Ac Antipolisacaridos Deficiencia

REVISIÓN

Síndrome de deficiencia de anticuerpos antipolisacáridos con niveles séricos normales de inmunoglobulinas Syndrome of anti-polysaccharide antibodies deficiency with normal levels of immunoglobulins 2 4 Patricia Norma Ferreyra ,1 Aparecida Tiemi Nagao , Beatriz Costa-Car Costa-Carvalho valho , Magda M. Sales Carneiro-Sampa Carneiro-Sampaio io 3

Resumen El desarrollo de la inmunidad humoral y celular tiene lugar durante los primeros años de la vida. Este proceso depende del tiempo, según los distintos mecanismos de defensa. Los antígenos polisacáridos son los que requieren más tiempo para inducir una respuesta inmune adecuada. Desde 1980, se han descripto pacientes con niveles normales de inmunoglobulinas que pueden presentar una deficiencia en la síntesis de anticuerpos para antígenos polisacáridos. La vacunación de los pacientes con productos capsulares del neumococo para estudiar la capacidad de síntesis de anticuerpos antipolisacáridos incrementó el diagnóstico del síndrome de deficiencia de anticuerpos antipolisacáridos con niveles séricos normales de inmunoglobulinas. Los factores etiopatogénicos de este síndrome no han sido dilucidados. Los antígenos polisacáridos son del tipo 2 timo-independiente. Están compuestos por epitopes repetitivos de oligosacáridos que inducen una activación y proliferación de linfocitos B por mecanismos de cross-linking cross-linking con con las inmunoglobulinas de superficie. Generalmente, los linfocitos B responden a testos antígenos multivalentes en ausencia de linfocitos T helper restringidos al CMH II. La densidad de inmunoglobulinas de superficie expresadas es el factor limitante en la activación de los linfocitos B. Se ha pro puesto que se necesita una segunda señal coestimulatoria. El sistema complemento podría constituir la unión entre la respuesta inmune específica e inespecífica. Se ha sugerido que los polisacáridos se unen con fragmentos C3d y que este complejo es reconocido por CD21 o el receptor de complemento de las células B CR2. Otras moléculas como CD1a-d (moléculas HLA-like HLA-like)) pueden presentar antígenos polisacáridos a las células T CD4- CD8- αß+ e inducir proliferación de las células B.

Palabras clave: antígenos polisacáridos, CD21, Linfocitos B, sistema complemento, inmunoglobulinas de superficie, complejo mol écula de polisac árido/C3d, células NK1.1. Arch Alergia Inmunol Clin 2001; 32:4:109-116. 32:4:109-116.

Abstract Development of human humoral and cellular immunity takes place during the first years of life. This process depends on time for the various components of the immune defense mechanisms. The polysaccharide antigens are those which need more time to induce an adequate immune response. Since 1980, it has been described that patients with normal levels of immunoglobulins can present deficiency in the synthesis of antibodies to polysaccharide antigens. Vaccination of patients with pneumococcal capsular vaccine to study the capacity of synthesis of antibodies to polysaccharides increased the diagnosis of “Antibody Deficiency Syndrome with Normal Levels of Immunoglobulins”. Etiopathogenic factors of the syndrome have not been elucidated. Polysaccharide antigens are thymus independent type 2 antigens. They are composed by repetitive epitopes of oligosaccharides and induce activation and proliferation of lymphocytes B by the 1. Bioquímica, Alumna del Curso de Doctorado en Inmunología; 2. Investigadora, Doctora en Inmunología; 3. Profesora Adjunta de la Disciplina de Alergia, Inmunología Clínica y Reumatología del Depto. de Pediatría de UNIFESP-EPM. Instituto de Ciencias Biomédicas Universidad de San Pablo, Brasil. 4. Profesora Titular del Departamento de Inmunología. Correspondencia: Patricia Norma Ferreyra. Av. Prof. Lineu Prestes, 1730 - Cidade Universitária. CEP: 05508-900 - São Paulo, Brasil. Tel./Fax: (11) 3818-7435.

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P.N. Ferreyra y col.

mechanism of cross-linking of their surface immunoglobulins. Lymphocytes B generally respond to this multivalent antigens in absence of T cell help MHC class II restricted. A limiting factor to this kind of B cell activation is the density of expression of the surface immunoglobulins. It has been argued that a second coestimulatory signal i s necessary. The complement system could be the link between specific and nonspecific immune response. It is suggested that the polysaccharide binds with C3d fragments and the complex is recognized by CD21 or CR2, which is the complement receptor on B cell surface. It has also been described that HLA-like molecules (CD1a-d) could present polysaccharide antigens to T cells CD4-CD8- αß+ and induce B cell proliferation.

Keywords: polysaccharide antigens, CD21, B lymphocyte, complement system, surface immunoglobulins, polysaccharide/C3d complex, NK 1.1 cells. Arch Alergia Inmunol Clin 2001; 32:4:109-116.

El reconocimiento y la respuesta inmune para diferentes antígenos representan un proceso de maduración que ocurre dinámicamente en los primeros años de vida. Los antígenos de tipo polisacárido son los que requieren un tiempo más prolongado en desarrollar una respuesta adecuada, se considera la edad de 2 años como el momento a partir del cual la valoración funcional tiene valor de diagnóstico (1-4). La deficiencia de anticuerpos hacia antígenos de tipo polisacáridos fue inicialmente definida en pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich (5), deficiencia de IgA (6) y ataxia-telangiectasia (7). Excepto en el síndrome de Wiskott-Aldrich estas patologías involucran una deficiencia de IgG2. Una respuesta alterada hacia antígenos de tipo polisacáridos también fue descripta en pacientes con síndrome de hiper-IgE (8) y candidiasis mucocutánea crónica (9). Este defecto también puede estar presente en pacientes con niveles séricos normales de subclases de IgG, deficiencia cuantitativa de subclases de IgG (deficiencia de IgG2) y en un porcentaje variable de los deficientes de IgA con o sin asociación a deficiencia de subclases de IgG (3,10-13). A partir de 1980 se describe que pacientes con niveles séricos normales de inmunoglobulinas presentaban deficiencia en la síntesis de anticuerpos hacia antígenos polisacáridos (10,14). A partir de ese momento el uso de la vacuna de polisacáridos de neumococo para valorar la respuesta de anticuerpos específicos aumentó significativamente el diagnóstico del “ síndrome de deficiencia de anticuerpos antipolisacáridos con niveles séricos normales de inmunoglobulinas”. La mayoría de los pacientes con este síndrome responden normalmente a antígenos proteicos (3,4,11). Desde entonces este síndrome ha sido descripto por otros investigadores (14-16). La prevalencia de esta deficiencia no es conocida, aunque en algunos estudios se determinó una frecuencia de 5-10% en pacientes con infecciones respiratorias recurrentes (2,17).

En pacientes con deficiencia en la síntesis de anticuerpos específicos la respuesta a los diferentes serotipos incluidos dentro de la vacuna es heterogénea describiéndose: ausencia de respuesta a todos los serotipos testados, respuesta para un número restringido de serotipos, memoria inmunológica defectuosa con título de anticuerpos de tipo IgG que caen a los niveles séricos preinmunización, ausencia de anticuerpos específicos de la subclase IgG2 (18). Hasta el momento no fueron dilucidados factores etiopatogénicos (19,20). Considerando que: a) El síndrome de deficiencia de anticuerpos antipolisacáridos con niveles séricos normales de inmunoglobulinas no está aun caracterizado. b) Existen pocas revisiones en el tema. c) Con la experiencia en el tema reunida por nuestro grupo de investigación. Creímos oportuno presentar a la comunidad científica latinoamericana este trabajo que tiene como objetivos principales: 1) reunir datos clínicos y de laboratorio sobre el síndrome de deficiencia de anticuerpos antipolisacáridos con niveles séricos normales de inmunoglobulinas existentes en la bibliografía internacional; y 2) postular los mecanismos de respuesta a antígenos polisacáridos y en consecuencia mecanismos fisiopatológicos que podrían explicar la ausencia de respuesta a estos antígenos.

Características clínicas del síndrome La mayoría de los pacientes con el síndrome de deficiencia de anticuerpos específicos tienen infecciones recidivantes de las vías respiratorias superiores y/o inferiores, tales como: otitis, sinusitis, neumonías, con variciones en su expresión y su gravedad clínica. Normalmente son infecciones bacterianas por gérmenes encapsulados como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b, Bramhanella catharralis o

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Archivos de Alergia e Inmunología Clínica

Deficiencia de anticuerpos antipolisacáricos

Staphylococcus aureus. Numerosos pacientes presentan asociación con enfermedades atópicas (dermatitis y asma). La importancia de la valoración inmunológica radica en que, de acuerdo con los resultados obtenidos y la correlación con la clínica, pueden adoptarse medidas terapéuticas que modifiquen favorablemente la evolución del paciente, tanto del crecimiento como de la calidad de vida.

Características inmunológicas del síndrome La capacidad de generar anticuerpos antipolisacáridos hacia bacterias encapsuladas es más tardía en la infancia que la que se observa para antígenos proteicos. Para muchos antígenos el título apropiado de anticuerpos no se alcanza hasta los dos años de edad, aproximadamente (2,17). En un alto porcentaje de pacientes con infecciones recidivantes de las vías aéreas y niveles séricos normales de inmunoglobulinas se determinó alteraciones en la res puesta a antígenos polisacáridos (2). El grupo de Sanders y col. (1993) determinó la frecuencia de la deficiencia de anticuerpos específicos para antígenos polisacáridos en pacientes con infecciones respiratorias. Los pacientes fueron divididos en dos grupos, de acuerdo con los niveles séricos de inmunoglobulinas (17). Grupo I: pacientes con niveles séricos de inmunoglo bulinas dentro de los dos desvíos estándar con relación a la media para la edad. Grupo II: pacientes con deficiencia para uno o más isotipos de inmunoglobulinas como, por ejemplo, con deficiencia selectiva de IgA, de IgG2, deficiencia asociado de IgA y de IgG2, hipogammaglobulinemia. Las características clínicas de ambos grupos muestran una frecuencia semejante de problemas pulmonares (90100%) y otitis media recidivante (80-90%), mientras que los pacientes del grupo II sufren más frecuentemente infecciones de las vías aéreas inferiores e infecciones invasivas (sepsis). Gross y col. (1992) encuentran anormalidades seme jantes al grupo de Sanders (11). De acuerdo con French (1995), el 54% de los pacientes deficientes de IgA con infecciones severas tienen asociado una deficiencia de IgG2 y/o IgG4. La mayoría de los pacientes estudiados no tienen respuesta normal a polisacáridos del neumococo. Los pacientes con título de anticuerpo por debajo del título protector (especialmente para los serotipos menos inmunogénicos, como 7, 9, 14) tienen infecciones severas (15,21). En los pacientes deficientes de IgG2 y/o IgG4, con infecciones severas, la frecuencia con la cual se encuentran títulos de anticuerpos debajo de los títulos protectores para los serotipos menos inmunogénicos, como 7, 9, 14, fue

mayor que la observada para serotipos más inmunogénicos como el 3, esto sugiere que podría deberse a una incapacidad del sistema inmune de generar anticuerpos es pecíficos de alta afinidad (15). Ciertos factores determinados genéticamente pueden contribuir a una mayor susceptibilidad a infecciones causadas por bacterias encapsuladas (17): a) variaciones alotípicas en componentes del sistema complemento; b) variaciones alotípicas en receptores Fc del sistema fagocítico, siendo el receptor para la IgG2 el Fc γ RII (CD32); y c) variaciones alotípicas en la molécula IgG2. Esto determina que la defensa de un individuo hacia antígenos polisacáridos esté determinada por anticuerpos específicos, por el sistema complemento intacto, y tam bién por los alotípos del receptor Fcγ RII y de la funcionalidad de células fagocíticas. Los pacientes deficientes de IgG2 constituyen una población heterogénea. Sorensen y col. (18) describen en pacientes deficientes de IgG2 tres tipos de respuesta factibles en la síntesis de anticuerpos específicos para polisacáridos del neumococo: a) aquellos que no desarrollan anticuerpos para ninguno de los serotipos testados; b) aquellos que tienen título de anticuerpos protectores para uno o dos de los serotipos estudiados; y c) aquellos cuyos títulos de anticuerpos protectores decaen después de varios meses.

Criterios diagnósticos Para valorar la respuesta inmune humoral deben ser medidos: a) niveles séricos de inmunoglobulinas; b) niveles séricos de subclases de IgG; y c) anticuerpos de ti po IgG con especificidad hacia antígenos proteicos y polisacáridos. En la práctica, la valoración de anticuerpos específicos depende de la edad del paciente: 1) Pacientes menores de dos años de edad: en el primer año de vida puede ser diagnosticada una alteración en la respuesta a antígenos proteicos una vez completo el esquema de vacunación. En esta edad no es factible diagnosticar la deficiencia para antígenos polisacáridos. 2) Pacientes mayores a dos años de edad: en niños mayores de dos años se puede estudiar la capacidad de respuesta a antígenos polisacáridos. Se debe medir el título de anticuerpos preinmunización y de 4-6 semanas posteriores a la inmunización. La persistencia del título de anticuerpos, de acuerdo con la evolución clínica, debe reevaluarse a los 6-12 meses. El título de anticuerpos protectores para cada serotipo aún no está definido. Arbitrariamente, una respuesta apropiada postinmunización puede ser definida cuando la concentración de anticuerpos es mayor o igual a 1,3 µg/ml, o cuando exis-




te un incremento de por lo menos cuatro títulos con relación al basal. Según Sorensen y col. consideran falta de respuesta postinmunización cuando el título es menor que 0,3 µg/ml (22) (Tabla 1). De acuerdo con la bibliografía, se consideran dos gru pos etarios para valorar capacidad de respuesta a antígenos polisacáridos (20): 1) Dos a cinco años de edad: res puesta intermedia o normal para el 50% de los serotipos testados (20). 2) Mayores de cinco años de edad: respuesta normal al 70% de los serotipos testados (20).

Respuesta a la vacuna polivalente del neumococo El Streptococcus pneumoniae es el principal agente etiológico de las neumopatías bacterianas (70% de los casos), y es el responsable del 20-25% del total de las causas de mortalidad en niños que viven en países en desarrollo (11). Con el desarrollo de la vacuna polivalente para el neumococo, fue notoria la disminución en la incidencia de casos de neumonía en pacientes inmunocompetentes (23-26) (Tabla 2).

Indicaciones para la vacunación Un factor crítico en la determinación de la eficacia de la vacuna es la edad (25,26). En un estudio reciente con 140 niños de 6 a 144 meses, inmunizados con la vacuna polivalente del neumococo, Patricia Barros Nunes (Tesis de Doctorado-Universidad Federal de San Pablo, 1999) observó una estrecha relación entre la edad del paciente y la capacidad de respuesta a los diferentes serotipos. Detallando además: a) en niños y adultos sanos, la concentración de anticuerpos de tipo IgG a los serotipos 1, 3, 5, 6B, 9V y 14 del Streptococcus pneumoniae, previo y posterior a la inmunización, se modificó de acuerdo con el grupo etario y serotipo estudiado; b) el serotipo 3 fue el que indujo síntesis de anticuerpos en edades más tempranas. Para los serotipos 1, 5, 6B y 14 título de anticuerpos mayores o iguales a 1,3 µg/ml fueron encontrados a partir de los 6 años de edad en un porcentaje mayor de individuos. La autora propone dos criterios para la interpretación de los resultados en pacientes vacunados: a) diferencia en la concentración de anticuerpos específicos entre los niveles basales y postestímulo; y b) título de anticuerpos postestímulo independiente de los valores basales. Los títulos de anticuerpos para la mayoría de los serotipos de la vacuna permanecen elevados, por lo menos durante 5 años en adultos sanos (25,27). Actualmente la revacunación se indica en mayores de 65 años y en niños que recibieron la primera vacuna con

Tabla 1

Niveles de anticuerpos postinmunización con vacuna antineumocóccica.*

Niveles p ostinmunización

Respuesta

µg/ml o aumento del título

Menor a 0,3

Ausente

0,3-0,6

Baja

0,61-1,2

Intermedia

(o menor a 0,6 con un aumento superior a 4 veces respecto del título preinmunización)

1,21-6,0 Mayor a 6,0

Normal Sobre lo normal

*Extraído de: Clasificación y manejo de las deficiencias de anticuerpos específicos con inmunoglobulinas normales. Actualización. Boletín-Lagid 1997 (22).

menos de 10 años de edad. Se recomienda en adultos un período de 5 años posterior a la primera vacunación y de 3 años en niños (CDC;1997). Actualmente, se está desarrollando una vacuna más inmunogénica (antígenos polisacáridos covalentemente conjugados a una proteína). Aún no existen evidencias suficientes de la eficacia de esta vacuna en la prevención de infecciones [Nuorti y col., Morbidity and MortalityWeekly Report 1997; 46(8):1-24]. Diferentes laboratorios medicinales están desarrollando la vacuna conjugada para el neumococo, la comparación en el título de anticuerpos inducidos por las diferentes vacunas ayudaría a definir cuál de los métodos de conjugación es el apropiado. En niños, la inmunización de rutina con la vacuna con jugada del Haemophilus influenzae tipo b redujo la incidencia en la colonización nasofaríngea por este patógeno que se asoció con una casi erradicación de esta enfermedad (28). Es necesario determinar si la inmunización con la vacuna de polisacáridos del neumococo conjugada a un transportador (carrier ) proteico tiene un efecto semejante en la prevención de otitis media e infecciones sistémicas.

Respuesta inmune al Streptococcus pneumoniae Los anticuerpos dirigidos hacia antígenos polisacáridos capsulares constituyen un componente esencial en la resistencia a infección por bacterias encapsuladas como




Tabla 2

Características clínicas de los pacientes con síndrome de deficiencia de anticuerpos antipolisacáridos con niveles séricos normales de inmunoglobulinas.*

Características clínicas

2-5 años de edad nº de infecciones/año

mayor 5 años de edad nº de infecciones/año

Infecciones respiratorias altas tratadas con antibióticos en los últimos 12 meses

>4

>2

Otitis media tratada con antibiótico

>3

>2

Sinusitis tratada con antibióticos

>2

>1

Sinusitis crónica resistente al tratamiento (de más de 1 mes de duración)

>1

>1

Neumonía en mayores de 2 años de edad

>2

>2

*Extraído de: Clasificación y manejo de las deficiencias de anticuerpos específicos con inmunoglobulinas normales . Actualización. Boletín-Lagid 1997 (22).

Streptococcus pneumoniae, y Haemophilus influenzae ti po b. La respuesta inmune a antígenos polisacáridos puede ocurrir en ausencia de un timo funcional y los antígenos son denominados como timo-independiente tipo 2. La incapacidad para formar anticuerpos antipolisacáridos de tipo IgG es considerada una deficiencia fisiológica transitoria en niños menores de 2 años, por lo tanto, podría plantearse que las formas transitorias observadas en niños entre los 2 y 5 años de edad representan un retraso en la maduración normal del sistema inmune (17). Por otro lado, como se mencionó anteriormente, se reconocen formas definitivas de deficiencia en la síntesis de anticuerpos a antígenos polisacáridos, así como asociaciones clínicas del síndrome con otras inmunodeficiencias. Los mecanismos fisiopatológicos de ésta son desconocidos. Los antígenos timo-independiente tipo 2 son moléculas de alto peso molecular con determinantes antigénicos repetidos, poco metabolizados in vivo que pueden retenerse en los órganos linfoides por períodos prolongados. La respuesta inmune a estos antígenos se caracteriza por: a) desarrollo tardío en la ontogenia de la respuesta inmune; b) no se generan células de memoria; c) existe restricción isotípica de tipo IgM e IgG2. Estos antígenos activan la vía alterna del sistema complemento (17). A pesar que los antígenos timo-independiente tipo 2 pueden inducir una respuesta de anticuerpos específicos en ausencia de células T, este hecho no descarta la posibilidad que células T podrían influenciar la respuesta (17).

En el sistema murino se demostró que la regulación por células T para la respuesta a antígenos polisacáridos es tanto de amplificación como de supresión (17). En el hombre, la regulación por células T en la respuesta anti polisacárido aún no está bien caracterizada. La respuesta in vitro de anticuerpos específicos para el polisacárido tipo 4 se aumenta por células T CD4+, con una regulación antígeno no específica ni restringida por el complejo mayor de histocompatibilidad (17). El primer paso en la activación de los linfocitos B por antígenos polisacáridos es la unión a inmunoglobulinas de superficie y cross-linking de las mismas. Snopper y col. (34), trabajando con modelos in vitro, demostraron que células B neonatales secretan títulos de IgM mucho más bajos, con respecto a células B del adulto cuando son estímuladas con antígenos timo-independiente tipo 2, así como también que la densidad de expresión de IgD en células neonatales es menor que en el adulto. Si bien esta primera señal puede inducir activación y proliferación del linfocito B, se han planteado segundas señales coestimulatorias (17,30,31). El sistema complemento sería el nexo entre el sistema inmune inespecífico y el específico a través del complejo molécula de polisacárido-fragmento C3d y su unión al receptor del complemento presente en linfocitos B conocido como CD21 (Figura 1). Cuando se determinó que antígenos timo-independiente tipo 2 eran capaces de activar la vía alterna del sistema complemento, se comprendió la importante función




Figura 2

Esquema de activación del linfocito B por polisacáridos capsulares (modificado de Rijkers y col., 1998).

del receptor CR2, conocido como CD21, en la activación de los linfocitos B y en el establecimiento de una res puesta adecuada a esos antígenos. El C3d generado se une al polisacárido y el complejo formado C3d-molécula de polisacárido parece ser mejor inmunógeno, porque induce un mayor número de células secretoras de anticuer pos antipolisacárido, aun en bajas concentraciones de antígeno. Esto podría explicar la ausencia de respuesta en niños menores de 2 años de edad, pues en linfocitos B neonatales existe una baja densidad de receptores CR2 (1,15,17,32). En ensayos in vitro se demostró que numerosas citoquinas de células T incluyendo IL-2, IL-3, IL-4, IL6, INF-γ , también pueden proveer la segunda señal coestimulatoria al linfocito B (33-35). La coestimulación vía CD40 (molécula coestimuladora en la respuesta a antígenos T dependientes), no es necesaria en la respuesta a antígenos timo-independiente tipo 2 (29,33). Se han descripto moléculas HLA-like (CD1a-d) presentes en timocitos inmaduros y en células presentadoras de antígeno (linfocitos B y células dendríticas), las cuales podrían presentar antígenos polisacáridos a células CD4 – CD8 – αß+, conocidas como células NK1.1, que a su vez, inducirían a las células B a proliferar (28,31,32). Las moléculas CD1a-d constituyen una familia de moléculas

no polimórficas, y pese a no estar codificadas por el com plejo mayor de histocompatibilidad, su asociación con la cadena b2 microglobulina las relaciona estructuralmente con CMH clase I (38). Estudios recientes han demostrado el papel crítico que tienen factores séricos y moléculas de CD14 en la respuesta tanto a antígenos polisacáridos como lipopolisacáridos (39-48). La molécula CD14 es un antígeno de diferenciación mielomonocítico expresado en monocitos, macrófagos y granulocitos activados (39). En el ser humano, se codifica en el cromosoma 5, región donde están localizados otros genes que producen factores de crecimiento y receptores (49). Landman y col. describen que la molécula CD14 se coexpresa con el Toll-like receptor (TLR) (50), el cual pertenece a una familia de moléculas transmembrana y que se expresa en monocitos y macrófagos. Se describió que estas moléculas formarían parte de un complejo de señalización en la activación de células fagocíticas mononucleares (51,52). Los mecanismos hasta aqui descriptos por los autores podrían ser las vías probables de activación tanto de la inmunidad específica como inespecífica en la respuesta timo-independiente a antígenos polisacáridos.




Con el desarrollo de una vacuna conjugada a carrier proteico, la respuesta T independiente tipo 2 sería de tipo timo-dependiente con la consecuente síntesis por los linfocitos B de anticuerpos de tipo IgG1. La pregunta que necesita ser aclarada es si el tipo de respuesta generada por esta vacuna logra los requerimientos fisiológicos de protección. El panorama de este síndrome puede cambiar en los próximos años con el advenimiento de la vacuna de polisacáridos del neumococo conjugada. Sin embargo interrogantes aún sin responder, sobre los mecanismos asociados en la respuesta a antígenos polisacáridos continúan exigiendo investigación. Además, desde el punto de vista clínico ya se han detectado pacientes que no responden a la vacuna conjugada (resultados no publicados). De esta forma, el síndrome de deficiencia de anticuerpos antipolisacáridos con niveles séricos normales de inmunoglobulinas continúa siendo de relevancia clínica en la inmunopatología pediátrica. El escaso conocimiento sobre su fisiopatología demanda investigación clínica para un conocimiento más amplio de la misma.

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