Fármacos activadores de colinorreceptores colinorreceptores e inhibidores de colinesterasa Los estimulantes de los colinorreceptores y los inhibidores de la colinesterasa, fármacos parasimpaticomiméticos parasimpaticomiméticos, imitan la acción de la acetilcolina. Los parasimpaticomiméticos se clasifican según sus propiedades farmacológicas, su espectro de acción y el tipo de receptores sobre los que actúan. Además, pueden clasificarse con base en su mecanismo de acción, dependiendo de si actúan directamente al interactuar con los colinorreceptores o indirectamente al inhibir la colinesterasa.
Espectro de acción de fármacos parasimpaticomiméticos La muscarina , la acetilcolina y otros parasimpaticomiméticos actúan sobre receptores muscarínicos , canales acoplados a proteínas G situados en las células efectoras de tipo autónomo (las del músculo liso, del corazón y de las glándulas exócrinas). La nicotina actúa sobre receptores nicotínicos , canales iónicos presentes en los ganglios autónomos y en el músculo esquelético. Tanto los receptores muscarínicos como los nicotínicos son colinorreceptores. Los receptores muscarínicos, muscarínicos, que poseen siete dominios transmembrana y están acoplados a proteínas G, regulan la producción de segundos mensajeros intracelulares y, a través de sus proteínas G, modulan la actividad de algunos canales iónicos. Estos receptores existen en el SNC, en órganos inervados por nervios parasimpáticos, en algunos tejidos sin inervación parasimpática (como el endotelio) y en los tejidos que reciben nervios colinérgicos simpáticos posganglionares. Los receptores nicotínicos forman parte de una proteína que incluye canales catiónicos. Estos receptores existen en las células posganglionares de todos los ganglios del sistema nervioso autónomo, en los músculos inervados por fibras motoras somáticas somáticas y en algunas neuronas del SNC. Las dosis elevadas de agentes colinérgicos no selectivos alteran difusa e intensamente las funciones de muchos órganos y sistemas, debido a que la acetilcolina tiene efectos inhibitorios y estimulantes en múltiples sitios. La selectividad de los fármacos colinérgicos es producto de diversos factores. Algunos fármacos estimulan selectivamente receptores muscarínicos o nicotínicos. Otros colinérgicos estimulan preferentemente los receptores nicotínicos musculares y en menor medida los receptores nicotínicos ganglionares. La selectividad por órganos, denominada selectividad farmacocinética farmacocinética , puede conseguirse empleando vías de administración adecuadas. La aplicación tópica de colinérgicos muscarínicos en los ojos, por ejemplo, puede modificar la fu nción de estos órganos con mínimos efectos a nivel sistémico.
Mecanismo de acción de fármacos parasimpaticomiméticos Los parasimpaticomiméticos de acción directa se unen a receptores muscarínicos o nicotínicos y los activan. Los fármacos de acción indirecta inhiben la acetilcolinesterasa y, por tanto, aumentan la concentración de acetilcolina endógena. El exceso de acetilcolina, a su vez, estimula a los colinorreceptores para desencadenar respuestas más intensas. Estos fármacos actúan principalmente en sitios en los que normalmente se libera acetilcolina, por lo que únicamente amplifican la acción colinérgica. Algunos inhibidores inhibidores de la colinesterasa también inhiben la butirilcolinesterasa butirilcolinesterasa (seudocolinesterasa), (seudocolinesterasa), aunque esto produce escasos efectos debido a que la seudocolinesterasa no actúa gravemente sobre la acetilcolina. Algunos inhibidores cuaternarios de la colinesterasa también actúan directamente, aunque poco, sobre los colinorreceptores.
Farmacología básica de los estimulantes de colinorreceptores de acción directa Los parasimpaticomiméticos de acción directa se dividen, por su estructura química, en ésteres de colina (como la acetilcolina) y alcaloides (como la muscarina y la nicotina). Muchos parasimpaticomiméticos de acción
directa, como la acetilcolina, actúan sobre ambos tipos de receptores; otros, en cambio, actúan selectivamente sobre un solo tipo.
Aspectos químicos y farmacocinéticos Estructura
Los cuatro ésteres de colina mejor estudiados (la acetilcolina, la metacolina, el carbacol y el betanecol) tienen un grupo amonio cuaternario permanentemente cargado que los vuelve relativamente insolubles en lípidos. Los alcaloides, como la muscarina y la nicotina, son compuestos heterocíclicos nitrogenados y ligeramente alcalinos con estructuras muy diversas. Absorción, distribución y metabolismo
Los ésteres de colina, por ser hidrófilos, se absorben y distribuyen escasamente en el SNC y son hidrolizados en el tubo digestivo (por lo que son menos activos si se administran oralmente), aunque difieren en su susceptibilidad ante la colinesterasa. La acetilcolina se hidroliza muy rápidamente, por lo que sólo en grandes cantidades produce efectos detectables, aunque sumamente breves. Las inyecciones intramusculares o subcutáneas, por otro lado, únicamente producen efectos locales. La metacolina es más resistente a la colinesterasa, y el carbacol y el betanecol lo son aún más, por lo que tienen efectos más duraderos. El grupo metilo β de la metacolina y del betanecol disminuye los efectos de estos fármacos en los receptores nicotínicos. Los alcaloides naturales terciarios (como la pilocarpina, la nicotina y la lobelina) se absorben bien por cualquier vía. La nicotina líquida es suficientemente liposoluble para absorberse a través de la piel. La absorción de muscarina (una amina cuaternaria) en el tubo digestivo es menor que la de las aminas terciarias, aunque aun así es tóxica e incluso puede llegar al encéfalo. La lobelina, químicamente similar a la nicotina, se excreta principalmente por los riñones. La acidificación de la orina acelera la eliminación de las aminas terciarias.
Farmacodinámica Mecanismo de acción
El sistema nervioso parasimpático modifica la función de diversos órganos a través de dos mecanismos principales. En primer lugar, la acetilcolina liberada por los nervios parasimpáticos activa los receptores muscarínicos de las células efectoras, modificando directamente su función. Además, la acetilcolina interactúa con receptores muscarínicos en las terminaciones nerviosas para inhibir la liberación de sus neurotransmisores, modificando indirectamente la función de los órganos al modular los efectos de los sistemas simpático y parasimpático. Prácticamente todos los receptores muscarínicos son receptores acoplados a proteínas G. Al unirse a sus receptores, los agonistas muscarínicos activan la producción de IP 3 y DAG. El DAG promueve la apertura de los canales de calcio del músculo liso y el IP 3 libera calcio de los retículos endoplásmico y sarcoplásmico. Los agentes muscarínicos también incrementan la concentración intracelular de GMPc. La activación de los receptores muscarínicos intensifica el flujo de potasio a través de las membranas de los miocardiocitos y disminuye el flujo del mismo ion en las células ganglionares y del músculo liso. En algunos tejidos, como en el corazón y en los intestinos, los receptores muscarínicos activados inhiben la actividad de la adenililciclasa. Los agonistas muscarínicos, además, modulan el incremento de la concentración de AMPc inducido por algunas hormonas. Estos efectos sobre la producción de AMPc disminuyen las respuestas a las hormonas estimulantes. Los receptores nicotínicos del músculo, formados por pentámeros compuestos por cuatro subunidades distintas, y los de las neuronas, formados sólo por subunidades α y β , poseen dos sitios de unión para sus agonistas. La unión de los agonistas promueve un cambio conformacional (la apertura del canal iónico) que permite la rápida difusión de sodio y potasio, e incluso de calcio. La apertura del canal iónico es mucho más probable cuando los agonistas ocupan los dos sitios de unión en los receptores. La activación de los receptores nicotínicos produce la despolarización de las neuronas y de las membranas de la lámina terminal neuromuscular. En el músculo estriado, la despolarización se propaga por la membrana muscular y propicia la contracción.
La ocupación prolongada de los receptores nicotínicos anula las respuestas efectoras, es decir, las neuronas dejan de enviar impulsos y las células musculares se relajan. Además, la presencia continua de agonistas nicotínicos impide la recuperación eléctrica de las membranas, generando un bloqueo despolarizante que hace que los receptores pierdan su sensibilidad a los agonistas. Efectos en órganos y sistemas Ojo
Los agonistas muscarínicos instilados en el saco conjuntival producen la contracción del esfínter del iris (provocando miosis) y del músculo ciliar (permitiendo la acomodación). En consecuencia, el iris se aleja del ángulo de la cámara anterior y se abre la red trabecular en la base del músculo ciliar. Ambos efectos facilitan la salida del humor acuoso hacia el conducto de Schlemm. Aparato cardiovascular
Los agonistas muscarínicos disminuyen la resistencia vascular periférica y modifican la frecuencia cardiaca; algunos otros de sus efectos son producto de reflejos homeostáticos. Pequeñas dosis de acetilcolina producen vasodilatación, lo que hace descender la presión arterial y suele ocasionar taquicardia refleja. Dosis mayores de acetilcolina producen bradicardia e hipotensión y disminuyen la velocidad de conducción del nodo auriculoventricular. En el corazón, los agonistas muscarínicos incrementan la corriente de potasio en las células de los nodos sinoauricular y auriculoventricular, en las células de Purkinje y en los miocitos auriculares y ventriculares; además, disminuyen la corriente de calcio al interior de los cardiomiocitos y la corriente activada por la hiperpolarización que controla la despolarización diastólica. Dichos efectos, mediados por receptores M 2, contribuyen a ralentizar el ritmo del marcapasos intrínseco. Los dos primeros efectos causan hiperpolarización, acortan la duración de los potenciales de acción y disminuyen la contractilidad auriculoventricular. La ralentización directa de la frecuencia sinoauricular y de la conducción auriculoventricular suele compensarse con la descarga simpática refleja, que es activada por la disminución de la presión arterial. El efecto neto de los agonistas muscarínicos s obre la frecuencia cardiaca depende, por tanto, de sus concentraciones locales en el corazón y en los vasos y del nivel de reactividad refleja. Debido a que la inervación parasimpática de los ventrículos es menor que la de las aurículas, la activación de los receptores muscarínicos ventriculares produce efectos menores que los observados en las aurículas. No obstante, durante la estimulación de los nervios simpáticos se aprecian claramente los efectos de los agonistas muscarínicos sobre la función ventricular por la modulación muscarínica de los efectos simpáticos. La vasodilatación inducida por la acetilcolina, producto de la activación de los receptores M 3, requiere la presencia de endotelio intacto. Los agonistas muscarínicos liberan factor relajante derivado del endotelio (óxido nítrico); el NO, en el músculo liso vascular, activa la guanililciclasa e incrementa la concentración de GMPc, promoviendo la relajación muscular. A concentraciones mayores a 10 -7 M, la acetilcolina produce contracción muscular debido a su efecto sobre el músculo liso vascular, en el cual los receptores M 3 estimulan la producción de IP3 y liberan calcio intracelular. El daño al endotelio, como el observado en la ateroesclerosis, elimina el efecto vasodilatador de la acetilcolina, por lo que ésta puede contraer el músculo liso vascular y producir vasoconstricción. El músculo estriado también recibe inervación colinérgica simpática, aunque no se ha comprobado que la acetilcolina produzca vasodilatación en dichos lechos vasculares. Los efectos de todos los ésteres de la colina en el sistema cardiovascular son similares a los producidos por la acetilcolina, aunque difieren en su potencia y duración. Debido a su mayor resistencia a la acetilcolinesterasa, dosis menores de metacolina, carbacol y betanecol pueden producir los mismos efectos que la acetilcolina, aunque más duraderos. Muchos alcaloides parasimpaticomiméticos naturales y sintéticos producen en el sistema cardiovascular efectos similares a los de la acetilcolina.
La pilocarpina, a diferencia de los otros agonistas colinérgicos, genera hipertensión tras una breve respuesta inicial de hipotensión. El efecto hipertensivo proviene de la descarga ganglionar simpática, causada por la activación de los receptores M 1 de la membrana celular posganglionar, que cierra los canales de potasio y desencadena potenciales postsinápticos excitatorios. Aparato respiratorio
Los agonistas muscarínicos contraen el músculo liso del árbol bronquial y promueven la secreción de las glándulas de la mucosa traqueobronquial. Ambos efectos producen síntomas considerables, principalmente en pacientes asmáticos. Vías gastrointestinales
Los agonistas muscarínicos incrementan la actividad secretora y motora de los intestinos, además de estimular intensamente las glándulas salivales y gástricas y, en menor medida, las glándulas pancreáticas y del intestino delgado. En las asas intestinales, los agonistas muscarínicos incrementan la peristalsis y relajan muchos esfínteres. En ausencia de receptores M 2 y M3, los agonistas muscarínicos no producen contracción del músculo liso.; los receptores M 3 median directamente la contracción del músculo liso y los receptores M 2 disminuyen la síntesis de AMPc y la relajación provocada por fármacos simpaticomiméticos. Vías genitourinarias
Los agonistas muscarínicos estimulan el músculo detrusor y relajan el trígono y los esfínteres vesicales, por lo que promueven la micción. El útero no es significativamente sensible a los agonistas muscarínicos. Glándulas secretoras diversas
Los agonistas muscarínicos estimulan la secreción de las glándulas sudoríparas termorreguladoras y de las glándulas lagrimales y nasofaríngeas. Sistema nervioso central
El sistema nervioso central tiene receptores muscarínicos y nicotínicos: los receptores muscarínicos predominan en el encéfalo y los receptores nicotínicos lo hacen en la médula espinal. Dentro del SNC existen cinco clases de receptores muscarínicos. Los receptores M 1, M3 y M 5 se acoplan a proteínas Gq , que activan la PKC y, por tanto, desencadenan la formación de IP 3 y DAG. Los receptores M2 y M4 están acoplados a proteínas G i, que pueden inhibir la adenililciclasa, activar canales de K + e inhibir canales de Ca 2+. Los receptores M 1 abundan en las zonas encefálicas implicadas en las funciones cognitivas. Los receptores M 2, abundantes en el corazón, disminuyen la frecuencia cardíaca y pueden reducir la fuerza contráctil del músculo cardíaco auricular. Los receptores M 3, principalmente los hipotalámicos, se relacionan con el apetito y el volumen de la grasa corporal. La activación de los receptores nicotínicos se produce en loci presinápticos y postsinápticos. Los receptores nicotínicos presinápticos permiten que la acetilcolina y la nicotina regulen la liberación de algunos neurotransmisores. El oligómero α 4β2, el receptor nicotínico más abundante en el encéfalo, es sumamente afín a sus agonistas. La exposición prolongada a la nicotina intensifica la unión de los agonistas, lo que permite una mayor liberación de dopamina en el sistema mesolímbico. Esto podría contribuir a los efecto s levemente estimulantes de la nicotina y a su capacidad de generar adicción. La nicotina, a altas concentraciones, produce temblores, vómitos y taquipnea; a concentraciones aún más altas, la nicotina provoca convulsiones que pueden conducir a un coma letal. Sistema nervioso periférico
Los agonistas nicotínicos desencadenan potenciales de acción en las neuronas posganglionares del sistema nervioso autónomo. Este efecto es el mismo en ganglios simpáticos y parasimpáticos, por lo que la respuesta inicial a los agonistas nicotínicos suele parecerse a la descarga simultánea de ambos sistemas. En el aparato cardiovascular los efectos de la nicotina son principalmente simpaticomiméticos; la inyección parenteral de nicotina produce
hipertensión y puede provocar tanto taquicardia como bradicardia. En el tubo digestivo y en las vías urinarias los efectos de la nicotina son principalmente parasimpaticomiméticos; la nicotina estimula la micción y produce náuseas, vómitos y diarrea. Unión neuromuscular
Los receptores nicotínicos en las uniones neuromusculares, similares a los presentes en los ganglios del sistema nervioso autónomo, también reaccionan a la nicotina y a la acetilcolina. La aplicación directa de un agonista nicotínico (por inyección endoarterial, por ejemplo) despolariza inmediatamente la lámina terminal al aumentar la permeabilidad al sodio y al potasio. La respuesta contráctil varía desde fasciculaciones desorganizadas de unidades motoras independientes hasta la contracción de todo el músculo; esto depende de la sincronización de la despolarización de las láminas terminales. Los agonistas nicotínicos despolarizantes que no se hidrolizan rápidamente producen un bloqueo de despolarización, que persiste incluso después de repolarizar la membrana; esta última fase del bloqueo se caracteriza por parálisis flácida del músculo estriado.
Farmacología básica de los parasimpaticomiméticos de acción indirecta Los parasimpaticomiméticos de acción indirecta actúan principalmente sobre la acet ilcolinesterasa, aunque algunos también lo hacen sobre receptores nicotínicos. Estos fármacos tienen propiedades farmacodinámicas prácticamente idénticas y difieren tan sólo en sus estructuras químicas y en sus propiedades farmacocinéticas.
Aspectos bioquímicos y farmacocinéticos Estructura
Los inhibidores de la colinesterasa se agrupan en tres familias: alcoholes simples con un grupo amonio cuaternario (como el edrofonio), ésteres de ácido carbámico con grupos amonio cuaternarios o terciarios (carbamatos, como la neostigmina) y derivados orgánicos de ácidos fosfóricos (organofosforados, como el eoctiofato). El edrofonio, la neostigmina y la piridostigmina son agentes sintéticos con am onios cuaternarios útiles en medicina, al igual que la fisostigmina, una amina terciaria natural más liposoluble. El carbaril es un insecticida sumamente liposoluble que se absorbe y distribuye rápidamente en el SNC. Muchos de los productos organofosforados, excepto el ecotiofato, son sumamente liposolubles. El ecotiofato tiene una acción prolongada propia de otros organofosforados, aunque es más estable en disoluciones acuosas. El somán es un gas neurotóxico muy potente. El paratión y el malatión son profármacos tiofosforados originalmente inactivos que se transforman en derivados fosforados y se utilizan como insecticidas. Absorción, distribución y metabolismo
Los carbamatos cuaternarios se absorben escasamente debido a su relativa insolubilidad en lípidos. En consecuencia, las dosis administradas por vía oral deben ser mayores que las administradas por vías parenterales. La distribución de estos fármacos en el SNC es insignificante. La fisostigmina, en cambio, se absorbe perfectamente por cualquier vía y puede aplicarse localmente; además, se distribuye en el SNC y es más tóxica que los carbamatos cuaternarios más polares. Los carbamatos, aunque relativamente estables en disolución acuosa, pueden ser metabolizados por esterasas inespecíficas y por la colinesterasa; no obstante, la duración de sus efectos depende principalmente de la estabilidad del complejo inhibidor/enzima y no de su metabolismo ni de su excreción. Los inhibidores de la colinesterasa organofosforados (excepto el ecotiofato) se absorben adecuadamente desde la piel, los pulmones, los intestinos y las conjuntivas, por lo que son sumamente peligrosos y muy eficaces como insecticidas. Sin embargo, no son tan estables en disolución acuosa y, por lo tanto, tienen una vida media limitada. El ecotiofato, en cambio, es sumamente polar y más estable. Los insecticidas tiofosforados (como el paratión y el malatión) son muy liposolubles y se absorben rápidamente por cualquier vía. El cuerpo activa rápidamente estos fármacos al convertirlos en sus análogos oxigenados. El malatión y otros insecticidas organofosforados también se metabolizan rápidamente por otras vías
hasta convertirse en productos inactivos en aves y mamíferos, pero no en insectos. El paratión, en cambio, no se metaboliza tan eficazmente y es, por tanto, más peligroso. Todos los organofosforados, excepto el ecotiofato, se distribuyen en todo el cuerpo, incluido el SNC.
Farmacodinamia Mecanismo de acción
Todos los inhibidores colinesterásicos, al inhibir esta enzima, incrementan la concentración de acetilcolina en los colinorreceptores. No obstante, debido a sus diferencias químicas, estos fármacos interactúan de forma diferente con la colinesterasa. Los fármacos del primer grupo, que comprende a los alcoholes cuaternarios, se unen reversiblemente a la colinesterasa y forman con ella un complejo que se disocia rápidamente. Los fármacos del segundo grupo, ésteres de carbamato como la neostigmina y la fisostigmina, se unen covalentemente a la colinesterasa, por lo que el complejo enzima/inhibidor es más duradero. Los fármacos organofosforados, que integran el tercer grupo, también forman un enlace covalente con la colinesterasa, aunque éste es más estable y tarda horas en disociarse; tras la fase inicial de la hidrólisis, el complejo enzima/inhibidor puede entrar a una etapa de envejecimiento, en la cual se refuerzan las uniones fósforo/enzima. Si se administran antes del envejecimiento, los nucleófilos potentes (como la pralidoxima) pueden romper el enlace fósforo/enzima y ser utilizados como regeneradores de la colinesterasa y en casos de intoxicación por insecticidas organofosforados. Una vez producido el envejecimiento, el complejo enzima/inhibidor se torna más estable y es más difícil disociarlo. Efectos en órganos y sistemas
Los principales efectos de los inhibidores de la colinesterasa se producen en el aparato cardiovascular, en el tubo digestivo, en los ojos y en las uniones neuromusculares del músculo estriado. La principal acción de estos fármacos consiste en potenciar la actividad de la acetilcolina endógena, por lo que sus efectos son similares a los de los agonistas parasimpaticomiméticos de acción directa. Sistema nervioso central
A bajas concentraciones, los inhibidores de la colinesterasa activan difusamente los trazos electroencefalográficos y promueven una reacción subjetiva de alerta. A concentraciones mayores, estos fármacos producen convulsiones que pueden derivar en coma y paro respiratorio. Ojos, vías respiratorias y urinarias y tubo digestivo
Los efectos de los inhibidores de la colinesterasa en los ojos, en las vías respiratorias y urinarias y en el tubo digestivo son similares a l os efectos de los parasimpaticomiméticos de acción directa. Aparato cardiovascular
Los inhibidores de la colinesterasa intensifican la actividad de la acetilcolina en los ganglios simpáticos y parasimpáticos que envían fibras al corazón y en los receptores acetilcolínicos de los músculos cardíaco y liso vascular que reciben fibras colinérgicas. En el corazón, los inhibidores colinesterásicos producen efectos principalmente parasimpaticomiméticos, similares a los que produce la estimulación vagal: estos efectos incluyen efectos cronotrópicos, dromotrópicos e inotrópicos negativos, así como disminución del gasto cardíaco; este último efecto es atribuible a la bradicardia y a la menor contractilidad auriculoventricular. Esto se debe a la inhibición de la liberación de noradrenalina (a nivel preunional) y a la inhibición de los efectos simpáticos a nivel posunional. Debido a que muchos lechos vasculares no poseen inervación colinérgica, los i nhibidores colinesterásicos ejercen efectos mínimos sobre el músculo liso vascular. En dosis moderadas, estos fármacos incrementan la
resistencia vascular sistémica y la presión arterial. La atropina, que actúa en los sistemas nerviosos central y periférico, impide el aumento de la presión arterial y el aumento de las concentraciones plasmáticas de noradrenalina. En suma, los efectos cardiovasculares netos de dosis moderadas de inhibidores colinesterásicos incluyen bradicardia leve, disminución del gasto cardíaco e incremento de la resistencia vascular (que produce hipertensión arterial). Dosis tóxicas de inhibidores colinesterásicos producen bradicardia intensa, disminución significativa del gasto cardiaco e hipotensión. Unión neuromuscular
Los inhibidores de la colinesterasa tienen efectos terapéuticos y tóxicos sobre las uniones neuromusculares del músculo estriado. Las concentraciones pequeñas prolongan e intensifican moderadamente las acciones de la acetilcolina endógena, incrementando la potencia contráctil. Concentraciones mayores pueden culminar en fibrilación de las fibras musculares y producir una descarga antidrómica de impulsos de las neuronas motoras, originando así fasciculaciones que abarcan toda la unidad motora. La inhibición profunda de la acetilcolinesterasa produce bloqueo neuromuscular despolarizante. Algunos inhibidores colinesterásicos del tipo de los carbamatos cuaternarios, como la neostigmina, también actúan directamente sobre los receptores nicotínicos de las uniones neuromusculares.
Farmacología clínica de los parasimpaticomiméticos Los parasimpaticomiméticos se utilizan principalmente para tratar enfermedades oculares (como el glaucoma), del tubo digestivo y las vías urinarias (como la atonía posoperatoria) y de las uniones neuromusculares (como la miastenia grave). En raras ocasiones los parasimpaticomiméticos se usan para tratar arritmias auriculares. A veces se utilizan inhibidores colinesterásicos para tratar las sobredosis de atropina.
Usos clínicos Los ojos
El glaucoma, caracterizado por un aumento de la presión intraocular, puede ser tratado con estimulantes muscarínicos o inhibidores colinesterásicos, fármacos que disminuyen la presión intraocular al contraer el cuerpo ciliar y facilitar la salida del humor acuoso a través del conducto de Schlemm. El glaucoma ha sido tratado con agonistas directos (pilocarpina, metacolina o carbacol) e inhibidores colinesterásicos (fisostigmina, ecotiofato e isoflurofato). El glaucoma crónico actualmente se trata con bloqueadores β tópicos y derivados de prostaglandinas. El glaucoma de ángulo agudo representa una urgencia médica que puede tratarse inicialmente con fármacos, aunque suele requerir cirugía para su corrección permanente. El tratamiento inicial incluye una combinación de un agonista muscarínico directo y un inhibidor de la colinesterasa, así como otros fármacos. Después de controlar la presión intraocular y reducir los riesgos de perder la visión, debe prepararse al enfermo para la iridectomía. El glaucoma de ángulo abierto y algunos casos de glaucoma secundario representan cuadros crónicos que no pueden corregirse con la cirugía tradicional. La esotropia por acomodación puede diagnosticarse y tratarse con agonistas parasimpaticomiméticos en dosis similares e incluso mayores a las utilizadas para tratar el glaucoma. Tubo digestivo y vías urinarias
Los padecimientos con depresión de la actividad del músculo liso sin obstrucción pueden ser tratados con fármacos parasimpaticomiméticos de acción directa o indirecta; estos padecimientos incluyen el íleo posoperatorio (atonía o parálisis del estómago o los intestinos), el megacolon congénito, la retención urinaria postoperatoria o postparto, la vejiga neurógena (producida por daños o enfermedades de la médula espinal) y la esofagitis por reflujo. El betanecol es el éster colínico más utilizado para tratar estos padecimientos; los problemas gastrointestinales se tratan con dosis orales de 10 a 25 mg tres o cuatro veces al día y la retención urinaria puede tratarse con una dosis subcutánea de 5 mg. La neostigmina es el inhibidor colinesterásico más utilizado para tratar los mismos
padecimientos; el íleo paralítico y la atonía vesical pueden tratarse con dosis subcutáneas de 0.5 a 1 mg o dosis orales de 15 mg. En cualquier caso debe tenerse la certeza de que no existe ninguna obstrucción mecánica, de lo contrario, el medicamento podría exacerbar el problema e incluso producir una perforación al aumentar la tensión. La pilocarpina es útil para incrementar la secreción salival. La cevimelina es un agonista muscarínico de acción directa utilizado para tratar la x erostomía. Unión neuromuscular
La miastenia grave es una enfermedad autoinmune en la que se producen anticuerpos que bloquean, alteran o destruyen los receptores nicotínicos. Esta enfermedad suele caracterizarse por ptosis, diplopía, dificultad para hablar y deglutir y debilidad muscular en las extremidades. La enfermedad puede afectar incluso los músculos de la respiración. Las personas con miastenia son muy sensibles a los fármacos curariformes y a los que interfieren en la transmisión neuromuscular, como los antibióticos aminoglucósidos. Los inhibidores colinesterásicos, pero no los parasimpaticomiméticos de acción directa, son útiles para tratar la miastenia. Los pacientes con miastenia de músculos extraoculares pueden tratarse únicamente con inhibidores colinesterásicos. Los sujetos con debilidad muscular más extensa también pueden recibir inmunosupresores (corticoesteroides, ciclosporina y azatioprina). En algunos pacientes se requiere una timectomía; los ataques muy graves pueden tratarse con inmunoglobulinas y plasmaféresis. El edrofonio se emplea para diagnosticar la miastenia. El diagnóstico se confirma si la potencia muscular mejora tras inyectar por vía endovenosa 2 mg del fármaco. Las dosis excesivas de inhibidores colinesterásicos producen síntomas de exceso muscarínico (cólicos abdominales, diarrea, sialorrea, exceso de secreciones bronquiales, miosis y bradicardia). El tratamiento a largo plazo de la miastenia grave suele incluir piridostigmina, neostigmina o ambenonio. Las dosis deben ajustarse hasta niveles óptimos, con base en los cambios de la potencia muscular. La acción relativamente breve de estos fármacos obliga a administrarlos con frecuencia (cada 6 o 4 horas). Los pre parados de liberación prolongada deben utilizarse únicamente por la noche y si son necesarios. Si son excesivos, los efectos del tratamiento muscarínico pueden controlarse con fármacos antimuscarínicos, como la atropina. No obstante, el organismo suele desarrollar tolerancia a los inhibidores colinesterásicos, por lo que puede no ser necesario administrar atropina. El bloqueo neuromuscular suele inducirse como complemento de la anestesia quirúrgica, utilizando relajantes como el pancuronio. Tras la cirugía debe revertirse inmediatamente la parálisis farmacológica, empleando inhibidores colinesterásicos como la neostigmina y el edrofonio. Para lograr efectos inmediatos, estos medicamentos deben administrarse por vía endovenosa o intramuscular. Corazón
El edrofonio, un inhibidor colinesterásico de acción corta, se ha utilizado para tratar taquiarritmias supraventriculares, aunque actualmente ha sido sustituido por agonistas de los conductos de calcio como el verapamil y el diltiazem. Intoxicación por fármacos antimuscarínicos
La intoxicación por atropina es letal en niños y produce arritmias y perturbaciones conductuales graves en adultos. Los antidepresivos tricíclicos, en dosis excesivas, también producen bloqueo muscarínico profundo. El bloqueo muscarínico producido por estos agentes puede ser superado si se incrementa la concentración de acetilcolina endógena. La fisostigmina resulta útil para revertir el bloqueo muscarínico porque penetra en el sistema nervioso y contrarresta los efectos centrales y periféricos. No obstante, la misma fisostigmina puede producir efectos graves en el SNC.
Sistema nervioso central
La tacrina es un anticolinesterásico y colinomimético utilizado para tratar formas leves o moderadas de la enfermedad de Alzheimer, aunque su eficacia es poca y su toxicidad sobre el hígado es considerable. Los inhibidores colinesterásicos más selectivos son el donepzil, la galantamina y la rivastigmina, fármacos que brindan el mismo beneficio que la tacrina para tratar la disfunción cognitiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Efectos tóxicos La toxicidad de los parasimpaticomiméticos depende de su absorción, su acceso al SNC y su metabolismo. Estimulantes muscarínicos de acción directa
Dosis excesivas de fármacos como la pilocarpina y los ésteres colínicos producen náuseas, vómitos, diarrea, urgencia urinaria, sialorrea, hiperhidrosis, vasodilatación cutánea y broncoconstricción. Todos estos efectos son revertidos por la atropina y sus congéneres. Algunas setas, particularmente las del género Inocybe , contienen alcaloides muscarínicos que producen signos típicos de exceso muscarínico, molestos pero raramente letales. Estimulantes nicotínicos de acción directa
La nicotina representa la causa más común de intoxicaciones por agonistas nicotínicos. Sus efectos tóxicos agudos son menos importantes que los efectos a largo plazo propios del tabaquismo. Efectos tóxicos agudos
La dosis letal de nicotina es de unos 40 mg (o una gota de líquido puro), la cantidad contenida en dos cigarros comunes. Afortunadamente gran parte de esta nicotina se destruye al quemarse o escapa con el humo. La ingestión de insecticidas con nicotina suele producir vómito, lo cual limita la absorción de dicho alcaloide. Los efectos tóxicos de la nicotina incluyen convulsiones (que pueden derivar en coma o paro respiratorio), despolarización de la placa terminal motora del músculo estriado (que puede producir bloqueo por despolarización y parálisis respiratoria) e hipertensión y arritmias cardiacas. El tratamiento del nicotinismo agudo es principalmente sintomático. El exceso muscarínico puede controlarse con atropina. La estimulación del SNC suele tratarse con anticonvulsivos parenterales como el diazepam. El bloqueo neuromuscular no reacciona a los fármacos y puede requerir ventilación mecánica. Afortunadamente, la nicotina se metaboliza y excreta rápidamente. El individuo que sobrevive las primeras cuatro horas suele recuperarse completamente si no hay daño encefálico. Efectos tóxicos e la nicotina a largo plazo
La adicción al cigarro se relaciona con la nicotina contenida en los cigarrillos. La nicotina también podría contribuir al riesgo de vasculopatía y muerte súbita de origen coronario, así como a la elevada incidencia de recidivas de úlcera en fumadores con úlcera péptica. La nicotina administrada en forma de chicles, parches transdérmicos, nebulizaciones nasales o inhaladores puede ayudar a interrumpir el tabaquismo. Esto se debe a que la nicotina absorbida lentamente ocupa los receptores α4β2 en el SNC y disminuye el deseo de fumar y las sensaciones satisfactorias que produce el cigarro. La vareniclina es otro fármaco eficaz en el tratamiento contra el tabaquismo. Este producto es un agonista parcial de los receptores α 4β2 y un antagonista que impide el efecto estimulante de la nicotina sobre los receptores α4β2 presinápticos (que promueve la liberación de dopamina).
Inhibidores de la colinesterasa
Los efectos tóxicos agudos de los inhibidores colinesterásicos son extensiones directas de sus acciones farmacológicas. Los plaguicidas y los agentes utilizados como armas biológicas representan las principales causas de intoxicación por inhibidores colinesterásicos. Los signos iniciales de la intoxicación por estos agentes son los del exceso muscarínico: miosis, sialorrea, hiperhidrosis, broncoconstricción, vómitos y diarrea. La afección del SNC, caracterizada por convulsiones y coma, suele aparecer rápidamente, acompañada de efectos nicotínicos periféricos, principalmente de bloqueo neuromuscular despolarizante. El tratamiento incluye soporte vital, descontaminación y aplicación parenteral de grandes dosis de atropina. Las benzodiacepinas pueden combatir las convulsiones.
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