Makalah Kimia Medisinal HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS OBAT KARDIOVASKULAR
Disusun Oleh : Kelompok
Ma’sum
16046905
Annisa
14040002
Latifah Nadia
14040030
Yuli Yanti
14040055
SEKOLAH TINGGI FARMASI MUHAMMADIYAH TANGERANG 2017
DAFTAR ISI HALAMAN DEPAN DAFTAR ISI KATA PENGANTAR BAB I PENDAHULUAN
I.1 Latar Belakang…............................................... ..........................................
1
I.2 Rumusan Masalah …………………………… ……………………………………………………..…. ………………………..….
2
I.3 Tujuan .…………………………… .………………………………………………………… ………………………………………. ………….
2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
II.1 Jantung ………………………… …………………………………………………… ……………………………………….. ……………..
3
II.2 Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah (Kardiovaskular) ……………..
3
II.3 Penggolongan Obat Penyakit Kardiovaskular …………………………. .
5
BAB III PEMBAHASAN
III.1 Mekanisme Kerja Obat Digoksin …………………………… ………………………………….….. …….…..
23
III.2 Hubungan Struktur dan Aktivitas …………………………… ……………………………………… …………
24
BAB IV PENUTUP
Kesimpulan ………………………… …………………………………………………… ……………………………………….. …………….. 30 DAFTAR PUSTAKA…………………………………………………………… 31
\
i
DAFTAR ISI HALAMAN DEPAN DAFTAR ISI KATA PENGANTAR BAB I PENDAHULUAN
I.1 Latar Belakang…............................................... ..........................................
1
I.2 Rumusan Masalah …………………………… ……………………………………………………..…. ………………………..….
2
I.3 Tujuan .…………………………… .………………………………………………………… ………………………………………. ………….
2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
II.1 Jantung ………………………… …………………………………………………… ……………………………………….. ……………..
3
II.2 Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah (Kardiovaskular) ……………..
3
II.3 Penggolongan Obat Penyakit Kardiovaskular …………………………. .
5
BAB III PEMBAHASAN
III.1 Mekanisme Kerja Obat Digoksin …………………………… ………………………………….….. …….…..
23
III.2 Hubungan Struktur dan Aktivitas …………………………… ……………………………………… …………
24
BAB IV PENUTUP
Kesimpulan ………………………… …………………………………………………… ……………………………………….. …………….. 30 DAFTAR PUSTAKA…………………………………………………………… 31
\
i
KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Allah Swt. yang telah melimpahkan berbagai macam nikmat dan karunia-Nya kepada kita semua, sehingga kami dapat menyelesaikan makalah ini dengan judul “Hubungan Struktur Aktiviitas Obat Kardiovaskular” ini dengan baik sesuai dengan waktu yang telah ditentukan. Makalah kimia medisinal tentang Hubungan Struktur Aktiviitas Obat Kardiovaskular ini telah kami susun sedemikian rupa tentunya dengan bantuan berbagai macam pihak untuk membantu menyelesaikan tantangan dan hambatan selama proses pembuatan makalah ini. Oleh karena itu, kami mengucapkan terima kasih sebesar-besarnya kepada semua pihak yang telah membantu dalam penyusunan makalah ini sebagai salah satu syarat standar kelulusan nilai bagi matakuliah kimia medisinal. Namun tidak terlepas dari semua itu, kami menyadari bahwa masih banyak kekurangan yang mendasar pada makalah ini. Oleh karena itu, kami mengundang para pembaca untuk memberikan saran serta kritik yang dapat membangun kami. Akhir kata penulis mengharapkan semoga makalah ini dapat memberikan manfaat bagi kita sekalian.
Tangerang, 18 Desember 2017
Penyusun
ii
BAB I PENDAHULUAN
I.1
Latar Belakang
Kimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang dari ilmu kimia dan biologi, yang digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat. Sebagai dasar adalah mencoba menetapkan hubungan struktur kimia dsan aktivitas biologis obat, serta menghubungkan perilaku biosinamik melalui sifat-sifaf fisik dan kereaktifan kimia senyawa obat. Kimia medisinal melibatkan isolasi, karakterisasi dan sintesis senyawa-semyawa yang digunakan dalam bidang kedokteran, untuk mencegah dan mengobati penyakit serta memelihara kesehatan (Burger, 1970). Beberapa abad yang lalu, pada periode perkembangan bahan obat organik, telah banyak perhatian diberikan untuk mencari kemungkinan adanya hubungan antara struktur kimia, sifat- sifat kimia fisika dan aktivitas biologis senyawa aktif atau obat. Pada abad ke 19, bahan alamiah yang secara empirik telah digunakan oleh manusia untuk pengobatan, mulai dikembangkan lebih lanjut dengan cara isolasi zat aktif, diidentifikasi struktur kimianya dan kemudian diusahakan untuk dapat dibuat secara sintetik. Telah pula dilakukan berbagai modifikasi struktur zat aktif, dengan cara sintesis, dalam usaha mendapatkan senyawa baru dengan aktivitas yang lebih tinggi (Siswandono dan Soekardjo, 2008). Setelah ilmu pengetahuan makin berkembang, didapatkan bahwa struktur kimia obat ternyata dapat menjelaskan
sifat-sifat obat dan terlihat
bahwa unit-unit struktur atau gugus-gugus molekul obat berkaitan dengan aktivitas biologisnya. Untuk mencari hubungan antara struktur kimia dan aktivitas biologis daat dilakukan terutama dengan mengaitkan gugus fungsional tertentu dengan respons biologis yang tertentu pula. Hal ini kadang0kadang
1
mengalami kegagalan karena terbukti bahwa senyawa dengan unit struktur kimia sama belum tentu menunjukkan aktivitas biologis sama, sebaliknya aktivitas biologis sama, sebaliknya aktivitas biologis yang sama sering diperlihatkan oleh senyawa-senyawa dengan struktur kimia yang berbeda (Siswandono dan Soekardjo, 2008). Penyakit kardiovaskular adalah istilah luas yang digunakan untuk sekelompok penyakit yang mengenai jantung dan pembuluh darah. Penyakit kardiovaskular masih menjadi penyebab utama kematian di dunia. Pada tahun 2008 ada lebih dari 17 juta kematian akibat penyakit kardiovaskular. Dari data yang terkumpul didapatkan sebuah kecenderungan peningkatan penyakit kardiovaskular di negara berpendapatan rendah dan sedang (low- and middleincome countries (LMIC)) (WHO, 2011; Mendis, 2011).
I.2
Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang diatas maka dapat dirumuskan permasalahan sebagai berikut : 1. Apakah penyakit kardiovaskuler ? 2. Obat-obat golongan apa saja yang digunakan dalam pengobatan penyakit kardiovaskular ? 3. Bagaimana hubungan struktur aktivitas serta mekanisme obat-obat kardiovaskular ? I.3
Tujuan
Tujuan dari makalah ini yaitu : 1. Mahasiswa/I dapat mengetahui tentang penyakit kardiovaskular. 2. Mahasiswa/I dapat mengetahui golongan obat-obatan yang digunakan dalam pengobatan penyakit kardiovaskular. 3. Mahasiswa/I dapat mengetahui dan memahami hubungan struktur aktivitas serta mekanisme kerja obat-obat kardiovaskular.
2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
II.1.
Jantung
Jantung adalah organ tubuh yang terdiri dari otot-otot yang kuat dan memompa darah yang membawa oksigen dan membawa makanan ke seluruh bagian tubuh. Jantung mempunyai dua arteri koroner utama dan memiliki banyak cabang (Litbang Depkes RI, 2001).
Jantung juga merupakan salah satu organ tubuh yang vital. Jantung kiri berfungsi memompa darah bersih (kaya oksigen atau zat asam) ke seluruh tubuh, sedangkan jantung kanan menampung darah kotor (rendah oksigen, kaya karbon dioksida atau zat asam arang), yang kemudian dialirkan ke paru paru untuk dibersihkan. Jantung normal besarnya segenggam tangan kiri pemiliknya. Jantung berdenyut 60-80 kali per menit, denyutan bertambah cepat pada saat aktifitas atau emosi, agar kebutuhan tubuh akan energi dapat terpenuhi. Andaikan denyutan jantung 70 kali per menit, maka dalam 1 jam jantung berdenyut 4200 kali atau 100.800 kali sehari semalam. Tiap kali berdenyut dipompakan darah sekitar 70 cc, jadi dalam 24 jam jantung memompakan darah sebanyak kira-kira 7000 liter (Ulfah, 2000).
3
Untuk memenuhi kebutuhan energi otot jantung, tersedia pembuluh darah atau arteri koroner yang mengalirkan darah sarat nutrisi. pembuluh ini keluar dari pangkal pembuluh darah utama/aorta, ada dua yakni arteri koroner kiri (LCA) dan arteri koroner kanan (RCA). Masing-masing arteri koroner ini bercabangcabang halus ke seluruh otot jantung, untuk mensuplai energi kimiawi (Ulfah, 2000).
II.2.
Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah (Kardiovaskular)
Menurut buku pedoman Depkes RI (2007), penyakit jantung dan pembuluh darah merupakan suatu kelainan yang terjadi pada organ jantung dengan akibat terjadinya gangguan fungsional, anatomis serta sistem hemodinamis. Sumber lain mendefinisikan bahwa penyakit Jantung adalah penyakit pada jantung yang terjadi karena adanya kelainan pada pembuluh darah jantung. Risiko terjadinya penyakit jantung dapat dikurangi dengn menjalankan berbagai tahap untuk mencegah dan mengontrol faktor risiko yang memperburuk terjadinya penyakit jantung atau serangan jantung (The State Gooverment of Victoria, 2004). Dalam arti luas yang dimaksud dengan penyakit jantung adalah penyakit yang terdiri dari berbagai macam keadaan sakit jantung. Kejadian penyakit jantung yang paling sering adalah penyakit jantung koroner, serangan jantung dan kondisi sakit jantung lainnya (The State Gooverment of Victoria, 2004). Gejalanya bisa berupa nyeri atau perasaan tidak enak di dada seperti terbakar, tertekan, diperasperas, atau dicekik. Rasa tersebut sering menjalar ke lengan, dagu, leher, punggung atau ke perut yang menjadi kembung, mual atau muntah. Gejala teersebut berlangsung cukup lama (lebih dari beberapa menit) dan tidak berkurang/hilang dengan istirahat. Bahkan sering disertai gejala lain seperti sesak napas, tubuh terasa lemas (melayang), pucat, berkeringat dingin, berdebar-debar, dan perasaan cemas atau takut mati (Suaramerdeka, 2002).
4
Jenis penyakit yang dapat digolongkan kedalam penyakit Jantung dan Pembuluh Darah menurut Depkes RI (2007), adalah: 1. Penyakit jantung koroner (PJK, penyakit jantung iskemik, serangan jantung, 2. infark miokard, angina pektoris). 3. Penyakit pembuluh darah otak (stroke, TIA (transient ischemic attack ). 4. Penyakit jantung hipertensi. 5. Penyakit pembuluh darah perifer. 6. Penyakit gagal jantung. 7. Penyakit jantung rematik. 8. Penyakit jantung bawaan. 9. Penyakit kardiomiopathy 10. Penyakit jantung katub
II.3.
Penggolongan Obat Penyakit Kardiovaskular
Obat-obat penyakit kardiovaskular dapat digolongkan sebagai berikut : 1. Obat Kardiotonik
Kardiotonik adalah obat yang dapat meningkatkan kekuatan kontraksi jantung dan menunjukkan efek penting pada eksitabilitas, automatosis dan kecepatan konduksi jantung. Kardiotonik terutama digunakan untuk pengobatan untuk pengobatan payah jantung kongeStif fibrilasi dan denyut atrial serta pengobatan takikardia atrial paroksimal. Pada pengotan takiaritmia
atau kegagalan ventrikular akut, sebagai obat pilihan adalah
ouabain dan deslanatosid C karena mempunyai awal kerja cepat dan dapat diberikan secara intravena. Untuk keadaan yang kurang akut dan kronik diberikan daun digitalis atau digitoksin secara oral karena mempunyai awal masa kerja yang moderat. Indeks terapeutik obat kardiotonik relatif sama, mempunyai batas keamanan yang sempit dosis pengobatan ± 50-60 % dosis toksis. Penggunaan jangka panjang glikosida jantung menimbulkan intoksikasi digitalis dengan gejala awal penurunan nafsu makan, salivasi, mual, muntah
5
dan diare. Efek sampimg umum adalah timbulnya hipokalemi. Adapun mekanisme kerja obat kardiotonik. Ada tiga hipotesis mekanisme kerja glikosida jantung yaitu : a. Mempengaruhi pergerakan ion Na dan K dalam melewati sehingga sel kehilangan ion K b. Kerja secara langsung pada protein kontraktif,yaitu pada miokardial. c. Meningkatkan kadar ion Ca dalam sel dengan melepaskan kation tempat ikatannya dan meningkatkkan pemasukan ion melalui membran sel. Obat kardiotonik dibagi menjadi 3 kelompok yaitu : a. Turunan Kardeolida (Butenolida) Contoh: serbuk daun digitalis, digitoksin , digoksin, lanatosid C, deslanatosid C dan ouabain. 1. Digitoksin, didapat dari Digitalis lanata dan Digitalis purpurea, digunakan untuk pengobatan payah jantung kongetif dan takiaritmia supraventrikular. Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, 90% terikat oleh protein plasma. Di tubuh mengalami siklus enterohepatik sehingga masa kerjanya sangat panjang, waktu paro 4-6 hari. 2. Digoksin
(Lanoxin,
fargoxin),
didapat
dari Digitalis
lanata,
digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif, sering dikombinasi
dengan
diuretik,dan
pengobatan
takiaritmia
supraventrikuler. Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, 2030% terikat oleh protein plasma,dan 50-70% diekskresikan dalam bentuk tak berubah melalui urin. Mula kerja obat cepat dengan masa kerja
yang
relatif
singkat.
Batas
keamanannya
sempit
dan
toksisitasnya tinggi sehingga penggunaannya harus dikontrol secara ketat. 3. Lanatosid C (Cedilanid), adalah glikosida digoksigenin yang didapat dari daun Digitalis lanata. Absorbsi obat dalam saluran cerna rendah. Deasetilisasi dalam suasana basa akan menghasilkan deslanatosid C (Cedilanid D). Lanatosid C digunakan untuk keadaan darurat pada
6
payah jantung kongestif akut, karena mempunyai awal kerja cepat dan dapat diberikan secara intravena. 4. Ouabain (G-strofantin), adalah glikosida yang didapat sari biji Strophantus gratus dan kayu Acokantera schimperii. Penggunaanya
hampir sama dengan deslanatosid C. b. Perangsang β-Adrenoreseptor Contoh: salbutamol, dobutamin HCL, dopamin HCL (Oridop), oksifedrin dan terbutalin sulfat. Oksifedrin (lidamen), merupakan agonis parsial β-adrenergik, dapat menimbulkan efek vasodilatasi koroner dan initropik positif. Senyawa ini mempunyai model kerja yang khas sebagai dasar pengobatan penyakit jantung iskemik, yaitu memperbaiki mikrosirkulasi miokardial. Fungsi ventrikular kiri dan mengurangi konsumsi oksigen. Oksifedrin digunakan sebagai antiangina dan pengobatan gangguan koroner. Dosis awal : 16 mg 3dd, pemeliharaan : 8 mg 3 dd. c. Penghambat Enzim Fosfodiesterrase Contoh: amrinon laktat, sulmazol dan teofilin. 1. Amrinon laktat (Inocor) Amrinon laktat (Inocor) merupakan vasodilator inotropik yang kuat.digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif kronik berat dan payah jantung akut yang disebabkan oleh kegagalan jantung. Pada pemberian secara oral, amniron mempunyai masa kerja ± 6 jam. Pemakaian jangka panjang menimbulkan efek samping cukup berat, seperti gangguan saluran cerna, trombositopenia, hipotensi
dan
menurunnya
fungsi
hati.
Pemberian
intravena
memerlukan perhatian khusus untuk menghindari ekstravagasi. Dosis awal I.V. : 0,75 mg/kg bb, sampai 2-3 menit kemudian 5-10 µ g/kg/menit, maksimal 10 mg/kg/hari.
7
2. Sulmazol Sulmazol mempunyai sifat inotropik positif dan vasodilator, sangat baik untuk pengobatan payah jantung kongetif karena reaksi sampingnya lebih ringan.
2. Obat Aritmia
Obat antiaritmia adalah senyawa yang digunakan untuk memperbaiki atau memodifikasi irama jantung sehingga menjadi normal.aritmia jntung disebabkan oleh kelainan pembentukan rangsangan elektrik dan gangguan konduksi rangsangan melalui miokardium. Kerja obat antiaritmia adalah dengan memodifikasi secara langsung ataupun tidak langsung makromolekul yang mengontrol aliran ion dan transmembran miokardial. Berdasarkan kegunaannya obat antiaritmia dibagi menjadi 2 kelompok yaitu : a. Senyawa yang digunakan untuk pengobatan takiaritmia contoh : glikosida
digitalis,
disopramid,
prokainamin,
kuinidin,
lidokain,
verapamil, β-bloker, bretilium, penghambat kolinesterase dan vaso konstriktor. b. Senyawa yang digunakan untuk pengobatan bradiaritmia, contoh : atropin dan isoproterenol. Berdasarkan tipe kerjanya obat aritmia dibagi 2 kelompok yaitu : a. Obat yang berstruktur khas Obat yang berstruktur khas yaitu obat yang bekerja dengan membentuk kompleks dengan reseptor contoh : β-bloker. Obat yang berstruktuk khas mempunyai struktur umum sebagai berikut : Y Ar
X
R H
CH2)n-N R
8
Struktur umum diatas mirip dengan struktur obat anastesi setempat atau β-bloker. Ar adalah cicin aromatik yang bersifat lipofil, dapat berinterkalasi dengan rantai alkil fosfolipid membran melalui ikatan hirofob dan van der Waals. Rantai alkil mengandung substituen bersifat lipofil, dapat membentuk ikatan hidrogen dengan bagian polar posfolipid membran. Gugus amino kationik yang terionisasi pada pH tubuh dapat berinteraksi dengan gugus anion fosfolipid atau polipeptida membran. Interaksi obat yang berstruktur tidak khas dengan bagian tetentu membran mikrokardial menyebabkan berkumpulnya obat secara selektif pada membran, menyebabkan penekanan dan hambatan tidak khas beberapa fungsi membran. b. Obat yang berstruktur tidak khas Obat yang berstruktur tidak khas obat yang bekerja dengan cara berkumpul pada daerah tertentu membrane sel miokardial,menyebabkan peningkatan tekanan
dalam
membran
dan
menghambat
fungsi
biologis komponen membran normal, contoh : kuinidin dan prokainamid. Kuinidin, bekerja secara langsung pada membran sel miokardial +
+
yaitu dengan mengurangi pemasukan Na dan pengeluaran K yang melewati membran.dan secara tidak langsung karena menimbulkan efek antikolenergik. Efek obat antiaritmia adalah menekan automastisitas, mengurangi kecepatan konduksi dan memperpanjang potensial aksi, dengan demikian efektif terhadap periode refraktori jaringan miokardial. Berdasarkan pengaruh pada potensial kerja jantung obat antiaritmia dibagi menjadi tiga kelompok yaitu obat yang menstabilkan membran, senyawa pemblok β-adrenergik, obat yang memperpanjang potensial kerja dan antagonis kalsium selektif. a. Obat Yang Menstabilkan Membran Obat yang menstabilkan membran adalah senyawa yang berstruktur tidak khas, bekerja dengan cara berkumpul pada daerah tertentu membran sel
9
miokardial, menyebabkan peningkatan tekanan permukaan dalam membran dan menghambat fungsi biologis komponen membran normal. Contoh: glikosoda, digitalis, disopiramid fosfat, proksinamid HCL, kuinidin sulfat, prajmalium bitatrat, lidokain HCL dan toksinid HCL. b. Senyawa Pemblok β-Adrenergik β- bloker menimbulkan efek antiaritmia dengan jalan memblok βadrenoreseptor jantung sehingga menghambat respon katekolamin pada miokardial. Pada dosis besar β-bloker menimbulkan efek stabilisasi membran. Efek pertama yang dihasilkan adalah menekan automatisitas, mengurangi
kecepatan
jantung
dan
kontraksi
miokardial,
dan
memperpanjang waktu konduksi atrioventrikular. Pada umumnya β bloker lebih banyak digunakan sebagai antiangina dan antihipertensi. Contoh : asebutolol (corbutol, sentral), alpenolol (alpresol), atenolol (betablok, tenormin, farnormin), karteolol (mikelan), propranolol (blocard, inderal), metoprolol tatrat (cardiosel, lopresor, seloken), nadolol (corgard, farmagard), oksprenolol (trasicor) dan pindolol (decreten, visken) c. Obat Yang Memperpanjang Potensial Kerja Golongan ini menimbulkan efek antiaritmia dengan cara : 1. Menekan sinus atrial dan fungsi atrioventrikular nodal dengan meningkatkan waktu konduksi sinoatrial dan waktu rekoveri sinus nodal. 2. Meningkatkan periode refraktori atrial. 3. Memperlambat konduksi atrioventrikular nodal. Adapun Contoh yang memperpanjang potensi kerja yaitu amiodaron dan bretilium tosilat. 1. Amiodaron
HCl
(cordarone)
mempunyai
efek
antiadrenergik,
antiangina dan antiaritmia, digunakan secara oral untuk pengobatan aritmia ventrikular dan supraventrikular refraktori serta untuk profilaksis angina pektoris. Amiodaron bekerja sebagai antiangina
10
karena dapat meningkatkan aliran darah koroner, mengurangi konsumsi oksigen dan mengontrol keluaran jantung. Setelah diabsorpsi dalam saluran cerna, obat didistribusikan ke seluruh tubuh, kadar plasma tertinggi dicapai dalam waktu 7 jam setelah pemberian oral. Obat terikat sangat kuat pada jaringan sehingga mempunyai awal kerja sangat lambat dan masa kerja yang panjang. Waktu paronya antara 28-30 hari. 2. Bretilium tosilat, adalah senyawa pemblok saraf adrenergik yang mula-mula digunakan sebagai antihipertensi. Sekarang lebih banyak digunakan sebagai antiaritmia karena dapat memperpanjang periode refraktori efektif relatif sehingga memperpanjang potensial kerja. Bretillium tidak menekan depolarisasi membran
3. Obat Antihipertensi
Secara garis besar obat anti hipertensi dibagi menjadi lima kelompok sebagai berikut : a. Senyawa penekan simpatetik 1. Senyawa dengan efek sentral, contoh : klonidin HCL, guanfasin HCL, 1-α-metildopa. 2. Senyawa dengan efek sentral dan perifer, contoh : serbuk raulwolfia Serpentinae, reserpine dan reskinamin.
3. Senyawa pemblok transmisi saraf efektor, contoh : bretillium tosilat, debrisokuin sulfat, dan guanetidin monosulfat. 4. Senyawa pemblok β-adrenergik, contoh : asebutolol, atenolol, metoprolol tartat, nadolol, oksprenol dan pindolol. 5. Senyawa pemblok α-adrenergik, contoh : doksazosin mesilat, prazosin HCL, terazosin, dan bunahosin HCL. 6. Senyawa penghambat monoamine oksidase, contoh : pargillin HCL. b. Vasodilator dengan efek samping 1. Vasodilator arteri, contoh : hidralazin, dihidralazin sulfat.
11
2. Vasodilator vena dan arteriola, contoh : natrium nitroprusid. c. Antagonis Angiotensin (penghambat angiotensin-converting system) Contoh : kaptopril, enalamin maleat, lisinopril dihidrat, ramipril, kuinapril, benazepril dan delapril. d. Antagonis kalsium selektif Contoh : diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, dan verapamil. e. Diuretika Contoh : hidroklortiazid, politiazid, klortalidon, klopamid, indapamid dan xipamid. Berdasarkan mekanisme kerjanya obat hipertensi dibagi menjadi tiga kelompok yaitu obat hipertensi yang meknisme kerjanya pada saraf, pada vaskural dan humoral. a. Antihipertensi yang Mekanisme Kerjanya pada Saraf Obat yang mekanisme kerjanya pada saraf dibagi menjadi empat kelompok yaitu senyawa dengan efek sentral, senyawa dengan efek sentral dan perifer, senyawa yang memblok transmisi saraf efektor dan senyawa penghambat monoamin. 1.
Senyawa dengan Efek Sentral Contoh : klonidin HCL, guanfasin HCL dan 1-α-metildopa a. Klonidin HCL (catapres), mempunyai keuntungan disbanding obat hipertensi yang lain yaitu jarang menimbulkan efek samping hipotensi ortostatik. Klonidin juga mempunyai efek sedative, menyebabkan kontsipasi dan mulut kering. Obat mempunyai massa kerja cukup panjang dengan waktu paro ± 20 jam. b. Gunfasin ( estulic), diabsorbsi dengan sempurna dalam saluran cerna. Ikatan obat dengan protein plasma rendah ± 60 %, dan waktu paro eliminasinya ± 18 jam, sehingga mempunyai masa
12
kerja yang cukup panjang. Efek samping yang ditmbulkan oleh guanfsin adalah sedative, mulut kering da konstipasi. c. α-Metildopa (tensipas,dopamet) digunakan untuk pengobatan hipertensi
yang
ringan,
sedang
dan
berat.
α-metildopa
menyebabkan penurunan tekanan darah dengan bekerja secara langsung pada pusat α-adrenoresptor melalui metabolitnya yaitu nordefrin. 2.
Senyawa dengan efek sentral dan perifer Senyawa dengan efek sentral dan perifer, terutama bekerja dengan mengosongkan katekolamin, norefineprin, dan serotonin dari tempat penyimpanan pada saraf periferdan pusat simpatetik. Contoh : reserpine, serbuk raulwolfiae serpentinae dan reskinamin.
3.
Senyawa yang Memblok Transmisi Saraf Efektor Senyawa pemblok transmisi saraf efektor bekerja dengan mengosongkan norefineprin dari tempat penyimpanan perifer, terjadi pemblokan aktivitas adrenergic pada adrenoreseptor buluh rendah, yang menghasilkan penurunan tekanan darah. Contoh : bretillium tosilat, debrisokuin sulfat dan guanetidin monosulfat.
4.
Senyawa Penghambat Monoamin Oksidase Senyawa penghambat monoamine oksidase efektif untuk menurunkan
tekanan
darah
sistolik
dan
diastolic
tanpa
menimbulkan efek depresi. Penghambatan enzim monoamine oksidase akan menurunkan metabolisme ketakolamin dalam saraf dan hati, terjadi penimbunan oktopamin, suatu transmitter dengan efek presor yang lebih rendah disbanding norefineprin. Contoh : pargilin HCL (Eutonyl). b. Antihipertensi yang Mekanisme Kerjanya pada Veskuler Obat antihipertensi yang mekanisme kerjanya pada veskuler dibagi menjadi lima kelompok yaitu senyawa pemblok β-adrenergik, senyawa
13
pemblok α-adrenergik, vasodilator arteri, vasodilator vena dan arteriola, serta antagonis kalsium selektif. 1.
Senyawa Pemblok β-adrenergik Mekanisme kerja antihipertensi dari senyawa pemblok βadrenergik (β-bloker) disebabkan oleh antagonis kompetitif dengan katekolamin pada β-adrenoreseptor khas, terjadi pemblokan efek rangsangan β-reseptor sehingga mengurangi daya tahan vaskuler perifer dan menyebabkan penurunan tekanan darah. Contoh : asebutolol, atenolol, metoprolol, nadolol, oksprenolol, dan pindolol.
2.
Senyawa Pemblok α-adrenergik Mekanisme kerja antihipertensi α-bloker disebabkan oleh antagonis kompetitif dengan katekolamin pada α-adrenoreseptor khas, terjadi pemblokan efek rangsangan α-reseptor dan penurunan daya tahan (menimbulkan vasodilatasi) vascular perifer, sehingga tekanan darah menurun. Struktur kimia golongan ini sangat bervariasi, salah satu banyak digunakan sebagai antihipertensi adalah turunan kuinazolin. Contoh : doksazosin mesilat, prazosin HCL, terazosin, dan bunazosin HCL.
3.
Vasodilator Arteri Mekanisme kerja vasodilator arteri adalah secara langsung mengadakan
relaksasi
otot
polos
arteriola
sehingga
terjadi
vasodilatasi buluh artreri perifer. Contoh : hidralazin HCL, dihidralazin sulfat, dan minoksidil. 4.
Vasodilator Vena dan Arteriola Mekanisme kerja vasodilator vena dan arteriola adalah secara langsung mengadakan relaksasi otot polos vena dan artreriola sehingga terjadi vasodilatasi buluh vena dan arteri perifer yang menyebabkan
penurunan
tekanan
darah.
contoh
:
natrium
nitroprusid. Natrium Nitroprusid , mudah teroksidasi, sehingga larutan harus dibuat baru dan tidak boleh digunakan lebih 4 jam
14
setelah pembuatan. Dosis : 50 mg dalam 250 ml larutan infus dektrosa 5%, dengan kecepatan 0,5-10 µg/kgbb/menit. (struktur natrium nitroprusid) 5.
Antagonis Kalsium Selektif Antagonis kalsium bekerja secara selektif pada otot vascular, yaitu menurunkan tonus otot polos arteriola sehingga terjadi vasodilatasi buluh arteri perifer yang menyebabkan penurunan darah. Contoh : diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, dan verapamil.
c. Antihipertensi yang Mekanisme Kerjanya pada Humo ral Mekanisme antihipertensi pada humoral berhubungan dengan kerja obat sebagai antagonis angiotensin. Renin bekerja pada globulin darah yaitu pada angiotensinogen, menghasilkan angiotensin I, yang oleh angiotensin converting enzim (ACE) dibah menjadi angiotensin II.
Peredaran angiotensin II menyebabkan secara langsung konstriksi arteriola,
menghasilkan
secara
cepat
kenaikan
tekanan
darah.
Angiotensin II dapat merangsang pengeluaran aldosterone, suatu hormone yang menimbulkan retensi Na, sehingga terjadi peningkatan volume cairan ekstra sel dan menyebabkan tekanan darah naik. Senyawa antihipertensi yang bekerja pada humoral berdasarkan mekanisme kerjanya dibagi menjadi dua kelompok, yaitu senyawa penghambat ACE dan antagonis reseptor angiotensin II. 1. Senyawa Penghambat ACE Senyawa
penghambat
ACE
seperti
kaptopril,
enalapril,
lisinopril, perindopril, ramipril, kuinapril, benazepril, fosinopril, silazepril, dan delapril merupakan antihipertensi yang kuat dengan efek samping yang relatif
ringan, seperti kelesuan, sakit kepala,
diare, batuk dan mual. Kaptopril mengandung gugus SH yang dapat berinteraksi membentuk kelat dengan ion Zn dalam tempat aktif ACE, terjadi
15
hambatan secara kompetitif ACE sehingga peredaran angiotensin II dan
kadar
aldosterone
menurun.
Akibatnya
tidak
terjadi
vasokonstriksi dan retensi Na, sehingga tekanan darah menurun. Mekanisme lain dari senyawa penghambat ACE adalah menghambat pemecahan bradikin menjadi fragmen tidak aktif, sehingga kadar bradikin dalam darah meningkat, menyebabkan vasodilatasi dan penurunan tekanan darah. Hubungan strukturaktivitas senyawa penghambat ACE Model tempat aktif pada ACE ditunjukkan oleh adanya : ++
a. Ion Zn , yang dapat membentuk kompleks dengan ligas dengan gugus sulhidril(SH) dari kaptopril, gugus karbonil dari enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril, deapril, kuinapril, benazepril, imidapril, dan silsazapril serta gugus fosforus dan fosinopril. b. Gugus yang dapat membentuk ikata hydrogen dengan gugus karbonil. c. Gugus yang bermuatan positif yang terikat melalui ikatan ion dengan gugus karboksilat yang bermuatan negative. ++
Gugus karboksi yang mebentuk kompleks dengan Zn dapat berupa karboksilat bebas (lisinopril), tetapi dalam bentuk ester etil (enalapril, perindopril, ramipril, delapril, kuinapril, benazepril, imidapril dan silsazapril), untuk memperpanjang masa kerja obat. Bentuk ester dalam pra-obat, dalam tubuh akan terhidroliis menjadi bentuk asam yang aktif. Gugus lain pada umumnya untuk meningkatkan lipofiflitas senyawa, sehingga distribusi obat dalam tubuh menjadi lebih baik. Contoh senyawa penghambat ACE : kaptopril, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril, deapril, kuinapril, benazepril, imidapril, dan silsazapril.
16
4. Obat Vasodilator
Vasodilator adalah senyawa yang dapat menyebabkan vasodilatasi buluh darah. Efeknya ditunjukkan terutama pada buluh darah jantung atau pada bagian tertentu sistem vascular. Adapun Mekanisme kerja vasodilator yaitu vasodilator bekerja dengan menurunkan tonus otot polos vaskular sehingga terjadi dilatasi arteri dan vena. Sisi kerja beberapa vasodilator, sisi reseptor khas untuk nitrat dan nitrit (N), senyawa pemblok β-adrenergik (A) dan natrium nitropusid (S), menimbulkan efek vasodilatasi melelui sisi vasodilator yang umum (V). papaverin, teofilin dan turunannya, menghambat enzim fosfodiesterase n
(PDE), mengubah cAMP menjadi 5 -AMP. Obat vasodilator dibagi menjadi tiga kelompok yaitu vasodilator koroner, vasodilator sistemik serta vasodilator sereberal dan perifer. Vasodilator koroner dan sistemik juga digunakan sebagai obat antiangina, mekanisme kerjanya serupa dengan obat antiangina. a. Vasodilator Koroner Vasodilator koroner digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif kronik yang sulit sidembuhkan, dengan cara mengembangkan fungsi miokardial tanpa meningkatkan kebutuhan energi. Beberapa diantaranya juga digunakan sebagai antiangina. Berdasarkan lama pengobatan vasodilator koroner dibagi menjadi dua, yaitu : 1. Untuk pengobatan jangka pendek, contoh : salbutamol, reritritil, tetranitrat, gliseril trinitrat dan natrium nitroprusid. 2. Untuk pengobatan jangka panjang, contoh : kaptopril, diltiazem, dipiridamol, enalapril, hidralazin HCl, isosorbit dinitrat, minoksidil, nifedipin, oksifedrin, pentaeritritol tetranitrat, prazosin HCl, dan verapamil HCl. b. Vasodilator Sistemik Vasodilator sistemik atau vasodilator umum adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek vasodilatasi pada semua baian sistem peredaran
17
darah. Contoh : amil nitrit, buflomedil diHCl, etofilin nikotinat, flunarizin, iproksamin, isoksuprin HCl, naftidrofuril oksalat, nikardipin, nisergolin, pentaeritritol tetranitrat, pentoksifilin dan pidolol. c. Vasodilator Perifer dan Serebral Obat golongan ini dapat menimbulkan dilatasi buluh darah kulit dan otak. Walaupun melalui mekanisme kerja yang berbeda, senyawa dapat mengurangi tonus otot polos vaskular sehingga meningkatkan aliran darah perifer serebral. Vasodilator perifer digunakan untuk pengobatan penyakit vaskular perifer kronik, seperti aterosklerosis obliterans. Vasodilator serebral digunakan untuk pengobatan gangguan serebral kardiovaskular. Pada dosis besar, obat golongan ini menimbulkan hipotensi postural. Obat golongan ini menimbulkan vasodilatasi perifer dan serebral melalui beberapa mekanisme berikut : 1. Pemblokan α-adrenoreseptor yang terdapat pada buluh darah anggota badan dan otak, contoh : ergot alkaloida mesilat (Hydergin, Ergotika), hidroergotksin metasulfonat (Stofilan), nisergolin dan raubasin. 2. Merangsang β-adrenoreseptor yang terdapat pada otot rangka, isokpurin (Duvadilan). 3. Efek langsung pada otot polos vaskular, contoh : papaverin dan turunannya.,
niasin
(asam
nikotinoat),
meso-inositol
heksanikoninoat, nikotinil alkohol dan prazosin. 4. Mekanisme lain-lain. Contoh vasodilator perifer dan serebral yang lain adalah bensiklan hidrogen fumarat (Fludilat), buflomedil HCl, kaptopril, sinarizin, sinepazid
maleat,
guanetidin
monosulfat,
flunarizin,
nimodipin,
piratekol diHCl, reserpin, pritinol HCl dan natrium nitroprusid. Adapun senyawa vasoilator perifer dan serebral yaitu sebagai berikut
18
a. Nisergolin
(Serimon),
dapat
mengurangi
daya
tahan
vaskular,
meningkatkan aliran darah arteri dan meningkatkan konsumsi oksigen dan
glukosa.
Nisergolin
digunakan
untuk
pengobatan
gangguan
metabolik vaskuloperifer dan serebral yang akut dan kronik, seperti osteosklerosis, trombosis dan emboli serta lain-lain gejala pada gangguan aliran darah serebral dan perifer. Untuk meningkatkan absorbsi obat, lebih baik diberikan pada waktu perut kosong. Dosis : 10-20 mg 2-3 dd. b. Sinarizin (Cinnipirine, Stugeron, Vertizine), dapat meningkatkan aliran darah arteri dan secara cepat meringankan berbagai gejala gangguan peredaran darah perifer dan serebral, gangguan keseimbangan, mencegah mabuk dan serangan migrain. Absorbsi sinarizin dalam saluran cerna cukup baik, kadar darah tertinggi obat dicapai dalam waktu 2,3 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro plasma ± 5 jam. Dosis : 25-75 mg dd. c.
Flunarizin (Sebelium), adalah pemblok pemasukkan kalsium secara selektif mempunyai masa kerja panjang dan tidak menimbulkan efek terhadap kontraksi dan konduksi jantung. Flunarizin dapat mencegah serangan migrain, meringankan gejala gangguan perifer dan sserebral serta untuk pengobatan gangguan keseimbangan. Dosis : 5-10 mg 1 dd.
d. Blufomedil HCl (Loftyl), adalah senyawa vasoaktif yang dapat meningkatkan aliran darah serebral dan perifer dengan cra menghambat efek pada agregasi platelet dan memperbaiki fleksibilitas eritrosit. Blufomedil digunakan untuk meringankan gangguan peredaran perifer dan serebral. Obat cepat diabsorbsi dalam saluran cerna, kadar serum tertinggi dicapai ± 1,5-3 jam setelah pemberian oral, dengan waktu pao biologis plasma ± 1,91-3,65 jam. Dosis : 150 3-4 dd, selama 3- dd. e. Sinepazid maleat (Vasodistal), dapat meningkatkan aliran darah arteri (vasodilator artei),
digunakan untuk meringankan berbagai gejala
gangguan peredaran perifer dan serebral serta gangguan keseimbangan. Dosis : 200 mg 3 dd.
19
f.
Piritinol HCl (Enchephabol), merupakan vasodilator yang digunakan untuk pengobatan gangguan peredaran dan metabolik serebral serta trauma kranioserebral. Dosis : 100 mg 3 dd, selama 2-3 bulan.
g. Nikotinil alkohol (Ronicol), merupakan vasodilator yang digunakan untuk pengobatan gangguan peredaran pada buluh perifer dan serebral. Dosis : 25-50 mg 3 dd.
5. Obat Antilipemik
Obat antilipemik digunakan untuk pengobatan aterosklerosis, suatu penyakit yang disebabkan oleh endapan plasma lipid, terutama ester kolesterol, yang terlokalisasi pada dinding arteri membentuk plaque ateromateus atau ateroma, suatu karakteristik luka pada aterosklerosis. Aterosklerosis dapat menyebabkan penyakit jantung koroner. Faktor-faktor yang dapat meningkatkan aterosklerosis antara lain adalah hipertensi, merokok, kurang gerak badan, diabetes melitus, kegemukan, alkohol, keturunan, dan hiperlididemia. Diagnosis hiperlipidemia berdasarkan pada adanya ketidaknormalan lipoprotein yang khas. Karena lipoprotein berbeda pada komposisi, ukuran, muatan elektrik dan kerapatan maka dapat dipisahkan dengan elektroforesis, sentrifuge ultra atau pengendapan kimia. Lipoprotein dibagi menjadi lima kelompok besar, yaitu : a. Chylomicrons. b. Very Low Density Lipoprotein (VLDL = pra-β-lipoprotein). c. Intermediate Density Lipoproteins (IDL = broad β -lipoproteins). d. Low Density Lipoproteins (LDL = β-lipoprotein). e. High Density Lipoproteins (HDL = α-lipoprotein). Kelebihan chylomicrons, VLDL, IDL dan LDL dapat menimbulkan beberapa tipe hiperlipoproteinemia, sebagai dasar timbulnya aterosklerosis. Mekanisme kerja obat antilipemik Secara teoritis obat antilipemik kemungkinan mempunyai satu atau lebih dari mekanisme kerja berikut ini :
20
a. Menghambat biosintesis kolesterol atau prekursornya. b. Menurunkan kadar trigliserilida dan menghambat mobilisai lemak, dengan cara : 1. Menghambat
aktivitas
enzim
trigliserilida
lipase
sehingga
menurunkan kecepatan hidroisis trigliserilida, 2. Memblok kerja hormon pelepas asam lemak bebas, 3. Menghambat pengikatan asam lemak bebas pada albumin. 4. Menurunkan tingkat β-lipoprotein dan pra- β-lipoprotein. 5. Menghilangkan plaque. 6. Mempercepat ekskresi lipid dan menghambat absorpsi kolesterol. Berdasarkan perbedaan struktur kimia obat antilipemik dibagi menjadi lima kelompok yaitu turunan asam klofibrat, turunan asam nikotinat, kopolimer, serat dan golongan lain-lain. a. Turunan Asam Klofibrat Turunan asam klofibrat terutama menimbulkan efek hipotrigliseridemia. Mekanisme
kerjanya
menghambat
sintesis
beum
begitu
trigliserilida
jelas,
hepatik
kemungkinan sehingga
adalah
menurunkan
produksi trigliserilida atau meningkatkan aktivitas enzim lipoprotein lipase sehingga meningkatkan kecepatan pengeluaran lipoprotein serum yang kaya trigliserilida. Contoh : klofibrat, beza fibrat, simfibrat (Cholesovin), fenofibrat (Lipantyl) dan gemibrozil. b. Asam Nikotinat dan Turunannya Turunan asam nikotinat dapat menghambat lipolisis jaringan adiposa sehingga menurunkan aliran asam lemak bebas ke hati, kecepaan biosintesis trigliserilida dan menurunkan sintesis serta sekresi VLDL. Mekanisme yang lain secara langsung menghambat biosintesis VLDL hati, menghambat biosintesis kolesterol hati, meningkatkan katabolisme kolesterolatau VLDL sehingga menigkatkan pembebasan chylomicron dan VLDL. Contoh : Niasin, Asipimoks, dan DL-α-tokoferil nikotinat. c. Kopolimer
21
Kopolimer tidak diabsorbsi dalam saluran cerna, dapat mengikat asam empedu dalam usus kecil dan mencegah absorbsi kembali asam tersebut dari perdaran enterohepatik, akibatnya kecepatan biosintesis hepatik asam empedu dari kolesterol meningkat sehingga kadar lemak sterol (kolesterol) menjadi turun. Contoh : Resin kolestiramin dan Kolestipol.
d. Serat Serat adalah senyawa dengan berat molekul tinggi, digunakan sebagai antihiperlipidemia karena mempunyai sifat melarutkan asam empedu dan sterol netral pada saluran usus. Contoh : selulosa, dekstran, pektin dan lesitin kedelai. e. Penghambat HMG-CoA Reduktase Lovastatin (Lipovas, Lovatrol, Lipostat, Mevacor) dan senyawasenyawa analognya seperti simastatin (Zocor), dan mevastatin adalahpraobat dalam tubuh segera terhidrolisis menghasilkan senyawa aktif yang dapat menghambat secara bersaing HMG-CoA (hidroksimetilglutarilCoA) reduktase, enzim yang mengkatalisis perubahan HMG-CoA menjadi asam mevalonat, salah satu tahap penting dalam jalur sintesis kolesterol. Hambatan enzim menyebabkan peningkatan densitas reseptor LDL-kolesterol dan trigliselida. Pravastatin
(Pravachol,
Mevalotin),
fluvastatin
(Lescol)
dan
trovastatin (Lipitor) adalah senyawa analog dalam bentuk aktif. Dosis fluvastatin : 40 mg 1 dd, dan dosis atrovastatin : 10-80 mg 1 dd. Turunan ini umumnya diberikan malam hari, pada waktu makan. f.
Golongan Lain-lain Contoh : norentindron asetat, oksandrolon, probukol, neomisin sulfat, asam salisilat, sitosterol dan dekstrotiroksin Na.
22
BAB III PEMBAHASAN
III.1. Mekanisme Kerja Obat Digoksin
Glikosida jantung merupakan obat yang digunakan untuk terapi gagal jantung. Obat pertama yang digunakan untuk terapi gagal jantung kronis adalah digitalis, ekstrak dari tanaman Digitalis purpurea. 20 Digoksin sekarang menjadi obat dari golongan glikosida jantung yang paling sering diresepkan karena murah dan mudah didapat. Kerugian obat ini adalah jendela terapi yang sempit. Pemberian digoksin pada pasien gagal jantung, tebukti tidak mempengaruhi angka kematian secara umum, namun dapat mengurangi angka rawat inap pada pasien dengan gagal jantung secara umum atau pasien dengan gagal jantung yang memburuk Efek digoksin yang dipakai pada pengobatan gagal jantung adalah: 1) Inotropik positif: digoksin menghambat pompa Na-K-ATPase pada membrane sel otot jantung sehingga meningkatkan kadar Na+ intrasel, ini menyebabkan berkurangnya pertukaran Na+ - Ca2+ selama repolarisasi dan relaksasi otot jantung sehingga Ca2+ tertahan dalam sel, kadar Ca2+ intrasel meningkat, dan ambilan Ca2+ ke dalam retikulum sarkoplasmik (SR) meningkat. Dengan demikian, Ca2+ yang tersedia dalam SR untuk dilepaskan ke dalam sitosol untuk kontraksi meningkat, sehingga kontraktilitas sel otot jantung meningkat. 7 2) Kronotropik negatif dan mengurangi aktifitas saraf simpatis: pada kadar terapi (1-2 ng/mL), digoksin meningkatkan tonus vagal dan mengurangi aktifitas simpatis di nodus sino atrial (SA) maupun atrio ventrikular (AV), sehingga dapat menimbulkan bradikardia sinus sampai henti jantung dan/atau prepanjangan konduksi AV sampai meningkatnya blok AV. Efek pada nodus
23
AV inilah yang mendasari penggunaan digoksin pada pengobatan fibrilasi atrium. Digoksin yang diberikan secara oral diserap secara bervariasi tergantung dari jenis sediaannya. Kurang lebih 25% digoksin terikat dengan protein plasma, mempunyai volume distribusi yang besar (4-7 liter/kg), dan dapat melewati sawar darah otak serta plasenta. Digoksin dieliminasi melalui ginjal, lewat filtrasi glomerulus dan sekresi tubular. Waktu paruhnya berkisar antara 36-48 jam, sehingga diberika sekali sehari, dan kadar mantap dicapai setelah 1 minggu. Waktu paruh digoksin akan memanjang pada gangguan fungsi ginjal (Setiawati, 2007). III.2. Hubungan Struktur dan Aktivitas +
+
Glikosida kardiotonik dapat menghambat Na , K , -ATP yang +
bertanggungjawab untuk memelihara ketidak seimbangan distribusi ion Na +
dan K dalam melewati membran sel. Kadar ion Na lebih besar di luar sel sedang kadar ion K lebih besar di dalam sel. Perubahan dipolarisasi permeabilitas membran sel miokardial diikuti pergerakan secara cepat ion Na ke dalam sel melalui difusi pasif dan pergerakan ion K ke luar sel. Pergerakan ini bersifat terpulihkan dan disebut proses “pompa sodium”, +
+
yang dikatalisis oleh enzim Na , K , ATP-ase membutuhkan energi yang +
+
diperoleh dari hidrolisis ATP menjad. penghambatan enzim Na , K , ATPase menyebabkan efek initropik positif sehingga kadar aktivator ion Ca meningkat. Efek toksik gliosida jantung disebabkan oleh pemasukan ion Ca yang berlebihan atau kehilangan ion K yang berlebihan, atau kedua-duanya. Sumber glikosida jantung dapat berasal dari tanaman Digitalis purpurea, Digitalis lanata. Strophantus gratus dan Strophantus kombe.
Struktur glikosida jantung terdiri dari komponen karbohidrat (gula) yang mengandung tiga atau empat monosakarida dan steroid (genin atau
24
glikon) yang mengandung cincin lakton dan teriikat pada C-17. Gula yang terdapat pada glukosida jantung antara lain β-D-digitoksoSa, β-D-glukosa, βL-ramnosa dan β-D-simaroda.
CH3 O OH
HO HO
β-D-Digitoksosa CH2OH O OH
HO
HO
OH
β-D-Glukosa
O
CH3
HO
OH
OH
OH
β-L-Ramnosa
25
CH3 O
OH
HO OCH3
β-D-Simarosa Sebagai aglikon antara lain adalah kardenolida, seperti digitoksigenin, digoksigenin, gitoksigenin, oubagenin atauu strofantidin, dan bufadienolida, seperti bufalin. Glikosida kardiotonik menunjukkan efek inotropik positif, yaitu meningkatkan kekuatan kontraksi otot jantung (miokardial). Pada payah jantung kongestif, glikosida kardiotonik menimbulkan beberapa respons yang menguntungkan yaitu meningkatkan keluaran jantung menurunkan tekanan vena dan volume darah,menurunkan ukuran jantung dan mengurangi bengkak karena mempunyai efek diuretik. O
CH3
CH3
OH
HO
Digitoksigenin
26
O
O
O
OH
CH3
CH3
OH HO
Digoksigenin
O
O
CH3 OH
CH3
OH HO
Gitoksigenin
O
OH
CH3
OH OH CH2
OH
HO
27
O
Oubagenin O
O
CH3
OHC
OH HO OH
Strofantidin
O
O
CH3
CH3
OH HO
Bufadenolida (Bufain)
Untuk aktivitas kadiotonik, bagian struktur glikosida jantung yang berperan adalah : 1. α-β-lakton tidak jenuh pada posisi 17β 2. Gugus 14β-hidrolisis 3. Konfigurasi cis antara cincin A dan B serta C dan D. Gugus gula meskipun kurang penting tetapi berperan dalam mengatur aktivitas glikosida jantung. Thomass (1981), membuat sesuatu model
28
+
+
interaksi gliosida jantung dan enzim Na , K , ATP-ase, cincin lakton, inti steroid, dan gugus gula akan mengikat enzim sehingga mencegah terjadinya ikatan ATP-enzim. Sistem steroid berinteraksi pada bentuk stereokimia optimalnya yaitu pada pengaturan cis-trans-cis. Interaksi pada reseptor ini terutamaa
melibatkan
ikatan
hidrogen,
ikatan
hidrofob,
daya
tarik
elektrostatik. Cincin lakton mengikat tempat reseptor A melaui daya tarik menarik elektrostatik (gugus C=C) dan ikatan hydrogen (gugus C=O). Inti steroid mengikat reseptor B melalui ikatan van der Waals atau ikatan hidrofob. Gugus-gugus gula mengikatn tempat reseptor C melalui ikatan hidrofob dan ikatan hydrogen (gugus OH) sehingga stabilitas kompleks cukup besar dan bersifat takterpulihkan yang semu.
29
BAB IV PENUTUP
Kesimpulan
Penyakit kardiovaskular adalah istilah luas yang digunakan untuk sekelompok penyakit yang mengenai jantung dan pembuluh darah. Penyakit kardiovaskular masih menjadi penyebab utama kematian di dunia. Pada tahun 2008 ada lebih dari 17 juta kematian akibat penyakit kardiovaskular. Dari data yang terkumpul didapatkan sebuah kecenderungan peningkatan penyakit kardiovaskular di negara berpendapatan rendah dan sedang (low- and middle- income countries (LMIC)). Obat-obat penyakit kardiovaskular dapat digolongkan sebagai berikut : 1. Obat Kardiotonik 2. Obat Aritmia 3. Obat Antihipertensi 4. Obat Antiangina 5. Vasodilator 6. Obat Antilipemik
30
