HUBUNGAN STRUKTUR, ASPEK STEREOKIMIA DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT Oleh:
Siswandono
Labo La bora rato tori rium um Ki Kimi miaa Me Medi disi sina nall
• Agar berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons respons biologis biologis, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan tinggi.
obat-reseptor dipengaruhi • Interaksi obat dipengaruhi oleh oleh :: a. Distribusi muatan elektronik elektronik dalam dalam obat obat dan dan reseptor reseptor Distribusi muatan b. Bentuk konformasi konformasi obat obat dan dan reseptor reseptor .
obat tergantung • Aktivitas obat tergantung pada pada :: •
a. Stereokimia molekul molekul obat obat.
•
b. Jarak antar antar atom atom atau gugus gugus.
•
c. Distribusi elektronik elektronik dan dan konfigurasi konfigurasi molekul molekul.
• Perbedaan aktivitas farmakologis dari stereoisomer disebabkan oleh oleh ::
•
a. Perbedaan dalam dalam distribusi distribusi isomer isomer dalam tubuh tubuh.
•
b. Perbedaan dalam dalam sifat sifat-sifat interaksi interaksi obat obat-reseptor .
•
c. Perbedaan dalam dalam adsorpsi adsorpsi isomer isomer-isomer pada permukaan permukaan reseptor reseptor .
Aspek Stereokimia : 1.
Isosterisme
2.
Isomer
Isosterisme untuk menggambarkan seleksi dari bagian struktur yang karena karakterisasi sterik, elektronik dan sifat kelarutannya, memungkinkan untuk saling dipergantikan pada modifikasi struktur molekul obat. Langmuir : isosteris adalah senyawa, kelompok atom, radikal atau molekul yang mempunyai jumlah dan pengaturan elektron sama , bersifat isoelektrik dan mempunyai kemiripan sifat-sifat fisik. Contoh : molekul N2 dan CO total elektron = 14, tidak bermuatan dan menunjukkan sifat fisik seperti kekentalan, kerapatan, indeks refraksi, tetapan dielektrik dan kelarutan yang relatif sama. Berlaku pula untuk molekul-molekul N2O dan CO2, N3- dan NCO-, serta CH2N2 dan CH2=CO.
penambahan • Grimm : Hukum pergantian hidrida atom H, suatu elektron sunyi, pada atom atau molekul yang kekurangan elektron pada orbital terluarnya ( pseudo atom), dapat menghasilkan pasangan isosterik.
Konfigurasi Elektron
2(4)
=C=
2(5)
2(6)
2(7)
2(8)
2(9)
-N= -CH=
-O-NH-CH2-
-F -OH -NH2 -CH3
Ne FH OH2 NH3 CH4
Na+ FH2+ OH3+ NH4+
Isosteris
: kelompok atom-atom dalam molekul, yang mempunyai sifat kimia atau fisika mirip, karena mempunyai persamaan ukuran, keelektronegatifan atau stereokimia. Contoh pasangan isosterik sifat sterik dan konfigurasi elektronik sama : a. karboksilat (-COO-) dan sulfonamido (-SO2NR-), b. keton (-CO-) dan sulfon (-SO2-), c. klorida (-Cl) dan trifluorometil (-CF3). Gugus-gugus divalen eter (-O-), sulfida (-S-), amin (-NH-) dan metilen (-CH2-) berbeda sifat elektroniknya tetapi hampir sama sifat steriknya, sering pula dipergantikan pada suatu modifikasi struktur.
Prinsip isosterisme digunakan untuk : a. b. c.
Mengubah struktur senyawa sehingga didapatkan senyawa dengan aktivitas yang dikehendaki (lebih aktif, toksisitas rendah dll). Mengembangkan analog dengan efek biologis yang lebih selektif. Mengubah struktur senyawa sehingga bersifat antagonis terhadap normal metabolit (antimetabolit).
Modifikasi isosterisme isosterisme
tidak ada hukum yang secara umum dapat memperkirakan apakah akan terjadi peningkatan atau penurunan aktivitas biologis masih layak dipertimbangkan sebagai dasar rancangan obat dan modifikasi molekul dalam rangka menemukan obat baru.
Contoh modifikasi modifikasi isosterisme isosterisme :: CNS DEPRESANT
ANTI DEPRESI
S
N
N
R
R
Promazin
Imipramin
(cincin fenotiazin)
R=
-CH 2 CH 2 CH 2 N(CH 3 )2
(cincin dihidrodibenzazepin)
S
HC
R
Klorprotixen (cincin tioxanten)
HC
R
Amitriptilin (cincin dibenzosikloheptadien)
R = -CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2
R - COO-CH2-CH2-N+(CH3)3 R ─── CH3
Asetilkolin
: masa kerja muskarinik singkat
NH2
Karbamilkolin : masa kerja muskarinik panjang (lebih stabil terhadap proses metabolisme)
Anti Diabetetes Turunan Sulfonamida R
t1/2 (jam)
R'
O R
SO2 NH C NH R'
NH2
n-C4H9
: Karbutamid
0,5
CH3
n-C4H9
: Tolbutamid
5,7
Cl
n-C3H7
: Klorpropamid
33
O H2 N
C
X
CH2 CH2 N(C2 H5)2
X
──── O NH
Prokain : anestesi setempat Prokainamid : antiaritmia
Gugus dipol C=O mempunyai peran spesifik dalam konduksi saraf. Resonansi gugus amida prokainamid kekuatan dipol C=O aktivitas anestesi setempat . Struktur prokainamid lebih tahan terhadap hidrolisis enzim esterase lebih stabil dibanding prokain, sehingga digunakan untuk pengobatan aritmia jantung karena mempunyai masa kerja lebih panjang.
Gugus haptoforik : gugus yang membantu pengikatan obat-reseptor. Contoh : gugus-gugus besar, seperti difenilmetil yang terdapat pada difenhidramin (antihistamin), metadon (analgesik narkotik), dan DDT (insektisida), atau gugus fenotiazin, seperti yang terdapat pada prometazin (antihistamin) dan klorpromazin (tranquilizer).
Cl
COCH2CH3
H C
H C
C CH2CH(CH3)N(CH3)2
OCH2CH2 N(CH3)2
Difenhidramin
Metadon
S
N
CH2 CH
N(CH3)2
DDT
Cl
S
N
CH2CH2CH2 N(CH3)2
CH3
Prometazin
CCl3
Cl
Klorpromazin
Gugus farmakoforik : gugus yang bertanggung jawab jawab terhadap respons respons biologis biologis. Contoh : gugus sulfonilurea (antidiabetes: tolbutamid, klorpropamid), sulfonamida (antibakteri: sulfadiazin, sulfametoksazol), dan gugus sulfon (penghambat karbonik anhidrase: karzenid, dan diuretik diuretik :: turunan tiazid tiazid). SO2 NHCONH
R
R'
H2 N
Sulfonilurea
SO2 NH
Sulfonamida N
HOOC
SO2 NH2
Sulfon
SO2 NH2
HN S O
Karzenid
O
Tiazid
R
Isomer dan Aktivitas Aktivitas Biologis Biologis Obat Obat -
.
Isomer yang disebabkan adanya atom-atom atau gugus-gugus yang terikat langsung pada ikatan rangkap atau pada sistem alisiklik. Isomer cis-trans menahan gugus-gugus dalam molekul pada ruang berbeda perbedaan sifat kimia fisika distribusi isomer juga berbeda jumlah isomer yang berinteraksi dengan reseptor berbeda berbeda pula kemampuan isomer untuk berinteraksi dengan reseptor. A
A
A
C == C
C C == C
B
C
A
B X
A' B'
A' Reseptor
A' C'
Gugus B dan C dalam bentuk isomer cis, interaksi serasi
B'
A' Reseptor
X C'
Gugus B dan C dalam bentuk isomer trans , interaksi kurang serasi
Contoh :: dietilstilbestrol
hormon estrogen estrogen non non steroid. H3 C
OH
H3 C
CH 3
CH2
OH
CH2
CH3 CH2
HO HO HO
CH2 CH3
Estradiol
trans -Dietilstilbestrol
OH
cis -Dietilstilbestrol
trans-Dietilstilbestrol : pengaruh resonansi dan efek sterik minimal isomer trans lebih stabil dibanding isomer cis. Isomer trans "jarak identitas" antara kedua gugus OH fenol 14,5 Ao, hampir sama dengan "jarak identitas" dua gugus OH pada struktur estradiol (hormon estrogen) sehingga dapat berinteraksi secara serasi dengan reseptor estrogen. Isomer cis
"jarak identitas" lebih pendek
interaksi kurang serasi.
Perbedaan kestabilan dan "jarak identitas" menyebabkan isomer trans mempunyai aktivitas estrogenik 14 x > dibanding isomer cis.
Isomer Konformasi dan dan Aktivitas Aktivitas Biologis Biologis Isomer konformasi (konformer) terjadi karena perbedaan pengaturan ruang dari atom atau gugus dalam struktur molekul obat. Pengaruh konformer terhadap aktivitas biologis
(+) atau (-).
Contoh yang tidak berpengaruh : Trimeperidin (narkotik-analgesik poten) bentuk konformer ditunjang dan berorientasi pada gugus fenil dan gugus alisiklik. Gugus fenil cenderung dipertahankan pada kedudukan ekuatorial. Isomer aksial dan ekuatorial potensi analgesik sama konformer terhadap aktivitas trimeperidin tidak ada. H
H
H3 C
N
+
H
CH3
O
7 kkal/mol
H
C CH3
H
H5C2
CH3
O H3C
H
O C
pengaruh
O
H5C2
Bentuk equatorial-fenil trimeperidin
H H
+ CH3 N H
H
Bentuk aksial-fenil trimeperidin
Satu senyawa dapat memberikan lebih dari satu efek biologis karena mempunyai lebih dari satu bentuk konformasi yang unik dan lentur sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor-reseptor biologis berbeda. Contoh : Asetilkolin H
H
H O
+ N
H C
C
O
H
C
H
H
H3C CH3
C
H
CH3
H
H3C
Bentuk konformasi memanjang ( transoid )
Dapat berinteraksi dengan reseptor muskarinik dari saraf post ganglionik parasimpatik Mudah dihidrolisis oleh enzim asetilkolinesterase
O C O
+ N
H C
H
H
C
CH3
C H
CH3
H
Bentuk konformasi tertutup ( cysoid ) Dapat berinteraksi dengan reseptor nikotinik dari ganglia dan penghubung saraf otot.
2-Asetoksisiklopropiltrimetilamonium iodida I H3C H3C
+ N H
H3C
CH3 H H
H3C CH3
O C
I+ N
O
CH3 O
C CH3
H
H
H
O H
trans-2-Asetoksisiklopropil trimetilamonium iodida
Derajat rigiditas (kekakuan) > aktivitas muskarinik pada pembuluh darah anjing 5 x > dibanding asetilkolin Mudah dihidrolisis oleh enzim esterase
H
cis-2-Asetoksisiklopropil trimetilamonium iodida
Diastereoisomer dan Aktivitas Biologis Diastereoisomer : isomer yang disebabkan oleh senyawa dengan dua atau lebih pusat atom asimetrik. Gugus fungsional dan tipe reaksi sama. Kedudukan gugus-gugus terletak pada ruang berbeda sifat fisik dan kecepatan reaksi berbeda distribusi, metabolisme dan interaksi isomer dengan reseptor juga berbeda aktivitas tidak sama. (cis) Diastereoisomer (trans)
B A
B C C
Contoh : log P ( cis) > log P ( trans)
A
membran biologis
B C
B A
C
A B' A'
B'
Reseptor C'
Interaksi serasi aktivitas lebih besar
A'
C'
Interaksi kurang serasi aktivitas kecil
Contoh : efedrin, mempunyai 2 atom C asimetrik dengan 4 bentuk aktif optis, dapat membentuk diastereoisomer ( ) eritro dan ( ) treo, Efedrin (eritro)
(+)R,S
H
C
OH
H
C NHCH3 CH3
Pseudoefedrin (treo)
(-)S,R
(+)S,S
(-)R,R
HO
C
H
H
C
OH
H3CHN
C
H
H3CHN
C
H
CH3
Isomer
D(-) Efedrin L(+) Efedrin D(-) Pseudoefedrin L(+) Pseudoefedrin DL( ) Efedrin DL( ) Pseudo efedri n
CH3
APR
36 11 7 1 26 4
HO H
C
H
C NHCH3 CH3
Isomer Optik dan dan Aktivitas Aktivitas Biologis Biologis Isomer optik ( Enantiomorph, Optical antipode) : pada senyawa yang mempunyai satu atom C asimetrik sifat kimia fisika sama, hanya berbeda pada kemampuan memutar bidang cahaya terpolarisasi atau berbeda rotasi optiknya, dengan sudut pemutaran sama. (+)
A
B
(-)
Isomer Optik
C
C
A
Contoh : log P ( + ) = log P ( - )
B
membran biologis
A
A'
B
C
C'
C
A
Reseptor
B
A'
C'
B'
B'
Interaksi serasi
Interaksi kurang serasi
aktivitas lebih besar
aktivitas kecil
Contoh obat yang membentuk isomer optik dengan aktivitas biologis berbeda : 1. (-)-Hiosiamin, aktivitas medriatik 15-20 x > dibanding isomer
(+). 2. (-)- -Metildopa, mempunyai efek antihipertensi, isomer (+) efek negatif. 3. D-(-)- treo-Kloramfenikol efek antibakteri positif, L(+) eritro efek negatif. 4. (+)- -Propoksifen mempunyai efek analgesik, sedang (-) mempunyai efek antibatuk. 5. L-(+)-Asam askorbat mempunyai efek antiskorbut, isomer (-) efek negatif. 6. S-(+)-Indometasin mempunyai efek antiradang, isomer R(-) efek negatif.
sedang isomer isomer sedang sedang
Isomer (-) dan (+)-klorokuin efek antimalaria yang sama aspek stereokimia tidak berpengaruh terhadap aktivitas biologis klorokuin.
Perbedaan aktivitas isomer-isomer optik Ada perbedaan distribusi isomer-isomer dalam tubuh, tanpa memandang perbedaan aksi pada tempat reseptor karena isomer optik diseleksi terlebih dahulu oleh sistem biologis sebelum mencapai reseptor spesifik. 1.
2. 3.
Isomer optik berinteraksi dengan senyawa aktif optik dalam cairan tubuh, misal protein plasma, membentuk diastereoisomer sehingga terjadi perbedaan absorpsi, distribusi dan metabolisme isomer terjadi perbedaan interaksi dengan reseptor spesifik (Teori Cushny). Salah satu isomer optik dimetabolisis oleh enzim stereospesifik. Salah satu isomer diadsorpsi secara selektif pada “ site of loss” yang stereospesifik, misal pengikatan oleh protein plasma tertentu.
Easson dan Stedman : ada perbedaan dalam hal pengaturan molekul sehingga salah satu isomer dapat berinteraksi dengan reseptor hipotetis sedang isomer yang lain tidak dapat.
A
A
B'
D'
B
' C
D C
Reseptor hipotetis
Isomer 1
Letak persis sesuai dengan reseptor hipotetis Senyawa aktif
D
B C
Isomer 2 Letak kurang sesuai dengan reseptor hipotetis Senyawa tidak aktif
Contoh: Cincin aromatik
N Kationik
H 3C H
+ N
H2 C
H
N Kationik
H
H 3C
C
H
OH
H
tempat anionik
daerah datar
Reseptor tempat hidroksil
(-) Epinefrin Interaksi serasi, lebih aktif
+ N
Cincin aromatik
H2 C
OH C
H
tempat anionik
daerah datar
tempat hidroksil tidak diduduki
(+) Epinefrin Interaksi kurang serasi, kurang aktif
Hilangnya gugus hidroksil pada struktur (-) epinefrin (deoksiepinefrin) menyebabkan senyawa mempunyai aktivitas presor yang serupa dengan (+) epinefrin, karena hanya dua gugus yang mengikat permukaan reseptor.
