Dermatología clínica
Inhibidores de calcinerurina Dra. Lourdes Trevizo
Alumno: Ramiro Alanis Ro nquillo Grupo: 9-3
Inhibidores de la calcineurina 1
La calcineurina, o calcineurina serina-treonina fosfatasa, es una enzima que favorece la síntesis por los linfocitos T de diversas citocinas dependientes del factor nuclear de las células T activadas (NF-AT).sta enzima es dependiente del calcio ! la calmodulina ! lleva a ca"o una desfosforilaci#n del componente citos#lico del NF-AT, que resulta necesario para que éste pueda penetrar en el n$cleo ! favorecer la transcripci#n de %enes que codifican, entre otras citocinas, las interleucinas(&L) &L-', &L-, &L- e &L-*, el factor estimulador de colonias de %ranulocitos ! macr#fa%os (+-F),el factor de necrosis tumoral (TNF-/) ! el interfer#n %amma (&FN-0).
Ciclosporina2 La ciclosporina es un polipéptido cíclico lip#filo que est1 compuesto por 22 amino1cidos, se utiliza para prevenir el rec3azo de trasplante, es alternativa para el tratamiento de la artritis reumatoide. u mecanismo de acci#n se "asa en deprimir preferentemente las reacciones de inmunidad celular. Mecanismo de acción 4 5ifunde
al interior de la célula T, se une a la ciclofilina ! forma un comple6o ciclosporina-ciclofilina, lue%o este comple6o se une a la calcineurina e in3i"en su actividad. llo resulta en la ausencia de desfosforilaci#n del componente citos#lico del NF-AT, lo que impide su transporte 3asta el n$cleo ! en consecuencia no se produce la activaci#n de los linfocitos T ! la síntesis de citocinas como la &L-'. Vía de administración 4 La ciclosporina se administra por vía oral o por infusi#n intravenosa. La a"sorci#n es varia"le de un paciente a otro, la cual puede de"erse a la variaci#n de meta"olizaci#n del citocromo 7*8 en el tracto %astrointestinal, que es donde se meta"oliza. l f1rmaco se administra en dos dosis al día. La toma cada 2' 3oras se recomienda que sea lo m1s estricta posi"le. ste f1rmaco se dosifica en relaci#n al peso corporal, entre ',*- m%9:%9día. A ma!ores dosis e;iste una ma!or respuesta clínica pero tam"ién la posi"ilidad de tener ma!ores efectos adversos.
Reacciones adversas y efectos secundari os 4 Los efectos adversos m1s frecuentes de la ciclosporina son dependientes de la dosis. l principal efecto adverso del tratamiento con ciclosporina es la nefroto;icidad, así que es de %ran importancia el monitoreo de la funci#n renal.
INHIBIDORE !"#ICO DE $% C%$CINE&RIN% ' ) ! pimecrolimus (A-?@2), se unen tam"ién a inmunofilinas, pero en este caso con preferencia por la macrofilina 2' o F=7B el resto de su mecanismo de acciones seme6ante al descrito para la ciclosporina. l 5C '@2-'8 es un tercer f1rmaco, al i%ual que el pimecrolimus derivado de la ascomicina, del que se demostr# que poseía una acci#n inmunomoduladora por vía t#pica, sin que dispon%amos de m1s datos so"re su desarrollo para un posi"le uso clínico. '
!acrolimus Fue aislado en 2?@ a partir del 3on%o Streptomyces tsukubaensis ! tam"ién 3a sido mu! utilizado por vía oral en la prevenci#n ! el tratamiento del rec3azo de trasplantes. e dispone tam"ién de e;periencia que demuestra su eficacia en diversas enfermedades autoinmunes e inflamatorias cr#nicas. us efectos secundarios m1s importantes son 3ipertensi#n, nefroto;icidad, neuroto;icidad, trastornos
3idroelectrolíticos e 3iper%lucemia. n la actualidad destaca el interés por su acci#n protectora contra los daDos producidos por la isquemia ! la reperfusi#n en diversos #r%anos. La utilizaci#n en dermatolo%ía del tacrolimus por vía oral 3a sido escasaB al%unas pu"licaciones destacan su posi"le indicaci#n en casos %raves de psoriasis ! lupuseritematoso. La penetraci#n cut1nea del tacrolimus depende de la concentraci#n del f1rmaco, el e;cipiente, la inte%ridad de la "arrera cut1nea ! la e;istencia de inflamaci#n. n la piel lesionada la a"sorci#n es muc3o ma!or, lo que facilita su acci#n en las lesiones, mientras tiene escasos o nulos efectos en la piel sana?. La a"sorci#n sistémica del tacrolimus es limitada, incluso en pacientes con lesiones mu! e;tensas. n los ensa!os clínicos realizados en pacientes con dermatitis at#pica, menos de un 'E alcanzaron valores plasm1ticos m1;imos ma!ores de * n%9ml, que disminuían con rapidez al me6orar las lesiones, en comparaci#n con valores valle de *'8 n%9ml mantenidos indefinidamente en pacientes trasplantados. l f1rmaco se meta"oliza en el 3í%ado por la enzima 7A. Adem1s de la in3i"ici#n de la síntesis de citocinas por los linfocitos T, in3i"e la li"eraci#n de estas sustancias por eosin#filos, mastocitos ! "as#filos, la e;presi#n de receptores de &L-@ por los queratinocitos, la de receptores de superficie en las células dendríticas cut1neas, inclu!endo las células de Lan%er3ans, ! la activaci#n de protonco%enes, entre los que se encuentran c-myc ! c-rel. La investi%aci#n clínica del tacrolimus t#pico se 3a diri%ido fundamentalmente su empleo en la dermatitis at#pica, compar1ndolo con e;cipientes ! corticoides 3acia t#picos, en forma %alénica de un%Gento o pomada ! a concentraciones del 8,8-8,E, indicaci#n en la que se 3a demostrado su eficacia. La indicaci#n del tacrolimus en la dermatitis at#pica moderada ! %rave, en adultos ! niDos ma!ores de ' aDos, fue apro"ada en Hap#n en 2???, en stados
No se 3an descrito acciones sistémicas tras la aplicaci#n t#pica de tacrolimus, en estudios con se%uimientos 3asta de aDos. No o"stante, de"ido al posi"le incremento de la a"sorci#n, no de"e ser utilizado en pacientes con alteraci#n %eneralizada de la "arrera epidérmica, como el síndrome de Net3erton, la ictiosislamelar ! las eritrodermias de otra etiolo%ía. i fuera imprescindi"le su uso en este tipo de pacientes, se de"erían controlar los valores plasm1ticos del f1rmaco. l tacrolimus t#pico no de"e utilizarse en infecciones cut1neas ni en dermatitis so"re infectadas ! se aconse6a administrar las vacunas en períodos en los que no se aplique el tratamiento.
#imecrolimus' l pimecrolimus fue aislado, a principios de la década de los setenta, a partir del 3on%o Streptomyces hygroscopicusvar ascomycetus, ! la investi%aci#n so"re esta molécula se 3a diri%ido fundamentalmente a su uso por vía t#pica. u administraci#n oral no parece tener una acci#n inmunosupresora sistémica, limit1ndose la actividad a lapiel. n la actualidad se est1n realizando ensa!os para su empleo por esta vía en la psoriasis. Adem1s de su acci#n so"re los linfocitos T, se 3a demostrado que in3i"e la li"eraci#n de mediadores por los mastocitos ! los "as#filos. Los estudios clínicos 3an demostrado la eficacia del pimecrolimus t#pico en la dermatitis at#pica, compar1ndolo con e;cipientes ! corticoides t#picos, en forma %alénica de crema al 2E. La utilizaci#n en la dermatitis at#pica moderada ! leve, en adultos ! niDos ma!ores de ' aDos, fue autorizada en stados
!acrolimus frente a pimecrolimus' Las moléculas de tacrolimus ! pimecrolimus son mu! similares, comparten un mismo mecanismo de acci#n !, 3o! por 3o!, est1n autorizadas para su uso en una misma ! $nica indicaci#n por vía t#pica, la dermatitis at#pica. Los ensa!os clínicos ! las autorizaciones administrativas 3an esta"lecido un matiz diferencial, !a que el tacrolimus se diri%e a la dermatitis at#pica moderada ! %rave, mientras que el pimecrolimus lo 3ace a la dermatitis at#pica leve o moderada. Al no 3a"erse realizado todavía estudios comparativos entre am"os f1rmacos, las diferencias entre ellos s#lo pueden esta"lecerse se%$n los datos indirectos o las e;trapolaciones de sus características farmacol#%icas.
La ma!or lipofilia de pimecrolimus permite su utilizaci#n en forma %alénica de crema, mientras que el tacrolimus e;i%e presentaciones de ma!or contenido %raso, como pomadas o un%Gentos. sta misma característica puede estar tam"ién relacionada con una ma!or especificidad cut1nea, una menor a"sorci#n sistémica ! una menor dependencia para su acci#n respecto a las alteraciones de la inte%ridad cut1nea, lo que permitiría que el pimecrolimus actuara en estadios mu! tempranos, incluso antes de que las lesiones resultaran detecta"les, evitando su pro%resi#n.
C&E!IONE #ENDIEN!E' Adem1s de disponer de ensa!os clínicos comparativos entre tacrolimus ! pimecrolimus, e;isten al%unas otras cuestiones pendientes de resolver. Al%unas de ellas posi"lemente precisar1n muc3os aDos de utilizaci#n clínica para quedar aclaradas por completo.
CONC$&IONE Los anti"i#ticos macrolact1micos in3i"idores por vía t#pica de la calcineurina 3an supuesto la primera alternativa en casi *8 aDos a los corticoides t#picos con actividad in3i"idora de la activaci#n de los linfocitos T**.Los estudios clínicos realizados 3an demostrado su eficacia en la dermatitis at#picaB la indicaci#n autorizada para el tacrolimus se reserva para los casos moderados ! %raves, ! la del pimecrolimus para los casos moderados oderados ! leves. Jasta el momento la apro"aci#n de am"os f1rmacos se limita a los ma!ores de ' aDos. Las características farmacol#%icas de los in3i"idores t#picos de la calcineurina ! al%unos datos disponi"les, aunque limitados, su%ieren que sus indicaciones pueden e;tenderse a otras enfermedades cut1neas, lo que e;i%ir1 una investi%aci#n clínica complementaria respetuosa con las normas de la "uena pr1ctica clínica, evitando un uso indiscriminado. u principal venta6a es la ausencia de al%unos efectos secundarios, como la atrofia dérmica, las estrías por distensi#n ! la 3ipocromía. sto permite la utilizaci#n de un $nico preparado t#pico en cualquier localizaci#n cut1nea, inclu!endo al%unas especialmente sensi"les como los p1rpados, la cara, los %randes plie%ues ! la re%i#n %enital. l elevado precio de estos f1rmacos de"e ser tenido en cuenta a la 3ora de definir su papel en el tratamiento de las enfermedades cut1neas, so"re todo cuando se trate de superficies e;tensas ! tratamientos prolon%ados. 7or $ltimo, es necesario realizar estudios de farmaco vi%ilanciaa lar%o plazo para completar el conocimiento de sus perfiles de se%uridad.
Bi(lio)rafía
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duardo Fonseca apdevila. ('88). &n3i"idores t#picos de la calcineurina. 7iel, 2'8(K), '**-'*>. duardo Fonseca apdevila. ('88). &n3i"idores t#picos de la calcineurina. ed lin, 2'84'**->
