Makalah anti virus
a. Perkembangan obat anti virus baik sebagai profilaksis ataupun terapi belum
mencapai hasil seperti apa yang diinginkan oleh umat manusia. Berbeda dengan anti mikroba lainya, antiviral yang dapat menghambat atau membunuh virus juga akan dapat merusak sel hospes dimana virus itu berada. Ini karena replikasi virus RNA maupun DNA berlangsung didalam sel hospes dan membutuhkan enzim dan bahan lain dari hospes. Tantangan bagi penelitian ialah bagaimana menemukan suatu obat yang dapat menghambat secara spesifik salah satu proses replikasi virus seperti : peletakan, uncoanting dan replikasi. Analisis biokimiawi dari proses sintesis virus telah membuka tabir bagi terapi yang efektif untuk beberapa infeksi seperti : virus hespes, beberapa virus saluran napas dan human immunodeficiency virus (HIV). Dengan mencuatnya masalah penyakit acquired-immuno-deficiency-syndrom (AIDS) maupun virus lainnya, maka kegiatan penelitian mencari obat anti viral telah mendapat dukungan yang lebih luas dari berbagai pihak baik swasta maupun pemerintah, terutama di Negara maju. Sejumlah obat anti virus dapat dikembangkan didekade 50 dan 60 saat ini memiliki pemamfaatan terbatas. Obat ini adalah idoksuridin, vidarabin dan sitarabin. Obat ini bersifat tidak selektif dalam menghambat replikasi virus sehingga banyak fungsi sel hospes juga dihambat. Toksisitas misalnya supresi sumsum tulang telah menghalangi obat di atas digunakan secara parental kecuali vidarabin. Hanya idoksuridin dan vidarabin yang saat ini masih dapat digunakan secara topikal sebagai obat pilihan kedua dan ketiga pada herpes simplex keratin konjunctifitis. Obat anti virus generasi baru pada umumnya bekerja lebih selektif terutama asiklovir sehingga toksisitasnya lebih rendah. B
Jenis Penyakit Antivirus a. INFLUENZA Influensa, biasanya dikenali sebagai flu di masyarakat, adalah penyakit menular burung dan mamalia yang disebabkan oleh virus RNA dari famili Orthomyxoviridae (virus influensa). Penyakit ini ditularkan dengan medium udara melalui bersin dari sipenderita. Pada manusia, gejala umum yang terjadi adalah demam, sakit tenggorokan, sakit kepala, hidung tersumbat dan mengeluarkan cairan, batuk, lesu serta rasa tidak enak badan. Dalam kasus yang lebih buruk, influensa juga dapat menyebabkan terjadinya pneumonia, yang dapat mengakibatkan kematian terutama pada anak-anak dan orang berusia lanjut. Masa penularan hingga terserang penyakit ini biasanya adalah 1 sampai 3 hari sejak kontak dengan hewan atau orang yang influensa. Virus influensa cepat sekali bermutasi, sehingga setiap kali para ahli virus harus berusaha menemukan penangkal yang baru. Wabah flu terbesar pertama adalah pandemi flu spanyol (1918). Beberapa tahun yang lalu kita mengenal flu Hong Kong dan pada tahun 2005 merebak flu burung. Semua ini menunjukkan betapa sulitnya usaha penangkalan terhadap penyakit ini. b. HERPES Herpes zoster (Shingles) adalah suatu penyakit yang membuat sangat nyeri (rasa sakit yang amat sangat). Penyakit ini juga disebabkan oleh virus herpes yang juga mengakibatkan cacar air (virus varisela zoster). Seperti virus herpes yang lain, virus varisela zoster mempunyai tahapan penularan awal (cacar air) yang diikuti oleh suatu tahapan tidak aktif. Kemudian, tanpa alasan virus ini jadi aktif kembali, menjadikan penyakit yang disebut sebagai herpes zoster. Kurang lebih 20% orang yang pernah cacar air lambat laun akan mengembangkan herpes zoster. Keaktifan kembali virus ini kemungkinan akan terjadi pada orang dengan sistem kekebalan yang lemah. Ini termasuk orang dengan penyakit HIV, dan orang di atas usia 50 tahun. Herpes zoster hidup dalam jaringan saraf. Kejangkitan herpes zoster dimulai dengan gatal, mati rasa, kesemutan atau rasa nyeri yang berat pada daerah bentuk tali lebar di dada, punggung, atau hidung dan mata. Walaupun jarang, herpes zoster dapat menular pada saraf wajah dan mata. Ini dapat menyebabkan jangkitan di sekitar
mulut, pada wajah, leher dan kulit kepala, dalam dan sekitar telinga, atau pada ujung hidung. Jangkitan herpes zoster hampir selalu terjadi hanya pada satu sisi tubuh. Setelah beberapa hari, ruam muncul pada daerah kulit yang berhubungan dengan saraf yang meradang. Lepuh kecil terbentuk, dan berisi cairan. Kemudian lepuh pecah dan berkeropang. Jika lepuh digaruk, infeksi kulit dapat terjadi. Ini membutuhkan pengobatan dengan antibiotik dan mungkin menimbulkan bekas. Biasanya, ruam hilang dalam beberapa minggu, tetapi kadang-kadang rasa nyeri yang berat dapat bertahan berbulan-bulan bahkan bertahun-tahun. Kondisi ini disebut “neuralgia pascaherpes”. c. HIV HIV (human immunodeficiency virus) adalah sebuah retrovirus yang menginfeksi sel sistem kekebalan tubuh manusia terutama Sel T CD4+ dan makrofaga, komponen vital dari sistem sistem kekebalan tubuh "tuan rumah" dan menghancurkan atau merusak fungsi mereka. Infeksi dari HIV menyebabkan pengurangan cepat dari sistem kekebalan tubuh, yang menyebabkan kekurangan imun. HIV merupakan penyebab dasar AIDS. HIV berbeda dalam struktur dengan retrovirus yang dijelaskan sebelumnya. Besarnya sekitar 120 nm dalam diameter (seper 120 milyar meter, kira-kira 60 kali lebih kecil dari sel darah merah) dan kasarnya "spherical". HIV menular melalui hubungan kelamin dan hubungan seks oral, atau melalui anus, transfusi darah, penggunaan bersama jarum terkontaminasi melalui injeksi obat dan dalam perawatan kesehatan, dan antara ibu dan bayinya selama masa hamil, kelahiran dan masa menyusui. UNAIDS transmission. Penggunaan pelindung fisik seperti kondom latex dianjurkan untuk mengurangi penularan HIV melalui seks. Belakangan ini, diusulkan bahwa penyunatan dapat mengurangi risiko penyebaran virus HIV, tetapi banyak ahli percaya bahwa hal ini masih terlalu awal untuk merekomendasikan penyunatan lelaki dalam rangka mencegah HIV. Pada akhir tahun 2004 diperkirakan antara 36 hingga 44 juta orang yang hidup dengan HIV, 25 juta di antaranya adalah penduduk sub-Sahara Afrika. Perkiraan jumlah orang yang terinfeksi HIV di seluruh dunia pada tahun 2004 adalah antara 4,3 juta hingga 6,4 juta orang. (AIDS epidemic update December 2004).
Di Asia, wabah HIV terutama disebabkan oleh para pengguna obat bius lewat jarum suntik, hubungan seks baik antarpria maupun dengan pekerja seks komersial, dan pelanggannya, serta pasangan seks mereka. Pencegahannya masih kurang memadai. 1. Jenis Obat Antivirus Dan Hubungan Obat Dengan Penyakit Obat antivirus terdapat dalam empat golongan besar tapi obat anti virus yang akan dibahas dalam dua bagian besar yaitu pembahasan mengenai antinonretrovirus dan antiretrovirus. Klasifikasi pembahasan obat antivirus adalah sebagai berikut: 1. Antinonretrovirus - Antivirus untuk herpes - Antivirus untuk influenza - Antivirus untuk HBV dan HCV
2. Antiretrovirus - Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) - Nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NtRTI) - Non- Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) - Protease inhibitor (PI) - Viral entry inhibitor SENYAWA
MEKANISME KERJA
Asiklovir
Dimetabolisme
menjadi
asiklovr
trifosfat,
yang
menghambat DNA polimerase virus Valasiklovir
Sama dengan asiklovir
Gansikovir
Dimetabolisme
menjadi
gansiklovir
trifosfat,
yang
trifosfat
yang
menghambat DNA polimerase virus Pensiklovir
Dimetabolisme
menjadi
pensiklovir
menghambat DNA polimerase virus Famsiklovir
Sama dengan pensiklovir
Foskarnet
Menghambat DNA polimerase dan reverse transcriptase pada tempat ikata pirofosfat
Ribavirin
Mengganggu mRNA virus
Lamivudin
Hambatan DNA polimerase dan reverse transciptase virus
Amantadin
Hambatan kenal ion protein M2 dan modulasi pH intrasel
Rimantadin
Hambatan kenal ion protein M2 dan modulasi pH intrasel Induksi enzim seluler yang mengganggu sintesis protein virus
Interferon alfa
Induksi enzim seluler yang mengganggu sintesis protein virus
NRTI
Menghentikan perpanjangan rantai DNA virus, dengan cara bergabung pada ujung 3 rantai DNA virus
NNRTI
Menghambat HIV-1 reverse transriptase melalui interaksi
dengan allosteric pocket site.
Gambar 1. Beberapa contoh antivirus dan mekanisme kerja
ANTIVIRUS UNTUK INFLUENZA Pengobatan untuk infekksi antivirus pada saluran pernapasan termasuk influenza tipe A & B, virus sinsitial pernapasan (RSV). A.
Amantadin dan Rimantadin Amantadin & rimantadin memiliki mekanisme kerja yang sama. Efikasi
keduanya terbatas hanya pada influenza A saja. 1. Mekanisme kerja : Amanatadin dan rimantadin merupakan antivirus yang bekerja pada protein M2 virus, suatu kanal ion transmembran yang diaktivasi oleh pH. Kanal M2 merupakan pintu masuk ion ke virion selama proses uncoating. Hal ini menyebabkan destabilisasi ikatan protein serta proses transport DNA virus ke nucleus. Selain itu, fluks kanal ion M2 mengatur pH kompartemen intraseluler, terutama aparatus Golgi. 2. Resistensi : Influenza A yang resisten terhadap amantadin dan rimantidin belum merupakan masalah klinik, meskipun beberapa isolate virus telah menunjukkan
tingginya angka terjadinya resistensi tersebut. Resistensi ini disebabkan perubahan satu asam amino dari matriks protein M2, resistensi silang terjadi antara kedua obat. 3. Indikasi : Pencegahan dan terapi awal infeksi virus influenza A ( Amantadin juga diindikasi untuk terapi penyakit Parkinson ). 4. Farmakokinetik : Kedua obat mudah diabsorbsi oral. Amantadin tersebar ke seluruh tubuh dab mudah menembus ke SSP. Rimantadin tidak dapat melintasi sawar darah-otak sejumlah yang sama. Amantadin tidak dimetabolisme secara luas. Dikeluarkan melalui urine dan dapat menumpuk sampai batas toksik pada pasien gagal ginjal. Rimantadin dimetabolisme seluruhnya oleh hati. Metabolit dan obat asli dikeluarkan oleh ginjal. 5. Dosis : Amantadin dan rimantadin tersedia dalam bentuk tablet dan sirup untuk penggunaan oral. Amantadin diberikan dalam dosis 200 mg per hari ( 2 x 100 mg kapsul ). Rimantadin diberikan dalam dosis 300 mg per hari ( 2 x sehari 150 mg tablet ). Dosis amantadin harus diturunkan pada pasien dengan insufisiensi renal, namun rimantadin hanya perlu diturunkan pada pasien dengan klirens kreatinin ≤ 10 ml/menit. 6. Efek samping : Efek samping SSP seperti kegelisahan, kesulitan berkonsentrasi, insomnia, hilang nafsu makan. Rimantadin menyebabkan reaksi SSP lebih sedikit karena tidak banyak melintasi sawar otak darah. Efek neurotoksik amantadin meningkat jika diberikan bersamaan dengan antihistamin dan obat antikolinergik/psikotropik, terutama pada usia lamjut. B. Inhibitor Neuraminidase ( Oseltamivir, Zanamivir )
Merupakan obat amtivirus dengan mekanisme kerja yang sam terhadap virus influenza A dan B. Keduanya merupakan inhibitor neuraminidase; yaitu analog asam N-asetilneuraminat ( reseptor permukaan sel virus influenza ), dan disain struktur keduanya didasarkan pada struktur neuraminidase virion. 1. Mekanisme kerja : Asam N-asetilneuraminat merupakan komponen mukoprotein pada sekresi respirasi, virus berikatan pada mucus, namun yang menyebabkan penetrasi virus ke permukaan
sel adalah
aktivitas
enzim neuraminidase.
Hambatan
terhadap
neuraminidase mencegah terjadinya infeksi. Neuraminidase juga untuk penglepasan virus yang optimaldari sel yang terinfeksi, yang meningkatkan penyebaran virus dan intensitas
infeksi.
Hambatan
neuraminidase
menurunkan
kemungkinan
berkembangnya influenza dan menurunkan tingkat keparahan, jika penyakitnya berkembang. 2. Resistensi : Disebabkan adanya hambatan ikatan pada obat dan pada hambatan aktivitas enzim neuraminidase. Dapat juga disebabkan oleh penurunan afinitas ikatan reseptor hemagglutinin sehingga aktivitas neuraminidase tidak memiliki efek pada penglepasan virus pada sel yang terinfeksi. 3. Indikasi : Terapi dan pencegahan infeksi virus influenza A dan B. 4. Dosis : Zanamivir diberikan per inhalasi dengan dosis 20 mg per hari ( 2 x 5 mg, setiap 12 jam )selama 5 hari. Oseltamivir diberikan per oral dengan dosis 150 mg per hari ( 2 x 75 mg kapsul, setiap 12 jam ) selama 15 hari. Terapi dengan zanamivir /oseltamivir dapat diberikan seawal mungkin, dalam waktu 48 jam, setelah onset gejala. 5. Efek samping :
Terapi zanamivir : gejala saluran nafas dan gejala saluran cerna., dapat menimbulkan batuk, bronkospasme dan penurunan fungsi paru reversibel pada beberapa pasien. Terapi oseltamivir : mual, muntah, nyeri abdomen , sakit kepala. C. Ribavirin Ribavirin merupakan analog sintetik guanosin, efektif terhadap virus RNA dan DNA. 1. Mekanisme kerja : Ribavirin merupakan analog guanosin yang cincin purinnya tidak lengkap. Setelah mengalami fosforilasi intrasel , ribavirin trifosfat mengganggu tahap awal transkripsi virus, seperti proses capping dan elongasi mRNA serta menghambat sintesis ribonukleoprotein. 2. Resistensi : Hingga saat ini belum ada catatan mengenai resistensi terhadap ribavirin, namun pada percobaan diLaboratorium menggunakan sel, terdapat sel-sel yang tidak dapat mengubah ribavirin menjadi bentuk aktifnya.
3. Spektrum aktivitas : Virus DNA dan RNA, khusunya orthomyxovirus ( influenza A dan B ), para myxovirus ( cacar air, respiratory syncytialvirus (RSV) dan arenavirus ( Lassa, Junin,dll ). 4. Indikasi : Terapi infeksi RSV pada bayi dengan resiko tinggi. Ribavirin digunakan dalam kombinasi dengan interferon-α/ pegylated interferon – α untuk terapi infeksi hepatitis C.
5. Farmakokinetik : Ribavirin rfektif diberikan per oral dan intravena. Terakhir digunakan sebagai aerosol untuk kondisi infeksivirus pernapasan tertemtu, seperti pengobatan infeksi RSV. Penelitian distribusi obat pada primate menunjukkan retensi dalam semua jaringan otak. Obat dan metabolitnya dikeluarkan dalam urine. 6. Dosis : Per oral dalam dosis 800-1200 mg per hari untuk terapi infeksi HCV/ dalam bentuk aerosol ( larutan 20 mg/ml ). 7. Efek samping : Pada penggunaan oral / suntikan ribavirin termasuk anemia tergantung dosis pada penderita demam Lassa. Peningkatan bilirubin juga telah dilaporkan Aerosol dapat lebih aman meskipun fungsi pernapasan pada bayi dapat memburuk cepat setelah permulaan pengobatan aerosoldan karena itu monitoring sangat perlu. Karena terdapat efek teratogenikpada hewan percobaan, ribavirin dikontraindikasikan pada kehamilan. ANTIVIRUS UNTUK HERPES Asiklovir Asiklovir merupakan obat antivirus yang paling banyak digunakan karena efektif terhadap virus hervers. 1. Mekanisme kerja : Asiklovir, suatu analog guanosin yang tidak mempunyai gugs glukosa, mengalami monofosforilasi dalam sel oleh enzim yang di kode hervers virus, timidin kinase. Karena itu, sel-sel yang di infeksi virus sangat rentan. Analok monofofat diubah ke bentuk di-dan trifosfat oleh sel pejamu. Trifosfat asiklovir berpacu dengan deoksiguanosin trifosfat (dGTP) sebagai suatu subsrat untuk DNA polymerase dan masuk ke dalam DNA virus yang menyebabkan terminasi rantai DNA yang premature. Ikatan yan irrevelsibel dari template primer yang mengandung aseklopir
ke DNA polymerase melumpuhkan enzim. Zat ini kurang efektif terhadap enzim penjamu. 3. Resistensi: Timidin kinase yang sudah berubah atau berkurang dan polymerase DNA telah ditemukan dalam beberapa strain virus yang resisten. Resistensi terhadap asiklovir disebabkan oleh mutasi pada gen timidin kinase virus atau pada gen DNA polymerase. 4.
mekanisme kerja analog purin dan pirimidin : asiklovir dimetabolisme oleh enzim kinase virus menjadi senyawa
intermediet. Senyawa intermediet asiklovir(dan obat obat seperti idosuridin, sitarabin,vidaradin, dan zidovudin) dimetabolisme lebih lanjut oleh enzim kinase sel hospes menjadi analog nukleotida, yang bekerja menghambat replikasi virus. 3. Indikasi : infeksi HSV-1 dan HSV-2 baik local maupun sistemik (termasuk keratitis herpetic, herpetic ensefalitis, herpes genitalia, herpes neonatal, dan herpes labialis.) dan infeksi VZV(varisela dan herpes zoster). Karena kepekaan asiklovir terhadap VZV kurang dibandingkan dengan HSV, dosis yang diperlukan untuk terapi kasus varisela dan zoster lebih tinggi daripada terapi infeksi HSV. 4. Dosis : untuk herpes genital : 5Xsehari 200mg tablet, sedangkan untuk herpes zoster ialah 4x400mg sehari.penggunaan topical untuk keratitis herpetic adalah dalam bentuk krim ophthalmic 3% dank rim 5% untuk herpes labialis. Untuk herpes ensefalitis, HSV berat lain nya dan infeksi VZV digunakan asiklovir intravena 30mg/kgBB perhari. 5. Farmakokinetik : pemberian obat bisa secara intravena, oral atau topical. Efektivitas pemberian topical
diragukan.obat
tersebar
keseluruh
tubuh,termaksuk
cairan
serebrospinal.asiklovir
sebagian
dimetabolisme
menjadi
produk
yang
tidak
aktif.Ekskresi kedalam urine terjadi melalui filtrasi glomerular dan sekresi tubular. 6. Efek samping : Efek samping tergantung pada cara pemberian. Misalnya, iritasi local dapat terjadi dari pemberian topical; sakit kepala; diare; mual ;dan muntah merupakan hasil pemberian oral , gangguan fungsi ginjal dapat timbul pada dosis tinggi atau pasien dehidrasi yang menerima obat secara intravena. B. Gansiklovir Gansiklovir berbeda dari asiklovir dengan adanya penambahan gugus hidroksimetil padaposisi 3’ rantai samping asikliknya.metabolisme dan mekanisme kerjanya sama dengan asiklovir. Yang sedikit berbeda adalah pada gansiklovir terdapat karbon 3’ dengan gugus hidroksil, sehingga masih memunginkan adanya perpanjangan primer dengan template jadi gansiklovir bukanlah DNA chain terminator yang absolute seperti asklovir. 1. Mekanisme kerja : Gansiklovir diubah menjadi ansiklovir monofosfat oleh enzim fospotranverase yang dihasilkan oleh sel yang terinveksi sitomegalovirus.gansiklovirmonofospat merupakan sitrat fospotranverase yang lebih baik dibandingkan dengan asiklovir. Aktu paruh eliminasi gangsiklovir ktrifospat sedikitnya 12 jam, sedangkan asiklovir hanya 1-2 jam.perbedaan inilah yang menjelaskan mengapa gansiklovi lebih superior dibandingkan dengan asiklovir untuk terapi penyakit yang disebabkan oleh sitomegalovirus. 2. Resistensi : Sitomegalovirus dapat menjadi resisten terhadap gansiklovir oleh salah satu dari dua mekanisme.penurunan fosporilasi gansiklovir karena mutasi pada fospotranverase virus yang dikode oleh gen UL97 atau karena mutasi pada DNA polymerase virus.varian virus yang sangat resisten pada gansiklovir disebabkan
karena mutasi pada keduanya( Gen UL97 dan DNA polymerase ) dan dapat terjadi resistensi silang terhadap sidofovir atau foskarnet. 3. Indikasi : Infeksi CMV, terutama CMV retinitis pada pasien immunocompromised ( misalnya : AIDS ), baik untuk terapi atau pencegahan. 4. Sediaan dan Dosis : Untuk induksi diberikan IV 10 mg/kg per hari ( 2 X 5 mg/kg, setiap 12 jam) selama 14-21 hari,dilanjutkan dengan pemberian maintenance peroral 3000mg per hari ( 3 X sehari 4 kapsul @ 250 mg ). Inplantsi intraocular ( intravitreal ) 4,5 mg gnsiklovir sebagai terapi local CMV retinitis. 5. Efek samping : mielosupresi dapat terjadi pada terapi dengan gansiklovir. Neotropenia terjadi pada 15-40 % pasien dan trombositopenia terjadi pada 5-20 %. Zidovudin dan obat sitotoksik lain dapat meningkatkan resiko mielotoksisitas gansiklovir. Obat-obat nefrotoksik dapat mengganggu ekskresi gansiklovir. Probenesit dan asiklovi dapat mengurangi klirens renal gansiklovir. Rekombinan koloni stimulating factor ( G-CSF, filgastrim, lenogastrim) dapat menolong dalam penanganan neutropenia yang disebabkan oleh gansiklovir. ANTIVIRUS UNTUK HIV(belum dicari NOORA)
