BAB I PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang
Diabetes mellitus merupakan penyakit menahun yang ditandai dengan kadar glukosa darah yang melebihi nilai normal. Apabila dibiarkan tidak terkendali, diabetus mellitus dapat menimbulkan komplikasi yang berakibat fatal, misalnya terjadi penyakit jantung koroner, gagal ginjal, kebutaan dan lain-lain. Menurut data stastistik tahun 2010 dari WHO terdapat 220 juta penderita diabetes mellitus di seluruh dunia. Tahun 2030 jumlah penderita diabetes mellitus diperkirakan akan melonjak lagi mencapai dua kali lipat dari jumlah sekarang. Saat ini penyakit diabetes
mellitus
banyak
dijumpai
penduduk
Indonesia.
Bahkan
WHO
menyebutkan, jumlah penderita diabetes mellitus di Indonesia menduduki ranking empat setelah India, China, dan Amerika Serikat. Dokter memiliki peran yang sangat penting dalam keberhasilan penatalaksanaan diabetes. Membantu penderita menyesuaikan pola diet sebagaimana yang disarankan ahli gizi, mencegah dan mengendalikan komplikasi yang mungkin timbul, mencegah dan mengendalikan efek samping obat, memberikan rekombinasi penyesuaian rejimen dan dosis obat yang harus dikonsumsi penderita bersama-sama dengan dokter yang merawat penderita, yang kemungkinan dapat berubah dari waktu ke waktu sesuai dengan kondisi penderita, merupakan peran yang sangat sesuai dengan kompetensi dan tugas seorang dokter. Dokter dapat juga memberikan tambahan ilmu pengetahuan kepada penderita tentang segala sesuatu yang berhubungan dengan kondisi dan pengelolaan diabetes. Diabetes mellitus sendiri didefinisikan sebagai suatu penyakit dan gangguan metabolisme kronis dengan multi etilogi yang ditandai dengan tingginya kadar gula darah disertai dengan gangguan metabolisme karbohidrat, lipid, dan protein sebagai akibat insufisiensi fungsi insulin. Insufisiensi fungsi insulin dapat disebabkan oleh gangguan atau difisiensi produk insulin oleh sel-sel beta Langerhans kelenjar pankreas, atau disebabkan oleh kurang reponsifnya sel-sel tubuh terhadap insulin .
Sasaran terapi 1
Diabetes mellitus terjadi karena gangguan metabolisme kronis yang ditandai dengan meningkatnya atau tingginya kadar glukosa darah, sehingga yang menjadi sasaran terapi yang paling utama diabetes mellitus adalah upaya pengendalian atau mengendalikan kadar glukosa darah dengan menjaga kadar glukosa darah berada dalam kisaran normal.
Tujuan terapi
Terapi diabetes melitus hendaklah bertujuan untuk mencegah akibat-akibat defisiensi insulin yang akan segera timbul, yang meliputi hiperglikemia simptomatik (yaitu : polyuria, polydipsia dan penurunan berat badan), ketoasidosis diabetika (KAD) dan sindroma hyperosmolar non-ketotic (SHNK) dan mencegahkan atau meminimalkan komplikasikomplikasi penyakit yang berlangsung lama yang timbul akibat diabetes mellitus. Terdapat petunjuk petunjuk yang menyarankan bahwa komplikasi-komplikasi kronis diabetes mellitus berasal dari kelainan-kelainan metabolik dan bahwa pengendalian hiperglikemia dapat menurunkan insidensi bagi terjadinya komplikasi-komplikasi itu. Dokter sebaiknya membuat rancangan terapi untuk setiap pasien sedemikian rupa sehingga dapat diperoleh pengendalian kadar glukosa plasma yang sebaik baiknya tanpa mendorong timbulnya hiperglikemia yang berat atau terlampau sering.
Strategi terapi
Strategi terapi (penatalaksanaan terapi) untuk penderita diabetes mellitus secara non farmakologi dan farmakologi. a. Non Farmakologi Pendidikan pada Pasien Agar pengobatan diabetes mellitus dapat optimum pasien perlu diberikan pengetahuan tentang segala hal yang berkaitan dengan diabetes mellitus. Tetapi tidak hanya untuk pasien juga untuk keluarganya harus mendapat pengetahuan yang cukup mendalam mengenai peyebab dan strategi terapi diabetes mellitus. Pengobatan akan diperudah bia pasien mampu membuat keputusan-keputusan yang tepat dalam perawatan penyakitnya sehari-hari.
2
Diet Diet merupakan hal penting pada semua jenis diabetes mellitus dan juga bermanfaat bagi pasien yang menderita gangguan toleransi glukosa. Tujuan terapi diet hendaknya diberitahukan kepada pasien dan ahli gizi yang merawat dan sasaran pemberian diet supaya ditelaah ulang secara teratur. Rencana makanan harus dibuat dengan mempertimbangkan kesukaan, penghasilan dan kebutuhan masing-masing pasien. Perencanaan modifikasi diet mulai dari sasaran kalori, konsistensi, komposisi makanan dengan karbohidrat 50-60%; protein 10-20%; lemak 25-30%; serat 25 g/1000 kkal; pemanis buatan, dan penggunaan alkohol harus dibatasi. Olah Raga Berolah raga secara teratur dapat menurunkan dan menjaga kadar glukosa darah tetap normal. Prinsipnya, tidak perlu olah raga berat tetapi olah raga ringan asal dilakukan secara teratur akan sangat bagus pengaruhnya bagi kesehatan. Olah ra ga yang disarankan adalah yang bersifat CRIPE (Continuous, Rhytmical, Interval, Progressive, Endurance Training ). Sedapat mungkin mencapai zona sasaran 7585% denyut nadi maksimal (220-umur). Disesuaikan dengan kemampuan dan kondisi penderita. Ctoh olah raga yang disarankan seperti jalan atau lari pagi, bersepeda, berenang dll. b. Farmakologi Terapi obat dengan obat antidiabetik oral terutama ditujukan untuk membantu penanganan pasien diabetes mellitus tipe II. Sedangkan pada pasien diabetes t ipe I biasanya
diberikan
Insulin.
Berdasarkan
mekanisme
kerjanya,
obat-obat
antidiabetik oral terbagi menjadi 4 golongan. Salah satu terapi obat antidiabetik oral adalah golongan sulfonylurea.
1.2
Rumusan Masalah
Adapun rumusan masalah dari makalah ini antara lain: 1. Apa farmasi-farmakologi glibenklamid ? 2. Bagaimana struktur glibenklamid ? 3. Apa farmasi umum glibenklamid ? 4. Apa farmakologi umum glibenklamid ? 5. Apa farmakodinamik glibenklamid ?
3
6. Apa farmakokinetik glibenklamid ? 7. Bagaimana toksisitas glibenklamid ? 8. Apa saja penelitian tentang glibenklamid ?
1.3
Tujuan Penulisan
Adapun tujuan penulisan dari makalah ini antara lain: 1. Mengetahui farmasi farmakologi glibenklamid 2. Mengetahui struktur glibenklamid 3. Mengetahui farmasi umum glibenklamid 4. Mengetahui farmakologi glibenklamid 5. Mengetahui farmakodinamik glibenklamid 6. Mengetahui farmakokinetik glibenklamid 7. Mengetahui toksisitas glibenklamid 8. Mengetahui penelitian tentang glibenklamid
4
BAB II PEMBAHASAN
2.1 Farmasi – Farmakologi
Sulfonilurea adalah turunan sulfanilamid tetapi tidak mempunyai aktivitas antibakteri. Golongan ini bekerja merangsang sekresi insulin di pankreas sehingga hanya efektif bila sel b -pankreas masih dapat berproduksi. Golongan sulfonilurea dibagi 2, yaitu generasi I (acetihexamide, chlorpropamid, tolazamid, tolbutamid) dan generasi II (glipizide, glibenclamide, glimepirid).
2.2 Glibenclamide/Glyburide
Nama & Struktur Kimia : 1-[[p-[2-(5-chloro-o-anisamido)-ethyl]phenyl]-sulfonyl]-3-cyclohexylurea Sifat Fisikokimia : Serbuk kristalin putih, BM 493,99 Sintesis N-acetyl derivat dari β-phenethylamine bereaksi dengan chlorosulfonic acid sehingga
membentuk
derivat
para
sulfonyl
chloride.
Kemudian
terjadi
ammonolysis, diikuti oleh katalisasi pemindahan acetamide. Kemudian di-alkil dengan
2-methoxy-5-chlorobenzoic
acid
chloride
untuk
memberi
amida
hubungan. Pada akhirnya akan direaksikan dengan cyclohexyl isocyanate untuk membentuk sulfonylurea glibenclamide.
2.3 Farmasi umum
Dosis : Terapi glibenclamide selalu dimulai dari dosis rendah 1 kali pemberian per hari, setelah itu dosis dapat dinaikkan sesuai dengan respons terhadap obat. Dosis awal 2,5 mg bersama sarapan, maksimal 15 mg per hari. Nama Dagang : - Abenon - Clamega - Condiabet - Daonil - Diacella - Euglucon - Fimediab - Glidanil - Glimel - Glimel - Gliseta - Gluconic
5
- Glyamid - Glynase Pres Tab - Harmida - Hisacha - Latibet - Libronil - Merzanil - Prodiabet - Prodiamel - Renabetic - Samclamide - Semi Euglucon - Semi Gliceta - Tiabet - Glibenclamide (Generik) Bentuk sediaan Kaptab 5 mg, Tablet 2,5 dan 5 mg Stabilitas Penyimpanan Stabil jika disimpan dalam keadaan kering, jauh dari sinar matahari langsung.
2.4 Farmakologi Umum
Indikasi : Diabetes Melitus Tipe II ringan-sedang Kontraindikasi Hipersensitif terhadap glibenklamid atau senyawa OHO golongan sulfonilurea lainnya. Porfiria. Ketoasidosis diabetik dengan atau tanpa koma. Penggunaan OHO golongan sulfonilurea pada penderita gangguan fungsi hati dan ginjal merupakan kontraindikasi, namun glibenklamid dalam batas-batas tertentu masih dapat diberikan pada beberapa pasien dengan kelainan fungsi hati dan ginjal ringan. Diperkirakan mempunyai efek terhadap agregasi trombosit. Komplikasi diabetes karena kehamilan.
2.5 Farmakodinamik Mekanisme Kerja
Kerja utama sulfonylurea adalah meningkatkan rilis insulin dari pankreas. Diduga terdapat dua mekanisme kerja tambahan-suatu penurunan kadar glucagon serum dan suatu efek ekstrapankreatik dengan mengadakan efek potensiasi terhadap kerja
insulin
pada
jaringan
sasaran-tetapi
kemaknaan
klinisnya
masih
dipertanyakan.
A. Rilis Insulin dari Sel-sel B pankreas : Sulfonylurea berikatan dengan suatu reseptor sulfonylurea yang berdaya afinitas tinggi 140 kDa yang dihubungkan dengan suatu kanal kalium yang sensitif ATP yang menyebabkan aliran ke dalam
6
sel B. Dengan mengikat satu silfonylurea berarti menghambat aliran ion kalium ke luar melalui kanal dan menyebabkan terjadinya depolarisasi. Sebaliknya, depolarisasi membuka kanal kalsium yang dibuka oleh voltase dan menyebabkan aliran kalsium ke dalam dan terjadi rilis insulin. Penyakat kanal kalsium dapat mencegah kerja sulfonylurea in vitro, tetapi diperlukan 100-1000 kali konsentrasi penyakat kalsium dari kadar terapeutik biasa untuk mencapaiefek pen yakat seperti yang simaksud tersebut, diduga karana kanal kalsium sel-sel B tidak serupa dengan kanal kalsium tipe L dari system kardiovaskular. Lebih jauh, diazoxide, suatu pembuka kanal kalsium yang menyerupai thiazide, menetralisasi efek insulinotropik sulfonylurea (seperti pula glukosa). Pengamatan tersebut juga memberikan suatu penjelasan mengenai efek hiperglikemia dari diuretika thiazide. Selain
menyebabkan
depolarisasi
sel
B
melalui
hambatan
kalan
kalium,sulfonylurea mungkin memiliki fungsi selular tambahan, karena hingga 90% protein yang mengikat sulfonylurea terletak pada membran intraseluler, termasuk granul sekretori. Telah dibuktikan bahwa sulfonylurea mengadakan potensiasi eksositosis pada granul yang mengandung insulin dengan langsung bekerja pada protein pengikat tersebut.
B. Penurunan Konsentrasi Glucagon Serum : Sekarang telah diterapkan bahwa pemberian sulfonylurea pada diabetes tipe 2 secara kronis dapat menurunkan kadar glucagon serum. Keadaan tersebut dapat berperan terhadap efek hipoglikemik dari obat. Mekanisme efek supresi sulfonylurea pada kadar glucagon tersebut tidak jelas tetapi diduga melibatkan hambatan tidak langsung yang disebabkan oleh peningkatan rilis baik pada insulin maupun somatostatin, yang menghambat sekresi sel A. Dengan tidak adanya sel B, seperti pada pasien dengan diabetes tipe 1 atau pada tikus dengan diabetes yang diinduksi oleh streptozosin, maka sulfonylurea sesungguhnya menghasilkan sedikit peningkatan glucagon. Telha dibuktikan bahwa reseptor sulfonylurea berhubungan dengan suatu kanal ion kalium dalam membran selA. Diduga ketika sulfonylurea berikatan dengan reseptor tersebut, kanal ion menutup untuk mendepolarisasi sel, sehingga menyebabkan aliran masuk kalsium dengan rilis glucagon. Keberadaan sel-sel B yang bersebelahan dalam pulau-pulau yang utuh mencegah respons
7
tersebut, karena sulfonylurea merilis sejumlah besar insulin yang hasil akhirnya merupakan penghambat sel-sel A.
C. Potensiasi Kerja Insulin pada Jaringa Sasaran : Terdapat bukti bahwa terjadi peningkatan ikatan insulin pada reseptor jaringan selama pemberian sulfonylurea pada pasien dengan diabetes tipe 2. Suatu peningkatan jumlah reseptor akan meningkatkan efek yang dicapai pada suatu konsentrasi agonis yang diberikan; kerja sulfonylurea yang demikian diharapkan memberikan efek potensiasi pada kadar insulin pasien yang rendah seperti pula pada pemberian insulin eksogen. Namun, efek in vivo tersebut tidak terbukti apabila insulin ditambahkan secara in vitropada jaringan sasaran insulin. Tambahan lagi, pada diabetes tipe 1 tanpa sekresi insulin endogen, terapi dengan sulfonylurea perlu dibuktikan meningkatkan kontrol glucosa darah, meningkatkan sensitivitas pemberian insulin ataupun meningkatkan ikatan reseptor dengan insulin. Pengamatan tersebut dengan tegas menolak suatu efek potensiasi langsung sulfonylurea terhadap kerja insulin. Lebih tepatnya, pengamatan tersebut menimbulkan dugaan terjadinya suatu manfaat sekunder efek metabolik yang dihasilkan dari penurunan glikemia atau kadar asam lemak seperti sulfonylurea meningkatkan rilis insulin pada pasien diabetes tipe 2.
2.6 Farmakokinetik
Semua golongan sulfonilurea diabsorpsi dengan baik setelah pemberian oral. Dapat diminum bersama makanan. gliburid lebih efektif diminum 30 menit sebelum makan. Setelah diabsorbsi, obat ini tersebar ke seluruh cairan ekstra sel. Dalam plasma sebagian besar terikat pada protein plasma terutama albumin (7099%). Studi menggunakan glibenklamid yang dilabel radioaktif menunjukkan bahwa, glibenklamid diserap sangat baik (84 • } 9%). Mula kerja (onset) glibenklamid: kadar insulin serum mulai meningkat 15-60 menit setelah pemberian dosis tunggal. Kadar puncak dalam darah tercapai setelah 2-4 jam. Setelah itu kadar mulai menurun, 24 jam setelah pemberian kadar dalam plasma hanya tinggal sekitar 5%. Masa kerja sekitar 15 = 24 jam. Metabolisme glibenklamid sebagian besar berlangsung dengan jalan hidroksilasi gugus
8
sikloheksil pada glibenklamid, menghasilkan satu metabolit dengan aktivitas sedang dan beberapa metabolit inaktif. Metabolit utama (M1) merupakan hasil hidroksilasi pada posisi 4-trans, metabolit kedua (M2) merupakan hasil hidroksilasi 3-cis, sedangkan metabolit lainnya belum teridentifikasi. Semua metabolit tidak ada yang diakumulasi. Hanya 25-50 % metabolit diekskresi melalui ginjal, sebagian besar diekskresi melalui empedu dan dikeluarkan bersama tinja. Waktu paruh eliminasi sekitar 15-16 jam, dapat bertambah panjang apabila terdapat kerusakan hati atau ginjal. Bila pemberian dihentikan, obat akan bersih keluar dari serum setelah 36 jam. Glibenklamid tidak diakumulasi di dalam tubuh, walaupun dalam pemberian berulang. Glibenclamide memiliki sedikit efek yang tidak diinginkan selain dari potensinya untuk menyebabkan hipoglikemia. Warna kemerahan pada wajah (flushing) jarang dilaporkan setelah mengkonsumsi ethanol. Gliburide tidak menyebabkan retensi air-seperti yang terjadi pada chlorpromide-tetapi sedikit meningkatkan klirens air bebas.
2.7 Toksisitas
Efek samping Efek samping glibenclamide umumnya ringan dan frekuensinya rendah, antara lain gangguan saluran cerna dan gangguan susunan syaraf pusat. Gangguan saluran cerna berupa mual, diare, sakit perut, dan hipersekresi asam lambung. Gangguan susunan syaraf pusat berupa sakit kepala, vertigo, bingung, ataksia dan lain sebagainya. Gejala hematologik termasuk leukopenia, trombositopenia, agranulositosis
dan
anemia
aplastik
dapat
terjadi
walau
jarang
sekali.
Hipoglikemia dapat terjadi apabila dosis tidak tepat atau diet terlalu ketat, juga pada gangguan fungsi hati atau ginjal atau pada lansia. Hipogikemia sering diakibatkan oleh obatobat antidiabetik oral dengan masa kerja panjang. Golongan sulfonilurea cenderung meningkatkan berat badan. Adverse reaction Hipoglikemik, CNS (asthenia, tremor, nyeri, insomnia, depresi, konfusi), dermatologic (reaksi alergi kulit, eksema, pruritis, urtikaria), GI (mual, rasa terbakar),
hematologi
(leukopenia,
agranulositosis,
eosinofilia).
Beberapa
pengaruh diantaranya :
9
- Terhadap Kehamilan :
Faktor risiko kehamilan FDA : Kategori C Penggunaan OHO golongan sulfonilurea tidak dianjurkan pada wanita hamil Glibenklamid tidak terbukti secara signifikan dapat melintasi plasenta, namun sebuah penelitian retrospektif menunjukkan bahwa risiko terjadinya eklampsia pada penggunaan glibenklamid lebih tinggi dibandingkan penggunaan insulin,juga meningkatkan insidensi fototerapi pada neonatus.
- Terhadap Ibu Menyusui : Penggunaan OHO golongan sulfonilurea tidak
dianjurkan pada ibu menyusui, walaupun tidak terkumpul bukti signifikan yang menunjukkan glibenklamid dapat memasuki ASI jika diberikan pada ibu menyusui.
- Interaksi dengan Obat Lain :
Alkohol: dapat menambah efek hipoglikemik
Analgetika (azapropazon, fenilbutazon, dan lain-lain): meningkatkan efek sulfonilurea.
Antagonis kalsium: misalnya nifedipin kadang-kadang mengganggu toleransi glukosa.
Antagonis Hormon: aminoglutetimid dapat mempercepat metabolisme OHO; oktreotid dapat menurunkan kebutuhan insulin dan OHO
Antihipertensi diazoksid: melawan efek hipoglikemik
Antibakteri (kloramfenikol, kotrimoksasol, 4-kuinolon, sulfonamida dan trimetoprim): meningkatkan efek sulfonylurea
Antibakteri rifampisin: menurunkan efek sulfonilurea (mempercepat metabolisme)
Antidepresan (inhibitor MAO): meningkatkan efek hipoglikemik
Antijamur:
flukonazol
dan
mikonazol
menaikkan
kadar
plasma
sulfonilurea
Anti ulkus: simetidin meningkatkan efek hipoglikemik sulfonilurea
Hormon steroid: estrogen dan progesterone (kontrasepsi oral) antagonis efek hipoglikemia
10
Klofibrat: dapat memperbaiki toleransi glukosa dan mempunyai efek aditif terhadap OHO
Penyekat adrenoreseptor beta : meningkatkan efek hipoglikemik dan menutupi gejala peringatan, misalnya tremor
Penghambat ACE: dapat menambah efek hipoglikemik
Urikosurik: sulfinpirazona meningkatkan efek sulfonilurea.
2.8 Penyelidikan yang telah/pernah dilakukan orang lain
A. Kerja glibenklamid pada fungsi jantung dan insiden aritmia pada jantung yang sehat dan diabetes
Saluran Myocardial kalium ATP-dependent sarcolemmal (KATP), yang biasanya tertutup oleh tingginya konsentrasi ATP, terbuka selama iskemia ketika ATP menurun mengakibatkan efflux K +. Hal ini akan mengurangi durasi potensial aksi(APD) akhirnya mengurangi waktu masuknya Ca2 + dan Ca2 + overload. Hal ini menunjukkan bahwa kejadian itu mungkin terlibat dalam perlindungan terhadap aritmia dan dalam mekanisme preconditioning iskemik. Sulfonilurea, digunakan sebagai agen hipoglikemik untuk pengobatan diabetes tipe 2 juga memblokir saluran miokard KATP memperpanjang APD selama iskemia, yang dengan membiarkan Ca2 + entri untuk jangka waktu yang lama, berpotensi membahayakan jantung. Temuan kontroversial telah dilaporkan mengenai efek perlindungan dari sulfonilurea. Penelitian lebih lanjut dilakukan oleh Negroni, Del Valle, dan Lascano menemukan fungsi klinis pada jantung model hewan besar yang relevan. Pengaruh glibenklamid, sebuah sulfonilurea, telah dipelajari dalam hewan domba yang mengakibatkan iskemia selama 12 menit. Glibenclamide (0,4 mg / kg) benar-benar memblokir saluran KATP, menghasilkan efek yang merugikan pada reperfusi-induced aritmia dan pemulihan miokard dari berhentinya jantung pada hewan normal. Efek Adverse tersebut le bih terlihat pada domba diabetes yang diinduksi aloksan, dimana dosis yang lebih rendah (0,1 mg / kg) menghambat pembukaan saluran KATP yang memperburuk pemulihan mekanik
dan
kejadian
aritmia.
Namun,
glibenklamid
tidak
menghapus
preconditioning iskemik terhadap aritmia yang henti jantung pada hewan normal.
11
Karena domba dengan diabetes tidak mempunyai cardioprotective fenomena, mungkin karena disfungsi saluran KATP, tidak mungkin untuk menilai efek glibenklamid pada preconditioning dalam kondisi patologis. Sebagai kesimpulan, pada hewan besar, glibenklamid mengganggu terbukanya saluran KATP selama iskemia-reperfusi akut baik pada hewan normal dan diabetes. Oleh karena itu, meskipun beberapa penelitian mengklaim ada penambahan risiko kardiovaskular karena glibenklamid, Negroni dan peneliti lainnya menyimpulkan farmakologis agen ini harus diselidiki lebih lanjut untuk memastikan administrasi aman pada pasien dengan penyakit jantung.
Glibenclamide menurunkan inflamasi, vasogenic edema, dan aktifasi caspase-3 setelah perdarahan subarachnoid
Perdarahan subarachnoid (SAH) menyebabkan cedera otak sekunder karena vasospasme dan peradangan. Penelitian ini mempelajari model tikus dari SAH ringan-sampai sedang ditujukan untuk meminimalkan iskemia / hipoksia untuk mengetahui peran reseptor sulfonilurea 1 (SUR1) dalam respon inflamasi disebabkan oleh SAH. mRNA untuk Abcc8, yang mengkode SUR1, dan SUR1 protein terdapat banyak di korteks yang berdekatan dengan SAH, dimana tumor necrosis factor-α (TNFa) dan faktor nuklir (NF) kB memberi sinyal yang menonjol. Dalam percobaan in vitro ditemukan bahwa transkripsi Abcc8 dirangsang oleh TNFa. Untuk mengetahui konsekuensi fungsional SUR1 setelah SAH, mereka mempelajari pengaruh inhibitor SUR1 selektif, yaitu glibenklamid. Peneliti memeriksa permeabilitas barier (imunoglobulin G, IgG ekstravasasi), dan ternyata berkorelasi dengan lokalisasi protein persimpangan ketat, zona occludens 1 (ZO-1). SAH menyebabkan peningkatan besar dalam permeabilitas barier dan mengganggu lokalisasi junctional normal ZO-1. Glibenklamid secara signifikan mengurangi kedua efek tersebut. Selain itu, SAH menyebabkan kenaikan besar dalam tanda peradangan, termasuk TNFa dan NFκB, dan tanda cedera sel atau kematian sel, termasuk endositosis IgG dan aktivasi caspase-3, dengan glibenklamid secara signifikan mengurangi efek ini. Peneliti (Simard et al) menyimpulkan bahwa blok SUR1 oleh glibenklamid dapat memperbaiki beberapa
12
efek patologis yang berhubungan dengan peradangan yang mengarah pada disfungsi kortikal setelah SAH.
Observasi pembelajaran prospektif untuk menentukan ukuran keberhasilan glibenclamide pada wanita dengan gestational diabetes mellitus
Sebuah penelitian dilakukan untuk menentukan parameter yang terkait dengan keberhasilan terapi pada penderita diabetes gestasional yang diobati dengan glibenclamide. Penelitian ini meneliti 69 penderita diabetes gestasional yang gagal terapi diet diobati dengan glibenclamide. Tidak memadainya kontrol glikemik pada glibenclamide dosis maksimum (10 mg b.i.d) dianggap kegagalan pengobatan. Tingkat kegagalan glibenclamide dihitung dan faktor-faktor yang mungkin mempengaruhi keberhasilan dengan glibenclamide dianalisis antara kelompok keberhasilan dan kegagalan menggunakan chi2 atau Student'st tes. Hasilnya tingkat kegagalan glibenclamide adalah 18,8%. Usia kehamilan pada inisiasi glibenclamide (p <0,01), gula darah puasa perlakuan awal (p <0,001), dan nilai 1-jam postprandial (p <0,001) adalah satu-satunya faktor signifikan secara statistik antara kedua kelompok. Keberhasilan glibenclamide diansumsikan jika gagal diet terjadi setelah 30 minggu, atau gula darah puasa adalah <110 mg / dl dan 1-jam postprandials adalah <140 mg/dl (sensitivitas 98%, spesifisitas 65%). Chmait member kesimpulan penderita diabetes Gestational yang gagal terapi diet setelah 30 minggu kehamilan atau gula darah puasa <110 mg / dl dan 1-jam postprandials <140 mg / dl melakukannya dengan baik pada terapi glyburide.
B. Pengobatan jangka panjang pada Type 2 Diabetic dengan Glimepiride (Amaryl®): perbandingan dengan Glibenclamide
Sebuah internasional prospektif, percobaan double-blind yang membandingkan nilai terapeutik jangka panjang glimepirid dengan glibenklamid pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2. Pasien yang stabil dengan glibenklamid secara acak diberikan glimepirid 1mg (524 pasien) atau glibenklamid 2,5 mg (520 pasien). Kelompok perlakuan dibandingkan sehubungan dengan usia (60,2 tahun), indeks massa tubuh (26.5 kg/m2), durasi diabetes (5,0 tahun) dan kadar glukosa
13
darah puasa (163 mg / dl [9.0 mmol / l]). Dosis yang diberikan meningkat bertahap, sampai dengan 8 mg untuk glimepirid (sekali sehari) dan 20 mg untuk glibenklamid (> 10 mg sebagai dosis terbagi), sampai kontrol metabolik (glukosa darah puasa ≤ 150 mg / dl [8.3 mmol / l]), atau dosis maksimum tercapai. Setelah satu tahun pengobatan, pasien memasuki penelitian lebih lanjut. Hasil laboratorium untuk evaluasi kontrol metabolik, ditemukan rata-rata hemoglobin terglikasi dan rata-rata glukosa darah puasa, adalah 8,4% dan 174 mg / dl (9,7 mmol / l) untuk glimepirid dan 8,3% dan 168 mg / dl (9,3 mmol / l) untuk glibenklamid. Perbedaan antara kelompok perlakuan tidak dianggap relevan secara klinis menurut peneliti. Secara statistik rendahnya insulin puasa dan rendahnya nilai C-peptida ditemukan pada pasien glimepirid dibandingkan dengan glibenklamid (perbedaan: / [p = 0,04] insulin, -0,92 μU ml; C-peptida, -0,14 ng / [p = 0,03] ml). Kedua kelompok perlakuan menunjukkan profil keamanan setara. Adverse effect konsisten dengan sifat populasi pasien diabetes yang telah dipelajari.
Lebih
sedikit
terjadi
reaksi
hipoglikemia
dengan
glimepirid
dibandingkan dengan glibenklamid (105 banding 150 episode). Pada 457 follow up pasien ditemukan glimepiride (1 - 8 mg) sekali sehari memberikan kontrol metabolik setara dengan dosis lebih tinggi (2,5-20,0 mg) glibenklamid.
BAB III PENUTUP 3.1 Kesimpulan
14
Penelitian ini menyimpulkan bahwa dengan terapi glibenclamide kronis, kontrol glikemik akan hilang karena desensitisasi dan reseptor bawah peraturan sel β. Pasien non kepatuhan merupakan faktor penting bagi hilangnya kontrol glikemik. Hal ini juga menyimpulkan bahwa kontrol glukosa darah tidak meningkat dengan meningkatnya dosis. Penyelidikan ini menunjukkan bahwa program pendidikan pasien intensif secara terus menerus akan sangat meningkatkan kontrol glukosa darah dan membantu dalam keseluruhan kesejahteraan pasien. Pasal Asli Pengobatan glibenclamide Merekrut-Cell subpopulasi Ke Peningkatan dan berkelanjutan sintetik Basal Insulin Kegiatan
Zhidong Ling, Wang Qidi, StangeA Geert ', Peter Ina € ™ t Veld,dan Pipeleers Daniel Penggunaan sulfonilurea dalam pengobatan diabetes didasarkan pada melepaskan insulin-efek pada pankreas β sel. Studi ini mengkaji pengaruh in vivo (48-h) dan in vitro perlakuan (24-h) glibenklamid pada fungsional negara dari populasi β sel. Kedua kondisi menurunkan kadar insulin seluler dengan > 50% dan
menyebabkan
peningkatan
aktivitas
insulin
basal
biosintetik
yang
dipertahankan selama paling sedikit 24 jam setelah penghapusan obat. Glibenclamide stimulasi sintesis insulin basal tidak tercapai setelah pemaparan 2 jam, itu diperlukan suatu kalsium tergantung pada translasi dan terlibat aktivitas peningkatan persen diaktifkan-sel (β sel 50% setelah pretreatment glibenklamid vs 8% dalam sel kontrol). The glibenklamid-diaktifkan β sel subpopulasi berhubungan dengan degranulated β sel Subpopulasi yang diisolasi oleh fluorescenceactivated sel penyortir atas dasar ke samping selular rendah tersebar. pretreatment glibenclamide tidak mengubah selular ti ngkat oksidasi glukosa tetapi peka β sel untuk glucoseinduced β sel perubahan redoks metabolisme dan sintesis insulin.
Sebagai
kesimpulan,
paparan
kronis
glibenklamid
hasil
dalam
degranulation dari subpopulasi dari β sel, Yang mempertahankan protein tinggi dan insulin sintetik aktivitas terlepas dari kehadiran obat dan glukosa. Peneliti meneliti
sel-β
yang
diisolasi
dari
tikus
glibenklamid-diperlakukan
dan
membandingkan mereka dengan β-sel diisolasi dari tikus kontrol normal baik tanpa atau dengan preincubation dengan glibenklamid. Data menunjukkan bahwa
15
perlakuan glibenklamid menyebabkan degranulation dalam subpopulasi of β-sel subpopulasi ini ditemukan untuk menunjukkan sebuah protein tinggi basal sintetis aktivitas bahkan dalam adanya obat. Selain menggambarkan ada vivo dari heterogenitas fungsional dalam populasi β-sel, temuan kami menunjukkan bahwa obat ini, yang digunakan untuk efek stimulasi yang akut pada pelepasan insulin, diberikannya efek tambahan setelah kronis. Dari penelitian di dapatkan hasil bahwa Insulin konten dan aktivitas biosintetik-sel dari tikus glibenklamid-diobati. Ketika tikus dewasa dirawat selama 2 hari dengan glibenklamid, pankreas mereka konten insulin menurun sebesar 80% dan insulin mRNA konten dengan 30%, sedangkan total protein yang sesuai dan konten RNA tetap tidak berubah. Kesimpulannya eksposur, berkepanjangan tikus βsel ke insulin hasil glibenklamid secretagogue di degranulation dari subpopulasi sel dan aktivasi mereka ke tinggi protein dan sintesis insulin, keadaan yang diselenggarakan dalam ketiadaan obat dan glukosa. Ini glibenklamid-induced perekrutan β-sel menjadi berubah fungsional adalah kalsium tergantung dan melibatkan translasi kegiatan. Efek ini tidak mengganggu atau mengubah tingkat selular oksidasi glukosa, tetapi membuat sel lebih sensitif terhadap glukosa yang disebabkan perubahan dalam metabolisme redoks, sintesis insulin, dan lepaskan. Data peneliti menunjukkan bahwa β-sel pankreas in vivo juga menunjukkan sebuah heterogenitas fungsional dan bahwa degranulated βsel Selama pengobatan sulfonilurea sesuai dengan sel dengan aktivitas basal yang ditinggikan.
DAFTAR PUSTAKA http://www.clinicalcorrelations.org/?p=500 Clinical Pharmacy Corner: How Do Sulfonylureas Work?
16
17
