USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
Inhibidores de las betalactamasas Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile
Los inhibidores de las beta-lactamasas (IBL) son compuestos f armacológicos con poca actividad antimicrobiana intrínseca; mas son inhibidores de m uchas betalactamasas, por lo que combinados a los antibióticos betalactámicos, restauran l a propiedad antimicrobiana que éstos han perdido debido a la presencia de las enzimas Beta-lactamasas, las que se constituyen en el principal mecanismo de resistencia a las penicilinas. Estructura química y clasificación
Los inhibidores de beta-lactamasas, son sustancias con una estructura Beta-lactámica que tiene una ligera acción antimicrobiana. Se han desarrollado principalmente tres inhibidores de betalactamasas: el ácido cl avulánico, el sulbactam gu r a y el tazobactam. Ver Fi gu ra s 1, 2 y 3. En nuestro país se comercializan cuatro combinaciones de aminopenicilinas + IBL estas son: - Ampicilina + sulbactam. - Amoxicilina + ácido cl avulánico. - Amoxicilina + sulbactam - Piperacilina + t azobactam Mecanismo de Acción
Actúan por dos mecanismos: ligándose de manera irreversible por su alta afinidad con el sitio catalítico de las betalactamasas, previniendo de esta manera la hidrólisis de las penicilinas; y mediante la fijación directa a las PBP bacteriana, lo cual incrementa la actividad antibacteri-
ana de la penicilina. Por esta razón se los denominó en un principio "antibióticos suicidas" . Son inhibidores potentes de la mayor parte de las beta-lactamasas plasmídicas y de algunas de las betalactamasas cromosómicas.
Mecanismo de Resistencia
De acuerdo al mecanismo f armacológico previamente descrito, las bacterias " no inactivan" a los inhibidores de beta lactamasas. Mas no debemos olvidar que existen bacterias m ultiresistentes como Enterobacter, C freundii, Morganella, Serratia, Providencia y Ps. aeruginosa que producen betalactamasas cromosómicas inducibles que no son inactivadas por estos inhibidores. Espectro Antimicrobiano
El espectro antimicrobiano de los Inhibidores de Betalactamasas, se observa de acuerdo al betalactámico con el que ha sido combinado. No hay q ue olvidar que l a adición del Inhibidor de beta lactamasas, amplía la cobertura de las penicilinas semisintéticas a gran parte de gérmenes anaerobios. a vor abl l a a 1. F a vor ver T a b La combinación Amoxicilina+sulbactam tiene la misma cobertura que cualquiera de l as aminopenicilinas combinadas con
IBL Farmacocinética
A modo general, la f armacocinética de los inhibidores de betalactamasas es muy
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Penicilinas + IBL
Amoxicilina + Acido Clavulánico
Fig. 1.- El Acido Clavulánico
Espectro Antimicrobiano S aureus (productor de penicilinasas).). H. penicilinasas influenzae, N. gonorrheae, H. ducreyi, M. M. catarrhalis catarrhalis ( productores de betalactamasas), bacteroides y prevotella. El clavulánico inhibe las betalactamasas betalactamas as de cepas de E coli, Klebsiella y Proteus.
Ampicilina + Sulbactam
Similar al anterior. Ampicilina + IBL es activa contra Acinetobacter.
Piperacilina + Tazobactam
Similar a los anteriores. La mayoría de cepas de Ps aeruginosa resistentes a piperacilina , lo son también a la combinación con tazobactam.. No induce la producción de beta-lactamasas.
Tabla 1. Espectro antimicrobiano de las penicilinas combinadas con los inhibidores de betalactamasas.
Fig. 2.- El Sulbactam
parecida a la de las penicilinas. Cabe indicar que la combinación ampicilina + sulbactam cuando se administra por vía oral se emplea en forma de un éster de sulbactam con ampicilina al q ue se lo denomina sultamicina, por lo que l as estearasas intestinales las hidrolizan liberando los dos componentes en proporción equimolar , con el consecuente aumento de la biodisponibilidad de la ampicilina a casi el doble de la formulación no combinada. Un resumen de las características f armacocinéticas de los inhibidores de betalactamasas se a bl a 2. resumen en la T a bl a Efectos secundarios
Fig. 3.- El Tazobactam
Como todas l as penicilinas, son escasos 36
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Sulbactam
Biodisponibilidad Pico Sérico Vida Media Fijación Proteica Volumenn de Distribución Volume Distribución Metabolismo Eliminación
80% 60 mg ( 1 g IV) 1,1 h 30% 0,20 L/ kg Hepático < 25% Renal 75%
Clavulánico
Tazobactam
75% 4 mg (125 mg OR) 1h 22% 0,20 L/kg Hepático 50% Renal 40%, Biliar
--34 mg ( 0,5 g IV) 1h 25% 0,25 L/kg Hepático < 40% Renal 60%
Tabla 2. Farmacocinética de los Inhibidores de Beta-lactamasas. los efectos secundarios de los inhibidores de betalactamasas. Se han descrito en un porcenta je menor al 5%, la presencia de náuseas, vómitos diarrea, exentema morbiliforme, urticaria, alteración de las pruebas hepática. Cabe mencionar que con la combinación de clavulánico puede aparecer hepatitis colestásica reversible. Interacciones Medicamentosas No se han descrito interacciones medicamentosas con los Inhibidores de betalactamasas. Indicaciones terapéuticas
Las indicaciones médicas de las combinaciones se sintetizan a: 1. Aminopenicilinas + IBL. Las combinaciones de ampicilina o amoxicilina más IBL amplifican sobremanera sus indicaciones en un amplio espectro de infecciones comunitarias en las q ue la presencia de betalactamasas plasmídicas inactivan las aminopeniclinas. Se recomiendan en infecciones respiratorias altas y ba jas: sinusitis, otitis, bronquitis, neumonía comunitaria y necrosante. Infecciones urinarias altas y ba jas: pielonefritis, cistitis. Infecciones de piel y tejidos blandos: erisipelas, celulitis, abscesos, piomiositis, infecciones
necrosantes de piel y tejidos blandos, pie diabético, mordeduras de animales y humanas. Infecciones del sistema nervioso central: meningitis, abscesos cerebrales. Infecciones hépatobiliares: colangitis, colecistitis, abscesos hepáticos microbianos. Infecciones odontogénicas. Infecciones por gérmenes anaerobios. 2. Ureidopeniclinas + IBL. El espectro de in dicaciones cubre al grupo de patologías anteriormente descritas, añadidas a infecciones nosocomiales donde la presencia de bacterias m ultiresistentes es la norma como: neumonía asociada al uso del ventilador, infecciones intraabdominales, infecciones pélvicas, sepsis nosocomial y sepsis polimicrobiana. No debemos olvidar que la combinación de piperacilina tazobactam, al contrario de otros beta-lactámicos de similar espectro, no es inductor de betalactamasas. Dosis y vías de administración
En la T a abl l a a 3 , resumimos las dosis tanto b de adultos como de niños, intervalos de administración y modificaciones a las mismas ante la presencia de insuficiencia renal o hepática de las penicilinas semisintéticas combinadas con inhibidores de beta-lactamasas de uso en nuestro país
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PENICILINAS + INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS Antibiótico
Gr upo
Adultos Niños Ampicilina + Sulbactam
Amoxicilina + Cl avulánico
Piperacilina + Tazob actam
Insuficencia Renal FG > 50 FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños 6-12 años Insuficiencia Renal FG >50 FG 10-50 FG <10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficencia Renal FG < 30 Insuficiencia Hepática
Dosis
Intervalo
Vía
500/250 mg a 1/0,5g 50 mg/kg/día componente de ampicilina
q 6-8 h q 6-8 h
IV o PO IV o PO
1/0,5 g 1/0,5 g 1/0,5 g No realizar modificaciones 0,5-1g 10-20 mg/kg/día
q8h q 12 h q 24 h
IV o IM IV o IM IV o IM
q8-12h q8-12h
IV IV
0,5-1g 1g 0,5 No realizar modificaciones 4 /0,5 g No se recomienda su administración
q8h q12h q 24h
IV o IM IV o IM IV o IM
q 6- 8h
IV
3/0,375 g No realizar modificaciones
q12h
IV
Tabla 3. Dosis, intervalos de administración y modificaciones de las penicilinas semisintéticas combinadas con inhibidores de beta-lactamasas. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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