NSAID

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2. 1 Definisi 2. 1. 1 Definisi NSAID Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) dapat diartikan secara harfiah sebagai golongan obat-obatan anti inflamasi yang tidak termasuk golongan steroid. Obat-obat jenis ini memiliki beragam jenis sediaan dan formulasi kimia dan secara khusus memiliki suatu kesamaan satu sama lain yaitu efek samping dan efek terapinya berhubungan dengan mekanisme kerja sediaan ini pada enzim cyclooxygenase (COX). NSAID telah secara luas digunakan pada dunia medis lewat kemampuannya secara efektif mengurangi nyeri dengan intensitas ringan sampai sedang. NSAID memiliki efek analgesik pada nyeri yang berasal dari integument bukan yang berasal dari viscera, seperti sakit kepala,myalgia dan abralgia.1 Penggunaan nsaid sebagai analgesik bersifat simptomatik sehingga jika simptom sudah hilang, pemberiannya harus dihentikan.4

2.1.2 Definisi Enzim Cyclooxygenase Enzim cyclooxygenase (COX), yang pada awalnya dikenal sebagai prostaglandin H synthase (PGHS), adalah enzim utama yang berperan dalam oksidasi dari asam arakidonik (AA) menjadi prostaglandin G2 (PGG2) and prostaglandin H2 (PGH2). Isoform dari enzim COX adalah enzim-enzim ber-heme yang memiliki karakterkarakter spesifik dan peran dalam berbagai proses fisiologis dalam tubuh manusia.2 Secara umum terdapat tiga jenis isoform dari enzim COX, yaitu: • COX-1 o Dianggap sebagai suatu enzim konstitutif (permanent enzyme) dengan prostaglandin yang diproduksi memiliki kegunaan-kegunaan sangat 3

penting dalam menjaga fungsi homeostasis tubuh. COX-1 secara berkelanjutan diekspresikan dalam kadar yang tinggi dan teregulasi pada sel-sel dan jaringan seperti endothelium, monosit, platelet, tubulus kolektif ginjal dan vesika seminalis.2 Lewat suatu stimulus fisiologis, COX-1 berperan penting di lambung untuk mengurangi sekresi asam lambung, menjaga aliran darah ginjal, serta mengefektifkan proses agregasi platelet.4 Struktur primer COX-1 terdiri dari 602 asam amino.2 • COX-2 o COX-2 merupakan enzim indusibel yang umumnya tidak terpantau di kebanyakan jaringan, tapi akan meningkat pada keadaan inflamasi atau patologik.1 COX-2 memproduksi jenis khusus prostaglandin yang efeknya berujung pada suatu respon inflamasi, seperti misalnya bengkak, kemerahan, dan

nyeri.4

Enzim COX-2 dirangsang oleh

mediator-mediator inflamasi seperti liposakarida (LPS), interleukin-1 (IL-1), dan tumor nekrosis faktor alfa (TNF-α). Studi terbaru mengindikasikan bahwa ekspresi berkelanjutan COX-2 ini turut memiliki peran spesifik dalam reproduksi, fisiologi ginjal, resorpsi tulang, dan neurotransmisi. Struktur primer COX-2 terdiri dari 604 asam amino.2 • COX-3 o Enzim ini umumnya terdapat pada sistem saraf pusat dan umumnya diinhibisi oleh parasetamol (acetaminophen). 4

2.1.3 Definisi Prostaglandin Prostaglandin (PG) adalah produk akhir dari metabolism asam lemak yang diproduksi pada jalur fisiologi enzim COX. PG telah lama diketahui sebagai mediator fisiologi dan patologi penting dalam berbagai kondisi. Kondisi-kondisi yang di dalamnya terdapat peran PG antara lain inflamasi, nyeri, pireksia, kanker, glaukoma, disfungsi seksual pria, osteoporosis, penyakit kardiovaskular, proses bersalin, dan asma.2 Secara 4

in vitro terbukti bahwa prostaglandin E2 (PGE2) dan prostasiklin (PGI2) dalam jumlah nanogram, menimbulkan eritema, vasodilatasi dan peningkatan aliran darah lokal.8

2. 2 Mekanisme Kerja NSAID Ketika terjadi suatu kerusakan sel ataupun juga suatu infeksi yang dapat berujung pada kerusakan sel, suatu proses inflamasi khusus akan terjadi. Proses ini diinisiasi oleh tubuh manusia sebagai bentuk perlindungan, koreksi, dan penanganan terhadap kerusakan-kerusakan yang terjadi. Salah satu mekanisme awal yang terjadi adalah pelepasan mediator inlfamasi oleh leukosit seperti misalnya sitokin dan eicosanoid.5 Eicosanoid adalah suatu metabolit dari asam arakidonik dan disintesis secara perifer saat terjadi inflamasi. Efek yang ditimbulkan dari eicosanoid adalah peningkatan proses inflamasi yang terlihat sebagai tanda kemerahan, bengkak, nyeri, dan bahkan demam. Nyeri timbul akibat adanya aktivasi serabut saraf sensoris yang berujung pada sensasi nyeri. Beberapa proses inflamasi dan infeksi juga akan diikuti oleh timbulnya demam (pireksia) yang terjadi akibat adanya peningkatan sintesis prostaglandin di thalamus sebagai pusat termoregulator di sistem saraf pusat.5 Eicosanoid memiliki berbagai subfamilia seperti misalnya thromboxane, prostaglandin, dan leukotriene. Sub kelas penting dari eicosanoid adalah prostanoid yang di dalamnya termasuk berbagai jenis prostaglandin dan thromboxane. Prostanoid dibentuk oleh enzim cyclooxygenase (COX) melalui proses oksigenasi asam lemak. Salah satu jenis utama thromboxane, yaitu thromboxane A2 (TxA2) umumnya terdapat di platelet dan berguna dalam mengefektifkan agregasi platelet yang penting dalam mengendalikan luka dan menghentikan perdarahan lewat pembekuan darah. Prostaglandin penting tidak hanya dalam proses inflamasi tapi juga dalam mempertahankan homeostasis tubuh sehingga penting untuk diingat bahwa penghambatan sintesis prostaglandin dalam beberapa hal tidaklah baik.

5

Terdapat berbagai jenis prostaglandin dengan mekanisme aksi berbeda-beda seperti misalnya PGI2 (prostacyclin), PGE2, PGD2, dan PGF2 alpha.4 Selama terjadinya proses inflamasi, COX-1 mRNA dan aktivitas protein-protein tidak mengalami perubahan sedangakan pada COX-2 terjadi peningkatan kadar yang mengakibatkan meningkatnya pula produksi prostaglandin proinflamasi. Obat-obatan NSAID tidak mempengaruhi proses kerusakan jaringan pada suatu penyakit namun hanya mencegah gejala-gejala yang timbul akibat peningkatan produksi prostaglandin ini.2 NSAID menghambat enzim cyclooxygenase (COX) sehingga konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin terganggu. Setiap obat menghambat cyclooxysigenase dengan cara yang berbeda. NSAID yang bekerja sebagai penyekat COX akan berikatan pada bagian aktif enzim, pada COX-1 dan atau COX -2, sehingga enzim ini menjadi tidak berfungsi dan tidak mampu merubah asam arakidonat menjadi mediator inflamasi prostaglandin (Gambar 1).1

" Gambar 1. Skema pembentukan mediator inflamasi dan hubungannya dengan mekanisme kerja NSAID.5 6

Selain memiliki efek anti-inflamasi, NSAID juga menjadi pilihan utama obat antinyeri dalam praktek medis sehari-hari. Efek anti-nyeri atau juga disebut analgesik pada NSAID hanya efektif terhadap nyeri dengan intensitas rendah sampai sedang, misalnya sakit kepala, mialgia, artralgia, dismenorea dan juga efektif terhadap nyeri yang berkaitan dengan inflamasi atau kerusakan jaringan. Efek analgesiknya jauh lebih lemah daripada efek analgesik opioat, tetapi NSAID tidak menimbulkan ketagihan dan tidak menimbulkan efek samping sentral yang merugikan. Saat terjadi inflamasi, nyeri dapat timbul akibat adanya peningkatan sensitisasi perifer sehingga mengakibatkan respon nosiseptor terhadap stimulus yang seharusnya tidaklah nyeri. Secara khusus, inflamasi juga dapat menurunkan ambang batas nyeri dari noiseptor polimodal. Untuk menimbulkan efek analgesik, NSAID bekerja pada hipotalamus, menghambat pembentukan prostaglandin ditempat terjadinya radang, dan mencegah sensitisasi reseptor rasa sakit terhadap rangsang mekanik atau kimiawi.4,5 Pengaturan suhu tubuh memerlukan keseimbangan yang akurat antara pembentukan dan hilangnya panas. Alat pengatur suhu tubuh berada di hipotalamus. Pada keadaan demam keseimbangan ini terganggu namun dikembalikan ke normal oleh obat NSAID. Peningkatan suhu tubuh pada keadaan patologik diawali pelepasan suatu zat pirogen endogen atau sitokin misalnya IL1 yang memicu pelepasan PG yang berlebihan di daerah preoptik hipotalamus kemudian PGE2 yang kemudian menimbulkan demam. Obat NSAID menekan efek zat pirogen endogen dengan menghambat sintesis PG.10 Penurunan suhu badan berhubungan dengan peningkatan pengeluaran panas karena pelebaran pembuluh darah superfisial.7 Antipiresis mungkin disertai dengan pembentukan banyak keringat. Demam yang menyertai infeksi dianggap timbul akibat dua mekanisme kerja, yaitu pembentukan prostaglandin di dalam susunan syaraf pusat sebagai respon terhadap bakteri pirogen dan adanya efek interleukin-1 pada hipotalamus. Aspirin dan NSAID lainnya menghambat baik pirogen yang diinduksi oleh pembentukan prostaglandin maupun respon susunan syaraf pusat terhadap interleukin-1 sehingga dapat mengatur kembali “thermostat” di hipotalamus 7

dan memudahkan pelepasan panas dengan jalan vasodilatasi.10 Bagan mengenai mekanisme kerja NSAID sebagai antipiretik pada keadaan demam dapat dilihat pada Gambar 2.

" Gambar 2. Mekanisme kerja NSAID sebagai antipiretik pada demam patologis.10

Sebagai antipiretik, NSAID akan menurunkan suhu badan hanya saat demam. Obat ini tidak mempengaruhi suhu tubuh jika suhu tubuh naik oleh faktor seperti olahraga atau meningkatnya suhu lingkugan. Walaupun kebanyakan obat NSAID memperlihatkan efek antipiretik in vitro, tidak semuanya berguna sebagai antipiretik karena bersifat toksik bila digunakan secara rutin atau terlalu lama. Ini berkaitan dengan hipotesis bahwa COX yang ada di sentral otak terutama COX-3 dimana hanya dapat dihambat oleh parasetamol dan beberapa obat NSAID lainya. 4

8

2. 3 Klasifikasi NSAID NSAID pada awalnya dikelompokkan berdasarkan struktur kimianya. Klasifikasi yang kini umum digunakan adalah pengelompokkan berdasarkan selektifitas hambatannya pada penemuan dua bentuk enzim cyclooxygenase-1 (COX-1) dan cycloocygenase-2 (COX-2) sebagai berikut: 1,4 A.

Non-selektif COX inhibitor (NSAID tradisional) •

Salisilat: aspirin

•

Derivat asam propionat: ibuprofen, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen

•

Derivat asam anthranilic: asam mefenamat

•

Derivat asam aryl-acetic: diklofenak, akeklofenak

•

Derivat oxicam: piroxicam, tenoxicam

•

Derivat pyrrolo-pyrrole: ketorolak

•

Derivat indole: indometasin

•

Derivat pyrazolone: phenylbutazone, oxyphenbutazone

B.

Preferensial COX-2 inhibitor: nimesulide, meloxicam, nabumetone

C.

Selektif COX -2 inhibitor: celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, valdecoxib

D.

Analgesik-antipiretik dengan efek anti-inflamasi rendah •

Derivat paraaminophenol: parasetamol (acetaminophen)

•

Derivat pyrazolone: metamizol (dipyrone), propiphenazone

•

Derivat benzoxazocine: nefopam

9

Sedangkan menurut waktu paruhnya, NSAID dibedakan menjadi: 4 a. NSAID dengan waktu paruh pendek (3-5 jam): aspirin, asam flufenamat, asam meklofenamat, asam mefenamat, asam niflumat, asam tiaprofenamat, diklofenak, indometasin, karprofen, ibuprofen, dan ketoprofen. b. NSAID dengan waktu paruh sedang (5-9 jam): fenbufen dan piroprofen. c. NSAID dengan waktu paruh tengah (kira-kira 12 jam), yaitu diflunisal dan naproksen. d. NSAID dengan waktu paruh panjang (24-45 jam): piroksikam dan tenoksikam. e. NSAID dengan waktu paruh sangat panjang (lebih dari 60 jam): fenilbutazon dan oksifenbutazon 2. 4 Efek Samping NSAID 2.4.1 Efek Samping NSAID pada Gastrointestinal Dalam penggunaan NSAID, keluhan yang paling sering muncul akibat penggunaan obat adalah reaksi yang mempengaruhi saluran pencernaan, khususnya dyspepsia dan perdarahan saluran pencernaan bagian atas. Gangguan saluran cerna akibat penggunaan NSAID menunjukan rentang tingkat keparahan yang bervariasi, dari mulai kerusakan mukosa yang bersifat asimptomatik, keluhan-keluhan seperti nyeri abdomen, heartburn dan dispepsia, sampai komplikasi saluran cerna yang bersifat serius seperti pembentukan ulkus atau perdarahan saluran cerna yang memerlukan perawatan di rumah sakit.9 Estimasi kejadian komplikasi saluran cerna yang disebabkan oleh penggunaan NSAID sangat bervariasi. Secara umum, paling tidak 10-20% pasien yang menggunakan NSAID akan mengalami dispepsia. Pada pasien artritis rheumatoid yang mendapatkan terapi NSAID dalam kurun waktu 6 bulan, sekitar 5-15% pasien akan menghentikan penggunaan NSAID karena keluhan dispepsia. Angka kematian pada pasien yang dirawat dirumah sakit karena mengalami perdarahan saluran cerna akibat penggunaan NSAID berkisar antara 5- 10%.3 Pada manusia, COX-1 secara berkelanjutan diekspresikan di sepanjang saluran gastrointestinal. Prostaglandin seperti misalnya PGE2 dan PG12, diproduksi oleh 10

COX-1, diketahui memiliki efek sitoprotektif pada mukosa gastrointestinal dengan cara mengurangi sekresi asam lambung oleh sel parietal pada lambung, meningkatkan aliran darah mukosa, dan menstimulasi pengeluaran mukus. NSAID tradisional memiliki mekanisme kerja yang menginhibisi COX, dalam hal ini efek samping pada gastrointestinal dikarenakan adanya inhibisi PG yang bersifat gastroprotektif yang dihasilkan oleh jalur fisiologi COX-1.1 Hal yang cukup membantu dalam pemberian NSAID adalah adanya sediaan penghambat selektif COX-2 yang dikembangkan dan digunakan untuk mengurangi toksisitas pada saluran cerna.1 Selektif COX-2 inhibitor berkembang menjadi suatu agen anti-inflamasi yang efektif namun memiliki efek samping gastrointestinal yang lebih rendah berkat kemampuannya secara selektif menginhibisi COX-2 tanpa berdampak pada COX-1.2 Celecoxib dan refecoxib yang secara spesifik menghambat COX- 2 menunjukkan efek samping yang minimal pada saluran cerna dibandingkan diklofenak, naproxen dan ibufrofen. Akan tetapi efek ini bermakna hanya pada penggunaan jangka pendek selama kurang dari enam bulan.12 Dengan demikian, penggunaan NSAID pada pasien dengan riwayat penyakit ataupun kondisi gastrointestinal tertentu, seperti misalnya pasien dengan riwayat gastritis atau ulkus peptikum, perlu dihindari.1 Perlu diperhatikan pula bahwa pemilihan jenis obat juga turut berpengaruh terhadap frekuensi dan intensitas gangguan saluran cerna yang ditimbulkan. Ibuprofen merupakan obat NSAID dengan risiko gangguan saluran cerna yang paling rendah. Diklofenak, naproksen, dan indometasin memiliki risiko gangguan saluran cerna yang sama namun lebih tinggi dari ibuprofen. Ketoprofen dan piroksikam memiliki risiko paling tinggi menyebabkan gangguan saluran cerna.3 Pada penggunaan jangka panjang panjang diklofenak masih lebih aman dibanding celecoxib.1

2.4.2 Efek Samping NSAID pada Fungsi Ginjal Penggunaan NSAID yang terus menerus juga akan berpampak pada fungsi fisiologis ginjal. Hal ini berhubungan dengan adanya efek penurunan aliran darah pada ginjal

11

oleh penggunaan NSAID jangka panjang. PG12 dan PGE2 secara fisiologis akan memicu vasodilatasi sehingga meningkatkan aliran darah ginjal serta menjaga laju filtrasi glomerular ginjal. Inhibisi prostaglandin oleh NSAID akan memicu vasokonstriksi ginjal, menurunkan aliran darah ginjal, sehingga akhirnya akan mengganggu fungsi ginjal itu sendiri.11 Beberapa jenis prostaglandin (PG) memiliki fungsi dalam mengatur tonus vascular dan mempertahankan aliran darah normal, dengan kata lain juga berperan dalam menjaga fungsi fisiologis ginjal. Penelitian pada hewan dengan penyakit ginjal, pasien penyakit jantung kongestif, sirosis hepar, serta insufisiensi ginjal menunjukkan bahwa PGE2 secara khusus bertanggung jawab dalam memepertahankan fungsi normal ginjal. Pada manusia, COX-1 secara berkelanjutan diproduksi di vaskulatur ginjal, duktus kolektif, dan lengkung Henle; sedangkan COX-2 diekspresikan secara berkelanjutan di macula densa, sel epitel yang melapisi lengkung Henle bagian asenden dan sel intersisial medula dari papil ginjal. Enzim COX-2 memiliki peran dalam perkembangan ginjal normal dan dibuktikan pada kasus di mana defisiensi COX-2 pada tikus percobaan akan berujung pada nefropati berat.8 Penggunaan NSAID juga dilaporkan akan memicu retensi natrium sehingga pada akhirnya akan meningkatkan tekanan darah. Penelitian-penelitian menyatakan bahwa retensi sodium akibat NSAID pada individu sehat ataupun tua berkaitan dengan adanya inhibisi COX-2, sedangkan penurunan laju filtrasi ginjal diasosiasikan dengan adanya inhibisi terhadap COX-1. Studi terbaru mengindikasikan bahwa dibandingkan dengan selektif COX-2 inhibitor lainnya, penggunaan refecoxib diasosikan dengan meningkatnya resiko penyakit ginjal dan aritmia.2

2.4.3 Efek Samping NSAID pada Kardiovaskular Dalam beberapa decade terakhir, berbagai penelitian melaporkan adanya peningkatan insiden infark miokardial dan penyakit trombotik lainnya selama suatu pengobatan menggunakan selektif COX-2 inhibitor maupun NSAID non-selektif.10 Dari segi kajian farmakologi molekuler diketahui bahwa COX-2 sangat dibutuhkan dalam

12

menjaga kesehatan jantung. Pada penelitian Shinmura dkk disimpulkan bahwa COX -2 adalah cardioprotective protein, sehingga jika aktifitas COX-2 dihambat akan berakibat semakin meningkatnya kejadian kardiovaskuler. Selain itu hambatan terhadap aktivitas COX akan menurunkan produksi vasodilator prostaglandin sehingga tidak ada mediator yang mampu mengatasi efek vasokonstriktor katekolamin, dimana akibatnya akan meningkatkan tekanan darah penderita.1 Studi-studi lebih lanjut secara konklusif menunjukkan bahwa COX-2 inhibitor terbukti mengganggu keseimbangan alami antara protrombotik thromboxane A2 (TxA2) and antitrombotik prostacyclin (PGI2) yang berpotensi meningkatkan kemungkinan timbulnya suatu permasalahan kardiovaskular trombotik. Pada bulan April tahun 2005, badan Food and Drug Association (FDA) Amerika Serikat secara tegas menyimpulkan bahwa obat-obatan golongan coxib meningkatkan resiko timbulnya masalah kardiovaskular. Dasar dari pernyataan ini adalah bahwa PG12 adalah suatu vasodilator dan inhibitor agregasi platelet yang poten yang diproduksi oleh COX-2 di tempat-tempat terjadinya suatu inflamasi. Dengan demikian, penggunaan COX-2 inhibitor, yang berujung pada inhibisi pembentukan PG12, akan meningkatkan resiko timbulnya penyakit kardiovaskular seperti misalnya infark miokardial. Walau demikian, celecoxib tetap diperbolehkan untuk dipasarkan secara medis, namun disertai dengan peringatan kategori hitam (black box warning) yang mengindikasikan adanya resiko terjadinya permasalahan kardiovaskular. Lebih lanjut, FDA juga bahkan menyarankan kepada para produsen NSAID lain pada umumnya untuk menyertakan label peringatan bahwa permasalahan kardiovaskular mungkin menjadi suatu efek samping umum yang dapat terjadi pada jenis obat apapun dalam golongan NSAID.2 Berkaitan dengan efeknya pada kardiovaskular ini, penggunaan NSAID pada pasien dengan kondisi hemofili dan yang dalam pengobatan dengan anti koagulan perlu dihindari. Selain itu penggunaan pada pasien dengan kondisi overload cairan ataupun gagal jantung perlu dihindari, mengingat adanya efek retensi natrium dan air serta adanya kemungkinan menimbulkan edema pada penggunaan NSAID.1 Sebuah studi menyatakan bahwa penggunaan NSAID selama 15-30 hari akan meningkatkan resiko terjadinya atrial fibrilasi bila dibandingkan dengan individu yang tidak mengkonsumsi NSAID. Diperkirakan hal ini berhubungan dengan 13

menkanisme kerja NSAID yang menginhibisi enzim cyclooxigenase yang diekspresikan di ginjal. Inhibisi enzim ini pada akhirnya dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah akibat retensi cairan, peningkatan resistensi pembuluh darah perifer, serta melemahkan efek kerja obat-obatan diuretic dan antihipertensif.8

2.5 Contoh NSAID 2.5.1 Parasetamol Farmakodinamik Parasetamol Parasetamol merupakan NSAID golongan acetaminophen dan merupakan NSAID yang tidak mempunyai efek anti-inflamasi. Parasetamol sifatnya hepatotoksik sehinggai sebaiknya dikombinasikan dengan glutlhation untuk efek antioksidan. Efek hepatotoksik akan timbul setelah penggunaan jangka panjang disebabkan karena parasetamol membentuk reaktif yang dapat merusak sel hepar. Sebagai antidote keracunan parasetamol bisa diberikan n-acetylcystein dan metionine. Perlu diperhatikan pula adanya kemungkinan timbulnya reaksi alergi yang cukup sering terjadi bahakan hingga menimbulkan sindrom Steven Johnson.13 Parasetamol dalam mekanisme kerjanya tidak mengganggu fungsi platelet dan tidak mempengaruhi tingkat asam urat dalam plasma dan ekskresi. Dengan demikian, parasetamol dapat menjadi obat pilihan pengganti atas efek analgesik dan antipiretik aspirin dan NSAID lainnya jika obat-obat tersebut merupakan kontraindikasi pada pasien. Parasetamol juga merupakan pilihan utama agen atipiretik pada pasien pediatri untuk mengurangi resiko timbulnya sindrom Reye.14 Farmakinetik Parasetamol Dosis parasetamol untuk dewasa adalah 3-4 gram per hari dibagi dibagi dalam 3-4 dosis. Dosis parasetamol untuk untuk pasien pediatri adalah 60mg/kgBB/hari dibagi dalam 3-4 dosis. Formulasi dosis parasetamol lebih lanjut dapat dilihat pada Tabel 1. Dosis maksimum parasetamol untuk dewasa adalah 4g/hari dan 80mg/kgBB/hari untuk pediatri.17

14

Metabolisme parasetamol membutuhkan enzim liver, terutama melalui proses konjugasi glucuronidation. Parasetamol dimetabolisme oleh enzim cytochrome P450 dan kemudian akan menghasilkan metabolit toksik N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NABQI) yang nantinya akan dieliminasi lewat konjugasi glutathione (GSH). Konjugasi ini akan merubah NABQI menjadi asam konjugat mercapturic yang kemudian dapat diekskresikan lewat ginjal. Namun, ketika parasetamol dikonsumsi secara oral dalam jumlah besar, terutama pada pasien alkoholik, akan terjadi penumpukan metabolit toksik NABQI. Penumpukan ini akan menguras ketersediaan gluthatione sehingga metabolit akhirnya dapat berinteraksi dengan protein di ginjal dan hepar yang akan memicu kematian sel hepar. Dengan demikian, dapat dikatakan bahwa nekrosis liver adalah satu dampak dari overdosis parasetamol. Sekitar 10 gram (20 tablet) parasetamol atau 150 mg/kgBB yang diminum bersamaan memiliki dampak mematikan, contohnya pada kasus-kasus percobaan bunuh diri.14

" Tabel 1. Formulasi dosis parasetamol.17

15

!

! Gambar 3. Contoh obat-obatan mengandung parasetamol yang dijual bebas.

2.5.2 Asam Mefenamat Farmakodinamik Asam Mefenamat Asam mefenamat dikenal sebagai anti inflamasi, analgetik, dan antipiretik aktif pada studi hewan. Mekanisme kerja asam mefenamat, sama seperti obat NSAID lainnya yaitu secara umum berkaitan dengan penghambatan sintesis prostaglandin. Asam mefenamat berinteraksi dengan obat-obat anti koagulan oral seperti warfarin, asetosal (aspirin), diuretik, methotrexate dan insulin. Pemberian obat-obat tersebut bersamaan dengan asam mefenamat harus dihindari. 12 Farmakokinetik Asam Mefenamat Dosis asam mefenamat yang direkomendasikan untuk penanganan nyeri akut pada orang dewasa dan anak-anak berusia di atas 14 tahun adalah 500mg sebagai dosis 16

awal dilanjutkan 250mg per 6 jam jika diperlukan, dengan penggunaan tidak melebihi 1 minggu. Untuk mengurangi efek samping gastrointestinal yang tidak diinginkan, pemberian oral sebaiknya bersamaan dengan makanan.18 Asam mefenamat sangat cepat diabsorpsi setelah administrasi oral. Dalam dua kali 500 mg dosis oral yang diteliti, menunjukkan luas daerah absorpsi sebesar 30,5 mcg/hr/mL. Berdasarkan 1 gr dosis oral tunggal, dapat dicapai level puncak plasma mulai dari 10 sampai 20 mcg/ mL3. Level puncak plasma dimulai dari 2 sampai 4 jam dam eliminasi waktu paruh kira-kira 2 jam. 11

" Gambar 4. Contoh obat mengandung asam mefenamat yang dijual bebas.

2.5.3 Ibuprofen Farmakodinamik Ibuprofen Ibuprofen hanya efektif terhadap nyeri dengan intensitas rendah sampai sedang, dan efektif terhadap nyeri yang berkaitan dengan inflamasi atau kerusakan jaringan. Efek analgesiknya jauh lebih lemah daripada efek analgesik opioat, tetapi tidak menimbulkan ketagihan dan tidak menimbulkan efek samping sentral yang merugikan. Ibuprofen merupakan NSAID yang efek sampingnya paling ringan dibandingkan semua NSAID yang lain. Efek samping terhadap gastrointestinal juga dilaporkan sebagai yang paling rendah dikarenakan waktu paruh ibuprofen yang 17

rendah. Untuk menghasilkan efek analgesik, ibuprofen bekerja pada hipotalamus, menghambat pembentukan prostaglandin ditempat terjadinya radang, dan mencegah sensitisasi reseptor rasa sakit terhadap rangsang mekanik atau kimiawi. 12 Ibuprofen akan menurunkan suhu badan hanya dalam keadaan demam. Demam yang menyertai infeksi dianggap timbul akibat dua mekanisme kerja, yaitu pembentukan prostaglandin di dalam susunan syaraf pusat sebagai respon terhadap bakteri pirogen dan adanya efek interleukin-1 pada hipotalamus. Ibuprofen menghambat baik pirogen yang diinduksi oleh pembentukan prostaglandin maupun respon susunan syaraf pusat terhadap interleukin-1 sehingga dapat mengatur kembali “thermostat” di hipotalamus dan memudahkan pelepasan panas dengan jalan vasodilatasi. 12 Ibuprofen dapat dimanfaatkan pada pengobatan muskuloskeletal seperti artritis rheumatoid, osteoartritis, dan spondilitis ankilosa. Namun, ibuprofen hanya meringankan gejala nyeri dan inflamasi yang berkaitan dengan penyakitnya secara simtomatik, tidak menghentikan, memperbaiki, atau mencegah kerusakan jaringan pada kelainan musculoskeletal.11,12 Farmakokinetik Ibuprofen Sebagai anti-inflamasi, efek inflamasi dari ibuprofen dicapai apabila penggunaan pada dosis 1200-2400 mg/hari. Absorbsi ibuprofen cepat melalui lambung dan kadar maksimum dalam plasma dicapai setelah 1-2 jam. Waktu paruh dalam plasma sekitar 2 jam. Hampir sebagian besar (90%) ibuprofen terikat pada protein plasma. Onset kerja ibuprofen dirasakan setelah sekitar 30 menit. Durasi ibuprofen berkisar antara 6-8 jam. Absorpsi ibuprofen jika diberikan secara oral mencapai 85%. Metabolit utamanya merupakan hasil hidroksilasi dan karboksilasi yang dimetabolisme di hepar. Ekskresi ibuprofen berlangsung cepat dan lengkap. Kira-kira 90% dari dosis yang diabsorpsi akan diekskresi melalui urin sebagai metabolit atau konjugata (1% sebagai obat bebas), beberapa juga diekskresi melalui feses. Ibuprofen akan masuk ke ruang synovial dengan lambat. Konsentrasi ibuprofen akan terkumpul lebih tinggi di ruang synovial dibandingkan pada plasma.13

18

Sediaan kombinasi yang tersedia yaitu berupa kombinasi ibuprofen dengan parasetamol; ibuprofen dengan parasetamol dan kafein; dan ibuprofen dengan Vitamin B6 B1 dan B12. Ibuprofen dosis rendah (200 mg dan 400 mg) banyak tersedia. Ibuprofen memiliki durasi tergantung dosis yaitu sekitar 4-8 jam, yang lebih lama dari yang disarankan dari waktu paruh.13 Sebagai analgetik dan antipiretik, dosis ibuprofen untuk dewasa adalah 1200-1800 mg/hari dibagi dalam 3-4 dosis, sedangkan untuk pediatri yang berusia lebih dari 3 bulan adalah 30 mg/kgBB/hari dibagi dalam 3 dosis. Untuk penanganan artritis rematoid (RA), dosis maksimum untuk dewasa yang dianjurkan adalah hingga 3200mg/hari dan 40mg/kgBB/hari untuk pediatri.17 Formulasi dosis ibuprofen lebih lanjut dapat dilihat pada Tabel 2. Jumlah konsumsi maksimum ibuprofen untuk orang dewasa adalah 800 miligram per dosis atau 3200 mg per hari (4 dosis maksimum).17 Dosis Ibuprofen 5-10 mg/kgBB dengan interval pemberian 4-6 jam, mereduksi demam 15% lebih cepat dibandingkan parasetamol dosis 10-15 mg/kgBB.13

" Tabel 2. Formulasi dosis ibuprofen.17

19

!

" Gambar 5. Contoh obat-obatan mengandung ibuprofen yang dijual bebas.

2.5.4 Natrium Diklofenak Farmakodinamik Natrium Diklofenak Natrium diklofenak bekerja dengan cara menghambat enzim cyclooxigenase sehingga pembentukan prostaglandin terhambat. NSAID ini merupakan jenis yang dapat terakumulasi di sinovial sehingga digunakan untuk terapi semua jenis arthritis. Obat ini merupakan kontraindikasi pada pasien dengan hipertensi, gagal jantung, serta penyakit ginjal karena pesien-pasien tersebut memerlukan suatu keadaan restriksi natrium.11

20

Farmakokinetik Natrium Diklofenak Dosis awal natrium diklofenak yang disarankan adalah 75-150 mg/hari. Untuk pengobatan jangka panjang, dosis yang dianjurkan adalah 75-100 mg/hari. Dosis oral ini dibagi dalam 2 atau 3 dosis per hari.19 Natrium diklofenak dapat diabsorbsi dengan cepat dan lengkap dan jumlah yang diabsorbsi tidak berkurang jika diberikan bersama dengan makanan. Kadar puncak obat dicapai dalam ½ -1 jam. Ikatan proteinnya berkisar 99,7% dengan waktu paruh 1-2 jam. Pemberian dosis berulang natrium diklofenak tidak menyebabkan adanya akumulasi. Eliminasi dan ekresinya terutama melalui urin. Selain dalam bentuk sediaan oral, natrium diklofenak juga tersedia dalam bentuk injeksi, suposituria, plester tempel, dan krim.13,11

"

" Gambar 6. Contoh obat-obatan mengandung natrium diklofenak yang dijual bebas.

2.5.5 Meloxicam Farmakodinamik Meloxicam Meloxicam digunakan untuk mengobati nyeri, pembengkakan dan rasa sakit yang disebabkan oleh peradangan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis. Mekanisme kerja 21

dari meloxicam adalah penghambatan enzim cyclooxigenase (COX). Efek samping yang paling sering terjadi adalah induksi tukak lambung atau tukak peptik yang kadang-kadang disertai anemia sekunder akibat perdarahan kronis saluran cerna. Mekanisme terjadinya iritasi lambung ialah iritasi yang bersifat lokal yang menimbulkan difusi kembali asam lambung ke mukosa dan menyebabkan kerusakan jaringan.12 Farmakokinetik Meloxicam Untuk penanganan osteoarthritis, dosis meloxicam yang dianjurkan adalah 7,5 mg/ hari dan bila diperlukan dapat ditingkatkan hingga 15 mg/hari. Untuk penanganan rematoid artritis, dosis yang diajurkan adalah 15 mg/hari dan dapat diturunkan hingga 7,5 mg/hari bila telah didapat respon terapi yang diinginkan. Dosis maksimum pada pasien dewasa adalah 0,25 mg/kgBB/hari.20 Distribusi meloxicam terikat pada protein plasma manusia (terutama albumin) dalam rentang dosis terapeutik. Fraksi dalam mengikat protein tidak tergantung pada konsentrasi obat, selama rentang konsentrasi relevan secara klinis, tetapi menurun pada pasien dengan penyakit ginjal. Biovaibilitas oralnya adalah 89% dengan konsentrasi maksimum didapat dalam 4-5 jam. Konsentrasi meloxicam dalam cairan sinovial setelah dosis tunggal oral, berkisar antara 40% sampai 50% dari yang ada di dalam plasma. Fraksi bebas dalam cairan sinovial adalah 2,5 kali lebih tinggi daripada di dalam plasma, karena kandungan albumin yang rendah pada cairan sinovial dibandingkan dengan plasma. Meloxicam dimetabolisme sampai empat metabolit biologis aktif dan diekskresikan dalam urin dan tinja. Waktu paruh eliminasi meloxicam adalah sekitar 20 jam. Hal ini tercermin dari klirens plasma total, yaitu 7-8 ml/menit.12 Meloxicam diserap dengan baik pada pemberian oral; dan penyerapan tidak berubah/ dipengaruhi oleh makanan. Namun demikian, meloksikam dapat mengiritasi mukosa lambung sehingga lebih baik jika dikonsumsi bersama makanan untuk mengutangi efek samping pada gastrointestinal.13

22

Gambar 7. Contoh obat mengandung meloxicam yang dijual di Indonesia.

23