PENATALAK PENATALAKSANA SANAAN AN MOLUSKUM MOLUSKUM KONTAGIOSUM KONTAGIOSUM : IMUNOMODULATOR & ANTIVIRUS TOPIKAL Tika Putriyanti Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
Pendahuluan
Moluskum kontagiosum merupakan penyakit kulit yang disebabkan oleh Molluscum Contagiosum Virus (MCV); kelompok Pox Virus dari genus Molluscipox virus. Molluscum Contagiosum Virus (MCV) merupakan virus double stranded DNA,
berbentuk lonjong dengan ukuran 230 x 330 nm. 3,4,10 Terdapat 4 subtipe utama Molluscum Contagiosum Virus (MCV), yaitu MCV I, MCV II, MCV III dan MCV IV.
Keempat subtipe subtipe tersebut tersebut menimbulkan menimbulkan gejala gejala klinis klinis serupa berupa berupa lesi papul milier milier yang terbatas pada kulit dan membran mukosa . MCV I diketahui memiliki prevalensi lebih besar dibandingkan ketiga subt ipe lain. Sekitar 96,6% infeksi moluskum kontagiosum kontagiosum disebabkan disebabkan oleh oleh MCV I. I. Akan tetapi tetapi pada pasien dengan penurunan penurunan status imun didapatkan prevalensi MCV II sebesar 60 %. Molluscum Contagiosum Virus (MCV) merupakan imunogen yang lemah. Sekitar sepertiga pasien tidak
memproduksi antibodi terhadap berulang.
MCV, sehingga seringkali didapatkan serangan
1,3
Angka kejadian kejadian moluskum moluskum kontagios kontagiosum um di seluruh seluruh dunia dunia diperkirakan diperkirakan sebesar sebesar 2% - 8%, 8%, deng dengan an prev preval alen ensi si 5% - 18% 18% pada pada pasi pasien en HIV HIV AIDS AIDS.. Molu Molusk skum um kontagiosum kontagiosum bersifat endemis endemis pada komunitas komunitas padat penduduk, penduduk, higiene higiene buruk dan daerah daerah miskin miskin.. Penyakit Penyakit ini terutam terutamaa menyerang menyerang anak-anak, anak-anak, usia usia dewasa dewasa dengan dengan aktivit aktivitas as seksual seksual aktif aktif dan status status imunode imunodefisi fisiens ensi. i. Penular Penularan an dapat melalui melalui kontak langsung langsung dengan lesi aktif atau autoinokul autoinokulasi, asi, penularan penularan secara tidak langsung langsung melalui pemak pemakai aian an bersa bersama ma alat-al alat-alat at pribad pribadii sepert sepertii handu handuk, k, pisau pisau cukur cukur,, alat pemo pemoto tong ng rambut serta penularan penularan melalui melalui kontak kontak seksual seksual . 1,2,3,4,5 Masa inkubasi Moluskum kontagiosum didapatkan satu sampai beberapa minggu hingga hingga 6 bulan. Lesi berupa papulae papulae miliar, miliar, asimtomatis, asimtomatis, berbentuk berbentuk kubah dengan delle, bila dipijat dipijat mengeluarkan massa putih seperti butiran nasi. Tempat predileksi adalah wajah, badan serta ekstremitas. Lesi jarang didapatkan pada daerah telapak tangan dan telapak kaki. Pada orang dewasa lesi dapat pula ditemui di daerah perigenital dan perianal. Hal ini berkaitan dengan penularan vi rus melalui hubungan seksual. Lesi moluskum kontagiosum harus dapat dibedakan dengan verucca vulgaris, 1
kondiloma akuminata, varisela, herpes simpleks, papiloma, syringoma dan tumor adneksa lain.
1,3
Diagnosis
moluskum kontagiosum
pada sebagian
besar
kasus
dapat
ditegakkan melalui pemeriksaan gejala klinis yang tampak. Pemeriksaan histopatologi melalui biopsi dapat membantu menegakkan diagnosis pada beberapa kasus dengan gejala klinis tidak khas. 3 Pemeriksaan histopatologi moluskum kontagiosum menunjukkan gambaran proliferasi sel-sel stratum spinosum yang membentuk lobulus disertai central cellular dan viral debris . Lobulus intraepidermal dipisahkan oleh septa jaringan ikat dan didapatkan badan moluskum di dalam lobulus; berupa sel berbentuk bulat atau lonjong yang mengalami degenerasi keratohialin. 2 Pada stratum basalis dijumpai gambaran mitosis sel dengan pembesaran nukleus basofilik. Pada fase lanjut dapat ditemui sel yang mengalami proses vakuolisasi sitoplasmik dan didapatkan didapatkan globi eosinofil eosinofilik. ik. Beberapa kasus lesi moluskum moluskum kontagios kontagiosum um dengan infeksi sekunder, didapatkan gambaran inflamasi predominan limfosit dan neutrofil pada pemeriksaan histopatologi.
1,5,10,11
Penatalaksanaan Penatalaksanaan Moluskum Kontagiosum
Moluskum kontagiosum adalah penyakit infeksi virus yan g dapat sembuh spontan. Pada kelompok pasien imunokompeten jarang ditemui lesi moluskum kontagiosum bertahan lebih lebih dari 2 bulan. Terapi untuk untuk memperbaiki gejala yang timbul timbul diperlukan diperlukan pada beberapa pasien dengan penurunan penurunan status imun, dimana didapatkan didapatkan les i ekstensif dan persisten. 1 Pemberian terapi dilakukan berdasarkan beberapa pertimbangan meliputi kebutuhan pasien, rekurensi penyakit serta kecenderungan pengobatan yang meninggalkan meninggalkan lesi pigmentasi pigmentasi atau jaringan parut. Sebagian besar pengobatan pengobatan moluskum moluskum kontagiosum kontagiosum bersifat traumatis traumatis pada lesi. Pilihan Pilihan terapi terbaru mencakup mencakup pemberian antivirus dan agen imunomodulator. 1,3 Berikut ini merupakan beberapa pilihan terapi yang umum digunakan dalam penatalaksanaan moluskum kontagiosum.
1. Bedah edah Bek Beku (Cryosurgery ) Merupak Merupakan an salah salah satu satu terapi terapi yang yang umum dan efisi efisien en digunak digunakan an dalam dalam pengob pengobatan atan moluskum kontagiosum, terutama pada lesi predileksi perianal dan perigenital. Bahan yang digunakan digunakan adalah adalah nitrogen nitrogen cair. Aplikasi menggunak menggunakan an lidi kapas kapas pada masing-masing masing-masing lesi lesi selama 10-15 10-15 detik. detik. Pemberian Pemberian terapi dapat diulang diulang dengan interval interval 2-3 minggu. minggu. Efek samping meliputi meliputi rasa rasa nyeri saat saat pemberian pemberian 2
terapi, erosi, ulserasi serta terbentuknya jaringan parut hipopigmentasi maupun hiperpigmentasi.
1,3,13
2. Eviserasi Merupa Merupaka kan n metod metodee yang yang mud mudah ah untu untuk k meng menghi hilan langk gkan an lesi lesi deng dengan an cara cara mengelua mengeluarkan rkan inti inti umbilik umbilikasi asi sentral sentral melalui melalui penggun penggunaan aan instrum instrumen en seperti seperti skalpel, ekstraktor ekstraktor komedo dan jarum jarum suntik. suntik. Penggunaan Penggunaan metode ini ini mungkin mungkin tidak dapat ditoleransi oleh anak-anak. 1,3
3. Podof Podofil ilin in dan Podofi Podofilo loto toks ksin in Suspens Suspensii podofil podofilin in 25% dalam dalam larutan larutan benzoin benzoin atau alkoh alkohol ol dapat dapat diaplik diaplikasik asikan an pada lesi dengan menggunakan menggunakan lidi kapas, kapas, dibiarkan dibiarkan selama selama 1 -4 jam kemudian kemudian dlakukan pembilasan dengan menggunakan air bersih. Pemberian terapi dapat diulang sekali seminggu. seminggu. Terapi Terapi ini ini membutuhkan membutuhkan perhatian perhatian khusus karena mengandu mengandung ng mutagen mutagen yaitu yaitu quercetin dan kaempherol . Efek Efek sampi samping ng loka lokall akibat akibat penggun penggunaan aan bahan bahan ini meliput meliputii erosi erosi pada permu permukaan kaan kulit kulit normal normal serta serta timbuln timbulnya ya jjari aring ngan an paru parut. t. Efek Efek sampi samping ng sist sistemi emik k akibat akibat pengg pengguna unaan an seca secara ra luas luas pada pada permuka permukaan an mukosa mukosa berupa berupa neuropat neuropatii saraf perifer perifer,, ganggu gangguan an ginja ginjal, l, ileus, ileus, leukopeni dan trombositopenia. 3,5 Podofilotoksin merupakan alternatif yang lebih aman dibandi dibandingk ngkan an podofili podofilin. n. Sebany Sebanyak ak 0,05 ml podofilo podofilotok toksin sin 5% diapli diaplikasi kasikan kan pada lesi 2 kali sehari selama 3 hari. Kontraindikasi absolut kedua bahan ini pada wanita hamil. 3
4. Cant anthari aridin Merupakan agen keratolitik keratolitik berupa larutan larutan yang mengandung mengandung 0,9% collodian dan Telah men menun unju jukk kkan an has hasil il mem memua uask skan an pada pada pen penan anga gan nan infe infeks ksii aceton e. Tel Pemberian bahan ini terbatas terbatas pada puncak puncak Molluscum Contagiosum Virus (MCV). Pemberian lesi serta serta didi didiamkan amkan selama selama kurang kurang lebih lebih 4 jam sebelum sebelum lesi dicuci dicuci.. Cantharidi Cantharidin n menginduksi lepuhan pada kulit sehingga perlu dilakukan tes terlebih dahulu dahulu p ada lesi sebelum digunakan. digunakan. Bila pasien mampu menoleransi menoleransi b ahan ini, ini, terapi dapat diulang sekali seminggu seminggu sampai sampai lesi hilang. hilang. Efek samping samping pemberian pemberian terapi meliputi eritema, pruritus serta rasa nyeri dan terbakar pada daerah lesi. Kontraindikasi Kontraindikasi penggunaan penggunaan Cantharid Cantharid in pada pada lesi lesi moluskum moluskum kontagiosum kontagiosum di di daerah wajah. 1,3
3
5. Tretinoin Tretinoin merupakan derivat vitamin A yang
berfungsi sebagai agen anti -
proliferasi proliferasi sel. sel. Krim tretinoin tretinoin 0,1% digunakan digunakan pada pada penanganan penanganan moluskum moluskum kontagi kontagiosu osum. m. Pemberia Pemberian n dengan dengan cara dioleskan dioleskan 2 kali sehar seharii pada lesi. lesi. Penyembuhan dilaporkan terjadi dalam waktu 11 hari setelah pemberian terapi. Efek samping terapi berupa eritema pada daerah timbulnya lesi. Pilihan lain menggunakan krim tretinoin 0,05% menunjukkan hasil yang memuaskan dengan efek samping berupa iritasi ringan.
3,5
6. Cimeti etidine Cimetidine merupakan antagonis reseptor histamin H 2 yang menstimulasi reaksi hipersensitifitas tipe lambat. Mekanisme kerja Cimetidine pada terapi moluskum kontagiosum masih belun diketahui diketahui secara jelas. Sebuah studi menunjukkan keberhasilan penggunaan cimetidine dosis 40 mg / kgBB / oral / hari dosis terbagi dua pada pengobatan moluskum kontagiosum dengan lesi ekstensif . Cimetidine berinteraksi dengan berbagai pengobatan sistemik lain, sehingga perlu dilakuka n anamnesis riwayat pengobatan pada pasien yang akan mendapat terapi obat ini.
3,5
7. Laru arutan KOH Larutan KOH 10% diaplikasikan 2 kali sehari pada lesi dengan menggunakan lidi kapas. Pemberian terapi dihentikan bila didapatkan respon inflamasi atau timbul ulkus pada daerah lesi. Perbaikan lesi didapatkan setelah kurang lebih 30 hari pemberian terapi. Efek samping berupa pembentukan jaringan parut hipertropik serta hipopigmentasi dan hiperpigmentasi pada daerah lesi.
Sebuah studi
merekomendasikan penggunaan larutan KOH 5% yang memiliki efek samping minimal dalam pengobatan pengobatan moluskum kontagiosum kontagiosum pada anak -anak. 1,3
8. Puls Pulsed ed Dye Dye Lase Laserr Beberapa studi menunjukkan hasil memuaskan penggunaan modalitas terapi pulsed dye laser pada lesi moluskum kontagiosum. Perbaikan l esi dicapai dalam waktu 2 minggu setelah pemberian terapi tanpa disertai efek samping yang berarti.
4
Pulsed dye laser merupakan salah satu pilihan terapi yang efisien namun memiliki kekurangan dari segi efektifitas biaya.
1,3
9. Imun Imunom omod odul ulat ator or Penggunaan Penggunaan imunomodulator imunomodulator telah menjadi bagian dari pilihan terapi moluskum kontagiosum. Pada pasien dengan gangguan fungsi imun dimana didapat didapatkan kan lesi lesi ekstens ekstensif if tersebar tersebar di seluru seluruh h tubuh, tubuh, terapi terapi lokal lokal yang bersif bersifat at destruktif destruktif dikatakan dikatakan tidak efektif. efektif. P enggunaan enggunaan imunomodulator telah memberikan memberikan hasil memuaskan.
3
Imunomodulator Imunomodulator topikal telah digunakan digunakan pada bermacam bermacam kelainan kelainan kulit. kulit. Molekul imunomodulator topikal memiliki kemampuan memodifikasi respon imun lokal pada kulit, bersifat stimulator maupun supresor terhadap respon imun. Pemilihan Pemilihan preparat topikal didasarkan didasarkan pada beberapa alasan antara lain hasil hasil terap i memuaskan, memuaskan, kemudahan aplikasi aplikasi serta tingkat tingkat keamanan lebih baik dibanding dibandingkan kan preparat sistemik. Imunomodulator topikal terbagi menjadi 2 bagian besar, yaitu imunomodulator steroid dan imunomodulator non-steroid.
6
Berikut ini adalah klasifikasi imunomodulator non -steroid topikal di bidang dermatologi:
6
1. Macrola Macrolactum ctum
2. Aler Alerg gen kon konttak
- Tacr Tacrol olim imus us
- Dyphenc Dyphencypr yprone one (DPC) (DPC)
- Pimec Pimecrol rolim imus us
- Squaric Acid Dibutyl Dibutyl Ester (SADBE)
- Siro Siroli limu muss
- Dinitro Dinitrochlo chlorobe robenzen nzenee (DNCB) (DNCB)
- Sikl Siklos ospor porin in
3. Imunost Imunostimu imulat lator or
4. Imun Imunom omod odula ulato torr lain lain
- Imiq Imiqui uimo mod d
- Calcip Calcipotr otrio ioll
- Resi Resiqu quim imod od
- Anth Anthra rali lin n - Zinc Zinc topi topikal kal - Interfer Interferon on topikal topikal - Interfer Interferon on intrale intralesi si
Imunomodulator non-steroid topikal yang umum digunakan pada terapi moluskum kontagiosum adalah imiquimod. Imiquimod merupakan molekul sintetik 5
golongan imidazoquinoline amine .
6,8
Mekanisme kerja imiquimod masih belum
diketahui secara jelas. Pemberian imiqu imod secara topikal merangsang respon imun seluler dan respon imun lokal melalui stimulasi monosit, makrofag dan sel dendritik di jaringan perifer untuk memproduksi sitokin proinflamasi, terutama interferon -α 1 (IFN-α 1), inte interfe rferon ron-α 2 (IF (IFN N-α 2), interfe interferron-α 5 (IF (IFN N-α 5), inte interfer rferon on-α 6 (IF (IFN N-α 6), interferon-α 8 (IF (IFN N-α 8), interleu interleukin kin 12 (IL (IL -12) dan Tumor Necrosing Necrosing FactorFactor- (TNF). Mekanisme tersebut merupakan pertahanan alami primer terhadap infeksi virus. IFN-α akan menghambat edangkan kan IL-12 IL-12 dan dan TNFTNFmenghambat respon respon T helper helper 2 (Th2), s edang menstim menstimulas ulasii respon respon T helper1 helper1 (Th1 (Th1). ). Imiqui Imiquimod mod diket diketahui ahui berpe berperan ran pula pula dalam dalam meningkatkan maturasi dan migrasi sel Langerhans fungsional yang berperan sebagai antigen presenting cell pada jaringan epidermis kulit, menuju kelenjar l imfe regional.
Keadaan ini membuat respon imun yang diinduksi oleh imiquimod menjadi lebih spesifik terhadap antigen tertentu.
9
Imiquimod tersedia dalam bentuk krim 1% dan 5%, bermanfaat dalam penanganan kelainan infeksi maupun neoplasma dermatologi. Imiquimod digunakan 3 kali / minggu pada malam hari sampai lesi hilang secara menyeluruh atau selama maksimal 16 16 minggu. minggu. Dioleskan Dioleskan pada tiap tiap lesi dan didiamkan didiamkan selama 6 -10 jam.1,5,8 Pemakaian krim imiquimod imiquimod 5%, 5%, 5 hari dalam seminggu seminggu selama selama 16 minggu 8
memberikan perbaikan lesi pada 15 pasien anak dengan moluskum kontagiosum. Penelitian lain membandingkan krim imiquimod 1% dengan placebo pada 100 pasien laki-laki moluskum kontagiosum, didapatkan perbaikan lesi menyeluruh pada 86%
pasien yang mendapat terapi krim imiquimod 1%. Rekurensi lesi moluskum kontagiosum terjadi 10 bulan setelah pemberian terakhir krim imiquimod 1% pada seorang pasien. Penggunaan krim imiquimod secara umum cukup dapat ditoleransi. Efek samping minimal berupa rasa gatal, nyeri dan terbaka r pada kulit. Pada Pada beberapa kasus pernah dilaporkan terjadinya efek samping berupa eritema, indurasi, erosi dan ulkus. Efek samping sistemik berupa sakit nyeri kepala, nyeri otot dan flu like 6
symptoms didapatkan pada beberapa kasus. Tidak didapatkan bukti timbulnya efek
samping sistemik maupun toksik pada anak -anak. 3
10. Antivi Antivirus rus Antivirus yang umum digunakan dalam pengobatan moluskum kontagiosum adalah
Cidofovir.
Cidofovir
merupakan
analog
nukleosida
deoxytidine
6
monophosphate yang memiliki aktivitas antivirus terhadap sejumlah besar DNA
virus meliputi citomegalovirus (CMV), virus herpes simplex (HSV), Human Papiloma Virus (HPV) dan Molluscum Contagiosum Virus (MCV).
5,14
Didalam tubuh host , cidofovir mengalami 2 fase fosforilasi melalui jalur monofosfat kinase dan piruvat kinase. Melalui kedua fase fosforilasi tersebut akan terbentuk cidofovir difosfat yang merupakan metabolit aktif cidofovir. Cidofovir difosfat bekerja sebagai inhibitor kompetitif terhadap DNA polimerase virus sehingga mampu menghambat sintesis sint esis DNA virus. 14 Cidofovir tersedia dalam bentuk krim 3% , solusio intravena dan intralesi. Beberapa studi menunjukkan hasil memuaskan penggunaan cidofovir topikal maupun injeksi intralesi pada pengobatan penyakit kulit yang disebabkan oleh virus. Resolusi lesi moluskum contagiosum didapatkan 2 -6 minggu setelah pemberian terapi. 14 Sebuah laporan kasus menyebutkan efektifitas pemberian krim cidofovir 3% sekali sehari selama 8 minggu pada pengobatan 2 penderita moluskum kontagiosum anak dengan infeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV). 3 Meadows dkk dkk melaporkan keberhasilan keberhasilan terapi terapi krim cidofovi cidofovirr 3% dan solusio cidofovir intravena pada 3 orang penderita HIV sero -positif disertai moluskum kontagiosum dengan predileksi lesi di daerah wajah, badan, ekstremitas dan perianal. Pemberian terapi cidofovir intravena pada 2 orang pasien memberikan perbaikan lesi dalam waktu 2 bulan, sedangkan aplikasi krim cidofovir 3% dua kali sehari selama 2 minggu pada seorang pasien memberikan perbaikan lesi secara menyeluruh.
7
Cidofovi Cidofovirr memilik memilikii potensi potensi cukup cukup baik baik dalam dalam pengobat pengobatan an
molusk moluskum um
kontagiosum, terutama pada pasien dengan penurunan status imun. Akan tetapi kurangnya efektifitas dari segi biaya memberikan batasan ter sendiri dalam pemilihan terapi. 3 Sebuah artikel menyebutka menyebutka n harga harga krim cidofovir cidofovir 3% adalah sebesar US$ 65 per gram. 14 Efek samping lokal pemberian terapi cidofovir mencakup reaksi inflamasi pada daerah sekitar lesi, sedangkan efek samping sistemik meliputi nefrotoksik, neutropenia dan asidosis metabolik.
12
7
Daftar Pustaka
1. Crowe, Crowe, Mark Mark A. A. Mollus Molluscum cum Contagi Contagiosum osum.. http://emedicine.medscape.com/article/910570 -overview -overview.. Diakses tanggal 16 Januari 2009. 2. Graham , Robin & Tony. Tony. Lectures Notes Dermatolo Dermatology. gy. Edisi Edisi 8. 8. 2005. 2005. Erlangga. Jakarta, Indonesia. 3. Hanson, Daniel & Dayna Dayna G. G. Diven. Diven. Molluscum Molluscum Contagiosum. Contagiosum. Dermatology Dermatology Online Journal.2003,9:1 Journal.2003,9:1 -11. http://dermatolog y.cdlib.org/92/reviews/molluscum/diven.html . Diakses pada tanggal 10 Januari 2009. 4. Jawetz, Melnick Melnick & Adelberg Adelberg.. Mikrobiologi Mikrobiologi Kedokteran. Kedokteran. Edisi 20. 1995. 1995. EGC. Jakarta, Indonesia. 5. Kauffman Kauffman,, Lisa C. C. Molluscu Molluscum m Contagi Contagiosum osum.. http://emedicine.medscape.com/article/762548 -overview -overview.. Diakses tanggal 16 Januari 2009. 6. Khand Khandpu purr S., Shar Sharma ma VK, VK, Sum Sumant anth h K. Topi Topical cal Imuno Imunomo modul dulato ators rs in in Dermatology. J Postgrad Med. Vol. Vol. 50. Juni 2004, No.2. hal.131 -137. 7. Meadows, K.P. K.P. Resolution Resolution of of Recalcitrant Recalcitrant Molluscu Molluscum m Contagiosum Contagiosum virus Lesions in Human Immunodefficiency Virus -Infected Patients Treated with Cidofovir. Archives of Dermatology. Vol. 133. 1997. 8. Najarian, David J & Joseph Joseph C. English English III. Imiquimo Imiquimod d Cream: Cream: A New Multipurpose Topical Therapy for Dermatology. Continuing Education Credit. Vol. 28. 2003, No.2. hal. 122-125. 9. Puneet, Bhargava Bhargava & Kanodia Kanodia Sanjay. Sanjay. Imiquimod Imiquimod:: A Novel Novel Immune Immune Response Response Modifier. Indian J. Sex. Transm. Dis. Vol. 27. 27. 2006, No.1. hal. 2 -4. 10. Robin & Cotran. Cotran. Patholog Pathologic ic Basis Basis of Disease. Disease. 2005. 2005. Elsevier Elsevier Saunders, Saunders, Philadelphia, United States. 11. Siregar, R.S. Atlas Berwarna Saripati Penyakit Penyakit Kulit. Edisi 2. 2002. EGC, Jakarta, Indonesia. 12. Toro, Jorge Jorge R. et al. Topical Topical Cidofovir: Cidofovir: A novel novel treatment treatment for Recalc Recalc itrant Molluscum
Contagiosum
in
Children
Infected
With
Human
Immunodeficiency Virus 1. Report of Cases. Arch Dermatol. Vol. 136. Agustus 2000. hal. 983-985. 8
13. Valentine C.L.; C.L.; Diven D. Treatment Treatment Modalities Modalities for Molluscum Molluscum Contagiosum Contagiosum.. Dermatologic Dermatologic Therapy. Vol. 13. September September 2000, 2000, No. 3. 14. Zabawsky, Zabawsky, Edward J, Jr. A Review of Topical and Intralesional Intralesional Cidofovir. Cidofovir. Dermatology Online Journal. Vol. 6. 6. 2000, No.1. hal 1 -16. http://dermatology.cdlib.org/DOJvol6num1/therapy/cidofovir/zabawsky.html http ://dermatology.cdlib.org/DOJvol6num1/therapy/cidofovir/zabawsky.html . Diakses pada tanggal 10 Januari 2009.
9
