Uni nidad dad 1. Me 1. Meta tabol bolism ismo o Primario y Secundario 1.1. Introducción
Cuando se habla de productos naturales se está refiriendo a los extractos o sustancias que se obtienen de plantas, generalmente de aquellas que tienen un uso medicinal o nutricional. De manera particular, se les llama productos naturales a los
metabolitos secundarios obtenidos
de organismos vivos tales
como bacterias, algas, hongos, animales y vegetales. Todos los organismos necesitan transformar una gran cantidad de compuestos orgánicos para nacer, crecer y reproducirse. Necesitan proveerse por sí mismos de energía y de bloques edificadores para construir sus tejidos. Con tal propósito se llevan a cabo una gran variedad de reacciones químicas mediadas y reguladas cuidadosamente por enzimas. Todo esto se refiere al intermediario, metabólicas.
metabolismo
y los caminos implicados en ello son conocidos como
rutas
Algunas moléculas que son esenciales para la vida son los
carbohidratos,, las grasas carbohidratos las grasas,, las proteínas proteínas y y los ácidos nucleicos. nucleicos. Con excepción de las grasas, estas son sustancias poliméricas. Los carbohidratos están compuestos de unidades de azúcar, mientras que las proteínas están formadas por aminoácidos y los ácidos nucleicos de nucleótidos. Los organismos varían ampliamente en su capacidad de llevar a cabo transformaciones químicas. En este sentido, las plantas son muy eficientes en la síntesis de compuestos orgánicos vía la fotosíntesis a partir de compuestos inorgánicos que se encuentran en su entorno. En cambio, otros organismos tales como animales y microorganismos obtienen estos compuestos a partir de su dieta, por ejemplo, consumiendo plantas. Así, muchas de sus rutas metabólicas se centran en la degradación de compuestos adquiridos como comida, mientras que las plantas requieren de sintetizar moléculas
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especializadas a partir de sustancias básicas como el CO 2, N 2, H 2O y algunos metales. A pesar de la extremadamente grande variedad de organismos vivos, se ha encontrado que las rutas para la síntesis y modificación de carbohidratos, grasas, proteínas y ácidos nucleicos son esencialmente las mismas en todos ellos, con algunas variaciones menores. Esto demuestra lo fundamental que son estos procesos para todo ser viviente que en conjunto se les llama metabolismo primario , y los compuestos involucrados se les denomina como metabolitos primarios .
En contraste de estas rutas metabólicas primarias, en las cuales se sintetizan, degradan y se interconvierten compuestos encontrados comúnmente en todos los organismos, también existe un área del metabolismo que concierne a sustancias con una distribución limitada en la naturaleza. Tales sustancias, llamadas metabolitos secundarios , se encuentran sólo en organismos específicos o grupos de organismos, y son una expresión de la individualidad de las especies. Los metabolitos secundarios no son necesariamente producidos bajo cualquier situación, y en la gran mayoría de los casos su función y beneficio para el organismo que los produce no es bien conocida. Algunos son indudablemente producidos (por razones fáciles de apreciar), por ejemplo, como sustancias tóxicas previendo defensa contra depredadores, atrayentes volátiles hacia la misma o diferente especie, o como agentes coloridos. Las plantas, a diferencia de los animales, no pueden correr o volar para huir de los depredadores; entonces emplean métodos físicos (por ejemplo, espinas) o químicos (metabolitos secundarios) para defenderse. Es lógico asumir que todos ellos juegan un rol vital para la sobre vivencia de la especie. Esta es el área del
metabolismo secundario,
el cual provee de la mayoría de
los productos naturales farmacológicamente activos. Es obvio considerar que la la dieta humana sería desagradable y peligrosa si todas las plantas, animales y hongos generaran los mismos tipos de compuestos. Resumiendo, los metabolitos primarios (polisacáridos, ( polisacáridos, proteínas, aminoácidos, ácidos nucleicos y grasas) grasas ) son las sustancias que genera un organismo para 2
llevar a cabo sus funciones vitales, mientras que los metabolitos secundarios son considerados como aquellos que no participan en eventos vitales pero si en la supervivencia de la especie. Tres grandes familias de compuestos conforman a los metabolitos secundarios: los policétidos (acetogeninas acetogeninas)) los terpenos , y los alcaloides . A estas sustancias las denominamos como productos naturales y son las que despiertan el interés y la admiración de químicos, biólogos y farmacólogos, ya que generalmente poseen estructuras complejas y actividades biológicas relevantes y específicas. En la figura 1.1 se muestra un panorama resumido de la generación de metabolitos primarios y secundarios.
METABOLISMO PRIMARIO
METABOLISMO CENTRAL CENTRAL
Polisacáridos
Glucosa
Polisacáridos
Pentosas Tetrosas
Aminoácidos aromáticos
Triosas
Aminoácidos alifáticos
METABOLISMO SECUNDARIO Glicósidos
Fenilpropanoides Alcal Al cal oi des Flavonoides
Proteínas
Policétidos Grasas cidos nucleicos
Ácido acético Ciclo de Krebs (ácidos)
Ácido mevalónico
Terpenos Carotenoides Tetrapirroles
Figura 1.1
Las generalizaciones anteriores pueden ayudar a distinguir entre metabolitos primarios y secundarios secundarios,, aunque en algunos casos no es tan trivial hacer tal
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división de una sustancia. Los ácidos grasos y los azúcares son un buen ejemplo, a los cuales la mayoría de las l as veces se les describe como metabolitos primarios, pero algunos de estos compuestos son extremadamente raros y se han encontrado sólo en cierto tipo de especies. En este sentido, la subdivisión entre metabolismo primario (Bioquímica ) y metabolismo secundario (Química de Productos Naturales ) es una mera conveniencia en donde existe un
traslape considerable.
1.2. 1.2. Bloques Bloques de cons trucci ón de metabolitos secundarios secundarios
Los bloques de construcción de los metabolitos secundarios se derivan del metabolismo primario como se indica en la figura 1.2. En esta figura se muestra la formación de metabolitos a partir de procesos fundamentales como la fotosíntesis , la glicólisis y el ciclo d e Krebs Krebs . Sorpresivamente, resulta que el
número de bloques de construcción empleados en la biosíntesis de metabolitos secundarios es pequeño, siendo importante hacer notar que estos bloques son derivados de los intermediarios acetil coenzima A (acetil-CoA acetil-CoA), ), ácido mevalónico y mevalónico y ácido shikímico. shikímico.
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FOTOSÍNTESIS
CICLO DE PENTOSA FOSFATO
GLICÓLISIS
GLUCOSA
OH
OH OH
O PO
CO2H
CO2H
HS
NH2 L-cisteína
O OH eritrosa 4-P
OH
HO2C
CO2H
HO
PO
OH glucosa 6-P
NH2 glicina
H
CO2H
OH
NH2
NH2 L- serina
PO ácido 3-fosfoglicérico
L-fenilalanina CO2H
CO2H HO2C
OP
CO2H
HO
fosfoenolpiruvato
L-valina NH2 CO2H
HO2C
NH2
HO
L-tirosina
CO2H
OH
OH ácido shikímico
NH2 N
O
H L-triptofano
L-alanina NH2 ácido pirúvico
CO2H NH2 L-leucina
HO CoAS
O HO2C
OH ácido mevalónico
acetil-CoA
CICLO DE KREBS CO2H
HO2C
L-isoleucina
CO2H
H2N
HO2C
O ácido oxaloacético
ácido L-aspártico
CO2H
HO2C
CO2H NH2
O ácido 2-oxoglutárico
ácido L-glutámico
NH
CO2H
NH2 L-metionina
CO2H
HO2C NH2
NH2
S
CO2H
H2N
NH2
CO2H
N H
L-lisina
L-arginina
Figura 1.2
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NH2
CO2H
H2N
NH2 L-ornitina
C1: es el bloque de construcción mas simple compuesto por sólo un átomo de
carbono, generalmente mediante la forma de un grupo metilo unido a oxígeno o nitrógeno y ocasionalmente a carbono. Este bloque se deriva del grupo S-metil de la L-metionina. El grupo metiléndioxi (OCH2O) es otro ejemplo de una unidad C1.
H3C
C1
S
CO2H
L-metionina
H3C
X
(X = O, N, C)
NH2
C2: esta unidad de dos átomos de carbono es aportada por la acetil-CoA .
Puede presentarse como un simple grupo acetilo (como un éster), pero más frecuentemente formando parte de cadenas hidrocarbonadas (como en los ácidos grasos) o como parte de la estructura de sistemas aromáticos (por ejemplo fenoles). En este último caso, la acetil-CoA se convierte primero en malonil-CoA antes de su incorporación. CO2H
SCoA
C2
SCoA
O
C C
O malonil-CoA
acetil-CoA
C5: la C5: la cadena entrelazada de la unidad isoprénica C 5 es aportada por el ácido mevalónico en mevalónico en donde sólo cinco de sus seis átomos se emplean al perderse el grupo carboxilo. El ácido mevalónico a su vez se forma de tres moléculas de acetil-CoA. HO
C5
SCoA 3X O acetil-CoA
HO2C
OH ácido mevalónico
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unidad de isopren
C6C3: se refiere a la unidad fenilpropilo aportada por el esqueleto de la Lfenilalanina o L-tirosina, L-tirosina, los cuales son dos aminoácidos aromáticos provenientes de la ruta del ácido shikímico. Esto, por supuesto, requiere de la perdida del grupo amino de dichos aminoácidos. La cadena lateral C 3 puede ser saturada o insaturada, y en ocasiones oxigenada. Algunas veces la cadena lateral se rompe perdiendo uno o dos carbonos, dando lugar a las unidades C6C2 y C6C1 que representan formas modificadas más pequeñas del sistema C6C3.
CO2H NH2
C6C2
L- fenilalanina
C6C3
CO2H HO
NH2
C6C1
L- tirosina
C6C2N: esta unidad también es aportada por la L-fenilalanina o L-tirosina . En
la elaboración de este bloque de construcción el carbono del grupo carboxilo se pierde.
CO2H NH2
L- fenilalanina
C6C2N
N
CO2H HO
NH2
L- tirosina
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Indol.C2N: el tercero de los aminoácidos aromáticos es el L-triptófano . Este
aminoácido conteniendo el sistema indólico puede sufrir una descarboxilación, como en el caso de la L-tirosina o L-alanina, para dar lugar a la unidad Indol.C2N. CO2H
N
NH2
Indol.C2N
N
N
H
H L-triptófano
C4N: esta unidad generalmente se encuentra como un sistema de pirrolidina y
proviene del aminoácido no-proteico L-ornitina. A diferencia de las unidades C6C2N e Indol.C2N descritas anteriormente, la ornitina aporta el nitrógeno de la posición δ y no el de la posición α. El grupo carboxilo y el grupo amino en la posición α se pierden.
C4N
CO2H
H2N
N
NH2 L-ornitina
N
C5N: esta unidad se produce de la misma forma que el bloque de construcción
C4N, pero empleando como precursor la L-lisina . El nitrógeno de la posición
ε
se retiene, y la unidad tiende a presentarse en forma de anillo de piperidina
C5N
H2N
CO2H
N
NH2
N
L-lisina
Estos ocho bloques de construcción pueden formar las bases estructurales de la mayoría de los productos naturales que conocemos.
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