dinamica de los xenobioticos.docx

 BA-3;  BA-3; 2010/11-1 ABSORCIÓN:  Rutas de exposición exposición y Vías de entrada de los xenobióticos xenobióticos en los oranis!os. oranis!os.  Absorción  Absorción a tra"#s de !e!branas biolóicas. $actores $actores %ue a&ectan a&ectan a la absorción de co!puestos co!puestos %uí!icos.. Velocidad y extensión de la absorción. Relación con los !ecanis!os de transporte. TEMA TEMA 3.-

3.1.- FASES DE LA DINÁMICA DE UN XENOBIÓTICO EN LOS ORGANISMOS (EADME) 1.- EXPOSICIÓN EXPOSICIÓN (no se entra a estudiarlo, estudiarlo, puesto que se considera materia de contaminación contaminación amiental ! ".- #$SO%CIÓN &.- 'IS%I$)CIÓN *.- $IO%#NS+O%#CIONES .- EIIN#CIÓN

FASES DE LA ACTUACCIÓN FARMACOLOGICA

EXPOSICIÓN (ejemplo) Potencil !e contminci"n contminci"n !e lo# c$i%e&o# c$i%e&o# po& X'# Con el objeto objeto de evaluar el poder poder contamin contaminante ante de un compuesto compuesto se han establecido establecido diversos diversos índices índices de riesgo potencial de contaminación. Es de destacar que la mayoría de los índices utilizados para evaluar el potencial de contaminación de las aguas Se emplean con la finalidad es establecer dos categorías de plaguicidas: liiviables y no liiviables. !ara ello se suelen utilizar dos tipos de índices: "basados en aproimaciones empíricas "basados en modelos de transporte.

 Aproxi!aciones e!píricas Eiste un gran n#mero de ellos$ siendo el m%s conocido el &round'ater (biquity Score" '() )&ustafson$ *+++,. o'$ GUS= [ lo !1"#$ [%-lo & o'

El índice '() se basa en la aplicación de una función obtenida a partir de valores de plaguicidas detectados en las aguas subterr%neas y clasifica a los plaguicidas en li*i+i,le# GUS-./01 GUS-./01 no li*i+i,le# GUS -2/0 -2/0 y los comprendidos entre estos dos valores de transición. -os par%metros  * oc oc y t 1/2 1 /2 constituyen un criterio m%s o menos simplificado de los efectos de tiempo de residencia y de degradación degradación sobre los procesos de transporte de plaguicidas a los acuíferos.

3.# RUTAS EXOSICIÓN  *IAS DE ENTRADA DE LOS XENOBIOTICOS EXPOSICIÓN/ Mne& c"mo el o&3ni#mo #e pone en contcto con lo# t"*ico#. 45AS DE A'SORCIÓN m6o&it&i# (in7lto&i1 c$t8ne1 3#t&ointe#tinl) 6 mino&it&i# (plcent&i1 lec7e mte&n 6 p&ente&l)/

as principales rutas de entrada de los 0enoióticos en los oranismos son/ astrointestinal, la d2rmica 3 la respiratoria. Otras 45as son puramente e0perimentales como/ IP, I6, I o sucutanea. -a vía alimentaria es la de mayor incidencia generalizada$ sin considerar algunas eposiciones profesionales.

as in3ecciones en el sistema circulatorio (I6! eliminan la 7ase de asorción como tal. 3.3.- ABSORCIÓN: E# el in3&e#o !el *eno,i"tico en l #n3&e1 t&+e#n!o l# !i#tint# ,&&e&# ,iol"3ic#/

#sorción es el proceso por el cual un compuesto penetra dentro del torrente circulatorio de un oranismo desde el entorno amiental en el que se mantiene dic8o oranismo, despu2s podr9 llear 8asta el medio celular (órano, te:ido, etc!. a ruta que siue un 0enoiótico desde el entorno de e0posición o punto de administración al luar de acción dentro de 2l aarca el tr9nsito por una serie de te:idos 3 c2lulas, todos aislados por memranas. a trans7erencia 8asta el interior de un or9nulo sucelular, aislado por memranas, puede ser necesaria para que el tó0ico pueda e:ercer la interacción molecular con la macromol2cula correspondiente .

Il+,!'/0 2l 45o 2 556, 'o!2, 7o + 8o6/0!/'o  lo, 7o',o, 2 6,o'/0  2/,!/6+'/0 7o l o/,5o:

E8!/o " M 7/l o 5+'o, " FLUIDO INTERSTICIAL " M '7/l, " LASMA " M '7/l " FLUIDO INTERSTICIAL " M 'l+l " FLUIDO INTRACELULAR " M o9+lo " FLUIDO INTRAORGÁNULO (+'lo 5/!o'o2/ l/,o,o5 !').

3.%.- MEMBRANAS BIOLOGICAS Sea cual 7uere la 45a de entrada de los 0enoióticos/ ruta d2rmica, oral o por in8alación, las memranas son la  primera estructura iolóica con la que se encuentran. as memranas iolóicas est9n compuestas por 7os7ol5pidos, colesterol 3 prote5nas. El modelo 9sico, postulado  por 'a4son and 'anielli (1;&!, es toda45a 49lido para descriir la estructura de las memranas celulares 3 una monta"! Componentes/ Prote5nas 3 5pidos/ +os7ol5pidos prote5na ? l5pido @  mielina Alicol5pidos @1 memrana e0terna mitocondrial Colesterol Contenido en prote5nas ? l5pidos mu3 4ariale

o!< /!l

o!< 7/>/'

3.?.- MECANISMOS FISIOLÓGICOS DE TRANSORTE A TRA*@S DE MEMBRANAS os mecanismos primarios de transporte de compuestos a tra42s de las memranas iolóicas son 9sicamente */ 1 D/+,/0 7,/ o ,/57l: Parece ser el primer mecanismo en la entrada de tó0icos. El compuesto se mue4e a tra42s de las memranas por  simple di7usión 3 un coe7iciente de reparto adecuado entre las 7ases aua/l5pidos son los par9metros mas responsales de la 4elocidad de mo4imiento. $+R,A) ,A)  ,A) + +,()+) 4+R'54+)  # F/l!'/0 " D/+,/0 '/l/!2 : a 7iltración a tra42s de los poros es un posile canal  para mol2culas de tama
Otros no requieren ener5a con lo que son incapaces de mo4er compuestos 7rente a radientes de concentración, solo act=an a 7a4or de radiente (DIFUSIÓN FACILITADA o 52/2). 4+) (4+) A 4'A+)6  A,4+54+)6 R+7A). El proceso depender9 de/ M56 'l+l 'o57+,!o,

N!+l 2 lo,

%.- E2o'/!o,/,: a pinocitosis 3 la 7aocitosis son procesos especialiados en los que las memranas celulares se in4ainan o 7lu3en alrededor de un tó0ico 3 lo enullenF as5

son capaces de trans7erirlo a su interior, sin atra4esar  estrictamente la memrana. +,()+) (4+) A  AR4(A).

3..- FACTORES UE AFECTAN AL ROCESO DE ABSORCIÓN DE XENOBIÓTICOS/ 3..1.-o7/22, <,/'o-;+<5/', 2 lo, XB,: G&!o !e ioni 9ci"n1 p:1 Coe%iciente !e p&tici"n1 Tm;o1 Sol$,ili!!1 Lipo%ilici!! Io/'/0 2 lo, ' o5 7+ , !o , a naturalea an7ip9tica de las memranas crea una arrera para los iones, compuestos altamente polares, aunque no los e0clu3e completamente. Con los alcaloides se demostró que las memranas eran m9s permeales a los compuestos no iónicos que para los iónicos. os alcaloides en el medio 9cido del estómao son di7icilmente asoridos 3 la to0icidad sist2mica no se 4e alterada. Si el medio estomacal se 8ace m9s alcalino, los compuestos se 8acen no iónicos 3 son asoridos 3 por lo tanto e:ercen su to0icidad. ueo la asorción de 0enoióticos por 45a estomacal est9 mu3 a7ectada por  las condiciones de pG. L '!/22 2 !08/'o  o5 /o/2  o /o/2 272 2l 7& 2l !08/'o  2l 7 2l 52/oF cuando el pG del medio sea iual al pHa del compuesto disuelto, el   de compuesto estar9 en 7orma ioniada 3 el   en 7orma no ioniada. a relación 4endr9 dada por la ecuación de Genderson-Gasselalc8. lo

E= '! lo

o5 o /o/2 -----------------= 7& - 7 (9'/2o,) 6,o6/6l, o5 /o/2 5+ 6,o6/6l,

Co57+,!o, 9'/2o, 5+ /o/2o,  7   7o'o   7o'o /o/2o,  7 H 

o5 /o/2 -----------------= 7& - 7 (6,,) 6,o6/6l, o5 o /o/2 6,o6/6l,

Co57+,!o, 69,/'o, 5+ /o/2o,  7 H  7o'o   7o'o /o/2o,  7   5+

o 2l 7 ,o6 l /o/'/0 2 'o57+,!o, p<

=ci!o ,en9"ico

> no ioni9!o

COOG

2 .  B   

Anilin

COO

 NG"

> !e ,#o&ci"n inte#tinl en %$nci"n !el p<

> no ioni9!o

 NG&J

??/? ?? ?@ @ 2@ 2 @/2

A6,o'/0 /!,!/l 2 9'/2o,  6,, 2>6/l,  +'/0 2l 7  !

@/2 2 2@ @ ?@ ??

BASES #nilina #minopireno Muinina ACIDOS  Nitrosalic5lico Salic5lico $enoico

7&

3.-%.3

%.L-?.M

L.M-L.# L.N-N.M

*.K -.C L.*

*C "1 ;

*L &11

-L *L *1

K1 -" -*

".& &.C *."

*C K* K"

"> &&K

" &C &-

" 1C -

Puesto que la 7orma l5pido-solule (no ioniada! de un electrolito d2il es el constitu3ente di7undile, los 9cidos or9nicos d2iles di7unden m9s 79cilmente en un amiente 9cido 3 las ases or9nicas d2iles en amientes 9sicos (4er ala !. a asorción de un compuesto resulta mu3 a7ectada por el pG del medio 3 su eliminación por el pG de la orina. os 0enoióticos en eneral no son mu3 a7ectados, porque suelen ser compuestos an7óteros (tetraciclinas!. Cuando tienen rupos con N pueden ser mas a7ectados por el pG/ alcaloides, diquat, paraquat. 3..#.-Co/'/! 2  7!/'/0 o 2  7 ! o Puesto que despu2s de atra4esar la icapa lip5dica los X$ pasan a la 7ase acuosa, 8a 8aido estudios que correlacionan el coe7iciente de  partición (soluilidad en 7ase or9nica?soluilidad en aua! de los tó0icos con la tasa de penetración a tra42s de las memranas. Lo, 'o57+,!o, l/7o,ol+6l, !/, 5o l, 556, 6/ol0/',. uc8os estudios con series de compuestos 8omóloos muestran una uena correlación entre coe7iciente de partición 3 tasa de penetración. En este par9metro se inclu3en las propiedades de tama
3 H lo &oJ H 

3..-*ELOCIDAD  EXTENSIÓN DE LA ABSORCIÓN a 4elocidad de asorción, en un luar determinado, depende como todos los procesos de transporte de masa, del 9rea de trans7erencia, del radiente de concentración a tra42s de la memrana 3 del coe7iciente de trans7erencia de masa. El mo4imiento de 0enoióticos no polares a tra42s de las memranas puede ser predic8o por la le3 de +ics que rie el 7enómeno de la di7usión. Iualmente puede ser4ir para rupos polares o electrolitos de a:o peso molecular. H 0 # 0 QC1-C"R 4elocidad de di7usión @ -------------------------- Ha QC1-C"R para un supuesto concreto. d a 4elocidad de di7usión es relati4a al radiente de concentración a tra42s de memrana (C1-C"!, del 9rea super7icial disponile para la trans7erencia (#!, del espesor de la memrana (d! 3 de la constante de di7usión (H! . Para una situación concreta, Ha ser9 constante 3 representa la 4elocidad de penetración, ser9 la pendiente de la recta si la relación es lineal. a representación del loaritmo de la cantidad remanente, que no 8a entrado, 7rente el tiempo, puede ser  lineal. a cur4a puede ser/ #! r ecta, mono79sica, que indica una 4elocidad constante de penetraciónF $! de apariencia cur4a con dos 7ases, lo que demuestra que el compuesto penetra con dos 4elocidades di7erentes, una 7ase r9pida 3 otra 7ase lenta. a determinación de la 4ida media de penetración , si el proceso es de primer orden 3 la representación es lineal es un c9lculo 79cilF 1?" (vida media de penetración ! que es un par9metro =til para la comparación del comportamiento de tó0icos. a 1?" es el tiempo que tarda en entrar el  de la cantidad total de compuesto que 7inalmente penetra a tra42s de la memrana. C+, 2 7!'/0 2 XB  !>, 2 l 7/l: (A) 5oo9,/' (B) 6/9,/'  (C) 5+l!/9,/'. (Se representa el  de compuesto  NO #$SO%$I'O 7rente al tiempo!. E * O L U C I Ó N D E L O S N I * E L E S  L A S M Á T I C O S D E U N F Á R M A C O    !    l   m    ?   1      U    (   a   c    i    t    9   m   s   a    l   p   n    ó    i   c   a   r C  E    t   n   e   c   n   o   c

i

.". "

.o.

t i e m p o (  8 o r  a s !

F   ' ' / 0  2   6 , o  ' / 0 

@

#$C ".o. #$C i.".

0

1C

BIODISONIBILIDAD: *lo'/22  8!,/0 2 l 6,o'/0.El e7ecto terap2utico de un 79rmaco o tó0ico de un X$ depender9 de su lo'/22 2 !2 (&) 3 de l 8!,/0 2 l 6,o'/0 (F). + es el total de la 7racción de droa asorida, se le suele denominar con el t2rmino biodisponibilidad . #mos par9metros son importantes porque a7ectan a la correlación entre la dosis administrada de un 79rmaco o de la e0posición a un contaminante 3 su concentración en circulación, 7undamento de la respuesta to0icolóica (%. dosis-respuesta!. El 9rea a:o la cur4a (4er 7iura! que representa la concentración de un X$ en sanre, 7rente al tiempo, se corresponde con el per7il de e4olución del X$ en sanre, despu2s de su administración e0tra4ascular. a cuanti7icación de dic8o 9rea representa la e0tensión de la asorción 3 tiene car9cter e0perimental, en eneral.

C#S)ISIC#/ tres 7ormulaciones de una misma droa, en 7unción de su proceso de asorción Q4elocidad (H! 3 e0tensión (+!R pueden pro4ocar un e7ecto terap2utico o un e7ecto tó0ico di7erenciado. 6er 7iura/ 1T parte/ la misma e0tensión 3 di7erente 4elocidad (# puede alcanar e7ectos tó0icos 3 C no alcana e7ecto terape=tico!F "T parte/ la misma 4elocidad 3 di7erente e0tensión (' puede alcanar e7ectos tó0icos 3 + no alcana e7ecto terape=tico! G/'o 2l 9 6o l '+ 'o57+,!o

*lo, 2 F  2 & 7 !, o5+l'/o, 2 + 5/,5o

BIODISONIBILIDAD

V

t@

Cantidad @ d (C7!?dt  t@C

t@C

   !    l   m    ?   1      U    (   a   c    i    t    9   m   s   a    l   p   n    ó    i   c   a   r    t   n   e   c   n   o   c

tiempo (8oras!

t@

+#CO%ES M)E #+EC#N/ L lo'/22 2 6,o'/0 depender9 del 9rea de trans7erencia, del radiente de concentración a tra42s de la memrana 3 del coe7iciente de trans7erencia de masa (di7usión del compuesto 3 espesor de la memrana!. )na 4e que el tó0ico 8a penetrado, el torrente sanu5neo lo arrastra a:ando su concentración en la super7icie interior de la memrana, as5 que a ma3or 7lu:o de sanre en el sitio, se incrementa el radiente de concentraciones 3 se reduce la resistencia al transporte por lo que, ser9 ma3or la 4elocidad de asorción. En las super7icies del oranismo cu3a 7unción principal es la asorción, normalmente se presentan una o m9s de las siuientes condiciones/ P l! //'/0 ,+< P !/57o, 2 ,/2'/ 7olo2o, P ,+7/'/, 872/2, 57lo l, llo,/22, 2l /!,!/o P 7l<'+l, 5+ 2l2, 57lo lo, l>olo, 7+l5o, P , 7+2 7,! 'o56/'/o, 2 ,!, ''!<,!/', 'o5o  l ',o 2 /!,!/o 2l2o 2o2 , !/ l ,+7/'/ 872/2  l !/57o 2 ,/2'/ lo. os epitelios de asorción son al mismo tiempo las super7icies de contacto del oranismo con el amiente 3 por lo tanto 7orman parte de las principales 45as de e0posición. Wa se mencionó antes que las 45as de e0posición a los tó0icos amientales son la inestión, la in8alación 3 la e0posición cut9nea. )na misma dosis qu5mica pueden producir di7erentes e7ectos, dependiendo de la 45a por la cual inresa. a inestión es la 45a de e0posición m9s com=n, sin emaro la in8alación 3 la asorción cut9nea 7orman parte importante de 4arias rutas de e0posición en el amiente de traa:o. a e0posición cut9nea es importante, cuando los tó0icos se encuentran en cuerpos de aua que se pueden usar para recreación (natación 3 deportes acu9ticos!. a 4elocidad de asorción depende de 4arios 7actores entre los que se inclu3en P l 'o'!'/0 2l !08/'o P l 5/!+2  lo'l/'/0  l '+7o 2l 9 87+,! P l 'o2/'/0 2 l 7/l . L K/2!'/0 ;+52+,  '/!, 522, /'5! l 756/l/22 P l lo'/22 2 l+o ,+<o P !57!+  K+522 56/!l P l /!''/0 'o o!, ,+6,!'/, ;+ 7+2 5o2//' l 756/l/22 2 l 7/l. Co2/'/o, ADME 2 + 'o57+,!o 3.. RINCIALES *IAS DE ENTRADA DE LOS XBS

&.L.1. 7/l

A,#o&ci"n c$tneA !>, 2 l

a asorción a tra42s de la piel es un tema comple:o, por la propia estructura de la piel. Esta se considera una uena arrera de protección (* micras! ,  por lo tanto, es astante impermeale a soluciones acuosas 3 a ionesF es permeale a muc8os tipos de 0enoióticos 7undamentalmente por su car9cter lipo75lico. Es importante en especies acu9ticas (peces!. Para 8umanos es importante en casos de e0posición en amientes de 7aricación o manipulación. /óicos que pueden absorberse por piel y causar  intoicación aguda:

O&3no%o#%o&!o#

De&i+!o# 7lo3en!o# !e lo# 7i!&oc&,$&o#/ Anilin# De&i+!o# nit&!o# !el ,enceno Sle# !e tlio Por contacto d2rmico suelen entrar/ edicamentos 3 contaminantes. +actores que a7ectan al proceso/ 8 Biotrans&or!ación cut9nea6 puede alterar la asorción.  i&erentes "elocidades de absorción se:n reión anató!ica: escrotoa0ilaespaldaadomen.  &ectos de sur&actantes y disol"entes %ue aco!paan al
3..#.In3e# ti"n ,#o&c i"n inte#tin l A !>, 2l 2/,! /o  R$t m8# %&ec$ente en l# into*iccione# cci!entle# o con %ine# #$ici!#/  Comp&timento# con p&tic$l&e# c&cte&#tic# 7i#tol"3ic#1 ,io$mic# 6 %#ico H $mic#/ Cuando el tó0ico se iniere, entra al racto Aastro Intestinal (AI!, la ma3or cantidad se asore en el estómao 3 en los intestinos aunque tami2n puede 8aer asorción en cualquier luar del AI, inclu3endo las asorciones sulinual 3 rectal. a ran 9rea de asorción del intestino 3 los laros tiempos de residencia, dependiendo de la mo4ilidad intestinal,  permiten que se tenan asorciones considerales aunque el 7lu:o, cantidad transportada por unidad de 9rea 3 de tiempo, sea peque
.

"J #limentos 3 aua son un 4e85culo/ en espinacas, Cd en cereales, aditi4os, colorantes, etc. Se pueden conducir   NO& 79cilmente 8asta el 85ado. Es la 45a mas importante de entrada de X$, por e:emplo de PC'+s 3 PC''s (8asta un ; !. En eneral se asoren ien las sales mineralesF el P solo se asore un 1 F en ni
3..3.- A,#o&ci"n &e#pi&to&iA !>, 2l ,/,!5 ,7/!o/oQ Es la tercera ruta ma3oritaria. a in8alación es la 45a de e0posición a ases, 4apores de l5quidos 4ol9tiles, aerosoles 3 part5culas suspendidas en el aire (CO, NO", enceno, 7ormalde8ido, CCl*, P, silica, asestos, etc!. os sitios de asorción son la nari 3 los pulmones. a nari act=a como un limpiador o trampa para los ases solules en aua 3 los mu3 reacti4os as5 como, para retener las  part5culas randes. a asorción de ases que llean al pulmón usa el mecanismo del intercamio de o05eno 3 ió0ido de carono.

a 4elocidad de di7usión de los ases en el pulmón es mu3 rande, deido a que la arrera es escasa, el 7lu:o sanu5neo es mu3 alto 3 el 9rea de trans7erencia es mu3 rande. o anterior produce que la 4elocidad de asorción en el pulmón sea alta, independientemente de la naturalea qu5mica del aente. as sustancias ioniadas, que son las de m9s lenta asorción, normalmente no son 4ol9tiles, por lo que es poco proale que se encuentren en el aire como 4apores o ases, aunque pueden llear 8asta los al42olos si est9n asoridas a las  part5culas . Vapores y ases> a 4elocidad de entrada 4endr9 de7inida por la concentración del compuesto, el tiempo de in8alación, la soluilidad del mismo en la sanre. Interior de edi7icios con conser4antes de madera (cloro7enoles!. #erosoles y partículas/ a entrada de aerosoles 3 part5culas depender9 en ran medida del e7ecto de 7iltro que e:eran las 45as respiratorias. Es una 45a importante de entrada de contaminantes amientales (metales pesados 3 deri4ados, PC''?PC'+!.

R8pi! 6 complet/ Fcto&e# 3&n tm;o !e l #$pe&%icie l+eol&1 &ic &e! +#c$l& 6 co&t !i#tnci (22/ mic&)/ S$elen #e& m$6 3$!# 6 3&+e#/ El t"*ico no p# po& el 73!o1 lo# mecni#mo# !e !e%en# 6 met,oli9ci"n no #on e%icce#/ No #e p$e!e 7ce& t&tmiento ne$t&li9nte1 o $e !i#min$6 l ,#o&ci"n/ L to*ici!! !epen!e&8 !e Ctte !e <,e&1 &elcion! con l %&ec$enci 6 el +ol$men &e#pi&to&io# !el #$jeto a reión del aparato respiratorio en la que se depositan las part5culas 3 aerosoles depende de su tama
DISTRIBUCIÓN 2 XBS  l ORGANISMO ORAL INTESTINO

I * *

L+ 2 ACCIÓN: TÓXICA TERAETICA

TÓICO

IEL

HECES

B/l/,

CCIIR R CCUUL LAACCIIÓÓNN  OOR  R TTAA Unión

TGAD O

a

I

SC

M

 proteínas

TEIDOS U/0  !/2o, BIOACUMULACIÓN

CIRCULACIÓN SIST@MICA BIOACUMULACIÓN

TG BIOTRANSFORMACIÓN

AD

O

RIV ÓN

R6,o'/0 !+6+l

S'''/o oo,

BILISORINA

ESM)E# 'E #S +#SES %EC)%%ENES EN # INTERACCIÓN DE LOS XBS CON LOS ORGANISMOS *I*OS 3 que son consideradas como contenido de la #E%I#.