BAB I PENDAHULUAN
Sindrom Cushing merujuk kepada manifestasi klinik yang diakibatkan oleh adanya paparan yang berlangsung lama terhadap hormon glukokortikoid yang berlebihan
diakibatkan oleh berbagai penyebab.
Patogenesisnya dapat dibagi
menjadi tergantung ACTH (ACTH dependent), berasal dari hipofisis atau sumber ektopik lainnya dan tidak tergantung ACTH (ACTH independent). Sindrom Cushing biasanya iatrogenik, akibat dari terapi glukokortikoid dalam jangka waktu lama. Istilah Cushing disease (penyakit Cushing) adalah tipe dari sindrom Cushing yang berkaitan dengan sekresi ACTH dari hipofisis secara berlebihan disebabkan oleh adanya tumor pada hipofisis.1,2,10 Secara klinis dan biokimiawi sulit untuk membedakan sindrom Cushing yang sesungguhnya dari
gambaran klinis penyakit Cushing dan sindrom metabolik.
Ini disebabkan karena obesitas, hipertensi, diabetes
dan dislipidemi telah menjadi
hal yang umum di masyarakat sekarang ini..2 Hormon glukokortikoid dianggap sebagai steroid yang akan memberikan efek setelah berikatan dengan reseptor sitosolik yang spesifik. Reseptor tersebut ditemukan pada setiap jaringan dan interaksi antara glukokortikoid dan reseptornya inilah yang bertanggung jawab memberikan efek yang diketahui sebagai steroid. Perubahan struktur dari glukokortikoid dapat menyebabkan timbulnya senyawa sintetis dengan aktifitas glukokortikoid yang lebih besar. Peningkatan aktivitas dari senyawa ini berkaitan dengan peningkatan ikatan pada reseptor glukokortikoid dan memperlambat bersihan plasma, sehingga semakin meningkatkan paparan terhadap jaringan.3 Sindrom Cushing sangat jarang terjadi, angka kejadian diperkirakan 2-3 orang per 1 juta populasi pertahun. Angka kematian meningkat 2-4 kali lipat , terutama pada penderita dengan hiperkortisolemia yang tidak terkontrol. Angka kematian
1
dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti penyakit yang menetap, usia tua pada saat pertama kali didiagnosis, dan adanya faktor resiko hipertensi. Penyebab utama kematian pada penderita sindrom Cushing
ini adalah kejadian kardiovaskular
(stroke, infark miokard), diabetes melitus yang tidak terkontrol dan infeksi.6 Tidak semua penderita memiliki seluruh gejala, disamping itu
sindrom
Cushing sendiri memiliki banyak sekali gambaran klinis, sehingga kesulitan dalam membuat diagnosis berdasarkan pada klinisnya saja. Oleh karena itu sangat diperlukan pemeriksaan laboratorium yang dapat membantu dan apabila diagnosis sudah dapat ditegakkan, masih diperlukan untuk mencari apakah sindrom Cushing ini disebabkan oleh penyakit Cushing atau bukan.8 Tinjauan pustaka ini akan membahas tentang diagnosis dan penatalaksanaan sindrom Cushing. Melalui penyajian ini diharapkan dapat menambah wawasan kita mengenai sindrom Cushing.
2
BAB II FISIOLOGI HORMON KORTISOL
2.1 Anatomi kelenjar adrenal Kelenjar adrenal terletak di kutub superior kedua ginjal. Setiap kelenjar terdiri dari dua bagian yang berbeda, yaitu korteks dan medula, dengan korteks sebagai bagian terbesar. Medula adrenal mensekresikan hormon epinefrin dan norepinefrin yang berkaitan dengan sistem saraf simpatis, sedangkan korteks adrenal mensekresikan hormon kortikosteroid. Korteks adrenal mempunyai 3 zona: 1.
Zona glomerulosa: sekresi mineralokortikoid-aldosteron. Sekresi aldostern diatur oleh konsentrasi angiotensin II dan kalium ekstrasel.
2.
Zona fasikulata: lapisan tengah dan terlebar, sekresi glukokortikoidkortisol, kortikosteron, dan sejumlah kecil androgen dan esterogen adrenal. Sekresi diatur oleh sumbu hipotalamus-hipofisis oleh hormon adrenokortikotropik (ACTH).
3. Zona retikularis: sekresi androgen adrenal dehidroepiandrosteron (DHEA) dan androstenedion, dan sejumlah kecil esterogen dan glukokortikoid. Sekresi diatur oleh ACTH, dan faktor lain seperti hormon perangsang-androgen korteks yang disekresi oleh hipofisis.4 2.1.1 Hormon Adrenokortikal Dari korteks adrenal dikenali lebih dari 30 jenis hormon steroid, namun hanya dua jenis yang jelas fungsional, yaitu aldosteron sebagai mineralokortikoid utama dan kortisol sebagai glukokortikoid utama. Aktivitas mineralokortikoid mempengaruhi elektrolit cairan ekstrasel, terutama natrium dan kalium. Sedangkan glukokortikoid
3
meningkatkan glukosa darah, serta efek tambahan pada metabolisme protein dan lemak seperti pada metabolisme karbohidrat. 4
2.1.2 Hormon Glukokortikoid Sedikitnya 95% aktivitas glukokortikoid dari sekresi adrenokortikal merupakan hasil dari sekresi kortisol, yang dikenal juga sebagai hidrokortisol. Namun, sejumlah kecil aktivitas glukokortikoid yang cukup penting diatur oleh kortikosteron.4,5 Hormon glukokortikoid mempunyai mekanisme kerja seluler sebagai berikut: • hormon masuk ke dalam sel melalui membran sel • hormon berikatan dengan reseptor protein di dalam sitoplasma • kompleks hormon-reseptor kemudian berinteraksi dengan urutan DNA pengatur spesifik, yang disebut elemen respons glukokortikoid, untuk membangkitkan atau menekan transkripsi gen • glukokortikoid akan meningkatkan atau menurunkan transkripsi banyak gen untuk mempengaruhi sintesis mRNA utnuk protein yang memperantarai berbagai pengaruh fisiologis.4,5 Adapun efek kortisol terhadap metabolisme karbohidrat adalah sebagai berikut: • perangsangan glukoneogenesis dengan cara meningkatkan enzim terkait dan pengangkutan asam amino dari jaringan ekstrahepatik, terutama dari otot
4
• penurunan pemakaian glukosa oleh sel dengan menekan proses oksidasi NADH untuk membentuk NAD+ • peningkatan kadar glukosa darah dengan menurunkan sensitivitas jaringan terhadap insulin.4,5 Efek kortisol terhadap metabolisme protein adalah sebagai berikut: • pengurangan protein sel; • kortisol meningkatkan protein hati dan protein plasma • peningkatan kadar asam amino darah, berkurangnya pengangkutan asam amino ke sel-sel ekstrahepatik, dan peningkatan pengangkutan asam amino ke sel-sel hati. Sebagian besar efek kortisol terhadap metabolisme tubuh terutama berasal dari kemampuan kortisol untuk memobilisasi asam amino dari jaringan perifer, sementara pada waktu yang sama meningkatkan enzim-enzim hati yang dibutuhkan untuk menimbulkan efek hepatik.4,5 Efek kortisol terhadap metabolisme lemak adalah sebagai berikut: • mobilisasi asam lemak akibat berkurangnya pengangkutan glukosa ke dalam sel-sel lemak sehingga menyebabkan asam-asam lemak dilepaskan • obesitas akibat kortisol berlebihan karena penumpukan lemak yang berlebihan di daerah dada dan kepala, sehingga badan bulat dan wajah moon face disebabkan oleh perangsangan asupan bahan makanan secara berlebihan disertai pembentukan lemak di beberapa jaringan tubuh yang berlangsung lebih cepat daripada mobilisasi dan oksidasinya.4,5 Selain efek dan fungsi yang terkait metabolisme, kortisol penting dalam mengatasi stres dan peradangan karena dapat menekan proses inflamasi bila diberikan
5
dalam kadar tinggi, dengan mekanisme menstabilkan membran lisosom, menurunkan permeabilitas kapiler, menurunkan migrasi leukosit ke daerah inflamasi dan fagositosis sel yang rusak, menekan sistem imun sehingga menekan produksi limfosit, serta menurunkan demam terutama karena kortisol mengurangi pelepasan interleukin-1 dari sel darah putih. Kortisol juga dapat mengurangi dan mempercepat proses inflamasi, menghambat respons inflamasi pada reaksi alergi, mengurangi jumlah eosinofil dan limfosit darah, serta meningkatkan produksi eritrosit, walaupun mekanismenya yang belum jelas.4,5
2.2 Regulasi Kortisol Regulasi kortisol dipengaruhi oleh hormon adrenokortikotropin (ACTH) yang disekresi oleh hipofisis. ACTH ini merangsang sekresi kortisol. Sedangkan sekresi ACTH sendiri diatur oleh CRF/CRH (Corticotropin Releasing Factor/Hormon). Kortisol bebas di dalam darah memiliki umpan balik negatif terhadap pelepasan CRH dari hipotalamus dan terhadap kortikotropin hipofisis. CRH turun melalui vena-vena sistem portal hipofisis ke hipofisis anterior dan memicu sekresi ACTH. Respon CRH terhadap umpan balik negatif mengikuti irama diurnal, sehingga pada pagi hari ACTH dan kortisol dalam jumlah yang lebih besar dan lebih kecil pada malam hari, namun dalam keadan stress baik fisik maupun psikis seperti nyeri, ketakutan, operasi, infeksi, latihan fisik, trauma, hipoglikemia atau tumor otak dan obat-obatan seperti kortikosteroid dan hipnotik menyebabkan irama sirkadian ini dapat berubah. Seperti pada gambar 1.5,20
6
Gambar 1. Mekanisme kontrol Hipotalamus-Pituitari-Adrenal (HPA)
Kortisol dalam jumlah yang cukup besar, lebih kurang 75% terikat pada αglobulin
yang
disebut
transkortin
atau
globulin
pengikat
kortikosteroid
(corticosteroid binding globulin). Sebanyak 15% lainnya terikat pada lemak dan albumin, dan 10% sisanya yang aktif secara matabolik beredar dalam bentuk bebas. Waktu paruh kortisol adalah 90 menit1,2,3,4. Dikarenakan irama sirkadian yang ditampilkan oleh sekresi kortisol, maka nilai normalnya beragam menurut waktu dalam sehari. Nilai normal pada pukul 09.00 pagi untuk kortisol ( 11 hidroksi-kortikosteroid ) adalah 170-720 nmol/l (6-26 μg/100ml) sedangkan kadar tengah malam pukul 24.00 kurang dari 220 nmol/l (<8μg/100ml) 1,4. Kortisol yang terikat tampaknya secara fisiologis tidak aktif, karena terikat dengan
7
protein maka dalam urin relatif sedikit terdapat kortisol bebas dan kortikosteron. Seperti terlihat pada gambar 2.2,4
Gambar 2. Regulasi Kortisol
BAB III SINDROM CUSHING
8
3.1 Definisi Sindrom Cushing adalah kelainan yang disebabkan oleh adanya efek yang membahayakan terhadap organ tubuh karena tingginya kadar hormon kortisol yang beredar di dalam darah. Kortisol adalah hormon yang dihasilkan oleh kelenjar adrenal, hormon ini sangat penting bagi tubuh, terutama pada kondisi stress, seperti sakit dan memiliki efek pada hampir seluruh jaringan tubuh. 3,8 3.2 Epidemiologi Cushing diperkenalkan pertama kali oleh Harvey Cushing pada awal abad ke 20 , yaitu tahun 1932.
Harvey menggambarkan
adanya sindrom klinis khas yang
disebabkan oleh kortisol yang sangat berlebih. Adanya hubungan antara obesitas, diabetes, hipertensi dan disfungsi gonad pada awalnya dianggap sebagai dua sindrom yang berbeda. Harvey melaporkan penemuan tersebut sebagai gejala lain dari hiperkortisol endogen. Dekade terbaru ini, Archard dan Thiers menggambarkan manifestasi klinis yang sama pada suatu sindrom yang pada akhirnya dikenal sebagai sindrom resistensi insulin (sindrom metabolik) dan sindrom ovarium polikistik. 2,7 Sindrom Cushing adalah kondisi yang jarang terjadi, insidensi sekitar 2-3 kejadian dari 1 juta populasi per tahun. Prevalensi sindrom Cushing diperkirakan 1 : 10.000 di antara populasi perempuan dan 1 : 30.000 diantara populasi laki laki. Angka kejadian dapat meningkat pada populasi tertentu seperti diabetes yang tidak terkontrol, wanita dan pria muda dengan osteoporosis dan hipertensi di usia muda. Sindrom Cushing juga dapat ditemukan pada pasien dengan adenoma adrenal. Lebih sering ditemui pada wanita daripada pria, usia 20-40 tahun.2,8, 15
3.3 Klasifikasi Sindrom Cushing dapat disebabkan oleh obat-obatan atau tumor. Kadang ada tumor dari kelenjar adrenal yang membuat kortisol bertambah banyak. Dapat juga
9
disebabkan oleh tumor pada kelenjar hipofisis. Beberapa tumor hipofisis menghasilkan ACTH, yang merangsang kelenjar adrenal sehingga menghasilkan kortisol, ini disebut sebagai Cushing disease. Tumor penghasil ACTH dapat berasal dari bagian manapun dari tubuh dan ini disebut sebagai tumor ektopik. Dapat dilihat pada gambar 3.8
Gambar 3. Penyebab sindrom Cushing Produksi hormon kortisol yang berlebih secara spontan dari adrenal dapat dibagi menjadi dua penyebab, yang pertama disebabkan oleh adanya ACTH yang berlebihan (ACTH dependent) dan kedua tanpa ada hubungannya dengan produksi ACTH (ACTH independent). Tumor pada hipofisis menghasilkan ACTH yang berlebihan, merangsang kelenjar adrenal untuk tumbuh (hiperplasi) dan menghasilkan kortisol secara berlebihan, jenis ini merupakan yang terbanyak, dan ini disebut Cushing disease. Ini juga merupakan penyebab tersering dari sindrom Cushing. 2,7
10
ACTH juga dapat dihasilkan dari luar hipofisis, dapat disebabkan oleh tumor, baik jinak atau ganas yang berasal dari paru-paru, kelenjar timus, pankreas, dan organ lainnya. Jenis ini disebut penghasil ACTH ektopik.3 Apabila kortisol yang berlebihan ini berasal dari tumor di kelenjar adrenal itu sendiri, maka ini tidak tergantung pada ACTH. Tumor tersebut membuat kortisol sendiri, dan kelenjar adrenal akan mengecil karena produksi dari ACTH akan ditekan. Tumor di korteks adrenal dapat jinak (adenoma) atau ganas (karsinoma) dan biasanya ditemukan di satu sisi. Sangat jarang ditemukan adenoma di kedua ginjal.3 Sindrom Cushing menurut penyebabnya terbagi atas :1,3 1. ACTH-dependent (tergantung ACTH ) •
Ectopic ACTH syndrome
•
Ectopic CRH syndrome
•
Macronodular adrenal hyperplasia
•
Iatrogenik (pengobatan dengan ACTH)
2. ACTH-Independent (tidak tergantung ACTH ) •
Adrenal adenoma dan carcinoma
•
Primary pigmented nodular adrenal hyperplasia dan Carney’s syndrome
•
Mc. Cune-Albright syndrome
•
Abderrant receptor expression ( gastric inhibitory polypeptide, interleukin 1β
•
Iatrogenik ( efek obat seperti prednison, deksametason)
11
3. Pseudo Cushing ‘s Syndrome •
Alkohol
•
Depresi
•
Obesitas
3.4 Patofisiologi Patofisiologi
pada
sindrom
Cushing
dibedakan
berdasarkan
penyebab
hiperkortisol, antara lain : 3.4.1 ACTH-dependent Cushing syndrome • Penyakit Cushing (Cushing disease) Penyakit Cushing adalah penyebab terbanyak dari
sindrom
Cushing yang
spontan. Apabila penyebab iatrogenik sudah dapat disingkirkan, maka penyebab lain yang paling sering adalah penyakit Cushing, yang merupakan 70% penyebab dari sindrom Cushing. Kasus ini lebih banyak terjadi pada perempuan dibandingkan dengan laki laki, dengan perbandingan 7-8:1, sebagian besar terjadi pada usia dekade 3 atau 4. Ini disebabkan oleh adanya hipersekresi ACTH oleh adenoma hipofisis. Kelenjar adrenal pada penderita menunjukkan adanya hiperplasia pada kedua adrenokortikal dengan pelebaran dari zona fasciculata dan retikularis.3,12,15 Penyebab dari penyakit Cushing sendiri masih dipertanyakan apakah merupakan primer dari hipofisis sendiri atau sekunder dari adanya kelainan pada hipotalamus. Teori hipotalamus menyatakan bahwa ACTH-secreting adenomas timbul karena adanya disfungsi regulasi dari kortikotropin yang
12
disebabkan stimulasi kronis dari CRF
atau arginin vasopressin, sedangkan
penelitian lain mendukung adanya defek primer dari hipofisis sebagai penyebab.3
Tabel 1. Perbandingan antara teori hipotalamus dan teori hipofisis3 Teori Hipotalamus Gangguan neuroendokrin
Teori Hipofisis Kehilangan penyembuhan pembedahan pada hipofisis
setelah
Kehilangan siklus sirkadian, gangguan tidur. Defek hipotalamus Terjadi penekanan pada sirkulasi CSF yang lain (TSH,LH-FSH secretion) CRF yang beredar Efikasi dari obat yang Adanya efek pembalikan karena defek bersifat/beraksi sentral, seperti: di hipotalamik Bromocriptine, cyproheptadine, Angka kesembuhan setelah di operasi sodium valproat tingi (rekurensi timbul akibat Membaik setelah pembedahan pertumbuhan kembali dari pengangkatan tumor yang tidak adekuat) Tumor penghasil ektopik CRH merupakan penyebab penyakit Cushing, tetapi pada pemeriksaan patologi adanya hiperplasi basofil, bukan adenoma
Hipoadrenal sekunder dapat terjadi setelah pembedahan pada hipofisis dan berhubungan dengan penurunan ekspresi ACTH pada lingkungan sekitarnya yang normal Adenoma pituitary yang mensekrasi ACTH hampir 90% berasal dari sel monoklonal
Sekitar 85-90% penyakit ini berkaitan dengan adenoma hipofisis yang berasal dari sel monoklonal. Sekitar 9-33% dapat disebabkan oleh hiperplasia basofil. Tumortumor ini sebagian besar merupakan microadenoma yang berukuran kecil (<1 cm),
13
akan tetapi adenoma yang berukuran lebih besar juga dapat ditemukan sekitar 10% dari kasus dan merupakan tumor yang invasif. Operasi pembedahan tumor dari microadenoma menghasilkan penyembuhan dengan angka kekambuhan yang lebih rendah.3,12
• Ectopic ACTH Cushing’s syndrome Dari 15% kasus, sindrom Cushing berhubungan dengan tumor non hipofisis penghasil ACTH, ini disebut sebagai Ectopic ACTH syndrome. Terdapat pada tumor dengan tingkat keganasan yang tinggi, seperti small cell ca bronchus dan muncul secara perlahan pada pasien dengan tumor neuroendokrin seperti bronchial carcinoid. Pada kasus tertentu, secara klinis lebih menyerupai penyakit Addison daripada sindrom Cushing. Konsentrasi ACTH di sirkulasi dan sekresi kortisol sangat tinggi, sehingga durasi munculnya gejala lebih singkat (3 bulan). Penurunan berat badan, miopati dan glukosa intoleransi merupakan gejala utama dan khas.3
Tabel 2. Tumor yang dapat menyebabkan ectopic ACTH syndrome3: Tipe tumor
Angka kejadian
Small cell Carcinoma
50
Non small cell carcinoma
5
Pancreatic tumours (including carcinoids)
10
Thymic tumours (including carcinoids)
5
Lung carcinoids
10
Other carcinoids
2
Medullarry ca of carcinoids
5
14
Pheochromocytoma and related tumours
3
Rare carcinomas of prostate, breast, ovary, gall blader dan colon
10
• Ectopic Corticotropin Releasing factor (CRF) Cushing’s syndrome Ini adalah penyebab yang jarang dari hipofisis dependent Cushing syndrome.
•
Macronodular Adrenal Hyperplasia
Sekitar 10-40% penderita penyakit Cushing berhubungan dengan bilateral adrenocortical hyperplasia dengan satu atau lebih nodul, yang dapat berukuran beberapa sentimeter, pasien biasanya berusia lebih tua, telah ada gejala yang lama dan datang dengan gambaran klinis sesuai dengan sindrom Cushing. Secara patologi nodul dapat berlobus dan membesar, tapi hiperplasia internodular jarang dijumpai. Macronodular adrenal hyperplasia (MAH) diperkirakan disebabkan adanya
stimulasi ACTH yang berlangsung lama, karena adanya pembentukan
adrenal adenoma sehingga kelenjar adrenal menjadi hiperplasti dan menghasilkan kortisol yang lebih banyak yang akan menyebabkan autosupressi.3,10
3.4.2 ACTH-Independent Cushing’s Syndrome • Adenoma dan karsinoma penghasil kortisol Adenoma adrenal merupakan penyebab sindrom Cushing dengan angka kejadian sekitar 10-15%, sedangkan disebabkan oleh karsinoma sekitar <5%. Pemeriksaan dengan menggunakan kontras, didapatkan 65% kejadian sindrom Cushing disebabkan oleh kelenjar adrenal, 15% adenoma dan 50% karsinoma. Gejala klinis timbul secara bertahap pada pasien dengan adenoma sedangkan pada pasien dengan karsinoma timbul lebih cepat. Sebagai gejala tambahan dari hiperkortisolisme ini,
15
pasien mengeluh nyeri di pinggang atau perut dan tumor dapat diraba. Tumor dapat menghasilkan steroid lain seperti androgen atau mineralokortikoid. Pada wanita, dapat menimbulkan gejala maskulinisasi, pertumbuhan rambut yang berlebihan, pembesaran klitoris, atrofi payudara, suara yang mengeras, dan jerawat. 3
• Primary pigmented nodular adrenal hyperplasia (PPNAD) dan Carney’ syndrome Sekitar 100 kasus dari independent ACTH Cushing’s Syndrome, terdapat nodul adrenal kecil dan berpigmen, bilateral. Secara patologi nodul nodul ini berdiameter 2-4 mm (dapat lebih besar), berwarna coklat atau hitam. Pengobatan dengan bilateral adrenalektomi. Carney’Complex adalah suatu varian familial autosom dominan, terdiri dari
tumor mesenkim, bercak kulit berpigmen, tumor saraf
perifer.3 • Mc Cune Albright syndrome Pada kondisi ini, dysplasia fibrosis dan pigmentasi kutaneus dapat berhubungan dengan hipofisis, adrenal, tiroid, hiperfungsi gonad. Manifestasi yang paling umum adalah perkembangan seksual terlalu cepat dan kelebihan hormon pertumbuhan, tapi sindrom Cushing juga pernah dilaporkan.3 • Macronodular Hyperplasia dan Aberrant Receptor expression Meskipun penyakit ini timbul pada sindrom Cushing yang dependent ACTH. Nodul tidak berpigmen, diameter lebih dari 5 mm, kelenjar adrenal membesar secara perlahan.3 • Sindrom Cushing Iatrogenik
16
Dasar dari sindrom Cushing ini disebabkan oleh terapi dengan pemberian kortikosteroid. Perkembangan menjadi sindrom Cushing tergantung pada dosis, durasi dan potensi dari kortikosteroid yang digunakan. ACTH jarang diresepkan tapi penggunaan jangka panjang dapat menimbulkan gejala mirip Cushing. Gejala tersebut antara lain peningkatan tekanan intraokuler, katarak, hipertensi intrakranial benigna, aseptic nekrosis dari femoral, osteoporosis dan pancreatitis.3,14 Meskipun kejadian hipertensi meningkat pada penggunaan steroid yang lama, pada penderita ini kejadian hipertensi dan hipokalemia Cushing iatrogenik daripada Cushing yang
lebih sering ditemui pada
disebabkan oleh hiperkortisolisme
endogen. Penghentian terapi glukokortikoid secara mendadak akan memicu reaktif dari penyakit yang mendasari dan timbulnya adrenal insufisiensi sekunder.3,14,15 Beberapa peneliti masih bertentangan mengenai pemberian glukokortikoid, ada yang menyebutkan pemakaian kurang dari tiga minggu tidak menyebabkan penekanan pada aksis HPA. Data lain menyebutkan penekanan aksis HPA dapat timbul dengan pemberian dosis tinggi glukokortikoid dalam waktu 5-30 hari, tapi dengan dosis mendekati kadar fisiologis dan pengobatan yang kurang dari satu bulan penekanan aksis HPA jarang terjadi.3,14 Perkembangan menjadi sindrom Cushing
berhubungan dengan berapa lama
pemakaian steroid, meskipun efek ini tidak diharapkan, sebaiknya pemberian glukokortikoid diturunkan secara bertahap. Semakin lama dan semakin besar dosis steroid yang digunakan, semakin lama waktu yang dibutuhkan untuk penurunan dosis.14 Pada beberapa kasus, regenerasi dari aksis HPA memerlukan waktu lebih dari satu tahun. Di satu sisi, reaktivitas aksis HPA dapat dipertahankan oleh dosis rendah steroid, yang diberikan di pagi hari. Penting untuk memberikan steroid di pagi hari, karena penekanan sekresi ACTH di pagi hari lebih sedikit, sehingga jarang terjadi penekanan pada aksis HPA. Jenis dari glukokortikoid yang dipakai juga mempengaruhi penekanan dari aksis HPA, preparat dengan durasi yang lama,
17
seperti deksametason, lebih lama menekan aktivitas HPA. Dengan mengingat efek samping dari pemberian steroid, kita sebaiknya memberikan steroid dengan masa kerja yang sesingkat mungkin,dan penurunan dosis dimulai secepatnya. Bila pemberian steroid diperlukan dalam waktu yang lama, maka dapat dilakukan pemberian obat dengan selang sehari setelah pemberian awal dengan dosis tinggi dalam beberapa minggu, dengan cara ini penekanan aksis HPA lebih sedikit dan penurunan dosis lebih mudah untuk dilakukan.3,14,15
3.4.3 Pseudo Sindrom Cushing Beberapa atau semua
gambaran klinis dari sindrom Cushing, bersamaan
dengan adanya hiperkortisolisme. Menghilangnya penyebab dasar akan menyebabkan menghilang juga gejala Cushing. Beberapa penyebab antara lain: 1. Alkohol Kadar kortisol di plasma dan urine akan meningkat dan tidak menurun dengan pemberian deksametason. ACTH plasma dapat normal atau turun. Kondisi ini jarang, tapi dapat diperkirakan pada pasien pasien dengan riwayat pemakaian alkohol dan penyakit hati yang kronis. Pada penyakit hati yang kronis berkaitan dengan gangguan pada metabolisme kortisol, tapi pada pasien dengan alkohol disebabkan oleh peningkatan sekresi kortisol. Pada beberapa studi, alkohol secara langsung meningkatkan sekresi kortisol. Kadar vasopressin akan meningkat pada pasien dengan penyakit hati dekompensata dan dapat menstimulasi aksis HPA.3, 10 2. Depresi
18
Meskipun penyebabnya belum diketahui. Pada pasien dengan depresi akan terjadi gangguan pada hormonal. Gangguan hormonal ini akan menghilang apabila kondisi psikiatriknya diperbaiki.3,10 3. Obesitas Pasien dengan obesitas, dapat terjadi peningkatan kadar kortisol yang ringan, data menyebutkan ini berkaitan dengan adanya aktivasi dari aksis HPA. Kortisol yang beredar di sirkulasi biasanya normal, kortisol bebas di urin dapat normal atau meningkat sedikit. Rangsangan yang meningkatkan sekresi kortisol disebabkan adanya peningkatan metabolisme di perifer. 3, 10
3.5 Manifestasi klinis Tidak semua penderita sindrom Cushing memiliki keseluruhan tanda dan gejala dari penyakit ini. Beberapa orang hanya memiliki gejala yang sedikit atau ringan, berupa peningkatan berat badan dan siklus menstruasi yang tidak teratur. Beberapa lagi mungkin dengan gejala yang lebih berat, dengan semua manifestasi klinis penyakit. Gejala yang paling banyak pada orang dewasa adalah penambahan berat badan (terutama di daaerah trunkus, perut, muka, leher , lengan dan kaki), peningkatan tekanan darah, perubahan daya ingat, perubahan suasana hati dan konsentrasi.8 Apabila tidak cepat ditatalaksana, sindrom Cushing dapat mengakibatkan kelemahan otot, fatique, penyembuhan luka yang lambat, kelemahan tulang belakang (osteoporosis) dan mudah terinfeksi terutama pneumonia dan tuberkulosis.8 Glukokotikoid bekerja sebagai hormon katabolik, menyebabkan pemecahan protein dan lemak serta menghambat sintesis protein di otot, jaringan penyangga, jaringan lemak dan sel limfoid. Hormon ini juga mempunyai efek anabolik pada metabolisme di hepar. Pemecahan protein mengakibatkan otot menjadi lemah, struktur tulang menipis dan membuat kulit tidak mampu melawan tahanan yang
19
terjadi pada aktivitas normal sehingga menyebabkan terjadinya striae dan penyembuhan luka yang lama.1, 15 Pembuluh darah menjadi rapuh sehingga mudah timbul ekimosis. Regangan kulit di atas tempat penimbunan lemak baru ditambah hilangnya elastisitas karena katabolisme protein mengakibatkan ruptur permukaan pembuluh darah. Darah merembes melalui celah yang terjadi akibat katabolisme kolagen sehingga dapat dilihat adanya striae keunguan.1, 15 Tabel 3: Tanda dan gejala sindrom Cushing8 Sering
Jarang
Peningkatan berat badan
Insomnia
Hipertensi
Infeksi berulang
Ingatan jangka pendek yang jelek
Penipisan kulit dan bekas garukan
Iritabilitas
Mudah memar
Kelebihan pertumbuhan rambut
Depresi
Muka kemerahan
Tulang yang rapuh
Penumpukan lemak di sekitar leher
Jerawat
Muka bulat
Botak (wanita)
Fatiq
Kelemahan bahu dan pinggang
Kurang konsentrasi
Pembengkakan kedua kaki / betis
Siklus haid tidak teratur
Diabetes
Menurut Lucky AW (1994), paparan glukokortikoid yang lama menyebabkan atrofi seluruh kulit. Striae menunjukkan atrofi dermis dan epidermis yang terjadi pada kulit yang teregang. Pembuluh darah subkutan dan dermis terlihat melalui kulit yang atrofi dan translusen sehingga kulit tampak merah hingga kebiruan. Pada penderita didapatkan keluhan lemah dan mudah lelah, mudah timbul memar bila terkena benturan, dan pada pemeriksaan ditemukan striae keunguan di payudara, perut bagian bawah serta hematom luas di bekas tempat suntikan.1, 15
20
Kortisol mempunyai efek antagonis terhadap insulin sehingga meningkatkan konsentrasi glukosa melalui glukoneogenesis di hepar, selain itu kortisol juga mempunyai efek antagonis terhadap kerja insulin dalam uptake glukosa di perifer. Asam amino dan gliserol yang dihasilkan dari pemecahan protein dan lemak akibat efek katabolisme kortisol digunakan sebagai bahan glukoneogenesis.1, 15 Kortisol meningkatkan sintesis dan aktivitas sejumlah enzim di hepar yang terlibat dalam proses metabolisme glukosa dan asam amino. Resistensi terhadap insulin serta peningkatan glukoneogenesis hepar dapat menyebabkan gangguan toleransi glukosa. Diabetes melitus timbul pada kurang dari 20% penderita dan kemungkinan penderita tersebut telah mempunyai faktor predisposisi .1, 15 Kortisol mempunyai efek potensiasi terhadap hormon lain seperti somatotropin dan katekolamin dalam proses lipolisis di jaringan lemak. Pada penderita ini didapatkan hiperlipidemia yang ditandai dengan peningkatan trigliserida dan kolesterol. Hiperkortisolisme menyebabkan penumpukan jaringan lemak pada tempat yang khas seperti pada wajah (moon face), area interskapular (buffalo hump) dan dasar mesenterik (obesitas tubuh). Penyebab distribusi jaringan lemak yang khas ini belum diketahui, tetapi diperkirakan berhubungan dengan resistensi insulin dan atau peningkatan kadar insulin .1, 15 Hipertensi pada penderita sindrom Cushing disebabkan oleh peningkatan produksi angiotensin II sebagai akibat dari peningkatan produksi angiotensinogen oleh hepar, peningkatan aktivitas pembuluh darah terhadap hormon vasokonstriksi, penurunan reuptake hasil degradasi katekolamin, atau hambatan pada vasodilator seperti kinin dan prostaglandin. Konsentrasi kortisol yang tinggi mempunyai efek seperti mineralokortikoid antara lain retensi air dan natrium dan menyebabkan hipokalemia. 1, 15
Kortisol berinteraksi secara cepat dengan reseptor mineralokortikoid. Kadar kortisol bebas serum 150 × lebih tinggi daripada kadar aldosteron serum, akibatnya reseptor mineralokortikoid jenuh oleh kortisol pada sebagian besar jaringan kecuali
21
ginjal. Sel-sel ginjal mengubah kortisol menjadi kortison (bentuk inaktif kortisol) dengan cepat, menjadikan aldosteron sebagai regulator utama pada reabsorbsi natrium dan ekskresi kalium.1, 15 Glukokortikoid meningkatkan ekskresi fosfat di ginjal dan menurunkan reabsorbsi fosfat di tubulus proksimal, tetapi mekanismenya belum diketahui. Akibatnya terjadi hipofosfatemia. 15 Osteoporosis pada sindrom Cushing terjadi karena kombinasi yang tidak seimbang antara peningkatan resorpsi tulang, gangguan mineralisasi, dan tidak terbentuknya lapisan osteoid karena fungsi osteoblas terhambat. Osteoporosis dapat menyebabkan kolaps tulang vertebra dan fraktur patologis dari tulang-tulang lainnya).15 Hormon androgen yang diproduksi oleh korteks adrenal terutama bentuk dehydroepiandrosterone (DHEA). Hormon ini disekresi dalam jumlah besar hanya bila korteks adrenal hiperaktif. Peningkatan androgen adrenal pada wanita dapat menyebabkan hirsutism, jerawat, dan rambut kepala rontok. Jerawat terjadi karena stimulasi androgen pada sekresi sebum oleh kelenjar sebaseus.
5
.
Kepekaan terhadap infeksi seiring dengan tingginya kadar kortisol. Efek kortisol terhadap respons imunologis dan inflamasi antara lain menurunkan pembentukan antibodi, menurunkan jumlah limfosit, eosinofil dan monosit sirkulasi, menurunkan produksi dan menghambat kerja interleukin dan interferon, menstabilkan lisosom, menghambat migrasi leukosit dan menghambat fagositosis. Semua efek ini membuat tubuh tidak mampu melokalisir infeksi dan mengakibatkan tingginya angka kematian.15 Perubahan emosi dapat ditemukan mulai iritabilitas dan emosi yang labil hingga depresi berat, bingung atau bahkan psikosis yang nyata, manik hingga usaha untuk bunuh diri.15
22
BAB IV DIAGNOSIS DAN PENATALAKSANAAN
4.1 Diagnosis
23
Diagnosis sindrom Cushing dibuat berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang. Ada dua tahap untuk menegakkan diagnosis
sindrom
Cushing. Pertama kita harus memastikan apakah benar pasien tersebut menderita sindrom Cushing. Kedua apabila memang penderita tersebut menderita sindrom Cushing, apakah yang menjadi penyebabnya. Pemeriksaan radiologi sebaiknya tidak dilakukan sebelum dilakukan pemeriksaan biokimia.3 4.2 Diagnosis Banding Banyak orang dengan gejala seperti gambaran khas sindrom Cushing, tetapi malah tidak menderita penyakit tersebut. Setelah sindrom Cushing iatrogenik dapat disingkirkan, penyebab lain dapat dipikirkan apakah suatu sindrom ovarium polikistik (androgen diproduksi oleh ovarium), tumor ovarium, congenital adrenal hyperplasia, kegemukan, konsumsi alkohol berlebih, atau faktor keturunan untuk memiliki muka yang bulat dengan tekanan darah tinggi dan gula darah yang juga tinggi.15 4.3 Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan laboratorium rutin yang biasa dikerjakan dapat memberikan petunjuk untuk diagnosis sindrom Cushing. Akan tetapi tidak ada yang spesifik dan digunakan terutama untuk mengukur derajat keparahan dari penyakit. Pada hitung leukosit dapat terjadi peningkatan neutrofil dan penurunan limfosit dan eosinofil.21 Elektrolit serum biasanya normal. Pada kasus yang berat, terjadi peningkatan gangguan elektrolit yakni hipokalemia, alkalosis dan hipernatremia sebagai reaksi terhadap tingginya kadar kortisol dan deoksikortikosteron. 21 Pada pemeriksaan rontgen
thorak dan elektrokardiogram biasanya normal,
kecuali bila didapatkan adanya fraktur tulang iga dan pembesaran jantung yang disebabkan karena tekanan darah yang tinggi. Terdapat penurunan massa tulang dan markernya yaitu osteokalsin.21
24
Untuk menegakkan diagnosis sindrom Cushing, dapat dilakukan pemeriksaan penunjang seperti : 1. Pemeriksaan kortisol plasma 2. Ekskresi kortisol bebas pada urine 3. Low dose deksametason suppression test Untuk menyingkirkan diagnosis banding, dapat dilakukan pemeriksaan : 1. Pemeriksaan ACTH plasma 2. Pemeriksaan plasma potassium 3. High dose dexametason suppression test 4. Metyrapone test 5. Corticotrophin releasing hormone 6.
Inferior petrossal sinus sampling
7. CT, MRI scanning hipofisis, adrenal 8. Tumor markers
Menegakkan diagnosis sindrom Cushing, dapat dilakukan pemeriksaan antara lain: 1. Circadian rhythm of plasma cortisol Dalam keadaan normal, kadar kortisol plasma mulai meningkat di pagi hari pukul 03.00-04.00 dan mencapai puncak pada pukul 07.00-09.00, mencapai nilai terendah pada malam hari sekitar < 50 nmol/L . Siklus sirkadian ini hilang pada penderita sindrom Cushing, dimana pada penderita ini kortisol plasma normal pada jam 09.00 sedangkan pada malam hari meningkat. Kortisol plasma di pagi hari tidak terlalu berarti untuk menegakkan sindrom Cushing, sedangkan kortisol plasma di malam
25
hari bila lebih dari 200 nmol/L (7,5 mg/dl) menunjukkan adanya sindrom Cushing.3,16,21 2. Kortisol saliva Cortisol Binding Globulin (CBG) tidak terdapat pada saliva dan pengukuran dengan menggunakan kortisol dari saliva telah dipakai dalam beberapa penelitian. Kadar kortisol lebih dari 2.0 ng/ml (5,5 nmol/L) menunjukkan sensitivitas 100% dan spsifisitas 95% untuk mendiagnosis sindrom Cushing.2,3 3. Ekskresi kortisol bebas di urin (Urinary Free Coertisol/ UFC ) Pemeriksaan metabolit kortisol di urine (24 jam) sudah digunakan sejak bertahun tahun, akan tetapi sensitifitas dan spesifisitas dari metode pemeriksaan ini masih rendah dan kebanyakan pusat penelitian sudah mengunakan pemeriksaan yang lebih sensitif yaitu ekskresi kortisol bebas di urin. Pada kondisi normal, kurang lebih 10% kortisol serum tidak terikat dan secara fisiologi akan aktif, meskipun kemudian dalam jumlah sedikit akan direabsorbsi oleh tubulus ginjal.2,21 Sekresi kortisol yang berlebihan menyebabkan penumpukan CBG di sirkulasi dan menyebabkan peningkatan UFC. Pengumpulan urin 24 jam bertujuan mengukur kadar UFC. Kortisol bebas di urin merupakan pemeriksaan kortisol plasma yang terintegrasi, sebagaimana peningkatan sekresi kortisol, kapasitas pengikatan dari CBG juga menurun sehingga menghasilkan peningkatan yang disproporsional dari kortisol bebas di urin. 2,21 Nilai normal sekitar 220-330 nmol/24 jam (80-120μ/24 jam) tergantung pada pemeriksaan yang digunakan. Pasien sebaiknya mengumpulkan 2 atau 3 sampel untuk menghindari adanya kesalahan dalam mengumpulkan sampel atau pada episode sekresi kortisol, terutama pada adenoma adrenal. Eksresi creatinin secara simultan (dapat berbeda tidak lebih dari 10% setiap hari) dapat digunakan untuk memastikan
26
pengumpulan sampel yang adekuat. Kortisol bebas urin dapat digunakan sebagai pemeriksaan penyaring, akan tetapi pada penderita sindrom Cushing peningkatan 815% dari hormon kortisol bebas di urin masih dianggap normal. Pemeriksaan ini memiliki sensitifitas yang tinggi tetapi spesifisitasnya rendah.2,3,21 4. Dose/ overnight deksametason suppression test (DST) Pada subjek yang normal, pemasukan dosis suprafisiologik dari glukokortikoid menyebabkan penekanan ACTH dan sekresi kortisol. Pada sindrom Cushing, apapun penyebabnya, ada kegagalan dalam penekanan ACTH dan sekresi kortisol pada pemberian dosis rendah glukokortikoid.2,3 Pemeriksaan tengah malam, berguna pada penyaringan pasien yang dirawat jalan. Berbagai dosis deksametason dapat digunakan, tapi 1 mg deksametason yang biasanya digunakan terutama di malam hari. Respon yang normal berkisar 140 nmol/L (< 5 mg/dl) antara pukul 08.00-09.00 esok paginya. Dosis sekitar 1,5 atau 2 mg memberikan hasil 30% pasitif palsu, dimana 1 mg mengurangi 12,5% negatif palsu daripada kadar 2 mg. Sebagai tambahan, sensitivitas dapat ditingkatkan dengan mengurangi nilai ambang batas kortisol plasma setelah pemberian deksametason kurang dari 50 nmol/L (<2 mg/dl) menyingkirkan diagnosis sindrom Cushing. Oleh sebab itu pada pasien rawat jalan test ini memiliki 95% sensitivitas dan spesifisitas yang rendah, dan memerlukan pemeriksaan yang lebih lanjut.2,3,21 Pada pemeriksaan dengan dosis rendah deksametason selama 48 jam, kortisol plsama diukur pada jam 09.00 pada hari 0 dan 48 jam sesudahnya, deksamethason diberikan 0,5 mg per 6 jam selama 48 jam. Dengan menggunakan konsentrasi plasma kortisol sesudah pemberian deksamethason kurang dari 50 nmol/L (<2 mg/dl), uji ini menghasilkan 97% hingga 100% positif dan positif palsu kurang dari 1%. Sensitifitas lebih tinggi jika kadar kortisol plasma lebih tinggi dari pada urin.2,3,,21
27
Setelah diagnosis sindrom Cushing dapat ditegakkan, langkah selanjutnya adalah menentukan apa yang menjadi penyebab timbulnya kondisi hiperkortisol. pemeriksaan dilakukan untuk membedakan antara sindrom Cushing disebabkan oleh ACTH dependent dan ACTH independent dengan menggunakan pengukuran ACTH baseline. Apabila sudah dapat ditentukan penyebabnya adalah ACTH dependent, maka perlu dibedakan apakah suatu Cushing disease atau ektopik ACTH dengan menggunakan pengukuran ACTH dynamic dan pencitraan.21 Pemeriksaan tersebut, antara lain adalah: 1. Pengukuran kadar ACTH plasma pkl 09.00 Pemeriksaan ini digunakan untuk mengetahui penyebab sindrom Cushing. Apabila kadar ACTH plasma kurang dari 10 pg/ml pada pukul 09.00 dapat disimpulkan ini merupakan ACTH-independent Cushing’s Syndrome, sedangkan nila ACTH plasma lebih dari 10 pg/ml dapat dianggap sebagai ACTH-dependent Cushing’s Syndrome. Meski begitu sering terjadi overlap pada penyakit Cushing sekitar 30% kasus. Sehingga tidak dapat digunakan untuk membedakan antara kedua kondisi tersebut. Waktu yang paling baik untuk mengukur kadar ACTH adalah antara jam 23.00 hingga 01.00, ketika kadar sekresi ACTH/ kortisol pada titik paling rendah, pada praktek kita, ACTH biasanya diukur sepanjang siklus sirkadian. Kortisol pada tengah malam lebih besar dari 5 pmol/L (>22 pg/ml) pada pasien dengan hiperkortisolisme yang disebabkan oleh ACTH dependent. Pada pasien dengan tumor di adrenal, ACTH plasma sukar dideteksi (< 1 pmol/L).2,3,21 2. Plasma potassium
28
Pada penderita dengan sindrom Cushing ektopik sering ditemui kondisi hipokalemi alkalosis, dan lebih sedikit pada penderita penyakit Cushing. Penderita dengan sindrom Cushing ektopik biasanya memiliki sekresi kortisol yang tinggi, sehingga terjadi penumpukan dari enzyme renal protector 11β-HSD2, yang menyebabkan hipertensi yang disebabkan oleh hormon kortisol-mineralokortikoid . Pasien ini juga memiliki
kadar ACTH
mineralokortikoid yang tinggi, yaitu
deoxykortikosteron.2,3 3. High- dose deksametason suppression test Pada penyakit Cushing terdapat pola umpan balik negatif terhadap kontrol ACTH hingga kadar yang lebih dari normal. Kadar kortisol tidak tertekan oleh dosis yang rendah, akan tetapi dengan dosis yang tinggi. Tes ini diperkenalkan oleh Liddle, dengan memberikan deksametason 2 mg setiap 6 jam selama 48 jam, atau dosis tunggal 8 mg pada malam hari akan terjadi penurunan lebih dari 50% dari 17hidroxicorticosteroid di urin.pada ektopik ACTH hasilnya dapat negatif.2,3 4. Metyrapone test Metyrapone menghambat sintesis kortisol dengan mencegah hidroksilasi 11βdeoksikortisol, dan menyebabkan peningkatan ACTH dan juga peningkatan 17=OHCS di urin dan atau serum 11-deoksikortisol pada pasien Cushing Disease tapi tidak pada pasien sindrom Cushing yang ektopik. Tes ini memiliki sensitifitas 71% dan spesifisitas 100%. Pada penderita Cushing’s Syndrome ACTH-independent, pemeriksaan ini dapat menimbulkan suatu respon, sehingga ini tidak lagi digunakan. 5. Corticotrophin release hormon (CRH) test CRH sintetik disuntikan secara intravena sebanyak 100 mikrogram atau 1 mikrogram/kg BB, ACTH plasma dan kortisol diukur selama 60 menit kemudian. Pasien dengan Cushing disease akan memberikan respon dengan naiknya ACTH dan kortisol plasma lebih dari 50%. Sensitifitas pemeriksaan ini 85% untuk Cushing
29
disease. sedangkan pasien dengan sindrom Cushing ektopik tidak akan memberikan respon.
6. Bilateral inferior petrosal sinus sampling (BIPSS) Pemeriksaan Bilateral inferior petrosal sinus sampling (BIPSS) menyebabkan terkumpulnya darah pada hipofisis. Dengan prosedur invasif dibedakan apakah ACTH dihasilkan oleh hipofisis atau bukan berasal dari hipofisis.
7. Pencitraan Menggunakan magnetic resonance imaging (MRI) pada hipofisis dapat mendeteksi mikroadenoma pada cushing disease. MRI juga dapat mendeteksi kemungkinan penyebaran pada sinus cavernosus. Pada CT. Scan adrenal, adanya stimulasi kronik menyebabkan kedua kelenjar adrenal hiperlasi. Pada CT scan tampak pembesaran pada kedua kelenjar. Sebenarnya tidak ada pengukuran nyata yang dapat digunakan, tapi tidak adanya
bentuk normal (konkaf) pada batas kelenjar
menunjukkan keadaan yang patologis. Dapat ditemui nodul dan hiperplasi makronodular hingga 15% pada pasien Cushing disease.
30
31
4.5 Penatalaksanaan Penatalaksanaan penderita sindrom Cushing tergantung pada penyebab sindrom Cushing itu sendiri, dapat dibagi menjadi:
4.5.1 Penyebab dari adrenal Adrenal adenoma sebaiknya dilakukan adrenalektomi, angka kesembuhan mencapai 100%. Dengan adanya perkembangan laparoskopik adrenalektomi, ini menjadi pilihan pengobatan untuk tumor unilateral, dapat mengurangi angka kesakitan dan perawatan sesudah operasi bila dibandingkan dengan pendekatan tradisional. Setelah dioperasi, membutuhkan waktu berbulan hingga tahun untuk adrenal yang sebelahnya untuk sembuh. Sebaiknya diberikan terapi pengganti dengan deksametason suboptimal 0,5 mg di pagi hari, dengan pengukuran kortisol plasma pagi hari intermitten sebelum pemberian deksametason. Bila kortisol plasma pagi hari >180 nmol/L (6,5 mg/dl), deksametason dapat dihentikan.2
32
Adrenal adenoma memiliki prognosis yang jelek dan kebanyakan pasien meninggal dalam 2 tahun setelah terdiagnosis. 2
4.5.2
Hipofisis- dependent Cushing’s syndrome Pengobatan penyakit Cushing telah banyak mengalami perkembangan
meskipun pembedahan transphenoidal dilakukan oleh ahli bedah saraf yang berpengalaman. Resiko yang paling besar adalah timbulnya Nelson,s syndrome (postadrenalectomi hyperpigmentation dengan penyebaran agresif secara lokal dari tumor hipofisis), juga dilengkapi dengan kehilangan efek umpan balik akibat adrenalektomi. Untuk mencegahnya, dapat dilakukan radiasi setelah adrenalektomi bilateral. Pasien juga mendapatkan terapi pengganti sepanjang hidup dengan hidrokortison dan fludrocortisones. 2
4.5.3 Ectopic ACTH syndrome Pengobatan untuk ectopic ACTH syndrome tergantung pada penyebabnya. Bila tumor tidak menyebar seperti bronchial carcinoid atau thymoma, maka dengan pembedahan dapat menyembuhkan. Prognosis pada small cell lung cancer berkaitan dengan sindrom ACTH ektopik memiliki prognosis yang jelek. Pengeluaran kortisol dan alkalosis hipokalemik dan diabetes melitus dapat dengan terapi obat-obatan. Apabila sumber ektopik ACTH tidak dapat ditemukan, penting untuk dilakukan bilateral adrenalectomi dan lakukan follow up terhadap pasien dengan seksama sebelum tumor primer muncul.2 4.5.4 Sindrom Cushing iatrogenik
33
Karena penyebabnya adalah efek samping dari penggunaan hormon steroid, maka penghentian dari obat obatan tersebut dapat membuat penderita menjadi normal kembali. Penghentian dari obat steroid tersebut tergantung pada jenis penyakit dasar dan responnya terhadap steroid. Kadang steroid tidak dapat dihentikan secara total, dan dapat dikurangi dosisnya karena dapat menyebabkan penyakit dasarnya menjadi lebih parah. Sehingga gejala gejala sindrom Cushing masih dapat ditemui sebagai efek samping dari obat. 2,14 Pengobatan terhadap efek samping ini dapat dilakukan dengan menjaga gula darah dengan diet dan obat obatan, penggantian kalium, mengobati tekanan darah yang tinggi, pengobatan terhadap infeksi, asupan kalsium yang cukup dan pemberian steroid yang sesuai pada penyakit akut, pembedahan atau cedera.2, 14 Akibat yang dapat terjadi dari penghentian glukokortikoid :14 Reaktivasi dari penyakit dasar Penyakit dasar dapat kembali aktif selama penghentian glukokortikoid sehingga dapat menyebab pemakaian kembali glukokortikoid. Penderita sebaiknya diawasi selama penghentian dan bahkan setelah selesai.
Adrenal insufisiensi sekunder Penyulit ini merupakan komplikasi yang paling ditakuti, disebabkan karena kondisi akut yang mengancam jiwa. Insufisiensi adrenal, jarang diamati, dan kadang ini berhubungan dengan kondisi stress yang berat. Kebalikan dari gejala klasik dari krisis Addison, jarang ditemui gangguan elektrolit, karena
34
system mineralokortikoid tetap terjaga. Dosis tinggi glukokortikoid parenteral diperlukan untuk mengobatinya Sindrom penghentian steroid Kondisi ini digambarkan sebagai fenomena spesifik yang juga dapat timbul pada insufisiensi adrenal, termasuk mual, lemas, kelamahan, fatiq, kehilangan berat
badan, nyeri sendi, demam subfebril, dan lain lain.
Penggantian
glukokortioid digunakan pada kondisi ini.14 Dibawah ini ditampilkan tabel mengenai konversi nilai dari kortikosteroid yang sering digunakan.
Tabel 4. Konversi kortikosteroid kortikosteroid
Dosis ekuivalen (mg)
Waktu paruh (jam)
Kerja singkat Kortison
25
8-12
Hidrokortison
20
8-12
Kerja menengah Metilprednisolon
4
18-36
Prednisolon
5
18-36
Prednisone
5
18-36
Triamsinolon
4
18-36
Kerja panjang Betametason
0,6-0,75
36-54
Deksametason
0,75
36-54
35
Disamping pengobatan seperti disebutkan di atas, dapat juga diberikan obatobatan seperti:
36
Metyrapone Beberapa obat telah digunakan dalam pengobatan sindrom Cushing.
Metyrapone menghambat 11β-hydroxylase dan telah sering diberikan, bahkan untuk menurunkan konsentrasi dari kortisol sebelum pemberian terapi definitif, atau selama menunggu keuntungan dari irradiasi hipofisis.
Dosis harian dengan mengukur
kortisol plasma dan urin. Tujuan terapi untuk mendapatkan kadar plasma kortisol 300 nmol/L (11 mg/dl). Obat diberikan dalam dosis 250 mg – 1,5 g dua kali sehari setiap 6 jam. Efek samping obat dapat menimbulkan mual, dapat dikurangi dengan meminum obat dengan susu3.
Aminogluthethimide Merupakan obat yang lebih toksik, dimana dalam dosis besar memblok enzyme
dalam steroidogenic pathway dan menyebabkan sekresi steroid daripada sekresi kortisol. Dosis 1,5-3 g setia p hari (dimulai 250mg tiap 8 jam) dapat menyebabkan mual, badan lemas dan skin rash. Biasanya obat diresepkan bersama kombinasi dengan metyrapone.3
Trilostane Adalah 3β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor, tidak efektif terhadap
penyakit Cushing, penghambatan steroidogenesis akibat peningkatan ACTH. Akan tetapi obat ini efektif pada adrenal adenoma.3
Ketokonazole Adalah golongan imidazole yang telah digunakan secara luas sebagai antijamur
tapi dapat menyebabkan peningkatan fungsi hepar sekitar 15%. Ketokonazole
37
menghambat pembentukan steroid baik pada adrenal dan gonadal dengan cara menghambat enzim sitokrom p450 dan menurunkan kadar kortisol plasma. Untuk mengontrol sindrom Cushing dapat digunakan dosis 400-800 mg per hari. 17 Ketokonazole dapat digunakan pada:17 Pemakaian singkat sebelum dilakukan tindakan pembedahan Berhubungan
dengan
keadaan
hiperkortisol
yang
menetap
setelah
pembedahan atau sambil menunggu selama radiotarapi Dapat digunakan pada penderita sindrom Cushing dengan penyebab yang belum jelas
•
Mototane Adalah suatu obat adrenolytic yang dapat digunakan pada jaringan adrenal yang
normal maupun yang ganas, menyebabkan atropi dan nekrosis dari adrenal. Karena toksisitasnya, obat ini lebih digunakan untuk karsinoma adrenal. Dosis diatas 5g/hari diperlukan untuk mengontrol pengeluran glukokortikoid. Obat ini juga menyebabkan defisiensi mineralokortikoid dan terapi pengganti mineralokortikoid mungkin diperlukan. Efek samping sering ditemui, berupa fatique, skin rashes, neurotoxicity dan gangguan gastrointestinal.2
38
BAB V RINGKASAN
Sindrom Cushing merupakan kumpulan tanda dan gejala akibat dari kadar kortisol yang berlebihan.
Merupakan kasus yang jarang terjadi. Patogenesisnya
terbagi tiga yaitu ACTH dependent, ACTH independent dan sindrom Cushing Iatrogenik. Bentuk hiperkortisolisme iatrogenic lebih sering
daripada bentuk
endogen. Diagnosis dan penatalaksanaan dari hiperkortisol ini merupakan masalah yang sulit.
Gejala yang timbul akibat kondisi ini dapat berbeda beda
Menegakkan
diagnosis sindrom Cushing memerlukan pemeriksaan yang lama dan bahkan perlu pengulangan pemeriksaan kembali. Tanpa pengobatan, sindrom Cushing akan menyebabkan kecacatan dan kematian. Penatalaksanaan tergantung pada menentukan sumber primer dari ACTH atau penyebab timbulnya produksi kortisol yang berlebihan.. Merujuk ke pembedahan ataupun radiasi sebaiknya berkoordinasi dengan ahli endokrin karena akan terlibat secara langsung untuk penatalaksanaan penderita selanjutnya.
39
