KATA PENGANTAR PENG ANTAR
Puji syukur kehadirat Tuhan YME karena berkat rahmat dan petunjuk-Nya penulis dapat dapat menye menyelesa lesaika ikan n referat referat berjud berjudul ul Obat Obat Anti Anti Inflam Inflamasi asi Non Steroi Steroid d ini tepat tepat pada pada aktunya! "eferat "eferat ini dibuat dibuat dalam dalam ran#ka ran#ka memenu memenuhi hi tu#as tu#as kepani kepaniter teraan aan klinik klinik di ba#ian ba#ian Aneste Anestesi si "S$% "S$% &ile#o &ile#on! n! Pada Pada kesemp kesempatan atan ini penuli penuliss men#u' men#u'apk apkan an terima terima kasih kasih yan# yan# sebesar-besarnya kepada %r! %ublianus Sp!An( %r! E)ita Sp!An dan %r! Tati Sp!An selaku dokter pembimbin# dalam kepaniteraan klinik Anestesi ini dan rekan-rekan koas yan# ikut membantu memberikan seman#at dan dukun#an moril! Penulis menyadari baha referat ini masih terdapat banyak kekuran#an! Oleh karena itu( itu( penuli penuliss san#at san#at men#ha men#harapk rapkan an kritik kritik dan saran saran yan# yan# memban memban#un #un dari dari semua semua pihak! pihak! Semo#a referat ini dapat bermanfaat dan menambah pen#etahuan dalam bidan# Anestesi khususnya dan bidan# kedokteran yan# lain pada umumnya!
&ile#on( * A#ustus +,.
Penulis
1
DAFTAR ISI
/ATA PEN0ANTA" %A1TA" ISI
+
2A2 I
Pendahuluan
.
2A2 II
Tinjauan Pustaka
3
2A2 III
Penutup
.4
%A1TA" P$STA/A
.5
2
DAFTAR ISI
/ATA PEN0ANTA" %A1TA" ISI
+
2A2 I
Pendahuluan
.
2A2 II
Tinjauan Pustaka
3
2A2 III
Penutup
.4
%A1TA" P$STA/A
.5
2
BAB I PENDAHULUAN
Pasien datan# ke berba#ai pusat pelayanan kesehatan seba#ian besar den#an keluhan nyeri! Penatalaksanaan kasus nyeri membutuhkan pemahaman akan proses patofisiolo#i n yeri terutama terutama nyeri yan# men#ikuti men#ikuti suatu proses inflamasi! inflamasi! 2erba#ai 2erba#ai modalitas modalitas tersedia dalam penan#anan kasus nyeri namun pada nyeri modalitas pertama yan# biasanya di#unakan dalam penan#anan nyeri adalah obat #olon#an nonopiat yaitu OAINS! Seba#a Seba#aii anal#e anal#etik tika( a( OAINS OAINS tidak tidak selalu selalu menimb menimbulk ulkan an efek men#un men#untun tun#ka #kan n ba#i ba#i penderita namun ju#a memiliki efek sampin# yan# perlu diperhatikan yan# kadan#kala dapat berakibat fatal! Efek terapi dan efek sampin# OAINS berhubun#an den#an mekanisme kerja sediaan ini pada en6im &O7- dan &O7-+ yan# dibutuhkan dalam biosintesis prosta#landin! Prosta# Prosta#lan landin din sendir sendirii merupa merupakan kan sediaan sediaan pro-in pro-inflam flamasi( asi( tetapi tetapi ju#a ju#a merupa merupakan kan sediaan sediaan #astroprotektor! Seperti pisau bermata dua( maka pen##unaan OAINS den#an 'ara kerja pen#hambat &O7- maupun &O7-+ perlu diketahui! Apabila kita bisa men#erti ba#aimana farmakolo#i( farmakokinetik( dan interaksi obat 8 obatan ini dalam hubun#annya seba#ai obat anal#etik( maka akan san#at ber#una dalam aplikasi penan#anan nyeri baik sentral maupun perifer!
3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Mekanisme Nyeri sea!ai Res"#n Pera$an!an
Nyeri timbul oleh karena akti)itas dan sensiti)itas sistem nosiseptif
9:
! %alam kondisi
normal( reseptor tersebut tidak aktif namun dalam kondisi patolo#is misalnya inflamasi( nosiseptor menjadi sensitif bahkan hipersensitif! 2ila terjadi kerusakan jarin#an;an'aman kerusakan jarin#an tubuh( akan men#hasilkan sel-sel rusak den#an konsekuensi akan men#eluarkan berba#ai jenis mediator inflamasi 96at-6at kimia bersifat al#esik: yan# berkumpul sekitarnya dan dapat menimbulkan nyeri seperti ion /( Ion <( asam laktat( serotonin( bradikinin( histamine dan prosta#landin! 9+: Membran sel yan# rusak akan men#eluarkan substansi khusus yan# disebut ei'osanoid 9yan# terdiri dari AA: dibentuk melalui kerja phospholipases 9phospholipase A+ dan & serta dy#ly'eride lipase: pada membran phospholipid! Produk dari ei'osanoid melalui ti#a jalur utama den#an men##unakan oksi#en seba#ai kosubstrat mayor! =alur tersebut antara lain jalur lipoksi#enase( jalur epoksi#enase( serta siklooksi#enase! >ipoksi#enase adalah dimana AA men#alami oksi#enasi oleh mikrosomal sitokrom P34, monooksi#enase dari hati dan #injal!9+:
0ambar +! =alur pembentukan prosta#landin Sumber? 1it60erald 0A( Patrono &P! +,,
4
AA( asam lemak +,-karbon men#andun# empat ikatan #anda( dibebaskan dari sn+ position dalam membran fosfolipid oleh fosfolipase A+( yan# diaktifkan oleh bera#am ran#san#an! AA diubah oleh sintase prosta#landin 0;< sitosol( yan# memiliki akti)itas siklooksi#enase 9&O7: dan hydropero@idase 9
0ambar +!+ Mekanisme nyeri perifer Sumber? Samad TA( et al! +,,! 5
Mekanisme modulasi nyeri di perifer adalah beraal dari adanya sensitisasi ujun# syaraf oleh mediator prosta#landin E+ yan# terbentuk akibat 'edera jarin#an dan oleh penin#katan jumlah en6im
&O7-+! Prosta#landin seperti P0E atau P0E+( melalui
mekanismenya sendiri( bukan merupakan mediator pentin# dalam transmisi nyeri tapi mereka memberikan kontribusi dalam terjadinya hiperal#esia perifer den#an mensensitisasi sensori nosiseptif pada ner)e endin# untuk mediator lain 9seperti misalnya histamin dan bradikinin: dan den#an mensensitisasi nosiseptor untuk berrespon terhadap stimulus yan# tidak nosiseptif 9misalnya sentuhan:! Prosta#landin E+ berikatan den#an reseptor EP 9Prosta#landin E: pada nosiseptif ner)e endin#( menin#katkan aksi dari fosfokinase intraseluler untuk menin#katkan permeabilitas sodium 'hannel!
Penelitian
menemukan
baha
interleukin
5
9I>-5:
menin#katkan
pembentukan I>-B pada &NS yan# dapat men#akibatkan penin#katan produksi &O7-+ dan P0E+ sehin##a men#hasilkan hiperal#esia !93:
PERIPHERAL IL-6
CENTRAL
6
Pros$a)landinsE2
Cen$ral sensi$i%a$ion
Tra!a" in#a!a$ion Release of arachidonic acid
Pain C'(-2 IL-1& Pros$a)landin E2
C'(-2 Pain
Peri*heral sensi$i%a$ion
+a!,ar 23 Re)lasi C'(-2 secara *erifer dan sen$ral .!,er /
.a!ad TA0 e$ al .21
2.2 Is#%#rm &'(
Pada aal tahun CC,-an ditemukan + jenis en6im siklooksi#enase( yaitu siklooksi#enase- 9&O7-: dan siklooksi#enase-+ 9&O7-+:! 2entuk isoform &O7 memiliki 5,D persamaan dalam stuktur molekuler namun memiliki perbedaan si#nifikan dalam ekspresi dan fun#sinya! 2.2.1 Eks"resi &'()1 $an &'()2
Tipe &O7- 9&O7-: bersifat konstitusif yan# dikeluarkan oleh seba#ian besar sel dalam tubuh meliputi endotel )askular( platelat dan tubulus renalis! >e)el &O7- 'ukup stabil alaupun terdapat stimulus hormon dapat mempen#aruhi penin#katannya! &O7- merupakan house keepin# en6yme yan# mempunyai fun#si fisiolo#ik atau homeostasis! 94: Akti)asi &O7- akan men#hasilkan prosta#landin yan# men#atur fun#si fisiolo#is pentin# seperti sitoprotektif pada mukosa lambun#( memelihara fun#si tubular #injal dan platelet! Pen#hambatan terhadap akti)itas &O7- akan menimbulkan efek sampin# seperti mudahnya terjadi perdarahan( #astrotoksisitas dan nefrotoksisitas!
7
0ambar +!3
C'(-2
) Terus distimulasi oleh tubuh ) Terinduksi 9biasanya tidak dibentuk dalam sel ) /onstitutif 9konsentrasinya dalam tubuh normal: tetap stabil: ) %ibentuk hanya dalam sel khusus 9E7 a43C sel ) Membuat prosta#landin di#unakan paru-paru: seba#ai dasar Ghouse keeping H seluruh ) %i#unakan untuk sinyal rasa sakit dan peradan#an prosta#landin untuk respon ) Men#hasilkan tubuh ) Prosta#landin menstimulasi fun#si tubuh inflamasi ) %iran#san# hanya seba#ai ba#ian dari normal seperti produksi mukus lambun#( respons imun peraturan asam lambun# dan ekskresi air
oleh #injal
) Produksinya diran#san# oleh sitokin inflamasi dan
faktor pertumbuhan
&O7-&O7-+ ) ) ) )
Terus distimulasi oleh tubuh /onstitutif 9konsentrasinya dalam tubuh tetap stabil: Membuat prosta#landin di#unakan seba#ai dasar Ghouse keepin#H seluruh tubuh Prosta#landin menstimulasi fun#si tubuh normal seperti produksi mukus lambun#(
) ) ) ) ) ) )
peraturan asam lambun# dan ekskresi air oleh #injal Terinduksi 9biasanya tidak dibentuk dalam sel normal: %ibentuk hanya dalam sel khusus 9E7 a43C sel paru-paru: %i#unakan untuk sinyal rasa sakit dan peradan#an Men#hasilkan prosta#landin untuk respon inflamasi %iran#san# hanya seba#ai ba#ian dari respons imun Produksinya diran#san# oleh sitokin inflamasi dan faktor pertumbuhan
2.2.1 &'()1 $an &'()2 $ari Gen ke Pr#*ein
&O7- dan &O7-+ adalah isoen6ymes! Isoen6yme se'ara #enetis ter#antun# pada protein( #en-#en pada manusia untuk dua en6im ini terletak pada kromosom yan# berbeda dan menunjukkan sifat yan# berbeda! 0en &O7- terletak pada kromosom C( sedan#kan &O7-+ dikode oleh #en pada kromosom-! /edua #en ju#a berbeda dalam ukuran #en &O7- manusia den#an ukuran ++ /b berisi ekson( sedan#kan #en &O7-+ manusia men#andun# hanya , ekson memiliki ukuran #enom relatif ke'il sebesar F(. /b! $kuran yan# lebih ke'il ini adalah karakteristiknya sehin##a disebut earlyimmediate #en!93:
Tabel +!+ /arakteristik 0enetik &O7- dan &O7-+
Isoen6ymes &O7 adalah en6im-en6im yan# terikat membran di retikulum endoplasma 9E":! Post modifikasi translasi( peme'ahan sinyal peptida dan penyisipan ke membran E" men#hasilkan #likosilasi protein matur &O7- dan &O7-+ den#an berat molekul 5*,,, dan *+ ,,, ,,, %a! Sebuah kekhususan &O7-+ adalah struktur primernya yan# terdiri dari peptida sinyal yan# terpoton#( dan pemasan#an dari F tambahan asam amino yan# bertindak seba#ai epitop spesifik antibodi untuk &O7-+! 9.: 2.2.2 Tem"a* Pen!ika*an &'()1 $an &'()2
Perbedaan yan# si#nifikan antara dua en6im tampaknya situs pen#ikatan yan# lebih besar pada &O7-+ untuk OAINS! Perbedaan antara &O7- dan &O7-+ se'ara #enetik ditentukan dan akibat dari pertukaran asam amino dalam protein en6im! Ternyata pertukaran )alin di posisi 4+. dalam &O7-+ yan# merupakan residu isoleusin relati)e besar untuk &O7- di posisi yan# sama seba#ai situs aktif dari en6im menyebabkan modifikasi struktural! Modifikasi ini pada en6im &O7-+ memun#kinkan akses berupa tambahan hydrophili' side po'ket( yan# merupakan prasyarat untuk obat selektif terhadap &O7-+! Akses ke side po'ket ini dibatasi dalam kasus &O7-! &O7- dan &O7-+ sedikit berbeda dalam struktur sehin##a menemukan obat selektif untuk &O7-+ memerlukan pemanfaatan hydrophili' side po'ket! /arena aspirin nonselektif baik untuk &O7- dan &O7-+ maka obat ini menunjukkan duel efek Sebuah obat baru saat ini 'ele'o@ib disebut menunjukkan selekti)itas untuk &O7-+ sehin##a hanya men#hambat prosta#landin inflamasi dan tidak Ghouse keepin#H prosta#landin &O7-! &ele'o@ib berefek hanya pada &O7-+!
1
0ambar +!4 Struktur &O7- dan &O7-+ Sumber? /urumbail "0( et al! CC5! Studi-studi dari struktur .% en6im statis telah san#at membantu dalam proses pemahaman mekanisme inhibisi en6im dan dalam mendesain komponen selektif! Namun( mereka lalai untuk mempertimban#kan baha en6im tersebut tidak statis dinamis! Oleh karena itu( faktor dinamis seperti fleksibilitas en6im dan pen#aturan ulan# ran#kaian ikatan hydro#en pada jalan masuk tempat aktifasi harus dipertimban#kan ju#a den#an baik! 2.2.+ Me*#$e E,a-asi In/ii*#r &'( 0
OAINS telah menunjukkan pen#aruhnya melalui pen#hambatan sintesis P0 oleh interaksi den#an siklooksi#enase( seba#ian besar uji model se'ara in )itro dan in )i)o telah dikemban#kan untuk mempelajari interaksi obat den#an metabolisme AA dan skrinin# komponen anti-inflamasi! %en#an mendeteksi dua isoen6yme( aspek selekti)itas en6im harus dipertimban#kan ju#a! Inilah yan# merupakan alasan adanya perlakuan yan# berbeda dari a#en anti-inflamasi terhadap &O7- dan &O7-+!
11
Tabel +!. Perbedaan Selekti)ias =enis OAINS terhadap &O7- dan &O7-+ Rasio dari IC50 untuk COXObat
2/COX-1
As*irin Indo!e$asin I,*rofen iclofenac Na*rosen Ne,!e$one E$odola
166 6 15 07 06 02 01
"asio I&4, adalah konsentrasi pen#hambatan rata-rata dari obat yan# di#unakan untuk men#hambat &O7-+ maupun &O7- den#an 4,D dari obat tersebut! Nilai yan# lebih besar menyatakan kemampuan obat untuk men#hambat &O7-+ lebih tin##i! Tempat pen#ikatan yan# berbeda dari dua isoen6ymes( dan interaksi obat den#an struktur protein &O7- dan &O7-+ berkontribusi dalam men#klarifikasi dan memahami farmakolo#is aksi dan spesifisitas obat! Pen#hambatan &O7 dapat ber)ariasi ter#antun# spesies dan model eksperimen( misalnya apabila model tidak men#andun# protein akan men##a#alkan ikatan kuat OAINS den#an model se'ara in )i)o! &atatan baha nilai yan# tertera merupakan hasil studi in )itro dan mun#kin tidak dapat merefleksikan situasi se'ara klinis! Nilai hasil ba#i tersebut( ba#aimanapun( adalah san#at dibatasi karena ter#antun# pada sistem pen#ujian( jenis sel( stimulasi a#en dan kondisi kultur yan# di#unakan! Adapun jenis inhibitor &O7 adalah seba#ai berikut? •
Inhibitor &O7- atau &O7-+ yan# ire)ersibel!
Aspirin atau o-9a'eto@yphenyl: hept-+-inyl-sulfida 9AP
/ompetitif inhibitor &O7- dan &O7-+ yan# re)ersibel!
Inhibitor seperti ibuprofen( piroksikam atau asam mefenaminik bersain# untuk berikatan den#an AA di pusat katalitik! •
Slo time-dependent( inhibitor &O7- dan &O7-+ yan# re)ers ibel!
12
Indometasin
dan
flurbiprofen
tampaknya
berinteraksi
se'ara
ionik
antara
fun#si
karboksilatnya dan residu ar#inin dari en6im ini! Efek ini tampaknya mempen#aruhi heli@ % dari protein diikuti den#an hilan#nya fleksibilitas protein en6im! •
Slo( time-dependent( inhibitor dari &O7-+ yan# ire)ersibel!
Jakil dari kelompok ini adalah selektif &O7-+ inhibitor seperti seperti 'ele'o@ib( rofe'o@ib dan lain-lain! Obat ini adalah inhibitor kompetitif
yan#
lemah untuk &O7-( tapi
men#hambat &O7-+ dalam proses yan# slo time-dependent! 2.2. In/ii*#r Is#%#rm Sik-##ksi!enase Se-ek*i% $an N#nse-ek*i%
03
Ti#a kelas inhibitor siklooksi#enase yan# dikenal? aspirin disintesis dari asam salisilat indometasin dan OAINS lain( dan modifikasi kimia yan# seba#ian besar didasarkan pada temuan dari model inflamasi dan mukosa lambun#( dan selektif &O7-+ inhibitor pertama( yaitu 'o@ib 9misalnya( 'ele'o@ib dan rofe'o@ib:! Selektif siklooksi#enase-+ inhibitor lain( seperti )alde'o@ib dan etori'o@ib sedan# dikemban#kan! Selekti)itas untuk &O7-+ dapat dinyatakan pada beberapa tin#kat obat tersebut memiliki komponen yan# mun#kin selektif untuk &O7-+! Perusahaan obat men##unakan selekti)itas oleh tes in )itro selama skrinin#( karena tes ini relatif 'epat dan sederhana! Namun( mereka tidak dapat men'erminkan kompleksitas interaksi obat-en6im in )i)o! $ntuk men#atasi masalah ini( tes-hole-blood assay dari akti)itas isoform siklooksi#enase telah dikemban#kan! Selama pembekuan darah 9indeks akti)itas siklooksi#enase- platelet: dan produksi prosta#landin E+ oleh lipopolisakarida bakteri dalam hole blood 9indeks dari akti)itas siklooksi#enase-+ monosit:! Selekti)itasnya se'ara klinis didasarkan pada toksisitas klinis 9misalnya( )isualisasi ulkus #astroduodenal se'ara endoskopik: atau akibat efek sampin# klinis dosis anti-inflamasi dari suatu obat inhibitor! Ada dua persyaratan dasar untuk men#uji hipotesis baha siklooksi#enase-+ inhibitor yan# ditoleransi lebih baik daripada OAINS nonselektif ! •
Pertama( obat itu tidak harus men#hambat akti)itas siklooksi#enase- seba#ai tar#et klinis yan# rele)an 9mukosa #astrointestinal dan platelet: pada konsentrasi plasma
•
terapeutik! /edua( titik akhir klinis yan# dinilai harus men'erminkan toksisitas #astrointestinal akibat pen#hambatan siklooksi#enase-! /etika timbul #ejala ada pada masa akhir
13
pen#obatan( tidak pasti dipen#aruhi oleh siklooksi#enase-( dan #ejala mun#kin tidak berhubun#an den#an lesi! /etika diendoskopi dan lesi ter)isualisasikan pada masa akhir pen#obatan( situasinya menjadi berbeda! Pembentukan lesi dipen#aruhi oleh &O7- namun ju#a belum dapat dipastikan!
Menemukan
lesi pada endoskopi
sebenarnya prediksi dari kemun#kinan komplikasi #astrointestinal yan# serius( seperti perforasi( obstruksi( dan perdarahan! Meman# pada masa akhir setelah pen#obatan( perdarahan #astrointestinal merupakan yan# palin# serius dan men'erminkan kemun#kinan baha hal ini terutama disebabkan pen#hambatan siklooksi#enase- terhadap akti)itas platelet( bukan di mukosa lambun#!
0ambar +!5
1aktor
yan#
mempen#aruhi selektifitas dan
keamanan
dalam
pen##unanan inhibitor &O7-+ Sumber? 1it6#erald 0A and Patrono &( +,,! Seberapa baiknya hasil tes in )itro ini dalam memprediksi selekti)itas saat pen#ukuran adalah meman# banyak faktor menentukan respons klinis terhadap inhibitor siklooksi#enase-+! %en#an demikian )ariabilitas #enetik dalam protein tar#et atau metabolisme en6im( interaksi antara obat-obatan( dan karakteristik pasien( seperti riayat ulkus peptikum(
dapat
mempen#aruhi baik efekti)itas dan efek sampin# dari inhibitor siklooksi#enase-+ dalam uji klinis! 2.+ Tera"i 'AINS
OAINS pertama kali diperkenalkan pada tahun FCC! OAINS yan# pertama adalah asam asetil salisilat yan# diproduksi oleh 1eli@
saran dari
Pen##unaan OAINS meme#an# peranan pentin# dalam penan#anan inflamasi! Selama bertahun-tahun( pen##unaan substansi terapi ini berkemban# den#an 'epat! Peranan pentin# inhibitor &O7 adalah dalam terapi antirematik! Substansi ini diba#i menjadi subdi)isi antara lain( fena'( profen( dan derifat enol men#a'u pada struktur kimianya! Substansi seperti indometa'in( di'lofena'( ibuprofen atau piroksikam hin##a kini masih dipilih untuk di#unakan seba#ai a#en terapeutik! Sejak dahulu diketahui adanya sifat asam dibutuhkan untuk kerja OAINS klasik! Sifat keasaman suatu OAINS mutlak menjadi pertimban#an dalam pemilihannya seba#ai anal#etik anti-inflamasi pada penderita kanker! &apone dkk 9+,,.: menyatakan baha sediaan OAINS yan# lebih bersifat asam akan memiliki nilai tambah dalam hal penetrasinya ke jarin#an yan# men#alami inflamasi den#an sendirinya akan memperbaiki manfaat klinis OAINS bersan#kutan! Sekaran# telah diketahui baha struktur ini men##ambarkan jumlah formasi salt brid#e antara #rup 'arbo@yli' dari obat antiinflamasi dan A"0 +, pada dasar en6im siklooksi#enasi yan# men#hambat akti)itas &O7-!
15
2.+.2 In/ii*#r &'()2 $an se-ek*i% &'()2 02
Sebelum identifikasi en6im &O7-+( peneliti men#identifikasi senyaa anti-inflamasi kuat( 0/0-5C*( yan# adalah inhibitor yan# relatif lemah men#hambat sintesis P0 dari )esikula seminalis sapi( tetapi kuat dalam berba#ai uji antiinflamasi assay! Sejumlah besar inhibitor &O7-+ yan# baru dikemban#kan menunjukkan ba#aimana menjanjikannya komponen ini seba#ai a#en antiinflamasi yan# diharapkan! >ebih dari 4,, inhibitor &O7-+ telah diuraikan beberapa tahun terakhir Mekanisme sentral nampaknya berperan utama pada akti)itas anal#etik!+(. &O7-+ menin#kat se'ara si#nifikan men#ikuti trauma den#an proses inflamasi dan ketika input neural menin#katkan produksinya( faktor humoral ju#a memiliki peranan utama! Terapi yan# bertujuan untuk men#uran#i input sensorik ke susunan saraf sentral seperti blok anestesi re#ional atau epidural
tidak dapat men'e#ah sensitisasi sentral &O7-+ selama masih
dipen#aruhi akti)itas hormonal sehin##a diperlukan tambahan terapi den#an inhibitor &O7+! Pen#obatan den#an inhibitor &O7-+ akan bermanfaat bila penyebab nyerinya adalah diinduksi &O7-+ seperti pada seba#ian besar kasus nyeri inflamasi( sebaliknya inhibitor &O7-+ kuran# bermanfaat pada nyeri neuropatik yan# disebabkan oleh adanya akti)itas ektopik seperti misalnya pada ? nyeri neuropati diabetik! /omponen spesifik untuk memblok &O7- serin# kali #a#al untuk menurunkan hiperal#esia( sehin##a &O7-+ dan 'ampuran inhibitor
&O7-;&O7-+ adalah seba#ai
antihiperal#esia! Sehin##a inhibitor &O7-+ yan# selektif men#alami perkemban#an pesat seba#ai #oal untuk men'e#ah pembentukan prosta#landin yan# dihubun#kan den#an nyeri dan hiperal#esia dimana ketika men'e#ah pembentukan prosta#landin dibutuhkan kondisi normal fun#si #astrointestinal 90I:( mukosa( #injal dan pembuluh darah! Inhibitor &O7-+ selektif( atau 'o@ib( dikemban#kan dalam upaya men#hambat sintesis prosta#landin oleh isoen6im &O7-+ diinduksi pada tempat
peradan#an tanpa
mempen#aruhi kerja konstitutif dari isoen6im &O7- seba#ai house keepin# yan# pada saluran pen'ernaan( #injal( dan platelet! &o@ib selektif men#ikat dan memblokir tempat kerja dari en6im &O7 + jauh lebih efektif daripada &O7-! Inhibitor &O7-+ mempunyai efek anal#esik( antipiretik( dan anti-inflamasi serupa den#an
OAINS nonselektif tapi den#an
perkiraan men#uran#i separuh efek sampin# #astrointestinal! %emikian ju#a( &O7-+ inhibitor pada dosis biasa telah terbukti tidak memiliki pen#aruh pada a#re#asi platelet( yan# dimediasi oleh isoen6ime &O7-! Akibatnya( &O7-+ inhibitor tidak memberikan efek 16
kardioprotektif seperti OAINS klasik yan# nonselektif( yan# men#akibatkan beberapa pasien memakai dosis rendah aspirin selain rejimen 'o@ib untuk mempertahankan efek ini! Sayan#nya( karena &O7-+ adalah konstitutif aktif dalam #injal( dianjurkan dosis inhibitor &O7-+ yan# menyebabkan toksisitas #injal sama den#an OAINS klasik! %ata klinis menyatakan tin##inya kejadian trombotik kardio)askular terkait den#an &O7-+ inhibitor seperti rofe'o@ib dan )alde'o@ib( sehin##a mereka ditarik dari pasaran! Sampai sekaran# 'ele'o@ib telah dilun'urkan untuk pen#obatan proses inflamasi yan# merupakan inhibitor &O7-+ yan# selektif! 2.+.+ In/ii*#r &'()+
02
2aru-baru ini ditemukan &O7-. pada tahun +,,+ dan dianalisis relasi iso6im ini baru untuk asetaminofen 9Parasetamol:( yan# palin# banyak di#unakan dalam obat anal#esik dunia! 2erba#ai penulis menyatakan baha pen#hambatan &O7-. dapat merupakan mekanisme primer sentral dimana obat ini dapat men#uran#i rasa sakit dan mun#kin demam! Jalaupun beberapa pendapat menyatakan baha &O7-. memiliki peran dalam proses nyeri pada &NS( terdapat hanya sedikit bukti yan# mendukun# konsep tersebut! /onsekuensinya adalah klinis dan pen#etahuan tentan# isoen6im &O7 yan# berkemban# pesat dan mun#kin dapat menaarkan harapan pen#obatan masa depan untuk rasa sakit( inflamasi dan demam! OAINS yan# men#hambat siklooksi#enase( a'etaminophen 9parasetamol: merupakan inhibitor &O7-. ! Asetaminofen atau parasetamol adalah turunan para-aminofenol! Saat ini yan# palin# serin# di#unakan obat anal#esik dan antipiretik! Asetaminofen tidak memiliki sifat anti-inflamasi dan tidak menyebabkan lesi lambun#! /arakteristik ini dijelaskan oleh fakta baha asetaminofen lebih bekerja dalam men#hambat &O7-. di sistem saraf pusat( di mana obat ini dapat berpenetrasi se'ara mudah! Pada deasa( dosis biasa adalah ,(4 hin##a #ram perasupan( diulan# jika diperlukan ti#a kali per hari! 2ioa)ailabilitas obat ini melalui rute oral hampir sempurna aktu paruh plasmanya sekitar dua jam! 2iasanya konsentrasi asetaminofen
pada plasma selama
pen#obatan berkisar ,-+, m#;>( ketika sampel darah diambil satu jam setelah administrasi obat! Obat ini dimetabolisme terutama menjadi #lukuronat dan konju#at sulfat! Tapi pada saat kera'unan( dalam
ketiadaan simpanan
menetralisirnya( asetaminofen
seba#ian dapat
#lutathione endo#en yan# 'ukup untuk berubah menjadi metabolit yan# san#at
bera'un( N-asetil-p-ben6ouinoneimine! 2anyak preparat men#andun# parasetamol seba#ai bahan tun##al atau 'ampuran kombinasi( misalnya den#an kodein 17
%ampak meru#ikan asetaminofen jaran# terjadi dan biasanya rin#an( yan# san#at parah adalah kera'unan( kadan#-kadan# fatal dalam ketiadaan pen#obatan! Setelah periode asimtomatik( nekrosis hati yan# ire)ersibel mun'ul sekitar hari keti#a atau keempat setelah aal kera'unan tanpa didahului oleh tanda-tanda perubahan klinis! /emudian( bertambah berat dan menyebabkan ke#a#alan hati akut pada hari kelima atau keenam! Nekrosis ini dapat dijelaskan melalui pembentukan metabolit bera'un oleh mikrosom hati yan# pada saat tertentu dapat dilemahkan oleh #lutathione endo#en dan sistein! /etika #lutathione endo#en dan sistein kelelahan maka( kera'unan mun'ul! Obat Na'etyl'ysteine dan metionin den#an tin#kat lebih rendah( diberikan asalkan dalam aktu delapan jam pertama setelah menelan parasetamol( adalah antidot yan# efektif! %alam hal du#aan kera'unan asetaminofen( lan#kah-lan#kah berikut harus diambil? terke'uali pada o)erdosis yan# )olunter atau tidak disen#aja( !
=ika penentuan a'etaminophen tidak sese#era mun#kin( N-asetilsistein harus
diberikan +!
=ika penentuan a'etaminophen adalah mun#kin( perlu men#etahui jumlah konsentrasi
obat dalam plasma menurut aktu kera'unan! /onsentrasi plasma berikut ini dian##ap seba#ai o)erdosis? ) ) )
+,, m# ; >( 3 jam setelah asupan asetaminofen ,, m# ; >( F jam kemudian 4, m# ; >( + jam kemudian!
Seba#ian dari aktu kera'unan umumnya tidak diketahui( adalah lebih baik untuk memulai pen#obatan bila konsentrasi asetaminofen dapat dipastikan lebih tin##i daripada pada pen#obatan biasa! N-asetilsistein dikelola seba#ai antidot baik den#an rute oral atau perfusi intra)ena dalam dosis besar( 4, m#;k# pada aalnya( dan kemudian *4 m#;k# setiap empat jam selama dua sampai ti#a hari! Selain N-asetilsistein( senyaa lain dapat men#uran#i
toksisitas
a'etaminophen
metionin
yan#
dalam
formulasi
tertentu
dikombinasikan seba#ai pen'e#ahan dasar kera'unan asetaminofen! Asupan a'etaminophen selama kehamilan( menurut data( saat ini belum dipastikan dapat menin#katkan risiko kelainan pada anak! 2. Farmak#-#!i 'AINS $a-am M#$-asi Nyeri 04
1
Pada umumnya( efek dari semua jenis obat yan# ter#olon# OAINS dihubun#kan den#an aksi primernya dalam men#hambat
ara'hidonate 'y'loo@y#enase dan nantinya
men#hambat produksi prosta#landins! 0olon#an obat ini men#hambat en6im siklooksi#enase sehin##a kon)ersi AA menjadi P00+ ter#an##u! Setiap obat men#hambat siklooksi#enase den#an 'ara yan# berbeda! /hususnya Para'etamol( hambatan biosintesis P0 hanya terjadi bila lin#kun#annya rendah kadar peroksid seperti di hipotalamus! >okasi inflamasi biasanya banyak men#andun# peroksid yan# dihasilkan oleh leukosit! Ini dapat menjelaskan men#apa efek inflamasi dari para'etamol praktis tidak ada! Aspirin sendiri men#hambat den#an men#asetilasi #u#us aktif serin dari en6im ini( trombosit san#at rentan terhadap pen#hambatan ini karena men#akibatkan sel ini tidak mampu men#adakan re#enerasi en6imnya sehin##a dosis tun##al aspirin 3, m# sehari telah 'ukup untuk men#hambat siklooksi#enase trombosit manusia selama masa hidup trombosit! Indometa'in dan piroksikam memiliki efek antiinflamasi yan# kuat daripada yan# lain namun berbeda dalam toksisitas dan tin#kat toleransi pasien terhadap masin#-masin# obat tersebut! Efek antiinflamasi dari OAINS terutama dihubun#kan den#an pen#hambatan &O7-+( apabila obat ini di#unakan seba#ai a#en anti inflamasi akan terjadi efek yan# tidak diin#inkan khususnya mempen#aruhi traktus #astrointestinal yan# seba#ian besar diakibatkan dari pen#hambatan &O7-! Apabila diberikan pen#hambat sele'ti)e &O7-+ inhibitor maka tidak akan menekan produksi P0E+ di lambun# dan ju#a tidak mempen#aruhi fun#si trombosit 9yan# spesifik untuk &O7-: sehin##a tidak terjadi
efek sampin# pada saluran makan
maupun perdarahan! 2..1 Farmak#$inamik 05
Aktifitas antiinflamasi dari OAINS dimediasi melalui pen#hambatan biosintesis dari prosta#landin! 2eberapa OAINS memiliki mekanisme tambahan meliputi pen#hambatan kemotaksis( penurunkan re#ulasi dan produksi interleukin ( menurunkan produksi radikal bebas dan superoksida serta ikut serta dalam mekanisme intraseluler yan# dimediasi kalsium! Selekti)itas terhadap &O7- dan &O7-+ ber)ariasi dan tidak komplit untuk semua jenis obat tapi yan# memiliki selekti)itas kuat dalam men#hambat &O7-+( 'ele'o@ib( sudah tersedia dan merupakan pen#hambat &O7-+ yan# san#at selektif yan# pernah ada! Inhibitor &O7-+ yan# san#at selektif tidak mempen#aruhi fun#si platelet pada dosis biasa! Suatu an##apan yan# tak benar adalah baha semua OAINS memiliki efek terapi yan# sama( sehin##a suatu 1
OAINS tertentu dapat di#unakan seba#ai pen##anti OAINS lain terhadap indikasi tertentu! Pada tes yan# men##unakan hole blood( aspirin( indometasin( piroksikam dan sundilak lebih efektif dalam men#hambat &O7- ibuprofen dan meklofenamat sama-sama men#hambat kedua isoen6im tersebut( dan metabolit aktif nabumeton sedikit selektif terhadap &O7-+! %ari semua obat OAINS yan# tersedia( indometasin dan diklofenak telah dilaporkan men#uran#i sintesis baik prosta#landin maupun leukotrin! %isisi lain( inhibitor yan# san#at selektif &O7-+ dapat menin#katkan insiden edema dan hipertensi! Akti)itas
antiinflamasi
OAINS
di'apai
terutama
melalui
inhibisi
sintesis
prosta#landin! 2erba#ai OAINS memiliki beberapa kemun#kinan mekanisme aksi tambahan meliputi? inhibisi kemotaksis( penurunan produksi interleukin-( penurunan produksi radikal bebas dan superoksida serta men##an##u proses-proses intrasel yan# dimediasi oleh kalsium! Aspirin menimbulkan asetilasi dan inhbisi siklooksi#enase dari platelet se'ara ire)ersibel sedan#kan seba#ian besar nonselektif &O7 inhibitor merupakan inhibitor re)ersibel! Selekti)itas untuk &O7- )ersus &O7-+ ber)ariasi dan inkomplit ba#i beberapa jenis OAINS lama( namun saat ini telah tersedia inhibitor &O7-+ yan# san#at selektif 9'ele'o@ib( rofe'o@ib( dan )ale'o@ib:! Obat-obatan tersebut tidak mempen#aruhi fun#si platelet bila diberikan sesuai dosis! Saat ini diketahui baha hambatan isoform &O7- berakibat timbulnya efek sampin# OAINS dan hambatan isoform &O7-+ berkaitan den#an efek terapi yan# diin#inkan 9yaitu anal#etik dan antiinflamasi:! Meskipun OAINS klasik dan OAINS den#an inhibitor &O7-+ spesifik 9&O7-+ inhibitor 'o@ib: memberikan khasiat yan# hampir sama( inhibitor &O7-+ memiliki tampilan keamanan yan# lebih baik! Semua OAINS mampu men#iritasi #aster alaupun kelompok obat terbaru dapat menurunkan iritasi #aster dibandin#kan den#an aspirin! Nefrotoksik ju#a dilaporkan seba#ai efek sampin# OAINS( hepatotoksik ju#a dapat diakibatkan oleh beberapa OAINS! Nefrotoksik seba#ian terjadi akibat pen#aruh obat terhadap autire#ulasi aliran darah #injal yan# dimodulasi prosta#landin! 2eberapa OAINS 9aspirin: dapat menurunkan insiden kanker kolon jika dikonsumsi dalam jan#ka aktu lama! 2eberapa penelitian epidemiolo#i menyatakan baha terdapat penurunan 4,D resiko relatif ketika obat ini dikonsumsi selama 4 tahun atau lebih! Mekanisme ini belum jelas!
2
OAINS menurunkan sensiti)itas pembuluh darah terhadap histamin dan bradikinin( mempen#aruhi produksi limfokin dari limfosit T( dan membalikkan )asodilatasi! OAINS terbaru memiliki efek anal#etik( antiinflamasi( dan antipiretik dalam tin#kat yan# ber)ariasi! Selain a#en &O7-+ selektif dan nona'etylated sali'ylates( semua OAINS terbaru ju#a memiliki efek inhibisi a#re#asi platelet! Semua! 2..2 Farmak#kine*ik 05
OAINS adalah kelompok obat yan# memiliki kelas kimia yan# berbeda-beda! Perbedaan kimiai tersebut menimbulkan karakteristik farmakokinetik obat yan# berbeda pula! Jalaupun terdapat berba#ai perbedaan dalam kinetik OAINS( namun se'ara umum memiliki komponen utama yan# sama! Seba#ian besar obat diabsobsi baik dan tidak dipen#aruhi oleh makanan! Obat-obat OAINS diabsorpsi se'ara 'epat jika diberikan peroral( distribusi ke jarin#an san#at terbatas 9oleh karena berikatan kuat den#an protein:( Seba#ian besar obat OAINS ju#a dimetabolisme 'epat( beberapa melalui fase I diikuti fase II dan yan# lainnya melalui #lukoronidase direk 9fase II: saja! Proses metabolisme OAINS( pada seba#ian besar obat( melalui jalur &YP.A atau &YP+& dari en6im P34, di hati! Ekskresi melalui #injal merupakan rute palin# pentin# dalam eliminasi obat 9sirkulasi enterohepatik: dan memiliki kliren yan# lambat! Pada kenyataannya( derajat iritasi traktus #astrointestinal berhubun#an den#an kuantitas sirkulasi enterohepatik obat! Seba#ian besar OAINS berikatan kuat den#an protein 9 CFD:( khususnya albumin! Jalaupun diantara seba#ian besar obat OAINS memiliki farmakokinetik yan# sama( terdapat satu subklas obat yan# unik yaitu salisilat yan# lebih dikenal seba#ai asetosal atau aspirin yan# memiliki aktu paruh lama den#an menin#katkan dosis obat!
Salisilat
membutuhkan aktu + hari untuk men'apai steady state konsentrasinya dalam darah ketika (4 #;hari aspirin diberikan pada oran# deasa! Apabila men#in#inkan konsentrasi steady state dalam darah lebih dari min##u maka dosis yan# diperlukan adalah . #;hari! Salisilat ju#a dapat di#eser oleh OAINS lain seperti naproksen dan phenylbuta6one dari tempat ikatannya den#an plasma( menin#katkan konsentrasi bebasnya sehin##a menin#katkan toksisitas obat ini! Obser)asi terhadap efek toksik dari OAINS dihubun#kan den#an aktu paruh obat pada plasma-semakin panjan# aktu paruh yan# di#unakan dalam eliminasi obat maka resiko 21
toksisitas terhadap obat ini ju#a semakin besar! Informasi tentan# hubun#an antara aktu paruh obat dan toksisitas OAINS didasari atas data epidemiolo#i retrospektif sehin##a menin#katkan pemakaian OAINS seba#ai obat den#an dosis satu kali sehari daripada pen##unaan se'ara kontinyu yan# dapat menin#katkan efek toksik terhadap tubuh! Ikatan kuat OAINS den#an protein rele)an khususnya jika dihubun#kan den#an populasi lansia dimana pada lansia konsentrasi albumin serumnya sudah menurun sehin##a men#akibatkan tin##inya fraksi bebas OAINS dalam darah! /etika fraksi bebas OAINS menin#kat dalam darah maka efikasi obat tersebut akan menin#kat yan# ju#a menin#katkan toksisitas! Perlu diperhatikan pula dalam pemberian OAINS adalah interaksi obat tersebut den#an arfarin dimana ketika dikombinasi den#an nonselektif OAINS yan# men#hambat platelet( men#akibatkan penin#katan terhadap resiko perdarahan! 1armakokinetik OAINS di 'airan serebrospinal memberikan arti klinik tersendiri dalam hal efek terapi dan efek sampin#nya! $ntuk OAINS yan# larut dalam lemak 9o@yphenbuta6one( indometasin( ketoprofen:( pada kadar bentuk bebas OAINS berhubun#an den#an kadarnya di 'airan serebrospinal( tidak demikian halnya den#an yan# larut dalam air 9a'etosal: 92annarth dkk( CFC:! Selain itu OAINS yan# telah terbukti mampu meleati saar darah otak adalah diklofenak 9e''a dkk( CC: dan nimesulide 91errario Q 2ian'hi( +,,.: %ari hasil penelitian San'he6 dkk 9+,,+: diketahui baha kebanyakan OAINS bekerja multifaktorial dan tidak terbatas pada pen#hambatan akti)itas siklooksi#enase! Modulasi nyeri inflamasi dapat ju#a beraal dari bebasnya berba#ai mediator 9multifaktor ori#in:( seperti histamin( bradikinin dan seba#ainya( bukan hanya diakibatkan oleh produk siklooksi#enase prosta#landin! Oleh karena itu OAINS yan# ideal hendaklah mampu men#hambat akti)itas siklooksi#enase dalam pembentukan prosta#landin dan men#hambat efek mediator-mediator inflamasi lainnya! Perbedaan efikasi obat antara OAINS dihubun#kan den#an dosis relatif yan# diberikan seba#ai 'ontohnya( diklofenak( indometasin( dan piroksikam memiliki perbedaan dalam bioa)ailability dan eliminasi antara satu pasien den#an pasien lain sehin##a diper'ayai baha perbedaan respon pasien terhadap obat mempen#aruhi perbedaan farmakokinetik obat! %en#an demikian( perbedaan indi)idu memberikan efek farmakodinamik obat yan# berbeda pula terhadap OAINS! 2. 4 K-asi%ikasi 'AINS
06
22
Proses sintesis &O7 san#at pentin# karena pada tahap ini obat-obatan OAINS menunjukkan efek terapeutiknya! Adapun jenis OAINS adalah seba#ai berikut ? :
Aspirin
1armakokinetik Sodium sali'ylate dan aspirin 9a'etylated sali'ylate: merupakan anti inflamatorik den#an efektifitas yan# sama( meskipun aspirin memiliki afek anal#etik yan# lebih kuat! Sali'ylates diabsorpsi den#an 'epat di lambun# dan ba#ian proksimal usus halus dan men'apai konsentrasi pun'ak dalam -+ jam! Aspirin pun demikian( dan dapat dihidrolisa den#an 'epat 9aktu paruh serum 4 menit: menjadi a'eti' a'id dan sali'ylate oleh esterase di jarin#an dan darah! Sali'ylate berikatan den#an albumin( namun ikatan tersebut tersaturasi sehin##a konsentrasi fraksi bebasnya menin#kat seirin# den#an penin#katan konsentrasi totalnya! Sali'ylate di dalam tubuh akan diekskresi tanpa melalui proses metabolism( namun jalur disposisi sali'ylate akan tersaturasi bila konsentrasinya dalam tubuh melampaui 5,, m#! Selanjutnya( penin#katan dosis sali'ylate 9aspirin: akan menin#katkan aktu paruh eliminasi sali'ylate menjadi .-4 jam 9untuk dosis 5,, m#;hari:( hin##a +-5 jam 9untuk dosis R .(5 #ram; hari:! Alkalinisasi urine menin#katkan ke'epatan ekskresi sali'ylate bebas dan konju#atnya yan# larut dalam air 9ater soluble 'onju#ate:! Mekanisme Aksi Aksi anal#etik( antipiretik dan antiinflamatorik baran#kali disebabkan oleh inhibisi prosta#landin! Efek anal#esik mun#kin pula disebabkan oelh efek inhibitorik pada aksi produksi nyeri oleh bradikinin dan efek antipiretik kemun#kinan disebabkan oleh )asodilatasi perifer! Sali'ylate adalah iritan #aster dan mempunyai implikasi dalam ulserasi lambun#! Seba#ai tambahan( aspirin men#hambat aksi dari siklus endoperoksidase yan# pentin# dalam sintesis tromboksan! Efek minor dalam respirasi dan metabolism intermedier mun'ul pada dosis tin##i! Sodium sali'ylate dan aspirin diabsorpsi 'epat di lambun# dan usus den#an konsentrasi pun'ak dalam jam setelah administrasi oral! Perubahan aspirin menjadi sali'ylate se'ara 'epat terjadi setelah absopsi karena first pass effe't yan# mun'ul pada dindin# usus ke'il dan li)er! Asam sali'ylate banyak diekskresikan tampa perubahan atau seba#ai #lysin 'onju#ate!
23
Efek Anti Inflamasi Aspirin adalah inhibitor non selektif ba#i &O7- dan &O7-+( namun sali'ylate kuran# efektif seba#ai inhibitor kedua isoen6im tersebut! Aspirin dosis rendah 9,, m#;hari: lebih 'enderun# men#hambat &O7- sedan#kan dosis yan# lebih tin##i men#hambat &O7- dan &O7-+! Aspirin menimbulkan inhibisi ire)ersibel terhadap &O7 dan a#re#asi platelet yan# tidak dapat dilakukan oleh nona'etylated sali'ylates! Aspirin ju#a men##an##u mediator kimiai dari sistem kallikrein( sehin##a terjadi inhibisi adheren'e #ranulosit pada )asklatur yan# 'edera( stabilisasi lisosom( dan inhibisi kemotaksis leukosit polimorfonuklear dan makrofa#! Efek Anal#etik Aspirin san#at efektif dalam merin#ankan nyeri den#an intensitas rin#an hin##a sedan# melalui efeknya terhadap inflamasi dan kemun#kinan pula melalui inhibisi terhadap stimuli nyeri pada tin#kat subkortikal! Efek Antipiretik Aspirin menurunkan temperature yan# menin##i dan tidak terlalu berpen#aruh terhadap temperature tubuh normal! Efek antipiretik tersebut kemun#kinan dimediasi oleh inhibisi &O7 di sistem saraf pusat dan inhibisi I>- 9dilepaskan makrofa# selama inflamasi:! Efek Antiplatelet Aspirin tun##al dalam dosis rendah 9Fm#;hari: menimbulkan sedikit pemanjan#an bleedin# time( yan# akan berlipat #anda bila diberikan terus-menerus selama min##u! Perubahan tersebut dikarenakan efek inhibisi &O7 yan# ire)ersibel sehin##a efek antiplatelat aspirin bertahan hin##a F-, hari 9usia hidup platelet:! %osis optimal untuk mendapatkan efek anal#etik dan antipiretik den#an aspirin adalah kuran# dari ,(5-,(54 #ram dosis oral yan# umum di#unakan! %osis lebih besar dapat memperpanjan# durasi efek tersebut! %osis biasa dapat diulan# tiap 3 jam! %osis inflamasi untuk anak-anak adalah 4,-*, m#;k#22;hari dalam dosis terba#i dan dosis rata-rata aal untuk deasa adalah 34 m#;k#22;hari dalam dosis terba#i! Aspirin memiliki efek sampin# intoleransi lambun# dan ulkus lambun# serta duodenal dalam dosis biasa! Makin tin##i dosisnya( maka makin tin##i pula fe'al blood loss! Pada dosis tin##i dapat terjadi Gsali'ylismH 9muntah( tinnitus( penurunan kemampuan menden#an dan )erti#o: yan# dapat 24
re)ersible bila dosis tidak diturunkan! %osis yan# lebih besar la#i dapat menyebabkan hiperpnea melalui efek lan#sun# pada medulla spinalis! Seba#aimana OAINS lainnya( aspirin dapat menyebabkan penin#katan rin#an le)el en6im li)er( hepatitis 9san#at jaran#:( penurunan fun#si renal( perdarahan( rash dan asma! Aspirin dikontraindikasikan ba#i pasien den#an hemophilia! Meski sebelumnya aspirin tidak dianjurkan ba#i anita hamil( aspirin dapat di#unakan dalam penan#anan pre-eklamsia dan eklamsia! 2ila terjadi o)erdosis( disarankan untuk kumbah lambun# dan alkalinisasi serta penin#katan produksi urin harus dipertahankan!
Obat OAINS nona'etylated sali'ylates
Obat ini meliputi ma#nesium 'holine sali'ylate( sodium sali'ylate( dan sali'ylsali'ylate! Semua nona'etylated sali'ylates adalah obat anti inflamasi yan# efektif( alaupun mun#kin kuran# seba#ai anal#esik efektif dibandin#kan aspirin! /arena obat jenis ini jauh kuran# efektif daripada aspirin seba#ai inhibitor &O7( mun#kin lebih baik di#unakan saat inhibisi &O7 tidak diin#inkan( seperti pada pasien den#an asma( oran#-oran# den#an ke'enderun#an perdarahan( dan bahkan 9di baah pen#aasan yan# ketat: oran#-oran# den#an disfun#si #injal! Obat nona'etylated sali'ylates diberikan dalam dosis yan# sama seperti aspirin dan bisa dimonitor men##unakan pen#ukuran serum salisilat!
Inhibitor &O7-+ Selektif
&ele'o@ib &ele'o@ib adalah selektif &O7-+ inhibitor 8 kira-kira ,-+, kali lebih efektif untuk &O7-+ daripada &O7-! &ele'o@ib sama efektifnya den#an OAINS lainnya dalam pen#obatan rheumatoid artritis dan osteoartritis( dan dalam beberapa uji 'oba(
telah
menyebabkan ulkus endoskopik yan# lebih sedikit dari OAINS lainnya! Mun#kin karena merupakan sulfinamide( 'ele'o@ib dapat menyebabkan ruam! Obat ini tidak mempen#aruhi a#re#asi platelet pada dosis biasa! &ele'o@ib kadan#-kadan# berinteraksi den#an arfarinseperti yan# diharapkan dari obat yan# dimetabolisme melalui &YP+&C! Meskipun efek sampin# 'ele'o@ib diperkirakan
hanya seten#ah kasus #astrointestinal dari nonselektif
OAINS( frekuensi efek sampin# yan# lain mendekati OAINS lainnya! &ele'o@ib tidak la#i
25
menyebabkan edema atau efek #injal daripada an##ota lainnya dari kelompok OAINS( tetapi edema dan hipertensi pernah dinyatakan sebelumnya! Etori'o@ib Etori'o@ib( adalah deri)at bipiridin( yaitu selektif &O7-+ inhibitor #enerasi kedua den#an rasio selekti)itas tertin##i dari semua 'o@ib untuk pen#hambatan &O7-+ dibandin#kan den#an &O7-! Obat ini se'ara ekstensif dimetabolisme oleh en6im P34, diikuti den#an ekskresi oleh #injal dan memiliki aktu paruh eliminasi ++ jam! Etori'o@ib disetujui di In##ris untuk pen#obatan tanda-tanda
#ejala osteoartritis 95, m#;hari: dan
reumatoid artritis 9C, m#;hari:( untuk pen#obatan yan# menderita #out artritis akut 9+, m#;hari:( dan untuk men#hilan#kan nyeri akut muskuloskeletal 95, m#;hari:! Persetujuan pen##unaannya di Amerika Serikat masih tertunda! Sembilan puluh m# sehari etori'o@ib memiliki efikasi tin##i dibandin#kan den#an naproksen 4,, m# dua kali sehari dalam pen#obatan reumatoid artritis selama + min##u! Etori'o@ib memiliki efikasi yan# mirip den#an tradisional OAINS untuk osteoartritis( #out artritis akut( dan dismenore primer serta memiliki profil keamanan pen'ernaan mirip den#an 'o@ib lainnya! Etori'o@ib memiliki kesamaan struktural den#an diklofenak( adalah tepat untuk memantau fun#si hati den#an hati-hati pen##unaannya pada pasien! Meloksikam Meloksikam adalah enol'arbo@amide terkait den#an piroksikam yan# telah di#unakan untuk men#hambat preferentially isoen6im &O7-+ daripada &O7-( terutama pada dosis terapi yan# terendah sebesar *(4 m#;hari! Obat ini tidak selektif seperti 'o@ib lainnya dan dapat dian##ap preferentially selektif dan bukan Ghi#hlyH selektif! Obat ini populer di Eropa dan banyak ne#ara lainnya untuk penan#anan penyakit rematik dan baru-baru ini telah disetujui untuk pen#obatan osteoartritis di Amerika Serikat! /eberhasilan meloksikam dalam kondisi ini dan penan#anan reumatoid artritis adalah sebandin# den#an OAINS lainnya! Obat ini dikaitkan den#an lebih sedikitnya #ejala klinis dan komplikasi #astrointestinal daripada piroksikam( diklofena'( dan naproksen! %emikian pula( ketika meloksikam diketahui men#hambat sintesis tromboksan A+( tampak baha bahkan pada dosis tin##i( blokade tromboksan A+ tidak men'apai tin#kat yan# men#hasilkan penurunan dalam fun#si platelet se'ara in )i)o! toksisitas lain yan# mirip den#an OAINS lainnya! alde'o@ib 26
alde'o@ib( sebuah diaryl-substituted iso@a6ole( adalah inhibitor &O7-+ baru yan# san#at selektif! %osis anal#esik untuk )alde'o@ib adalah +, m# dua kali sehari! 0astrointestinal dan toksisitas yan# lain mirip den#an yan# 'o@ib lainnya! alde'o@ib tidak mempen#aruhi a#re#asi platelet atau bleedin# time! "eaksi yan# serius telah dilaporkan pada oran# sensiti)e terhadap sulfinamide! alde'o@ib ditarik dari pasaran di Amerika Serikat pada aal tahun +,,4 seba#ai tan##apan terhadap keprihatinan 1%A tentan# risiko kardio)askular dan sindrom Ste)ens-=ohnson( tapi obat ini masih tersedia di ne#ara-ne#ara lain!
Inhibitor &O7 Nonselektif
%iklofenak %iklofenak adalah turunan asam fenilasetat yan# relatif nonselektif seba#ai inhibitor &O7! Absorpsi obat ini melalui saluran 'erna berlan#sun# 'epat dan sempurna! Akibat yan# meru#ikan terjadi pada sekitar +,D dari pasien dan meliputi distres #astrointestinal( o''ult bleedin# pada #astrointestinal( dan ulkus lambun#( ulkus dapat terjadi meskipun kejadiannya lebih jaran# dibandin#kan den#an efek OAINS lainnya! Men##abun#kan diklofenak dan misoprostol akan menurunkan ulserasi #astrointestinal akan tetapi dapat menyebabkan diare! /ombinasi lain diklofenak dan omepra6ol ju#a efektif sehubun#an den#an pen'e#ahan perdarahan berulan#( tetapi efek sampin# #injal biasa terjadi pada pasien berisiko tin##i! %osis oran# deasan,,-4, m# sehari den#an dosis terba#i dua atau . dosis! %iklofenak den#an dosis lebih dari 4, m#;hari tampaknya dapat men##an##u aliran darah #injal dan laju filtrasi #lomerulus! Obat ini terikat CCD den#an protein plasma dan men#alami efek lintas al 9first-pass: sebesar 3,-4,D! Jaktu paruh obat -. jam! %iklofenak dalam bentuk supositoria dapat dian##ap seba#ai obat pilihan untuk anal#esia preempti)e dan mual pas'a operasi! %i Eropa( diklofenak ju#a tersedia seba#ai obat kumur dan untuk pen##unaan intramuskular!
%iflunisal Meskipun diflunisal berasal dari turunan asam salisilat( namun obat ini tidak dimetabolisme menjadi asam salisilat atau salisilat! 2ersifat anal#esik dan antiinflamasi tetapi hampir tidak bersifat antipiretik! Sertelah pemberian oral akan men'apai kadar pun'ak dalam 27
+-. jam! Obat ini CCD terikat albumin plasma dan dimetabolisme den#an kapasitas terbatas den#an aktu paruh berkisar F-+ jam! Obat ini men#alami siklus enterohepatik den#an direabsorpsinya metabolit #lukuronat diikuti den#an pembelahan #lukuronat untuk kembali melepaskannya dalam bentuk aktif! %alam reumatoid arthritis( dosis yan# dianjurkan adalah 4,,-,,, m# sehari dalam dua dosis terba#i! Indikasi obat ini hanya seba#ai anal#etik rin#an samapai sedan# den#an dosis aal 4,, m# disususl +4,-4,, m# tiap F-+ jam! Salep oral diflunisal +D adalah anal#esik klinis yan# ber#una untuk lesi oral yan# menyakitkan! /arena kliren ter#antun# pada fun#si #injal serta metabolisme hati( dosis diflunisal haruslah terbatas pada pasien den#an kerusakan #injal yan# si#nifikan! Profil efek sampin# adalah serupa den#an OAINS lainnya pseudoporphyria ju#a telah dilaporkan! Etodolak Etodolak adalah deri)ate asam asetat ra'emi' den#an aktu paruh menen#ah!
&O7-+? &O7- sekitar ,! Tidak seperti OAINS ra'emi' lain( etodolak tidak
men#alami in)ersi 'hiral dalam tubuh! %osis etodolak adalah +,,-3,, m# .-3 kali sehari! Etodolak baik di#unakan seba#ai pen#hilan# nyeri pas'a operasi setelah operasi bypass arteri koroner( alaupun sementara ini efeknya terhadap penurunan fun#si #injal telah dilaporkan! Tidak ada data yan# menunjukkan baha etodolak berbeda se'ara si#nifikan dari OAINS lain ke'uali dalam parameter farmakokinetik tersebut( meskipun demikian( obat ini diklaim jaran# menyebabkan toksisitas lambun# dalam hal penyakit ulkus jika dibandin#kan den#an OAINSs nonselektif lainnya! 1enoprofen 1enoprofen( turunan asam propionat( adalah OAINS yan# palin# dihubun#kan den#an kejadian nefritis interstisial dan jaran# di#unakan!
1lurbiprofen 1lurbiprofen adalah deri)at asam propionat den#an mekanisme yan# mun#kin lebih kompleks dari OAINS lainnya! Obat ini 9S:9-: enantiomer yan# men#hambat &O7 se'ara nonselektif( tetapi telah ditunjukkan dalam jarin#an tikus baha obat ini ju#a dapat 2
mempen#aruhi sintesis TN1- U dan sintesis nitri' o@ide! Metabolisme hepatiknya san#at luas( 9": 9V: dan 9S: 9-: enantiomer dimetabolisme berbeda( dan tidak men#alami kon)ersi 'hiral! Itu menunjukkan sirkulasi enterohepatik! Efikasi flurbiprofen pada dosis +,,-3,, m# ;hari sebandin# den#an aspirin dan OAINS lainnya dalam uji klinis untuk pasien den#an reumatoid artritis( ankylosin# spondilitis( #out( dan osteoartritis!
aspirin! Efek hematolo#i yan# jaran# termasuk a#ranulositosis dan anemia aplastik! Efek pada #injal 9seperti halnya semua OAINS: termasuk #a#al #injal akut( nefritis interstisial( dan sindrom nefrotik( tapi ini san#at jaran# terjadi! Saat ini telah dilaporkan adanya kasus hepatitis akibat pen##unaan obat ini! Indometasin Indometasin( diperkenalkan pada tahun C5.( seba#ai deri)at indole-asam asetat! Obat ini adalah inhibitor &O7 nonselektif yan# poten dan mun#kin ju#a men#hambat fosfolipase A dan &( men#uran#i mi#rasi neutrofil( dan menurunkan proliferasi sel T dan sel 2! Probenesid memperpanjan# aktu paruh indometasin den#an men#hambat klirennya pada #injal dan empedu! Obat ini a#ak berbeda den#an OAINS lainnya dalam hal indikasi dan toksisitas! Indometasin diindikasikan untuk di#unakan dalam kondisi rematik dan san#at populer untuk #out dan ankilosin# spondilitis! Selain itu( telah di#unakan untuk men#obati paten duktus
arteriosus!
Jalaupun obat
ini
efektif
namun
karena
toksisitasnya
maka
pen##unaannya dibatasi! Indometasin memiliki efek anti-inflamasi dan anal#esik-antipiretik sebandin# den#an aspirin! Telah terbukti obat ini memiliki efek anal#esik perifer maupun sentral! Absorpsi setelah pemberian oral 'ukup baik C+-CCD terikat protein plasma! Metabolismenya di hati den#an aktu paruh kira-kira +-3 jam! /arena toksisitasnya( obat ini tidak dianjurkan diberikan pada anak( anita hamil( penderita #an##uan psikiatri( dan penderita penyakit lambun#! %osis yan# la6im adalah +-3 kali +4 m# sehari!
Efek #astrointestinal meliputi nyeri perut( diare( perdarahan #astrointestinal( dan pankreatitis! Sakit kepala yan# dialami oleh 4-+4D pasien dan dapat dihubun#kan den#an pusin#( kebin#un#an( dan depresi! Psikosis den#an halusinasi serta kelainan hepatika jaran# dilaporkan! "eaksi hematolo#i serius telah di'atat( termasuk trombositopenia dan anemia aplastik!
3
/etoprofen adalah turunan asam propionat yan# men#hambat baik &O7 9nonselektif: dan lipoksi#enase den#an sifat anti-inflamasi sedan#! Penambahan probenesid menin#katkan le)el ketoprofen dan memperpanjan# aktu paruh plasmanya! Absorpsinya berlan#sun# baik dari lambun# dan aktu paruh plasma sekitar + jam! %osisnya + kali ,, m# sehari namun sebaiknya disesuaikan perindi)idu! Efekti)itas ketoprofen pada dosis ,,-.,, m#;hari setara den#an OAINS lainnya dalam pen#obatan reumatoid artritis( osteoartritis( #out( dismenore( dan kondisi serupa lainnya! Meskipun efek #anda pada prosta#landin dan leukotrien( ketoprofen tidak lebih un##ul dari OAINS lainnya! efek yan# meru#ikan utamanya adalah pada saluran pen'ernaan dan sistem saraf pusat! /etorolak /etorolak adalah OAINS dianjurkan untuk pen##unaan sistemik terutama seba#ai anal#esik( bukan seba#ai obat anti-inflamasi 9meskipun memiliki sifat-sifat khas OAINS:! Obat ini merupakan anal#esik efektif dan telah berhasil di#unakan untuk men##antikan morfin dalam beberapa situasi yan# melibatkan rasa sakit pas'aoperasi rin#an sampai sedan#! Obat ini palin# serin# diberikan intramuskular atau intra)ena( tetapi formulasi den#an dosis oral telah tersedia! /etika di#unakan den#an opioid( dapat menurunkan kebutuhan opioid +44,D dalam induksi preoperasi! Sediaan oftalmik tersedia untuk kondisi inflamasi okular! Toksisitasnya mirip den#an OAINS lain( meskipun toksisitas #injal mun#kin lebih umum dalam pen##unaan jan#ka panjan#! Meklofenamate dan Asam Mefenamat Meklofenamate dan asam mefenamat men#hambat baik &O7 dan fosfolipase A+! Obat ini jaran# di#unakan sekaran#! Asam mefenamat di#unakan seba#ai anal#esik( antiinflamasi( namun kuran# efektif jika dinadin#kan den#an aspirin! Obat ini terikat kuat den#an protein plasma( den#an demikian interaksinya terhadap obat antikoa#ulan harus diperhatikan! Efek sampin# pada saluran 'erna serin# mun'ul misalnya dispepsia dan #ejala iritasi rehadap mukosa lambun#! %osis asam mefenamat adalah +-. kali +4,-3,, m# sehari sedan#kan untuk penyakit sendi adalah +,,-3,, m# sehari! Obat ini tidak dianjurkan diberikan pada anak dibaah 3 tahun dan anita hamil dan pemberian tidak boleh melebihi * hari! Nabumetone
31
Nabumetone adalah satu-satunya OAINS nona'id di#unakan saat ini( obat ini akan diubah menjadi deri)at asam asetat aktif dalam tubuh! Obat ini dinyatakan seba#ai prodru# keton yan# menyerupai naproksen dalam strukturnya! Jaktu paruh obat ini lebih dari +3 jam den#an dosis yan# dii6inkan adalah sekali sehari( dan obat ini tidak men#alami sirkulasi enterohepatik! Metabolit ini merupakan pen#hambat kuat dari en6im &O7! %ata dari hean per'obaan ju#a menunjukkan baha nebometon selekti men#hambat iso-en6im prosta#landin untuk peradan#an namun kuran# man#hambat prostasiklin yan# bersifat sitoprotektif! /erusakan #injal men#akibatkan pen##andaan aktu paruh! Sifatnya san#at mirip den#an OAINS lain( meskipun mun#kin kuran# merusak lambun# dibandin#kan OAINS lain ketika diberikan pada dosis ,,, m#;hari! Sayan#nya( dosis yan# lebih tin##i 94,,-+,,, m#;hari: serin# dibutuhkan( dan obat ini termasuk OAINS yan# san#at mahal! Seperti naproksen( nabumetone telah dilaporkan menyebabkan pseudoporphyria dan fotosensitif pada beberapa pasien! Efek sampin# lainnya sama den#an OAINS lainnya! Naproksen Naproksen adalah deri)at naphthylpropioni' a'id( satu-satunya OAINS yan# saat ini dipasarkan seba#ai enantiomer tun##al( dan merupakan inhibitor &O7 yan# nonselektif! Absorpsi obat ini berlan#sun# baik melalui lambun# den#an kadar pun'ak di'apai dalam +-3 jam! Jaktu paruh obat ini 3 jam sehin##a 'ukup diberikan + kali sehari! Ekskresinya terutama dalam urin! 1raksi bebas naproksen itu se'ara si#nifikan lebih tin##i pada anita dibandin#kan pada pria( meskipun men#ikat albumin san#at tin##i pada kedua jenis kelamin! Ikatan obat ini den#an protein plasma men'apai CF-CCD! Naproksen efektif untuk indikasi reumatolo#i biasa dan tersedia baik dalam formulasi rilis lambat dan seba#ai suspensi oral! %osis untuk terapi penyakit rematik sendi asalah + kali +4,-.*4 m# sehari! 2ila perlu dapat diberikan + kali 4,, m# sehari! Sediaan topikal dan larutan tetes mata ju#a tersedia! /ejadian perdarahan saluran 'erna akibat pen##unakan o)er-the-'ounter rendah tetapi masih dua kali lipat dari o)er-the-'ounter ibuprofen 9mun#kin karena efek dosis:!
O@apro6in O@apro6in adalah turunan asam propionat OAINS lainnya! Perbedaan utama dari an##ota lain pada subkelompok ini adalah san#at panjan#nya aktu paruh 94,-5, jam:( 32
meskipun o@apro6in tidak men#alami sirkulasi enterohepatik! Obat ini memiliki manfaat dan risiko yan# sama berkaitan den#an OAINS lainnya! Obat ini sedikit urikosurik( sehin##a tidak lebih ber#una dalam #out dibandin#kan OAINS lain! 1enilbuta6on 1enilbuta6on( deri)at pyra6olone( diperkenalkan pada tahun C3C( tetapi karena toksisitasnya( jaran# di#unakan saat ini! Piroksikam Piroksikam( sebuah oksikam( adalah inhibitor &O7 yan# nonselektif yan# pada konsentrasi tin##i ju#a dapat men#hambat mi#rasi leukosit polimorfonuklear( menurunkan produksi oksi#en radikal( dan men#hambat fun#si limfosit! Obat ini memiliki aktu paruh yan# panjan# 9lebih dari 34 jam: den#an dosis yan# dianjurkan sekali sehari! Absorpsinya berlan#sun# 'epat di lambun# terikat CCD pada protein plasma( obat ini menjalani siklus enterohepatik! Piroksikam dapat di#unakan untuk indikasi penyakit rematik biasa! Toksisitas termasuk #ejala #astrointestinal 9+,D dari pasien:( pusin#( tinitus( sakit kepala( dan ruam! Indikasi piroksikam hanya untuk penyakit inflamasi sendi den#an dosis ,-+, m# sehari! /etika piroksikam di#unakan dalam dosis yan# lebih tin##i dari +, m#;hari( dinyatakan terdapat penin#katan kejadian ulkus peptikum dan pendarahan! Studi epidemiolo#i menunjukkan baha risiko ini adalah sebanyak C(4 kali lebih tin##i den#an piroksikam dibandin#kan den#an OAINS lainnya! Sulindak Sulindak adalah prodru# sulfo@ide! Obat
ini dimetabolisme re)ersibel menjadi
metabolit sulfida aktif( yan# diekskresikan dalam empedu dan kemudian diserap dari usus! Siklus enterohepatik memperpanjan# durasi kerja untuk 9+-5 jam:! Indikasi dan efek sampin# dari sulindak mirip den#an OAINS lainnya! Selain indikasi di#unakan pada penyakit rematik( sulindak menekan poliposis usus mun#kin men#hambat perkemban#an usus( payudara( dan kanker prostat pada manusia!
Seperti
diklofena'(
sulindak
mun#kin
memiliki
ke'enderun#an
untuk
33
menyebabkan ele)asi aminotransferase serum( namun ju#a kadan#-kadan# dikaitkan den#an kerusakan hati kolestasis( yan# men#hilan# atau menjadi tidak aktif ketika obat dihentikan! Tenoksikam Tenoksikam adalah o@i'am yan# mirip den#an piroksikam dan memiliki kerja seba#ai nonselektif &O7 inhibitor( aktu paruhnya *+ jam! Ini tersedia di luar ne#eri tapi tidak di Amerika Serikat! Tiaprofen Tiaprofen adalah deri)at
asam propionat ra'emi' tetapi tidak men#alami
stereokon)ersi( memiliki aktu paruh pada serum yan# pendek 9-+ jam: den#an menin#kat menjadi +-3 jam pada oran# tua! Obat ini men#hambat reabsorpsi asam urat pada #injal dan den#an demikian sedikit menurunkan asam urat serum! Obat ini tersedia dalam bentuk oral dan intramuskular! Efikasi dan profil efek sampin# sama den#anOAINS lainnya! Tiaprofen tidak tersedia di Amerika Serikat! Tolmetin Tolmetin adalah nonselektif &O7 inhibitor den#an aktu paruh pendek 9-+ jam: dan tidak serin# di#unakan! Efikasi dan profil toksisitasnya mirip den#an OAINS lainnya den#an pen#e'ualian berikut ini? obat ini tidak efektif 9untuk alasan yan# tidak diketahui: dalam pen#obatan #out( dan dapat menyebabkan 9jaran#: purpura trombositopenik! A6apropa6one dan &arprofen Obat ini tersedia di banyak ne#ara lain tetapi tidak dijual di Amerika Serikat! A6apropa6one 9apa6one:( sebuah deri)at
pyra6olone( se'ara struktural berkaitan den#an
fenilbuta6on tetapi tampaknya 'enderun# menyebabkan a#ranulositosis! Jaktu parunya +5 jam mun#kin dua kali lipat pada pasien den#an penurunan fun#si #injal! &arprofen adalah deri)at asam propionat den#an aktu paruh ,-5 jam! Indikasi dan efek sampin# a6apropa6one dan 'arprofen yan# mirip den#an OAINS lainnya!
BAB III 34
PENUTUP Kesim"-an
OAINS biasanya di#unakan pada stadium nyeri yan# lebih lanjut dari nyeri akut dan untuk pen#obatan pada sindrom nyeri kronis den#an men#hambat seluruh akti)itas jalur siklooksi#enase sehin##a tidak mensintesis prosta#landin yan# berperan menimbulkan nyeri melalui mekanisme baik perifer maupun sentral! Terdapat + jenis en6im siklo oksi#enase( yaitu siklo oksi#enase- 9&O7-: dan siklo oksi#enase-+ 9&O7-+:! &O7- merupakan house keepin# en6yme yan# mempunyai fun#si fisiolo#ik atau homeostasis! Akti)asi &O7- akan men#hasilkan prosta#landin yan# men#atur fun#si fisiolo#is pentin# seperti sitoprotektif pada mukosa lambun#( memelihara fun#si tubular #injal dan platelet! Sementara &O7-+ kebanyakan tidak dapat dideteksi pada seba#ian besar jarin#an dalam kondisi fisiolo#is normal namun selama inflamasi! Pen#hambatan kerja &O7- dan &O7-+ didasarkan pada mekanisme inflamasi yan# di'etuskan oleh en6im tersebut dimana efek antiinflamasi dari OAINS terutama dihubun#kan den#an pen#hambatan &O7-+! OAINS tradisional akan men#hambat kerja kdua isoen6im sehin##a terjadi pen#hambatan &O7- yan# malah menimbulkan efek sampin# OAINS sehin##a OAINS yan# banyak di#unakan sekaran# ini adalah OAINS yan# selektif terhadap &O7-+ saja! Apabila diberikan pen#hambat sele'ti)e &O7-+ inhibitor maka tidak akan menekan produksi P0E+ di lambun# dan ju#a tidak mempen#aruhi fun#si trombosit 9yan# spesifik untuk &O7-: sehin##a tidak terjadi efek sampin# pada saluran makan maupun perdarahan! OAINS yan# bekerja pada &O7- dan &O7-+ seba#ai berikut? Indometasin dan sulindak sedikit selektif terhadap &O7-( meklofenamate dan ibuprofen mempunyai efek yan# ekuipoten terhadap &O7- dan &O7-+! &ele'o@ib( di'lofenak( rofe'o@ib( lumira'o@ib dan etori'o@ib men#hambat &O7-+ se'ara selektif( Aspirin men#asetilasi dan men#hambat kedua isoen6im baik &O7- maupun &O7-+!
DAFTAR PUSTAKA 35
