ANTIBIÓTICOS INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS 1.TETRACICLINAS 2.CLORANFENICOL 3. AMINOGLICÓSIDO AMINOGLICÓSIDOS S 4. MACRÓLIDOS 5. LINCOSAMIDAS
1. TETRACICLINAS Grupo de fármacos de cuatro anillos CLASIFICACIÓN A) DURA URACIÓN COR CORTA: Clortetraciclina , oxitetraciclina, tetraciclina B)DURACI B) DURACIÓN ÓN INTERME INTERMEDIA DIA :Metaciclina, Demeclociclina C) DURACIÓN DURACIÓN PROLON PROLONGADA: GADA: Doxiciclina, Minociclina .
1. TETRACICLINAS Grupo de fármacos de cuatro anillos CLASIFICACIÓN A) DURA URACIÓN COR CORTA: Clortetraciclina , oxitetraciclina, tetraciclina B)DURACI B) DURACIÓN ÓN INTERME INTERMEDIA DIA :Metaciclina, Demeclociclina C) DURACIÓN DURACIÓN PROLON PROLONGADA: GADA: Doxiciclina, Minociclina .
La minoc mi nocic iclilina na puede alc lca anzar nzar mayores concentracio con centraciones nes en SNC, saliva y lágr lágrim ima as Cruz ru zan la pla pl acenta cent a. Se Se acu acumu mulan lan en leche l eche materna
Metabolis tabol ismo mo : Para Para la mayoría tetracicli tetracic linas nas esc esca aso Minoci in ocicl clina ina es metabo metabolilizzada en gra gr ado importante impo rtante por el hígado hígado Excreción : Renal nal por p or filtr f iltra ación glome glom erula rul ar (Import mpo rta ante adecuada adecuada funció func ión n re r enal)
Bilis Bil is ( Princip rin cipa almente la doxici dox icicli clina na ) Vías de adm admin inist istración ración :
oral
Parenteral renteral : Doxi Doxicic ciclilina na,, minoci min ocicl clina ina
MECANISMO DE ACCIÓN DE TETRACICLINAS Ingreso a la célula : a) Por difusión pasiva en bacterias gramnegativas b) Proceso dependiente de energía ( Unidas a proteínas transportadoras de la membrana interna de la bacteria. (La minociclina y doxiciclina no requieren transportador ) Enlace reversible a subunidad 30S ribosomal y la bloquean la acumulación de las moléculas aminoacil RNA-t, impidiendo la prolongación de la cadena proteica. Tigeciclina: Afinidad 5 veces superior
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA DE TETRACICLINAS Bacteriostáticas de amplio espectro. Resistencia Más activas sobre bacterias grampositivas: S. aureus, S. pneumonie
-H. influenzae , H. ducrey (chancroide ) sensible a doxiciclina Casi todas las cepas de Brucella y Vibrio cholerae , Legionella spp ., Campylobacter jejuni , H. pylori son sensibles -Microorganismos aerobios y facultativos (doxiciclina)
-Rickettsias , Borr elia recurrentis y B. burgdorferi ,
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA DE TETRACICLINAS Resistencia frecuente Staphylococcus, Streptococcus, Haemophylus influenzae, Salmonella, Pseudomonas, Bacteroides
y muchas enterobacterias
RESISTENCIA BACTERIANA A TETRACICLINAS a) Por acumulación intracelular disminuida b) Producción de proteínas que interfieren con la unión al ribosoma c) Inactivación enzimática
resistencia cruzada con los miembros del grupo Resistencia cruzada con aminoglucósidos, sulfonamidas, cloranfenicol
USOS CLÍNICOS DE LAS TETRACICLINAS Útiles en infecciones por Rickettsias ( tifos), Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia ( linfogranuloma venéreo), Tracoma
Infecciones
bacilares : Brucelosis agudas y crónicas. Tularemia asociada a estreptomicina .Cólera V. cholerae Infecciones
de vías urinarias : E. coli
Infecciones por algunos infecciones por protozoos ( E. histolytica y P. falciparum )
Acné,
Enfermedad de Lyme
REACCIONES ADVERSAS DE TETRACICLINAS Debi das a toxicidad directa o alteración de la flora bacteriana
a) Disturbios gastrointestinales Nauseas, vómitos, ardor epigástrico
Modifican la flora normal. Pseudomonas , Proteus ( prurito anal , candidiasis oral o vaginal ) Colitis pseudomembranosa (Clostridium difficile ) b) Hepatotoxicidad : Las embarazadas son muy sensibles.
c) Fotosensibilidad : Demeclociclina , doxiciclina
d) Deposición en huesos y dientes en formación ( manchas pardas ) e) Toxicidad renal : acidosis tubular renal ( la doxici-
clina tiene menor efecto en riñón) Tetraciclinas caducas: poliuria, polidipsia proteinuria, aminoaciduria, glucosuria f) Reacciones vestibulares: Desvanecimientos , vértigo, náuseas ( doxiciclina , minociclina)
g) Reacciones de hipersensibilidad Contraindicaciones
Embarazo , niños menores de 8 años
2.CLORANFENICOL Producido por Streptomyces venezuelae Es un derivado del ácido dicloroacético y nitrobenceno FARMACOCINÉTICA • Absorción :
Rápida y completa TGI ( suspensión de palmitato) Vía parenteral, IM o IV ( Succinato) • Distribución
A todos los tejidos y fluidos. En LCR alcanza 60% de las concentraciones plasmáticas Penetra intracelular pasa la placenta y leche
• • Metabolismo de cloranfenicol • Inactivado por conjugación con glucurónido • Requiere ajustar dosis en enfermedades hepáticas • • • Los recién nacidos y prematuros , lo metabolizan con dificultad. • • Excreción : renal inactivado
MECANISMO DE ACCION • Inhibidor potente de la síntesis de proteínas • Se enlaza reversiblemente a la subunidad 50 S del
ribosoma bacteriano, interfiere con el paso peptidiltransferasa . Elevadas concentraciones inhiben reacciones ribosomales en el humano
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA • Amplio espectro. Bacteriostático para la mayoría
de microrganismos • Bactericida para H.influenzae, N. meningitidis , Streptococcus pneumoniae • Activo contra aerobios y anerobios gramnegativos
y grampositivos • Brucella y Bordetella pertusis , H. influenzae , N meningitidis y gonorrhoeae , cocos gramposiivos y Spp de Clostridium, B. fragilis • Cepas de E. coli y K. pneumoniae , Spp de Proteus V. cholerae
RESISTENCIA BACTERIANA CLORANFENICOL a) Producción de acetiltransferasa que acetila el fármaco y lo inactiva .El plásmido codifica genes que produce resistencia a otros antibióticos b) Se han aislado cepas de S. aureus, E. coli, Salmonella , Spp de Shiguella y H. Influenzae , resistentes al cloranfenicol Usos Clínicos Reservardo para infecciones graves Infecciones graves por Rickettsias ( tifo y fiebre de las montañas rocosas)
Infecciones por anerobios ( B. fragilis)
En meningitis bacteriana por H. influenzae , N. meningitidis , son alternativas
Brucelosis cuando la tetraciclina esté contraindicada
Ocasionalmente en infecciones oculares por su penetración al humor acuoso
Interacciones la [ ] de warfari na, fenitoina, clorpropamida
Puede ant agonizarse con los bactericidas (penicilinas , aminoglucósidos) Impi de la acción de la clindamicina y macrólidos El fenob arbital
la acción cloranfenicol
REACCIONES A DVERSAS DEL CLORANFENICOL Trastornos GI : Nauseas, vómitos, diarreas Trastornos de medula ósea : Dependiente de la dosis: anemia ( supresión de eritrocitos), leucopenia o trombocitopenia
No relacionado a la dosis : anemia aplásica En neonatos principalmente en prematuros • • • • • • Toxicidad letal síndrome del niño gris • • • • ( vómitos, respiración irregular, distensión abdominal ,cianosis alternante , heces verdosas y laxas, color gris , hipotermia )
3. AMINOGLICÓSIDOS Compuestos azúcares aminados unidos a hexosas mediante enlace glucosídico. Poseen carácter básico y son altamente polares USADOS PRINCIPALMENTE PARA INFECCIONES POR BACTERIAS GRAMNEGATIVAS AEROBIAS Incluyen : Amikacina, estreptomicina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina, sisomicina, plazomicina FARMACOCINÉTICA A bsorción oral : 1% , 99 % se eliminan en heces
Se administran por vía IM o IV
...Farmacocinética ( AMINOGLICÓSIDOS) Escasa penetración SNC y ojo Pobre distribución en tejido y secreciones Se alcanzan concentraciones altas en corteza renal, endolinfa y perilinfa del oído interno. En bilis alcanzan [ 30 % de las plasmáticas] Poca penetración en secreciones respiratorias En líquido pleural y sinovial la difusión es lenta La inflamación incrementa la penetración en cavidad peritoneal y pericárdica Se acumulan en el plasma fetal y líquido amniótico hacia el tercer trimestre. Pueden afectar al feto
Farmacocinética ( Aminoglicósidos ) Metabolismo : No se biotransforman Eliminación Principalmente por filtración glomerular desde las 12 horas. La[ ] urinaria puede alcanzar 20 veces la [ ] plasmática Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal y puede ser necesario en hemodiálisis
MECANISMO DE ACCIÓN ( aminoglicósidos) a) Penetran por transporte activo dependiente de oxígeno. Poca actividad en ambientes anaerobios
b) Se enlazan irreversiblemente a la subunidad 30S Alguna evidencia subunidad 50 S
c) Bloquea el paso inicial de enlace del RNAm al ribosoma, causa lectura errónea y desestabiliza el polisoma su función. Proteínas anómalas. Actividad antimicrobiana Gentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina eficaces contra bacilos gramnegativos aerobios. Estreptomicina tiene espectro limitado
..Actividad antimicrobiana ( Aminoglicósidos) Su acción contra anaerobios sin importancia clínica Su acción sobre bacterias grampositivas es limitada
En combinación con betalactámicos hacen sinergia y amplían la cobertura hacia grampositivos RESISTENCIA BACTERIANA
a) Escasa afinidad por el ribosoma bacteriano b) Alteraciones en el transporte retardo de la acumulación del antibiótico en la bacteria o cambios en la composición de la pared que impide la entrada del aminoglucósido d) Inactivación por enzimas producidas por el microorganismo
USOS CÍINICOS ( aminoglicósidos) Para infecciones graves por microorganismos sensibles Endocarditis enterocócica asociada a penicilina
A sociada a penicilina para acortar el tratamiento en endocarditis estafilocócica o por estreptococo viridans Infecciones urinarias complicadas ( pielonefritis ) Neumonías intrahospitarias asociados a penicilina o cefalosporinas específicas ( contra Pseudomonas, Klebsiella, P. mirabilis )
USOS CLINICOS ( Aminoglucosidos) Peritonitis por diálisis peritoneal Sepsis (granulocitopenia / infección) por Pseudomonas Sepsis en pacientes neutropénicos asociados a vancomicina o cefalosporinas 3ra o 4ta generación Infecciones intraabdominales asociados a antianaerobios: clindamicina Tuberculosis. La estreptomicina se utiliza en algunos esquemas en combinación con dos o tres compuestos a los que sea sensible la cepa
REACCIONES
ADVERSAS ( Aminoglicósidos )
a) Ototoxicidad Destrucción progresiva de neuronas sensitivas cocleares y vestibulares Toxicidad vestibular ( principalmente por gentamicina y estreptomicina) Signos clínicos : cefalea intensa , nauseas y vómitos, dificultad para mantener el equilibrio , vértigo en posición erecta, nistagmus espontáneo Laberintitis crónica Toxicidad coclear ( neomicina , kanamicina, amikacina ) tinnitus de tono agudo, pérdida de la audición a sonidos de
Reacciones adversas ( aminoglicósidos) b) Nefrotoxicidad Acumulación en células tubulares Mas nefrotóxicos neomicina , tobramicina, gentamicina Insuficiencia renal aguda reversible Pérdida de capacidad para concentrar la orina Proteinuria leve , cilindruria, elevación de la creatinina La furosemida , anfotericina B , vancomicina, cisplatino y ciclosporina potencian la nefrotoxicidad c)Bloqueo neuromuscular ( neomicina , kanamicina , amikacina , gentamicina , tobramicina ) d)Disfunción del nervio óptico con estreptomicina
MACRÓLIDOS
4. MACRÓLIDOS • Son
compuestos de naturaleza básica poco solubles presentan un macrocíclico lactónico ( 12 a 20 átomos de carbono) • • Eritromicina , azitromicina , claritromicina ,
roxitromicina , telitromicina (cetólidos) Mecanismo de Acción • Se unen reversiblemente a la subunidad 50S • Interfieren con el paso de translocación en la
síntesis de proteínas. Se acumulan princi lmente en b cteria sitivas
Actividad Antibacteriana : - Bacteriostáticos espectro semejante a la penicilina G: bacterias grampositivas ( más sensibilidad ).Algunos pueden ser bactericidas -Efectivos contra a Bordetella pertusis , Campylobacter jejuni y Legionella pneumoniae
-Efectivos contra Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes Corynebacterium diphtheriae y Listeria monocytogenes
-Muy activos (azitromicina) contra Neisseria meningitidis y N.gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis
presenta sensibilidad intermedia (azitromicina y claritromicina)
H.influenzae
Actividad Antibacteriana : - Los estreptococos y neumococos resistentes a eritromicina lo son también a la claritromicina. - Claritromicina y azitromicina: Helicobacter pylori, Chlamidia trachomatis, Micobacterias oportunistas. M. avium.
-Telitromicina: Actúa contra Streptococcus pneumoniae, S. aureus resistente a otros macrólidos. - Espiramicina: Se concentra en la placenta. Prevención de
toxoplamosis congénita. -
RESISTENCIA BACTERIANA La resistencia adquirida puede deberse a: a) Producción inducida o constitutiva de una enzima que modifica el sitio de unión a subunidad ribosómica. b) Flujo de salida mediante un bomba activa en estafilococos , estreptococos c) Hidrólisis de macrólidos por estearasas producidas por enterobacterias d) Mutaciones cromosómicas
FARMACOCINÉTICA Absorción : • La eritromicina base se absorbe de manera
incompleta, es inactivada por el ácido gástrico. Se presentan en tabletas entéricas. Los alimentos retrasan su absorción • El estolato de
eritromicina es menos sensible a la acidez
gástrica . Se distribuyen bien en muchos tejidos pero no penetra SNC. • La claritromicina se absorbe rápidamente, sufre
metabolismo de primer paso a un metabolito activo •
FARMACOCINÉTICA •
La claritromicina se absorbe rápidamente, sufre metabolismo de primer paso a un metabolito activo • La azitromicina se absorbe rápidamente. Disponible para
administración IV • Roxitromicina : absorción rápida, los alimentos no
alteran su absorción
...Farmacocinética (macrólidos ) Distribución : -Eritromicina : difunde los líquidos intracelulares ( Excepto cerebro y LCR) Alcanza [ ]s 40% en líquido prostático . Alta unión a proteínas plasmáticas Atraviesa la placenta y llega a leche materna - Claritromicina : amplia distribución en todo el organismo - Azitromicina y roxitromicina : amplia distribución a todos los tejidos , y grandes concentraciones intracelulares alcanzando cifras más altas en tejidos que en suero . Eliminación : Renal, la mayor parte metabolizados
USOS CLÍNICOS DE LOS MACRÓLIDOS Infecciones por Chlamydia : infecciones uretrales, endocervicales, rectales (se prefiere la azitromicina en vez de doxiciclina ) En neumonía por M. pneumoniae : Eritromicina Infecciones por Mycoplasma pneumoniae Enfermedad de los legionarios ( azitromicina de elección) Difteria: Eritromicina Tos ferina ( B. pertussis ) Infecciones estreptocócicas : Laringitis, erisipelas, celulitis por S. pyogenes y neumonia por S. pneumoniae
.. Usos
clínicos macrólidos
Infección por Helicobacter pylori :Claritromicina + omeprazol + amoxicilina Tétanos : Eritromicina para erradicar el Clostridium tetani en personas alérgicas a penicilina Infecciones por micobacterias : para infecciones por M. Avium -intracellulare en pacientes con SIDA : claritromicina M. leprae + minociclina
Profilaxis de endocarditis en pacientes alérgicos a penicilina: claritromicina , azitromicina
EFECTOS ADVERSOS DE MACRÓLIDOS a) Reacciones alérgicas : fiebre , erupciones, eosinofilia : eritromicina y roxitromicina b) TGI : cólicos abdominales, náusea y vómitos b) Hepatitis colestásica: Más frecuente con estolato de eritromicina: ictericia, fiebre, leucocitosis . c) Hipoacusia: Eritromicina IV INTERACCIONES : A) Eritromicina y claritromicina : Potencia los efectos de antihistamínicos H1, carbamazepina, glucocorticoides , ciclosporina, digoxina, warfarina B) Pueden antagonizar el efecto de la Clindamicina
LINCOSÁNIDOS CLINDAMICINA
5. CLINDAMICINA Antibiótico semisintético derivado de la lincomicina producida por el Streptomyces orientalis . Mecanismo de acción Se liga a la subunidad 50S ribosomal, compite con el cloranfenicol y la eritromicina por el sitio de unión Actividad antimicrobiana Similar a la eritromicina frente a gérmenes gram+ Más activa que la eritromicina contra bacterias anaerobias ( Bacteroides fragilis ), Toxoplasma gondii , P.falciparum y vivax .
Farmacocinética
A bsorción oral * Buena en TGI ( clorhidrato o palmitato) *Se administra también por vías parenterales Distribución *Amplia en la mayor parte de tejido y líquidos *No alcanza [ ]s notables en el LCR aún en meninges inflamadas pero suficientes para tratar toxoplamosis cerebral . * Cruza la placenta .
*Se acumula en los PMN y macrófagos alveolares
Metabolismo ( clindamicina ) *Hepático extenso , en insuficiencia hepática requiere ajuste de dosis Excreción *Renal ( la mayor parte metabolizada) y bilis USOS CLÍNICOS a) Infecciones por grampositivos anaerobios ( B. fragilis , Clostridium ) y aerobios b) Con aminoglucósidos en infecciones seguidas a derrame fecal ( abscesos intrabdominales, peritonitis) c) Con pirimetamina y ácido folínico en encefalitis por T. gondii en pacientes con SIDA
