventrikel seaktu sistole (beban hilir+ berkurang. kibatnya, kerja jantung dan konsumsi oksigen menjadi berkurang. %ni merupakan mekanisme antiangina yang utama dari nitrat organik. Farmak!kinetik . Bitrat organik diabsorpsi dengan baik leat kulit,
mukosa sublingual dan oral. Dilihat dari farmakokinetiknya, nitrat organik mengalami denitrasi oleh en3im glutation-nitrat organik reduktase dalam hati. olongan nitrat lebih mudah larut dalam lemak, sedangkan metabolitnya bersifat lebih larut dalam air sehingga efek vasodilatasi dari metabolitnya lebih lemah atau hilang. Aritritil tetranitrat (berat molekul tinggi, bentuk padat+ mengalami degradasi tiga kali lebih cepat daripada nitrogliserin (berat molekul rendah, bentuk seperti minyak+. 9edangkan isosorbid dinitrat dan pentaeritritol tetranitrat (berat molekul tinggi, bentuk padat+ mengalami denitrasi 1:/ dan
1:10 kali dari nitrogliserin. *adar puncak nitrogliserin terjadi dalam 8 menit setelah pemberian sublingual dengan aktu paruh 1-7 menit. ?etabolitnya berefek sepuluh kali lebih lemah, tetapi aktu paruhnya lebih panjang, yaitu kira-kira 80 menit. %sosorbid dinitrat paling banyak digunakan, tetapi cepat dimetabolisme oleh hati. enggunaan isosorbid mononitrat yang merupakan metabolit aktif utama dari dinitrat bertujuan untuk mencegah variasi absorpsi dan metabolisme lintas pertama dari dinitrat yang dapat diperkirakan. E(ek sam%in'. 9ecara umum efek samping yang timbul akibat
penggunaan obat golongan nitrat untuk antiangina, antara lain5 dilatasi arteri akibat nitrat menyebabkan sakit kepala (70-/0G dari pasien yang menerima terapi nitrat+, sehingga seringkali dosisnya dibatasi. Afek samping yang lebih serius adalah hipotensi dan pingsan. ;efleks takikardia seringkali terjadi. Dosis
tinggi
yang
diberikan
jangka
panjang
bisa
menyebabkan
methemoglobinemia sebagai akibat oksidasi hemoglobin. 9esekali juga dapat menyebabkan rash. enggunaan nitrat yang berkelanjutan dapat menyebabkan terjadinya toleransi, bukan saja pada efek samping, tapi juga pada efek antiangina dari nitrat kerja lama. *etergantungan pada nitrat terjadi pada pemberian nitrat kerja lama (oral maupun topikal+. enghentian terapi kronik harus dilakukan secara bertahap untuk menghindari timbulnya fenomena rebound berupa vasospasme yang berlebihan dengan akibat memburuknya angina sampai terjadinya infark miokard dan kematian mendadak. Jdem perifer juga kadang-kadang terjadi pada pemberian nitrat kerja lama (oral maupun topikal+. Bitrat yang diberikan secara oral dapat menimbulkan
terjadinya dermatitis kontak. erikut beberapa contoh obat nitrat organik isosorbid mononitrat, %sosorbid dinitrat, liseril trinitrat. 2. enghambat adrenoresptor beta (C-bloker+ C-bloker amat bermanfaat untuk mengobati angina pektoris stabil kronik. olongan obat ini terbukti menurunkan angka mortalitas setelah infark jantung yang mungkin disebabkan karena efek antiaritmianya. K-bloker menurunkan kebutuhan oksigen otot jantung dengan cara menurunkan frekuensi denyut jantung, tekanan darah dan kontrakstilitas. 9uplai oksigen meningkat karena penurunan frkuensi denyut jantung sehingga perfusi koroner membalik diastole. Afek yang kurang menguntungkan C-bloker adalah peningkatan volume diastolik akhir yang meningkatkan kebutuhan oksigen. Mekanisme kerja. 4bat C-bloker memblok reseptor C1 sehingga
menyebabkan penurunan kecepatan jantung, kontraksi miokardial, otuput jantung dan tekanan darah sehingga kebutuhan oksigen miokardial berkurang dan nyeri iskemik dapat dihilangkan. E(ek sam%in'. erdasarkan efeknya terhadap sistem saraf otonom,
maka C-bloker menurunkan konduksi dan kontraksi jantung, sehingga dapat terjadi bradikardia dan blok 6. Afek samping lain dari C-bloker adalah lelah, mimpi buruk dan depresi. erikut merupakan beberapa contoh C-bloker yaitu asebutolol, atenolol, bisoprolol, labeatalol dan metoprolol. ). ntagonis kalsium
enghambat kanal kalsium yang pertama kali ditemukan adalah verapamil.
ada tahun-tahun selanjutnya ditemukan berbagai macam
penghambat kanal kalsium yang kemudian digunakan dalam klinik. Mekanisme kerja. ada otot jantung dan otot polos vaskular, ion =a 2>
terutama berperan dalam peristia kontraksi. ?eningkatnya kadar ion =a 2> dalam sitosol akan meningkatkan kontraksi. ?asuknya ion =a2> dari ruang ekstrasel ke dalam ruang intrasel dipacu oleh perbedaan kadar (kadar =a 2> ekstrasel 10.000 kali lebih tinggi daripada kadar =a 2> intrasel seaktu diastol+ dan karena ruang intrasel bermuatan negatif. ada otot jantung mamalia, masuknya =a2> meningkatkan kadar =a 2> sitosol dan mencetuskan pelepasan =a2> dalam jumlah cukup banyak dari depot intrasel (reticulum sarkoplasmik+ sehingga aparat kontraktil (sarkomer+ bekerja. ?asuknya =a2> terutama beralngsung leat slow channel . Slow channel berbeda dengan fast Ba channel yang meleatkan ion Ba > dari ruang ekstrasel menuju ruang intrasel dan dihambat oleh tetrodoksin. *anal =a 2> tidak dihambat oleh tetrodoksin. 9ecara umum ada 2 jenis kanal =a 2>. ertama voltage-sensitive (69=+ atau potential-dependent calcium channels (D=+. *anal =a2> jenis ini akan membuka bila ada depolarisasi membran sel. *edua, receptor-operated calcium channel (;4=+ yang membuka bila suatu agonis menempati reseptor dalam kompleks system kanal ini. =ontoh 5 hormon, neurohormon misalnya norepinefrin. Farmak!kinetik
"an
"!sis
antian'ina.
rofil
farmakokinetik
penghambat kanal =a2> bervariasi. bsorbsi per oral hampir sempurna, tetapi
bioavabilitasnya berkurang karena metabolisme lintas pertama dalam hati. Afek obat tampak setelah 70-/0 menit pemberiaan, kecuali pada derivat yang mempunyai aktu paruh panjang seperti amlodipin, isradipin, dan felodipin. emberiaan berulang
meningkatkan
bioavabilitas obat
karena
en3im
metabolisme di hati menjadi jenuh. emberiaan nifedipin kerja singkat karena mula kerja yang cepat dapat menyebabkan terjadinya penurunan tekanan darah yang berlebihan. 4bat-obat ini sebagian besar terikat pada protein plasma (!0G-"G+ dengan aktu paruh eliminasi 17-/8 jam. ?etabolit utama diltia3em adalah desasetil diltia3em yang mempunyai potensi vasodilatasi L kali diltia3em. ada pasien sirosis hepatis dan orang tua, sirosis obat perlu dikurangi. $aktu paruh penghambat kanal =a 2> mungkin memanjang pada usia lanjut. erdasarkan struktur kimianya dibagi menjadi 8 yaitu5 a. urunan alkilarilamin. =ontoh diltia3em, bensiklan hidrogen fumarat b. urunan
fenildihidropiridin.
=ontoh
felodipin,
nikardipin,
nifedipin, nimodipin, nilfadipin, lasidin dan amlodipin besilat. c. urunan pipera3in. =ontoh sinari3in dan flunari3in d. urunan verapamil. =ontoh verapamil =l, tiapamil, faliamil dan metoksiverapamil =l. E. Antili%emik 4bat antilipemik merupakan obat yang digunakan untuk pengobatan ateroklorosis. teroklorosis yaitu suatu penyakit yang disebabkan oleh endapan plasma lipid terutama kolesteraol, yang terlokalisasi pada dinding arteri membentuk plak ateromateus atau atertoma. *oloestertol adalah 3at
alamiah dengan sifat fisik serupa lemak tetapi berumus steroid, seperti banyak senyaa alamiah lainnya. *olesterol merupakan bahan bangun esensial bagi tubuh untuk sintesa 3at-3at penting, seperti membran sel dan bahan isolasi sekitar serat saraf, begitu pula hormon kelamin dan anak ginjal, vitamin D serta asam empedu (jay. teroklorosis adalah suatu penyakit yang ditandai dengan penebalan dan
hilangnya
elastisitas
dinding
arteri.
*omplikasi terpenting dari
ateroklorosis adalah penyakit jantung koroner, gangguan pembuluh darah perifer. enyakit jantung koroner merupakan merupakan penyebab kematian utama di negara yang telah maju (anu, 200!+. da beberapa jenis lipoprotein yang sesuai kandungannya lipidnya umumnya dibagi dalam beberap komponen yaitu sebagai berikut5 -
=hylomicron yang dibentuk di dinding usus dari trigliserida dan kolesterol berasal dari makanan. *emudian trigliserida ini dihidrolisa oleh lipoproteinlipase dan sisanya dieksresi oleh hati. =hylomicron mengandung 0G trigliserida, memiliki densitas yang paling kecil dan
-
umumnya tidak ditemukan dalam plasma setelah 12-28 jam puasa. 6@D@ (very low density lipoprotein+ tersusun dari /0G trigliserida, 12G
-
kolesterol dan 1"G fosfolipid. %D@ (intermediate density lipoprotein+ diubah secara cepat oleh
-
lipoprotein lipase menjadi @D@ @D@ (low density lipoprotein+ tersusun dari #0G kolesterol dan 10G
-
trigliserida D@ (higt densitu lipoprotein+ tersusun dari 2#G kolesterol dan #0G protein.
Mekanisme kerja. 9ecara umum obat antilipemik mempunyai satu
atau lebih mekanisme berikut5 - ?enghambat biosintesa kolesterol - ?enurunkan kadar trigliserida dan menghambat mobilitas lemak dengan cara menghambat aktifitas en3im lipoprotein lipase, memblok kerja hormon pelepasan asam lemak bebas dan menghambat pelepasan asam
-
lemak bebas pada albumin. ?enurunkan tingkat beta lipoprotein dan pra bera lipoprotein ?enghilangkan plak ?empercepat eksresi lipid dan menghambat absorpsi kolesterol erdasarkan perbedaan struktur kimia obat antilipemik dibagi
menjadi turunan asam klofibrat, turunan asam nikotinat, kopolimer, serat, penghambat ?-=o reduktase. 1. sam klofibrat *lofibrat sebagai antilipemik digunakan di merika 9erikat tahun 1/!. etapi penggunaannya menurun secara dramatis dan tidak digunakan lagi karena studi $4 1!" menunjukkan baha aupun terjadi penurunan kolesterol, obat ini tidak menurunkan kejadian kardiovaskular vatal, alaupun infark non fatal berkurang. =ontoh klofibrat be3afibrat, simfibrat, fenofibrat dan gemibro3il. Mekanisme kerja. 9ebagai antilipemik obat-obat ini diduga bekerja
dengan cara berikatan dengan reseptor peroximose proliferator – akctvated receptors (;s+ yang mengatur transkripsi gen. kibat interaksi ini dengan ; isotipe M (;M+ maka terjadilah peningkatan oksidasi asam lemak, sintesis @@ dan penurunan ekspresii po =-%%%. eninggian kadar @@ menigkatkan klirens lipoprotein yang kaya trigeliserida.
Farmak!kinetik . 9emua derifat asam klofibrat diabsorbsorpsi leat
usus secara cepat dan lengkap (N0G+ terutama bila diberikan bersama makanan. asil metabolisme obat asam klofibrat dieksresi leat urin (/0G+ dalam bentuk glukuronoid dan 2#G leat tinja. 2. sam nikotinat sam nikotinat (niasin+ merupakan salah satu vitamin -kompleks yang hingga kini digunakan secara luas di merika 9eriakt untuk pengobatan dislipedinia. sam nikotiniat ini berkhasiat menurnkan @D@ dan 6@D@ sedangkan D@ dinaikkan. =ontoh niasin, asipimoks Mekanisme kerja. ada jaringan lemak, asam nikotinat menghambat
hidrolisis trigliserida oleh hormone-sensitive lipase, sehingga mengurangi transport asam lemak bebas ke hati dan mengurangi sintesis trigliserida hati. enurunan sintesis trigliserida ini akan menyebabkan berkurangnya produksi 6@D@ sehingga kadar @D@ menurun. *adar D@ meningkat sedikit sampai sedang karena menurunnya katabolisme po % oleh mekanisme yang belum diketahui. 7. *opolimer Derivat resin merupakan antilipemik yang paling aman karena tidak diabsopso dalam salaran cerna. 4bat-obat ini juga relatif aman digunakan pada anak. =ontoh resin kolestiramin, koleptipol Mekanisme kerja. ;esin menurunkan kadar kolesterol dengan cara
mengikat asam empedu dalam saluran cerna, mengganggu sirkulasi enterohepatik sehingga eksresi steroid yang bersifat asam dalam tinja
meningkat. enurunan kadar asam empedu ini oleh pemberian resin akan menyebabkan meningkatnya produksi asam empedu yang berasal dari kolesterol. *arena sirkulasi enterohepatik dihambat oleh resin maka kolesterol yang diabsorpsi leat saluran cerna akan terhambat dan keluar bersama tinja. E(ek sam%in', 4bat ini mempunyai rasa tidak enak seperti pasir.
Afek samping tersering ialah mual, muntah, dan konstipasi yang berkurang setelah beberapa aktu. 8. enghambat ?-=o reduktase 9tatin saat ini merupakan hipolipidemik yang paling efektif dan aman. 4bat ini terutama menurunkan kolesterol. ada dosis tinggi statin juga dapat menurunkan trigliserida yang disebabkan oleh peniggian 6@D@. =ontoh5 lovastin, simvastin, mevastin, pravastin fluvastin dan atorvastin. Mekanisme kerja. 9tatin bekerja dengan menghambat sintesis
kolesterol dalam hati, dengan menghambat en3im penghambat ?-=o reduktase. kibat penurunan sintesis kolesterol ini, maka 9;A yang terdapat pada membran dipecah oleh protease, lalu diangukut ke nukleus. Farmak!kinetik . 9emua statin, kecuali lovastatin berada dalam
bentuk C-hidroksi. *edua statin tersebut merupakan prodrug dalam bentuk lakton dan harus dihidrolisis lebih dahulu menjadi bentuk aktif asam Chidroksi. 9tatin diabsorpsi 80-!#G, kecuali fluvastatin yang diabsorpsi sempurna. 9emua obat mengalami metabolisme lintas pertma di hati.
9ebagin besar dieksresi oleh hati ke dalam cairan empedu dan sebagian kecil leat ginjal.
). #ONTOH OBAT*OBAT KARDIOASK+,AR a. Antiaritmia -r!kainami". rokainamida merupakan derivate prokain sebagai
antiaritmika
kelas
1,
memiliki
pola
kerja
mirip
kinidin.
Afek
antikolenergisnya lebih lemah daripada kinidin dan disopiramida. Digunakan terutama untuk profilaksis dan terapi aritmia ventrikuler. Dosis 5 oral 2#01000 mg setiap 7 jam (klorida+, %ntravena 0,#-1 g setiap 8-" jam.
ambar& struktur prokainamid Farmak!kinetika -r!kainami"a
Absorpsi. rokainamida diabsorpsi dengan cepat dan hampir sempurna setelah pemberian per oral pada orang normal. *adar puncak dicapai 8#-!0 menit setelah minum kapsul, tetapi sedikit lebih lambat setelah minum tablet. Oormulasi lepas lambat prokainamida dapat meningkatka lama kerja menjadi " jam atau lebih, tetapi bioavailabilitasnya lebih rendah dari kapsul biasa. Distribusi. 9ekitar 20G prokainamida terikat protein dalam plasma. 4bat ini dengan cepat didistribusi ke seluruh jaringan tubuh, kecuali di otak, dan volume distribusinya adalah sekitar 2 liter per kilogram. kan tetapi nilai ini dapat menurun banyak pada pasien gagal jantung atau syok. *ompensasi terhadap perubahan ini harus diperhitungkan dalam penentuan dosis. etabolisme. ?etabolisme prokainamida terjadi di hati. )alur metabolisme utama prokainamida adalah melalui B-asetilasi oleh en3im B-
asetiltransferase yang pada populasi terdistribusikan secara bimodal. kan tetapi ada sistem asetilasi lain yang tidak memperliatkan variasi genetik dan juga berperan dalam metabolisme prokainamida. !kskresi. rokainamida di ekskresi melalui ginjal. ada infusiensi ginjal, 80G atau lebih dosis prokainamida dapat diekskresikan sebagai Basetil prokainamida (B+ dan kadar B dalam plasma dapat menyamai atau melebih kadar obat asal. 9ampai sekitar !0G dari dosis prokainamida dieliminasi dalam bentuk yang utuh yaitu tidak berubah dalam urin. 4bat ini merupakan basa lemah yang mengalami filtasi, ekskresi dan reabsorpsi di ginjal. eningkatan p urin menyebabkan penurunan ekskresi prokainamida. b. as!"ilat!r Nitr!'liserin. rinitrat dari gliserol ini sebagai mana juga nitrat
lainnya berkhasiat relaksasi otot pembuluh, brohchia, saluran empedu, lambung usus dan kemih. erkhasiat vasodilator berdasarkan terbentuknya nitrogenoksida (B4+ dari nitrat di sel-sel dinding pembuluh. B4 ini bekerja merelaksasi sel-sel ototnya, sehingga pembuluh, terutama vena mendilatasi dengan langsung. ;esorpsinya di usus baik, tetapi mengalaim first past effect amat tinggi hingga hanya sedikit obat yang mencapai sirkulasi besar. 9ebaliknya abosorpsinya sublingual dan oromukosal cepat sekali karena menghindari firs past effect. Afek sampingnya berupa nyeri kepala akibat dilatasi arterial yang sering kali membatasi dosisnya, yang lebih serius adalah hipotensi ortostasis
dan semaput. Afek samping lainnya terdiri dari pusing-pusing, nauseae, flushing, disusul dengan muka pucat. Dosis5 pada serangan akut di baah lidah (sublingual+ 0,8-1 mg sebagai tablet, spray atau kapsul (harus digigit+, jika perlu dapat diulang sedudah 7-# menit.
ambar& nitrogliserin /. Anti$i%ertensi -r!%an!l!l. ropanolol termaksud beta-bloker yang mudah terlarut
dalam lemak. ropanolol diabsorpsi dengan baik dalam saluran cerna (N0G+, tetapi memiliki bioavaibilitas yang sangat rendaah, yaitu 70-80G. al ini dikarenakan propanolol mengalami first past effect di hati sehingga dosis pemakain peroral lebih besar dibandingkan pemakain iv. ropanolol memiliki aktu paruh eliminasi yang pendek yaitu 2-/ jam. Dosis5 hipertensi, angina dan aritmia5 oral 2-7 dd 80 mg d.c, bila perlu dinaikkan dengan interval 1 minggu sampai 720 mg sehari.
ambar& propanolol
". Antiali%emik K!lesteramin.
*olesteramin berkhasiat menurunkan @D@ dan
kolesterol total, berdasarkan pengikatan asam empedu dalam usus halus menjadi kompleks yang dikeluarkan melalui tinja. anpa asam empedu maka kolesterol tidak diserap lagi. Afek sampingnya berupa gangguan lambung usus, terutama obtipasi. ;asanya tidak enak. ;esorpsi dari vitamin , D, A dan * dapat berkurang begitu pula obat-obat lain yang diminum pada aktu bersamaan, maka sebaiknya obat-obat ini diminum 1 jam sebelum kolestiramin. Dosis5 permulaan 8 g setengah jam a.c. dicampur dengan kurang lebih 1#0 ml air, berangsur-angsur dinaikkan sampai 1-2 dd " g.
ambar& kolesteramin
0. BIOSINTESIS a. -r!%an!l!l
b. Fen!t!in Oenitoin, #,#-diphenylimida3olidinedione disintesis dalam dua cara
yang berbeda. Pang pertama melibatkan penambahan katalis basa urea untuk ben3il diikuti dengan penataan ulang asam ben3ilic (1,2 fenil migrasi+ untuk membentuk produk yang diinginkan. al ini dikenal sebagai Sintesis "ilt# fenitoin ?etode kedua melibatkan reaksi ben3ofenon dengan potasium sianida dengan adanya amonium karbonat, diikuti dengan siklisasi dari produk yang dihasilkan (carboxyaminonitrile+ dan penataan ulang di baah kondisi reaksi untuk membentuk fenitoin.
/. #a%t!%ril
. INTERAKSI OBAT a. Antiaritmia *elas %5 kuinidin , prokainamid dan disopriramid 4bat yang menginduksi en3im hati, seperti fenobarbital atau fenotoin,
dapat memeperpendek lama kerja kuinidin dengan cara mempercepat eliminasinya. etapi karena terdapat banyak perbedaan dalam kepekaan pasien terhadap induksi en3im, maka sulit untuk meramalkan pasien mana yang terkena. ila kuinidin deberikan pada pasien yang mempunyai kadar deberikan pada pasien yang mempunyai kadar digoksin plasma yang stabil, kadar digoksin akan meningkat dua kali karena klirensya menurun. *adang-kadang pada pasien yang sedang menerima antikoagulan oral terjadi peningkatan aktu protrombin setelah pemberian kuinidin. *arena kuinidin berkhasiat sebagai penyekat adrenoresptor M, interaksi aditif dapat terjadi bila diberikan bersama vasodilator atay obat penurun volume plasma. ?isalnya nitrogliserin dapat menimbulkan hipotensi ortostatik yang berat pada pasien yang sedang mandapat kuinidin. eningkatan kadar * > plasma akan memperbesar efek aritmia kelas 1 terdapat konduksi jantung. *elas 15 lidokain, fenitoin, tokainid dan meksiletin K-bloker dapat mengurangi aliran darah hati pada pasien penyakit jantung, dan akan menyebabkan penurunan kecepatan metabolisme lidokain dan meningkatkan kadarnya dalam plasma. 4bat-obat yang bersifat basa dapat menggantikan lidokain dari ikatannya. *adar lidokain plasama meninggi pada pasien yang menerima simetidin. ?ekanisme interaksinya ini kompleks dan selama pemberian simetidin perlu penyesuaian
dosis
lidokain.
@idokain
dapat
memperkuat
efek
suksinilkolin. ?etabolisme meksiletin dapat mempercepat bila diberikan bersama fenitoin atau rifampisin. *elas %=5 flekamid, enkainid dan propafenon 9imetidin mengurangi klirens flekainid total sebanyak 17-2!G dan memperpanjang aktu paruh eliminasi pada orang sehat. emberian flekamid bersama digoksin meningkatkan kadar digoksin. ila diberiakan bersama propranolol, kadadr kedua obat dalam plasma naik. $alaupun hasil studi ini berasal dari orang sehat, kombinasi flekainid dengan obatobat tersebut di atas pada orang sakit harus dilakukan secara hati-hati. *elas %%%5 bretilium, amiodaron, sotalol, dofetilid dan ibutilid, miodaron meningkatkan kadar dan efek digoksin, arfarin, kuinidin, prokainamid, fenitoin, enkainid, flekainid dan diltia3em. miodaron meningkatkan kecendrungan bradikardia, henti sinus, dan penghambatan 6 bila diberikan bersama C-bloker atau menghambat kalsium. *arena eliminasinya lambat, gejala interaksi dapat bertahan selam beberapa minggu setalah obat dihentikan. *elas %6 (antagonis kalsium+5 verapamil dan diltia3em emberian verapamil bersama C-bloker atau digitalis secara aditif dapat menimbulkan bradikardia atau blok 6 yang nyata. %nteraksi ini terjadi pada nodus 9 atau nodus 6. Disamping itu verapamil berinteraksi dengan digoksin dengan cara yang sama dengan interaksi kuinidin digoksin. empeberian verapamil atau diltia3em bersama reserpin atau metildopa yang dapat mendepresi sinus akan memperhebat bradikardia sinus. e. as!"ilat!r Tabel& %nteraksi obat 6asodilator N! .
Obat A
Obat B
Mekanisme Obat A
Mekanisme Obat B
E(ek
1. idrala3in
Dia3oxide
2. ntagonis *alsium (Bifedipin +
Argotamin e
*aptopril ). (*apoten+
?erelaksasi ?enurunkan otot polos tekanan darah arteriol secara kuat dan sehingga cepat dengan resistensi mempengaruhi perifer secara langsung menurun< pada otot polos meningkatka arterial,sehingga n denyut terjadi penurunan jantung, tekanan perifer curah tanpa sekuncup dan mengurangi curah curah jantung jantung. atau aliran darah ke ginjal
?emberikan efek yang sinergis atau antagonis karena mengikat reseptor yang sama sehingga mempengaruh i system fisiologi
?enurunkan ?enghambat ?enyebabkan tahanan neuron efek perifer serotonergik vasokonstriksi dengan sentral yang perifer disertai melemaskan memperantaraka iskemia (Afek otot polos n transmisi nyeri. sinergis atau pembuluh antagonis+ darah, tidak menimbulkan depresi pada miokard dan tidak mempunyai sifat antiaritmia. Diuretik menghambat menghambat Afek kuat pembentukan perusakan potensiasi (furosemid, vaso vasodilator yang torasemid, konstriktor kuat (bradikinin+. bumetanid yang sangat menghambat dan asam kuat reabsorpsi etanikrat+. (angiotensin elektrolit Ba, * %%+ dan juga dan =l sehingga ion-ion ini akan
diekskresikan bersama dengan air.
(.
Antian'ina Tabel& %nteraksi 4bat antiangina
!l!n'an
#!nt!$ Obat
In"ikasi
Bitrat 4rganik
K!ntrain"ikasi
Bitrogliserin, ngina ipersensitivit %sosorbid pectoris, as, hipotensi infarks (E"0 mmg+, jantung, anita gagal jantung hamil,anemia kongestif berat, fase %? akut, hipertropik kardiomiopati C-bloker oenghambat ntiangina, sma, gagal antidisritmia, jantung beta kongestif, nonselektif infark hipotensi, (C1 dan miokardia, antihipertensi bradikardia C2+, simptomatik, contoh5 D? dengan propanolol, hipoglikemi pindolol o enghambat
Interaksi Obat
Afek adiktif dengan alkohol, C bloker, ==, obatobat antihiperten si
-r!"k 3an' Bere"ar
@utenyl, ?initran, Bitrocine, Bomegestrol, ?onecto, vascardin
%nderal, =ogard, 6iksen, enormin, @opresor.
C1 (selektif+, contoh5 atenolol, metoprolol ==
Bondihydrop
o
yridin, contoh5 diltia3em, verapamil o Dihydropyrid
ntiangina (variant,stabil kronik, tidak stabil+, antiaritmia, antihipertensi
ersifat =ardi3em, aditif5 nitrat =alan, organik rocardia, =ardene.
in, contoh5 nifedipin, nikardipin
, kardiomiopat ik hipertopi
'. Antili%emik 1. olongan sam Oibrat - *lofibrat-;ifampisin (;ifampin+
*adar
plasma
dari
metabolit
aktif
*lofibrat
($hlorophenoxyisobutiric acid Q asam =%+ mengalami penurunan karena rifampisin menaikkan
metabolisme asam =%. enanganannya
dapat dilakukan dengan menaikkan dosis klofibrat -
*lofibrat > robenesid *adar serum klofibrat meningkat oleh adanya robenesid hal ini
karena probenesid mengurangi clearens ginjal dan clearens metabolit dengan menghambat proses konjugasi dengan as.glukoronat •
emberian klofibrat bersama kolestiramin (gol.resin+ sedikit menunda tercapainya kadar puncak plasma.
•
*lofibrat menggeser antikoagulan oral dari ikatannya dengan albumin dan memperkuat efek obat antikoagulan (arfarin+
•
?eningkatkan konsentrasi plasma dari beberapa inhibitor ?=o (pravastatin+
•
Afek hipoglikemik insulin (misalnya, sulfonilurea, meglitinides+ dapat diperkuat oleh obat-obatan golongan fibrate sehingga perlu penurunan dosis dari hipoglikemik.
2. ;esin
*olestiramin dan kolestipol mengganggu absorpsi vitamin , D dan * karena gangguan absorpsi lemak. 4bat ini mengganggu absorpsi klorotia3id, tiroksin, kortikosteroid oral, metronida3ole,
pravastatin, dan
furosemid, sehingga obat-obat ini harus diberikan 1 jam sebelum atau 8 jam sesudah kolestiramin atau kolestipol 7. enghambat ?-=o ;eduktase Tabel& interaksi obat penghambat ?-=o ;eduktase sbstrat
=P78 torvastatin, simvastatin, lovastatin
lukoronil transferase 9imvastatin, atrovastatin, lovastatin -glikoprotein ravastatin, rosuvastatin
Antaraktan
E(ek
enghambat *etokona3ol, itrakona3ol, eritromisin, klaritromisin, diltia3em, verapamil enghambat emfibro3il, asam nikotinat
eningkatan substratàmiopati dan rabdomiolisis+
enghambat 9iklosporin
enurunan ekskresi statin à melalui empedu peningakata kadar statin à miopati (miolisis dan rabdomiolisis+ enurunan kadar plasma statin
enginduksi rifampisin
kadar (miolisis
eningakata kadar statin à rabdomiolisis
=P78 Oluvastatin, simvastatin *umarin
simvastatin
9imvastatin menghambat en3im metabolisme kumarinàmemperpanjang aktu protrombin
9imvastatin
imatinib
%matinib meningkatkan kadar serum simvastatin, meningkatkan resiko toksisitas.
9imvastatin
bosentan
osentan mengurangi J= simvastatin dan metabolit aktifnya, sehingga dapat menyebabkan penurunan keberhasilan simvastatin.
8. sam nikotinat - ?enyebabkan miopati dan rhabdomyolysis
dengan
penggunaan
bersama inhibitor ?-=o (statin+. *ombinasi dengan leflunomide
-
dapat menyebabkan risiko luka hati. spirin dapat mengurangi reaksi kemerahan yang sering terjadi dengan asam nikotinay, tetapi juga bisa meningkatkan konsentrasi asam nikotinat
$.
4. OBAT -I,IHAN a. Anti$i%ertensi
ilihan pertama yang dianjurkan adalah diuretika dengan dosis yang sekecil mungkin. Afek samping hipokalemia dapat diatasi dengan pemberian suplemen kalium atau pemberian diuretika potassium-sparing seperti triamteren dan amilorida. *emungkinan terjadinya hipotensi postural dan dehidrasi hendaknya selalu diamati. )ika diuretika ternyata kurang efektif, pilihan selanjutnya adalah obat-obat antagonis beta-adrenoseptor. b. Antian'ina "an antiaritmia
Jntuk penderita angina atau aritmia, beta blocker cukup bermanfaat sebagai obat tunggal, tetapi jangan diberikan pada pasien dengan kegagalan ginjal kongestif, bronkhospasmus, dan penyakit vaskuler perifer. engobatan dengan beta-1-selektif yang mempunyai aktu paruh pendek seperti metoprolol #0 mg 1-2x sehari juga cukup efektif bagi pasien yang tidak mempunyai kontraindikasi terhadap pemakaian beta-blocker. Dosis aal dan rumat hendaknya ditetapkan secara hati-hati atas dasar respons pasien secara individual. /. as!"ilat!r
*eadaan ischemia jantung pada angina pectoris dapat diobati dengan vasodilator koroner yang merupakan obat pilihan pertama dan 3at-3at yang mengurangi
kebutuhan
jantung
akan
oksigen.
6asodilator
koroner
memperlebar arteri jantung, memperlancar pemasukkan darah serta oksigen dan dengan demikian meringankan beban jantung. ada serangan akut obat pilihan utama adalah nitrogliserin (sublingual+ dengan kerja pesat tetapi
singkat. 9ebagai terapi interval guna mengurangi frekuensi serangan tersedia nitrat log-acting, antagonis =a dan dipiridamol. ". Antili%emik
ila diet tidak cukup untuk mengurangi kolesterol maka statin merupakan pilihan pertama untuk menurunkan total dan @D@ kolesterol pada hiperkolesterolemia primer dan familiat dan demikian dapat mengurangi insiden gangguan koroner dan kematian
