Mengapa pada pasien terjadi trombositosis?
Trombosit
Trombosit atau platelet merupakan sel discoid berukuran kecil (0.5 – 3.0 um) yang disintesis di sumsum tulang dan distimulasi oleh hormone trombopoietin. Sel ini berkembang dari sel pluripotent yang dipengaruhi oleh colony-stimulating factors (CSFs) yang diproduksi oleh makrofag, fibroblast, limfosit T, dan menstimulasi sel endotel. Sel induk dari platelet disebut megakariosit. Setiap megakariosit mampu memproduksi sekitar 2000 platelet. Trombopoietin bertanggungjawab dalam menstimulasi maturasi dan pelepasan platelet. Hormone ini berasal dari ginjal dan sebagian dari spleen dan liver. Sumsum tulang tidak mengandung platelet, 80% berada di sirkulasi dan 20% berada di spleen. Meskipun platelet tidak memiliki nucleus, mereka memiliki granul yang dapat disekresi selama reaksi pelepasan platelet dan berisi banyak kompo nen biokimia aktif seperti serotonin, ADP dan ATP. Platelet dihancurkan o leh system retikuloendotelial.
Megakariopoiesis dan Trombopoiesis
Setiap harinya, manusia dewasa memproduksi setidaknya 1x1011 platelet, produksinya dapat meningkat 10 sampai 20 kali lipat permintaan dan 5-10 kali lipat pada stimulasi obat trombopoietin eksogen. Produksi platelet bergantung pada proliferasi dan diferensiasi sel induk hematopoietic dan sel progenitor menjadi megakariosit, matur, megakariosit polipoid, dan fragmen akhirnya yaitu platelet. Masa hidup platelet kira-kira 10 pada manusia dengan jumlah platelet normal, namun dapat lebih pendek pada pasien dengan trombositopenia sedang (7 hari) dan berat (5 hari). Waktu diferensiasi sel progenitor megakariosit sampai menjadi platelet yang dilepaskan ke sirkulasi berkisar 4-7 hari. Pada kebanyakan keadaan fisiologik dan patologik, jumlah platelet berhubungan terbalik dengan tingkat trombopoietin.
Fungsi Platelet
Platelet memainkan peran penting dalam pembentukan sumbat dan kaskade koagulasi. Pembentukan sumbat pada tempat dimana pembuluh darah robek merupakan bentuk barrier mekanik awal. Lumen pembuluh darah dibatasi oleh sel endotel, dan k erusakan pada pembatas ini menimbulkan beberapa reaksi: adhesi, agregasi, pelepasan, stabilisasi clot.
Trombositosis
Trombositosis adalah peningkatan jumlah platelet lebih dari 450 x 109/L. Penyebab meningkatnya platelet dapat primer maupun sekunder. Mekanisme yang mendasari terjadinya gangguan reactif adalah stimulus eksternal yang menyebabkan peningkatan pembentukan eritropoietin dan/atau trombopoietin. Hal ini dapat meningkatkan produksi platelet di sumsum tulang. Respon ini merupakan respon fisiologis dan wajar (misalnya peningkatan platelet sebagai respon terjadinya perdarahan) atau patologis (peningkatan platelet sebagai respon produksi growth factors oleh tumor). Trombositosis primer seperti myeloproliferative disorders, dimana jumlah platelet meningkat namun fungsinya menurun. Dari semua myeloproliferative disorders, trombositemia esensial memiliki peningkatan platelet yang paling tinggi, yaitu dapat mencapai 1 juta. Penyebab sekunder diantaranya kehilangan darah akut maupun kronik, penyakit inflamasi kronik, postsplenectomy, dan anemia defisiensi besi. Pada kasus-kasus ini, fungsi platelet tetap normal, meskipun peningkatannya dapat berlangsung selama beberapa hari sampai minggu.
Trombositosis pada keadaan inflamasi
Inflamasi merupakan penyebab paling sering terjadinya trombositosis sekunder. Pada satu survey, trombositosis dipercaya menjadi akibat sekunder dari satu atau lebih k ondsi inflamasi pada hampir 80 persen pasien dengan peningkatan hitung platelet. Diagnosis paling sering pada hal ini yaitu IBS dan rheumatoid artritis. Meskipun beberapa sitokin dan limfokin meningkat, bukti paling meyakinkan yaitu peran IL-6 dan IFN-y.
Interleukin-6 Protein rekombinan pada IL-6 ditemukan mempengaruhi pertumbuhan dan diferensiasi megakariosit, baik in vitro maupun in vivo. Gen IL-6 ditemukan pada lengan pendek kromosom 7, dan mengkode produksi polipeptida 26-kDa pada hampir semua sel jaringan dari sel T, fibroblast, makrofag, dan merupakan kunci regulasi terjadinya respon inflamasi. Produksi IL-6 bergantung pada adanya IL-1 dan TNF-, produksi sitokin oleh limfosit dan monosit sebagai respon fagositosis mikroorganisme, kompleks imun, dan beberapa stimulus imunitas didapat. Produksi IL-6 diatur secara primer oleh peningkatan transkripsi; elemen regulator yang bertanggung jawab untuk aktivasi IL-6 diantaranya nuclear factor-xB, protein adapter, CCAAT/enhancer binding protein a dan C/EBPb. IL-6
berkontribusi
terhadap
trombositosis
pada
inflamasi
dengan
menstimulasi produksi TPO dari hepar. Beberapa penelitian menunjukkan pasien dengan inflamasi menunjukkan peningkatan TPO. Stimulasi hepatosit oleh IL-6 menyebabkan peningkatan produksi TPO Mrna dan protein.
Interferon- Sitokin inflamasi ke dua yang berkontribusi dalam terjadinya trombositosis pada inflamasi adalah IFN-. interferon adalah protein yang dapat memunculkan keadaan antiviral pada sel mamalia. IFN- paling berperan terhadap efek hematologis, termasuk supresi langsung pertumbuhan koloni pembentuk eritroid dan aktivasi makrofag untuk mensekresi sejumlah sitokin inflamasi. IFN- diproduksi dengan mengaktivasi limfosit T dan sel Natural Killer sebagai respon mediator inflamasi TNF-, IL-12, dan IL-15. Efek hematologis paling menonjol yaitu aktivasi makrofag, dan penghambatan respon proliferative pada stem cell dan progenitor eritroid. Meskipun demikian, kontras dengan efek menginhibisi
terjadinya eritropoesis, sitokin menstimulasi pertumbuhan dan
diferensiasi megakariosit. Pasien dengan kondisi inflamasi dan trombositosis dapat memiliki penyebab tambahan terhadap terjadi peningkatan hitung platelet. Pada penelitian
terbaru, pasien dengan inflammatory bowel disease, trombositosis tidak ditemukan pada setengah subjek yang menerima terapi Fe.
Trombositosis akibat defisiensi besi
Pada anemia defisiensi besi berat, hitung platelet dapat meningkat hingga 2 juta sebagai akibat dari stimulasi sumsum tulang. Jumlah platelet biasanya kembali ke normal setelah inisiasi terapi zat besi. Pada pemeriksaan hitung darah lengkap, pada kasus dimana pasien mengalami perdarahan aktif, jumlah platelet meningkat. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa defisiensi besi dapat meningkatkan diferensiasi megakariopoiesis dan meningkatkan platelet tanpa memberikan perubahan pada megakariosit growth factors, terutama TPO. Trombositosis akibat defisiensi besi dapat terjadi untuk mempertahankan atau meningkatkan kapasitas koagulasi pada keadaan dimana terjadi perdarahan kronis. Platelet berasal dari megakariosit yang merupakan sel paling sedikti namun paling besar di sumsum tulang. Megakariopoiesis dan pembentukkan platelet diatur oleh hematopoietic growth factors.
Trombopoietin
merupakan
pengatur
utama
terjadinya
megakariopoiesis,
yang
menyebabkan pembaruan diri dan peningkatan sel induk hematopoiesis, proliferasi progenitor megakariosit, dan membantu pematangan hingga menjadi platelet. Mediator lain yang berperan yaitu sel induk dan interleukin 3, 6, 11. Belum diketahui bagaimana defisiensi besi dapat menyebabkan peningkatan jumlah platelet, namun efek langsung terhadap megakariopoiesis dan peningkatan sitokin pada trombopoiesis telah diusulkan. Meskipun kebanyakan pasien dengan trombositosis akibat inflamasi menunjukkan peningkatan produksi hormone, nilai TPO pada pasien dengan defisiensi besi dan trombositosis tidak meningkat. Kebalikannya, nilai EPO meningkat pada pasien dengan anemia defisiensi besi, dan bertanggungjawab terhadap terjadinya trombositosis. Konsisten dengan hipotesis ini, pemberian EPO pada hewan dan manusia menunjukkan peningkatan hitung platelet. Meskipun beberapa memperkirakan bahwa hal ini merupakan hasil dari reaktivasi silang dari EPO terhadap reseptor TPO, penelitian tentang pengikatan reseptor TPO dan EPO menyangkal hipotesis ini. Dan juga, progenitor megakariosit yang mempresentasikan reseptor EPO, dan ikatannya dengan hormone menyebabkan timbulnya sinyal biokimia intraselular seperti yang diinduksi oleh TPO.
Meskipun demikian, beberapa bukti menunjukkan mekanisme patofisiologi trombositosis lain selain anemia pada pasien dengan defisiensi besi. Misalnya, banyak pasien dengan anemia defisiensi besi tidak menunjukkan adanya trombositosis. Lebih lanjut, nilai EPO meningkat pada hampir semua jenis anemia, namun defisiensi besi satu-satunya anemia yang biasanya berhubungan dengan trombositosis, selain anemia karena penyakit kronik. Sehingga, meskipun beberapa bukti menunjukkan peningkatan EPO sebagai akibat dari anemia karena defisiensi besi berkontribusi terhadap terjadinya trombositosis, peningkatan EPO tidak bias sepenuhnya disebabkan karena hal itu.
Terapi
Terapi untuk trombositosis sama seperti terapi polisitemia reaktif yaitu men gobati penyakit yang mendasarinya. Pasien dengan trombositosis reaktif mungkin juga memerlukan terapi anti platelet seperti aspirin, untuk menurunkan risiko terjadinya thrombosis.
Analisa Kasus:
Pada pasien ini terdapat anemia dengan ditemukannya kadar hemo globin 4,3 g/dl dan pada pemeriksaan darah tepi didapatkan eritrosit hipokrom mikrositer yang mengesankan adanya penyakit kronik atau defisiensi Fe. Penyakit kronik pada pasien belum terdiagnosa. Namun berdasarkan gejala klinis dan anamnesa, didapatkan riwayat BAB hitam seperti aspal dan konjungtiva anemis. BAB hitam atau melena mengindikasikan adanya perdarahan pada saluran cerna bagian atas sehingga darah ikut terdigesti. Penyebab paling sering adalah ulkus peptikum, gastritis, duodenitis, dan esophagitis. Sehingga pada pasien ini, diduga mengalami inflamasi pada saluran cerna atas yang mengakibatkan terjadinya perdarahan yang menyebabkan hilangnya darah dan diikuti oleh defisiensi besi. Inflamasi dan defisiensi besi, seperti telah diuraikan diatas, dapat menjadi penyebab terjadinya trombositosis.
Referensi:
1. Ciesla, Betty. 2012. Hematology in Practice 2nd ed . Philadelphia: F. A. Davis Company. 2. Mehta, A. B., Hoffbrand, A. V. 2014. Haematology at a Glance 4th ed . UK: John Wiley & Sons, Ltd. 3. Kaushansky, K., et al. 2016. Williams Hematology 9th ed . USA: McGraw-Hill Education. 4. Evstatiev, Rayko., et al. Iron Deficiency Alters Megakaryopoiesis and Platelet Phenotype Independent of Thrombopoietin. American Journal of Hematology. http://dx.doi:10.1002/ajh.23682 [diakses tanggal 5 Oktober 2017] 5. Davey, Patrick. 2014. Medicine at a Glance 4th ed . UK: John Wiley & Sons, Ltd
