NAMA : KADEK WELLY PRASMINDA NIM : 0808505028
Soal 35. Diklofenak Na, Ibuprofen, dan ketoprofen adalah senyawa turunan arilasetat, yang mempunyai efek antirematik, anti radang dan analgesic antiperitek. Jelaskan hubungan struktur aktivitas obat tersebut hingga dapat memberikan efek farmakologis yang berbeda-beda. Jelaskan hubungan struktur aktivitasnya dengan sifat farmakokinetiknya.
JAWAB :
COON
CH
N Cl
Cl
(STRUKTUR NATRIUM DIKLOFENAK)
(STRUKTUR IBUPROFEN)
(STRUKTUR KETOPROFEN)
Turunan asam arilasetat secara umum mempunyai gambaran struktur sebagai berikut : 1. Mempunyai gugus karboksil atau ekivalennya seperti asam enolat, asam hidroksamat, sulfonamide dan tetrasol, yang terpisah oleh satu atom C dari inti aromatic datar. Pemisahan dengan lebih dari satu atom C, missal pada turunan asam propiniat atau butirat, akan menurunkan aktivitas. 2. Adanya gugus α-metil pada rantai samping asetat dapat meningkatkan aktivitas antiradangnya. Contoh : ibufenak, tidak mempunyai gugus α-metil dan bersifat hepatotoksik, turunan α-metilnya (ibuprofen) mempunyai aktivitas antiradang yang lebih tinggi disbanding ibufenak. Makin panjang jumlah atom C aktivitasnya makin menurun. 3. Adanya α-substitusi menyebabkan senyawa bersifat optis-aktif dan kadang-kadang isomer satu (isomer S) lebih aktif disbanding yang lain. Konfigurasi yang aktif adalah
bentuk isomer S. contoh : S(+) ibuprofen lebih aktif disbanding isomer (-), sedang isomer (+) dan (-) fenoprofen mempunyai aktivitas yang sama. 4. Mempunyai gugus hidrofob yang terikat pada atom C inti aromatic pada posisi meta atau para dari gugus asetat. 5. Turunan ester dan amida juga mempunyai aktivitas antiradang karena secara in-vivo dihidrolisis menjadi bentuk asamnya. Demikian pula untuk turunan alcohol dan aldehida, secara in-vivo dioksidasi menjadi gugus karboksil.
Diklofenak Na :
Mempunyai aktivitas antirematik, antiradang dan analgesic-antipiretik, digunakan terutama untuk mengurangi rasa nyeri akibat keradangan pada berbagai keadaan rematik dan kelainan degenerative pada system otot rangka. Diklofenak diabsorpsi secara cepat dan sempurna dalam lambung, kadar plasma tertinggi dicapai 2jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro eliminasi 3-6 jam. Dosis : 25-50 mg 3 dd, volume distribusi 0,15 L/kg, pKa 4,15. Diklofenak resorpsinya dari usus cepat dan lengkap, tetapi ketersedian hayatinya rata-rata 55% akibat FPE. Penyerapan garam K lebih pesat daripada garam Na. ikatan obat dengan protein plasma di atas 99%. Ekskresi melalui kemih berlangsung 60% sebagai metabolit dan 20% dalam empedu dan tinja, sisanya dalam bentuk tidak berubah.
Ibuprofen :
Mempunyai aktivitas antirematik, antiradang dan anlgesik-antipiretik, digunakan terutama untuk mengurangi rasa nyeri akibat keradangan pada berbagai kondidi rematik dan arthritis. Ibuprofen diabsorpsi secara cepat dalam suasana cerna, kadar serum tertinggi terjadi dalam 1-2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro 1,8-2 jam. Dosis : 400mg 3-4 dd, volume distribusi 0,164 L/kg, pKa 4,91. Ibuprofen memiliki ikatan yang tinggi dengan protein. Obat ini dimetabolisme dan diekskresi sebagai metabolit inaktif di urin.
Ketoprofen :
Mempunyai
aktivitas antiradang
dan analgesic-antipiretik,
digunakan terutama untuk
mengurangi rasa nyeri akibat system otot rangka. Ketoprofen diabsorpsi secar cepat dan sempurna dalam saluran cerna, kadar plasma tertinggi dicapai dalam 0,5-1 jam setelah
pemberian oral, dengan waktu paro eliminasi 2-3 jam. Dosis : 50-100 mg 2 dd, volume distribusi 0,25 L/kg, pKa 4,45.
MEKANISME KERJA 1. ANALGESIK Analgetika non narkotika menimbulkan efek analgesic dengan menghambat secara langsung dan selektif enzim-enzim pada system saraf pusat yang mengkatalis biosintesis prostaglandin, seperti siklooksigenase sehingga mencegah sensitasi reseptor rasa sakit oleh mediator-mediator rasa sakit, seperti bradikinin, histamine, serotonin, prostasiklin, prostaglandin, ion-ion hydrogen dan kalium, yang dapat merangsang rasa sakit secara mekanis atau kimiawi. 2. ANTIPIRETIK Analgetika non narkotik menimbulkan kerja antipiretik dengan meningkatkan eliminasi panas, pada penderita dengan suhu badan tinggi, dengan cara menimbulkan dilatasi buluh darah perifer dan mobilisasi air sehingga terjadi pengenceran darah dan pengeluaran keringat. Penurunan suhu adalah hasil kerja obat pada system saraf pusat yang melibatkan pusat control suhu di hipotalamus. 3. ANTI RADANG Analgetika non narkotik menimbulkan efek antiradang dengan menghambat biosintesis dan pengeluaran prostaglandin dengan cara memblok secara terpulihkan enzim siklooksigenase sehingga menurunkan gejala keradangan. Mekanisme lain adalah menghambat enzim-enzim yang terlibat pada biosintesis mukopolisakarida dan glikoprotein, meningkatkan pergantian jaringa kolagen dengan memperbaiki jaringan penghubung dan mencegah pengeluaran enzim-enzim lisosom melalui stabilisasi membran yang terkena radang
HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS DENGAN SIFAT FARMAKOKINETIK 1. ABSORPSI Obat-obat antiinflamasi diserap di usus halus setelah pemberian oral. Dimana pH usus halus adalah ±8 yang bersifat basa sehingga obat-obat dengan pKa tinggi akan benyak berada dalam bentuk tak terionkan atau keadaan bebas dan akan lebih mudah diabsorpsi dan dihantarkan menuju tempat target. Ibuprofen memiliki pKa paling tinggi yaitu 4,91
dibandingkan dengan diklofenak (4,15) dan ketoprofen (4,15) sehingga ibuprofen diserap lebih baik dibandingkan ibuprofen dan diklofenak. 2. DISTRIBUSI Distribusi dari diklofenak, ibuprofen, dan ketoprofen dapat dilihat dari ikatan protein plasma dan volume distribusinya. Ikatan proten dariketiga obat tersebut sama yaitu 99% sehingga kemampuan terdistribusinya hampir sama. Volume distribusi dari masingmasing obat tersebut adalah : diklofenak (0,15 L/kg), ibuprofen (0,164 L/kg), dan ketoprofen (0,25 L/kg). ketoprofen memiliki volume distribusinya yang paling besar dan polar sehingga obat akan lebih mudah terdistribusi ke jaringan dan konsentrasi obat dalam plasma akan lebih kecil. Senyawa non polar akan lebioh mudah melewati transport transmembran dan mudah berikatan dengan reseptor dan akhirnya berefek farmakologis. Semakin cepat obat didistribusikan maka akan lebih cepat membentuk ikatan obatreseptor dan cepat menimbulkan aktivitas biologis. 3. METABOLISME Diklofenak terakumulasi dalam cairan sinovial setelah pemberian oral, yang mungkin menjelaskan durasi efek terapeutik yang jauh lebih lama daripada waktu paruhnya dalam plasma (1-2 jam). Diklofenak dimetabolisme di hati oleh isozim sitokrom P450 subfamili CYP2C menjadi 4-hidroksidiklofenak. Metabolit utama, serta bentuk terhidroksilasi lain; setelah mengalami glukurodinasi dan sulfasi, metabolit tersebut diekskresi dalam urin (65%) dan empedu (35%). Ibuprofen banyak (99%) terikat pada protein plasma, tetapi hanya menduduki sebagian dari seluruh tempat ikatan obat pada konsentrasi biasa. Ibuprofen melintas dengan lambat ke dalam ruang sinovial dan mungkin tetap berada pada konsentrasi yang lebih tinggi jika konsentrasi dalam plasma menurun. Sedangkan ketoprofen terkonjugasi dengan asam glukoronat dalam hati, dan konjugat ini diekskresi dalam urin. Sehingga penderita gangguan ginjal akan mengeliminasi obat ini dengan lambat. 4. EKSKRESI Obat-obat antiinflamasi mengalami eliminasi lewat ginjal. Penurunan kadar obat dalam plasma terutama disebabkan oleh proses metabolisme dan ekskresi yang dinyatakan sebagai waktu paruh eliminasi. Obat yang mengalami metabolisme dengan cepat akan memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga
berlangsung dengan cepat. Dari ketiga obat tersebut, ibuprofen memiliki waktu paruh paling pendek yaitu 1,8-2 jam dibandingkan dengan diklofenak (3-6 jam) dan ketoprofen (2-3 jam). Sehingga ibuprofen akan diekskresi lebih cepat dari dalam tubuh dibandingkan dengan diklofenak dan ketoprofen. Eliminasi suatu obat dari tubuh juga dipengaruhi oleh klirens obat tersebut. Klirens adalah suatu ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasahkan prosesnya. Umumnya, jaringan tubuh atau organ dianggap sebagai suatu kompartemen cairan dengan volume terbatas (volume distribusi) di obat terlarut di dalamnya. Dari konsep ini, klirens diartikan sebagai suatu volume cairan (yang mengandung obat) yang dibersihkan dari obat per satuan waktu. Jadi jika klirens suatu obat besar maka obat tersebut akan cepat dieliminasi oleh tubuh.
