Anemia Hemolitik Pada Anak Devyta Christia Heldisani Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana Jln. Arjuna Utara No. Jakarta !!"!#.$ele%hone & '#(!) "*+,(#!- a/ & '#(!) "0,!10! Devyta.(#!0k+"12civitas.ukrida.ac.id Pendahuluan
Anemia meru%akan se3uah %ermasalahan kesehatan 4lo3al yan4 mem%en4aruhi 3aik ne4a ne4ara ra 3erk 3erkem em3an 3an4 4 mau% mau%un un ne4ar ne4araa maju maju den4a den4an n konse konseku kuens ensii terh terhada ada% % keseha kesehata tan n dan dan %erkem3an4an sosio,ekonomik.! Anemia da%at ditemukan dalam setia% kelom%ok umur- namun mayoritas ditemukan %ada 5anita hamil dan anak,anak.! 6ek klinis anemia 3er4antun4 %ada durasi dan tin4kat ke%arahannya. Anemia yan4 tim3ul secara akut da%at menye3a3kan ke4a4alan un4si kardiovaskular yan4 akan 3erlanjut %ada hi%oksemia dan hi%ovolemia yan4 a%a3ila tidak ditan4ani da%at menye3a3kan kerusakan otak- ke4a4alan multior4an 'multi 'multiorg organ an failure) failure),, dan kematian. Anemia yan4 terjadi secara %erlahan 'kronik) akan mem3erikan 5aktu 3a4i tu3uh untuk melakukan kom%ensasi sehin44a mem%erlam3at kom%likasi yan4 mun4kin terjadi- namun anemia 3erke%anjan4an da%at menye3a3kan 4a4al tum3uh kem3an4 %ada anak failure ' to to thrive). thrive). Anem Anemia ia %ada %ada anak anak umum umumny nyaa dise dise3a 3a3k 3kan an oleh oleh %enur %enuruna unan n %rodu %roduks ksii sel sel dara darah h mera merah h atau atau %enin4katan hemolisis.+ Anemia hemolitik meru%akan salah satu jenis anemia den4an etiolo4i dan tin4kat ke%arahan anemia yan4 3ervariasi dari anemia yan4 asimtomatik sam%ai men4ancam nya5a.! Pembahasan Anamnesis
Anamnesis meru%akan salah satu cara 3a4i seoran4 dokter untuk menda%atkan %emahaman men4enai %ermasalahan medis yan4 dihada%i oleh %asiennya sekali4us mem3antu seoran4 dokter untuk untuk menent menentukan ukan di4anos di4anosis is 3andin4 3andin4.. Anamn Anamnesi esiss dilaku dilakukan kan den4an den4an tujuan tujuan menda%a menda%atka tkan n
1
inormasi se3anyak mun4kin yan4 tentunya men4arah %ada %ermasalahan medis yan4 %asiennya alami.( Anamnesis harus dilakukan den4an teliti- teratur dan len4ka% karena se3a4ian 3esar data yan4 di%erlukan dari anamnesis untuk mene4akkan dia4nosis. Anamnesis da%at lan4sun4 dilakukan %ada %asien 'auto,anamnesis) atau terhada% keluar4a atau %en4antarnya 'alo,anamnesis) 3ila keadaan %asien tidak memun4kinkan untuk di5a5ancarai- misalnya %asien adalah anak 3ayi atau %asien dalam keadaan 4a5at,darurat- aasia aki3at stroke- %asien den4an 4an44uan kesadaran4an44uan ke%ri3adian dan lain se3a4ainya. Dalam melakukan anamnesis- 3e3era%a hal yan4 mutlak mutlak untuk untuk ditany ditanyakan akan antara antara lain lain ialah ialah identit identitas as %asien %asien-- keluha keluhan n utama utama %asien %asien-- ri5aya ri5ayatt %enyakit sekaran4- ri5ayat %enyakit dahulu- ri5ayat %enyakit keluar4a- dan ri5ayat sosial. 7erdasarkan skenario- anamnesis sudah diketahui- dimana & ! 8dentitas diri %asien & 9eoran4 anak laki,laki 3erusia ( tahun ( Keluhan Keluhan Utama Utama & Pucat Pucat sejak sejak 0 3ulan 3ulan yan4 yan4 lalu. lalu. 0 :i5a :i5aya yatt Pen Peny yakit akit 9eka 9ekara ran4 n4 & ;ud ;udah ah lela lelah h dan dan lesu lesu-- tid tidak ak ada ada ri5 ri5ay ayat at dema demam m dan dan %erdarahan. + :i5a :i5aya yatt Peny Penyak akit it Dahu Dahulu lu & , " :i5a :i5ay yat Kelu Keluar ar4 4a &, :i5ayat <3at &, 1 :i5aya ayat 9os 9osial &,
Pemeriksaan Fisik
Pada %enderita thalassemia %emeriksaan isik ditemukan adanya %ucat. Ada%un 5arna %ucat da%at dilihat %ada daerah den4an den4 an la%isan tanduk e%idermisnya %alin4 sedikit yaitu di kuku jari tan4an- 3i3ir dan mem3rane mukosa- khususnya mulut dan konjun4tiva ko njun4tiva %al%e3ral=ihat %al%e3ral =ihat ju4a a%akah ada sianosis. sianosis. 9elain itu %erlu dilihat dilihat a%akah ada ikterus 3isa dilihat di sklera sklera atau kulit.. 8kterus menunjukkan adanya hemolisis sel darah merah 3erle3ihan. 9elain itu di%eriksa ju4a a%akah adanya %em3esar hati dan lim%a. Pada %enderita talasemia da%at ditemukan %asien memiliki muka yan4 khas ' asies talasemia) karea adan ya hi%er%lasia sumsum tulan4. Pada %emeriksaan isik dida%ati & >
Pera Pera5a 5aka kan n %ende %endekk- 5aja 5ajah h dism dismor ori ik k
>
$D ? @#"# mmH4
2
>
9kler 9kleraa dan dan kulit kulit ikter ikterik ik-- conj conjun4 un4ti tiva va anemis anemis-- %er3 %er3es esar aran an he%ar he%ar 0cm di 3a5ah 3a5ah arcus arcus costae- =im%ha 9!
Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan dia4nostik %ada %asien thalasemia meli%uti %emeriksaan umum- %emeriksaan lanjut dan %emeriksaan khusus. Pemeriksaan umum meli%uti H3- ;CB- ;CH- morolo4i sel darah merah 'a%usan darah)- retikulosit.0 Pemeri Pemeriksa ksaan an lanjut lanjutan an meli%u meli%uti ti analis analisis is H3 terhad terhada% a% kadar kadar H3FH3F- H3A dan elektr elektroo oores resis is hemo4lo3in kadar 3esi- saturasi transerin dan eritin. Pemeriksaan khusus meli%uti & a. Analisis Analisis DNA DNA untuk menentukan menentukan jenis jenis mutasi mutasi %enye3a3 %enye3a3 thalasemia thalasemia.. 3. Anemia den4an kadar H3 3erkisar (,*4dl- kadar ;CB dan ;CH 3erkuran4retikulosit 3iasanya menin4kat dan fragilitas dan fragilitas osmotic menurun. c. am3aran am3aran darah te%i te%i mem%erlihat mem%erlihatkan kan mikrositi mikrositik k hi%okromhi%okrom- ra4mentasi ra4mentasi-- sel tar4et tar4et dan normoblast. d. Kadar Kadar H3F meni menin4k n4kat at antara antara !#,*#E !#,*#E-- kadar kadar H3A( 3isa normal normal-- rend rendah ah atau atau sedikit mein4kat. Penin4katan kadar H3A( meru%akan %arameter %entin4 untuk mene4akan dia4nosis %em3a5a siat thalasemia . 7esi 9erum- eritin dan saturasi transerin menin4kat.
Working Diagnosis
Dari anamnesis dan %emeriksaan isik di da%ati 3ah5a anak laki,laki terse3ut men4alami anemia hemolitik e.c $halassemia. Thalassemia
$halasemia $halasemia adalah suatu %enyakit keturunan yan4 diaki3atkan diaki3atkan oleh ke4a4alan ke4a4alan %em3entukan %em3entukan salah satu dari em%at rantai asam amino yan4 mem3entuk hemo4lo3in- sehin44a hemo4lo3in tidak ter3entuk sem%urna. $u3uh tidak da%at mem3entuk sel darah merah yan4 normal- sehin44a sel darah merah mudah rusak atau 3erumur %endek kuran4 dari !(# hari dan terjadilah anemia. Hemo4lo3in adalah suatu Gat di dalam sel darah merah yan4 3erun4si men4an4kut Gat asam dari %aru,%aru ke seluruh tu3uh- ju4a mem3eri 5arna merah %ada eritrosit. Hemo4lo3in manusia 3
terdiri dari %ersenya5aan hem dan 4lo3in. Hem terdiri dari Gat 3esi 'Fe) dan 4lo3in adalah suatu %rotein yan4 terdiri dari rantai %oli%e%tida. Hemo4lo3in %ada manusia normal terdiri dari ( rantai ala ') dan ( rantai 3eta '). Penderita $halasemia tidak mam%u mem%roduksi salah satu dari %rotein terse3ut dalam jumlah yan4 cuku%cuku% - sehin44a sel darah merahnya tidak ter3entuk den4an sem%urna. Aki3atnya hemo4lo3in tidak da%at men4an4kut oksi4en dalam jumlah yan4 cuku%.
Hemo4lo3in terdiri dari rantaian 4lo3in dan hem- teta%i %ada $halassemia terjadi 4an44uan %roduksi rantai atau . Dua kromosom !! mem%unyai satu 4en %ada setia% kromosom 'total dua 4en ) sedan4kan dua kromosom ! mem%unyai dua 4en %ada setia% kromosom 'total em%at 4en ). A3normalitas %ada 4en 4lo3in akan menye3a3kan deek %ada seluruh 4ensedan4kan a3normalitas %ada 4en rantai 4lo3in da%at menye3a3kan deek yan4 menyeluruh atau %arsial. %arsial. $halassem $halassemia ia diklasiika diklasiikasikan sikan 3erdasarkan 3erdasarkan rantai rantai 4lo3in 4lo3in mana yan4 men4alami men4alami deek- yaitu $halassemia dan $halassemia .+
$halasemia Ala $halasemia $halasemia ini dise3a3kan oleh mutasi salah satu atau seluruh 4lo3in rantai ala yan4 ada. en ala 'H7A! dan H7A() %ada kromosom !. 4
$halasemia ala terdiri dari& a. Silent Carrier State an44uan %ada ! rantai 4lo3in ala. Keadaan ini tidak tim3ul 4ejala sama sekali atau sedikit kelainan 3eru%a sel darah merah yan4 tam%ak le3ih %ucat. Perlu %emeriksaan la3oratorium khusus untuk mendeteksinya. 8ndividu terse3ut dikatakan se3a4ai carrier . 3. $halasemia Ala Ala $rait$halassemia $rait$halassemia Ala Ala ;inor an44uan an44uan %ada ( rantai 4lo3in 4lo3in ala. Penderita Penderita men4alami anemia rin4an den4an sel darah merah hi%okrom dan mikrositer- da%at menjadi carrier. c. Hemo4lo3in H Disease an44uan %ada 0 rantai 4lo3in ala. Penderita da%at 3ervariasi mulai tidak ada 4ejala sama sekali- hin44a anemia yan4 3erat yan4 disertai den4an %er3esaran lim%a 's%linome4ali). Pada ti%e ini %enderita serin4 memerlukan transusi darah untuk hidu%. Ketidakseim3an4an 3esar antara %roduksi rantai dan menye3a3kan akumulasi rantai di dalam eritrosit men4hasilkan 4enerasi H3 yan4 a3normal yaitu Hemo4lo3in H 'H3H +) d. $halasemia Ala ;ayorHemo4lo3in 7art an44uan %ada + rantai 4lo3in ala. $halasemia ti%e ini meru%akan kondisi yan4 %alin4 3er3ahaya %ada $halasemia ti%e ala. Kondisi ini tidak terda%at rantai 4lo3in yan4 di3entuk sehin44a tidak ada H3A atau H3F yan4 di%roduksi. Janin yan4 menderita ala $halasemia mayor %ada a5al kehamilan akan men4alami anemia- mem3en4kak karena kele3ihan cairan- %er3esaran hati dan lim%a. Janin ini 3iasanya men4alami ke4u4uran atau menin44al tidak lama setelah dilahirkan.
$halasemia 7eta $halasemia 3eta terjadi jika terda%at mutasi %ada satu atau dua rantai 4lo3in 3eta yan4 ada. $halass $halassemi emiaa 3eta 3eta dise3a3 dise3a3kan kan 4an44ua 4an44uan n %ada 4en 3eta 3eta yan4 yan4 terda% terda%at at %ada %ada kromos kromosom om !!. !!. Penyakit ini diturunkan secara resesi dan 3iasanya hanya terda%at di daerah tro%is dan su3tro%is serta di daerah den4an %revalensi malaria malaria yan4 endemik $halasemia 3eta terdiri dari&" •
$halassemia o
5
$i%e ini dise3a3kan tidak ada rantai 4lo3in yan4 dihasilkan. 9atu %erti4a %enderita $halassemia men4alami ti%e ini. •
$halassemia I
Pada kondisi ini- deisiensi %artial %ada %roduksi rantai 4lo3in terjadi. 9e3anyak !#,"#E dari sintesis rantai 4lo3in yan4 normal dihasilkan %ada keadaan ini. 9ecara klinis- $halassemia 3eta dikate4ori ke%ada& a. $halasemia 7eta $rait;inorHeteroGy4ous $rait;inorHeteroGy4ous $halasemia jenis ini memiliki satu 4en normal dan satu 4en yan4 a3normal. $halassemi $halassemiaa ini 3iasanya 3iasanya men4alami anemia anemia rin4an atau 3ahkan tidak menunjukkan menunjukkan sim%tom dan 3iasanya terdeteksi se5aktu %emeriksaan darah rutin yan4 ditandai den4an sel darah merah yan4 men4ecil 'mikrositer). 3. $halasemia 7eta 8ntermedia Kondisi ini kedua 4en men4alami mutasi teta%i masih 3isa %roduksi sedikit rantai 3eta 4lo3in. Penderita Pend erita men4alami anemia yan4 ya n4 derajatnya ter4antun4 dari derajat mutasi 4en yan4 terjadi. c. $halasemia 7eta ;ayor 'Cooleys Anemia) Anemia) Kondisi ini kedua 4en men4alami mutasi sehin44a tidak da%at mem%roduksi rantai 3eta 4lo3in. ejala muncul %ada 3ayi ketika 3erumur 0 3ulan 3eru%a anemia yan4 3erat. Penderita $halasemia mayor tidak da%at mem3entuk hemo4lo3in yan4 cuku% sehin44a ham%ir tidak ada oksi4en yan4 da%at disalurkan ke seluruh tu3uh yan4 lama kelamaan akan menye3a3kan kekuran4an <(- 4a4al jantun4 kon4esti- mau%un kematian. Penderita $halasemia mayor memerlukan transusi darah yan4 rutin dan %era5atan medis demi kelan4sun4an hidu%nya. Diagnosis Banding Anemia Defisiensi Besi
Anemia deisiensi 3esi adalah anemia yan4 tim3ul aki3at 3erkuran4nya %enyediaan 3esi untuk untuk eritro eritro%oes %oesisis- karena karena cadan4a cadan4an n 3esi 3esi koson4 koson4 'de%le 'de%leted ted iron iron store) store) yan4 yan4 %ada akhirn akhirnya ya men4aki men4aki3at 3atkan kan %em3ent %em3entukan ukan hemo4l hemo4lo3i o3in n 3erkur 3erkuran4. an4. AD7 AD7 ditand ditandai ai oleh oleh anemia anemia hi%okr hi%okrom om mikrositer dan hasil la3oratorium yan4 menunjukkan cadan4an 3esi koson4. Anemia deisiensi 6
3esi da%at dise3a3kan oleh karena rendahnya rendahn ya masukan 3esi- 4an44uan 4an44 uan a3sor3si- serta kehilan4an 3esi aki3at %erdarahan menahun&+ Kehilan4an 3esi se3a4ai aki3at %erdarahan menahun da%at 3erasal dari saluran cerna& aki3at aki3at dari tukak tukak %e%tik%e%tik- %emakai %emakaian an salisi salisilat lat atau atau N9A8DN9A8D- kanker kanker lam3un lam3un44- kanker kanker kolonkolondivertikulosis- hemoroid dan ineksi cacin4 tam3an4- terjadi hematuria atau hemo%toe. Faktor nutrisi- aki3at kuran4nya jumlah 3esi total dalam makanan- atau kualitas 3esi '3ioavaila3ilitas) 3esi yan4 tidak 3aik 'makanan 3anyak serat- rendah vitamin C- dan rendah da4in4 da4in4). ). ke3utuh ke3utuhan an 3esi 3esi menin4ka menin4katt & se%ert se%ertii %ada %remat %rematuri uritas tas.. an44ua an44uan n a3sor3 a3sor3si si 3esi 3esi & 4astrektomi- tro%ical s%rue atau kolitis kronik. ejala anemia deisiensi 3esi da%at di4olon4kan menjadi 0 4olon4an 3esar- yaitu& ejala umum& dise3ut se3a4ai sindrom anemia dijum%ai %ada anemia deisiensi 3esi a%a3ila kadar hemo4lo3in turun di 3a5ah 1,@ 4dl. ejalanya 3eru%a 3adan lemah- lesu- ce%at lelahmata 3erkunan4,kunan4- serta telin4a menden4in4. Anemia 3ersiat simtomatik jika hemo4lo3in telah turun di 3a5ah 1 4dl. Pada %emeriksaan isik dijum%ai %asien yan4 %ucat- terutama %ada konjun4tiva dan jarin4an di 3a5ah kuku.+ ejala khasnya adalah koilonychia 'yaitu kuku sendok- kuku menjadi ra%uh- 3er4aris, 4aris 4aris vertik vertikal al dan menjad menjadii cekun4) cekun4)-- atroi atroi %a%il %a%il lidah lidah '%ermu '%ermukaan kaan lidah lidah menjad menjadii licin licin dan men4kila% karena %a%il lidah men4hilan4)- stomatitis an4ularischeilosis 'adanya keradan4an %ada sudut mulut sehin44a tam%ak se3a4ai 3ercak 3er5arna %ucat ke%utihan)- disa4ia 'nyeri menela menelan n karena karena kerusa kerusakan kan e%itel e%itel hi%oa hi%oarin rin4)4)- atroi atroi mukosa mukosa 4aster 4aster sehin4 sehin44a 4a menim3 menim3ulk ulkan an akhloridia- %ica 'kein4inan untuk memakan 3ahan yan4 tidak laGim). Anemia hi%okromik mikrositer %ada ha%usan darah te%i- atau ;CB @# l dan ;CHC 0! E den4an salah satu dari& !. Dua dari ti4a ti4a %aramete %arameterr di 3a5ah 3a5ah ini & 3esi 3esi serum "# "# m4dl - $87C L0"# m4dl m4dl-- saturasi saturasi transerin !"E(. Ferit Feritin in seru serum m (# (# m4 m4ll0. Pen4e Pen4ecat catan an sums sumsum um tula tulan4 n4 den4a den4an n 3iru 3iru %rus %rusia ia menu menunju njukk kkan an cadan cadan4a 4an n 3esi 3esi '3ut '3utir ir,3 ,3ut utir ir hemosiderin) ne4ati+. Den4an %em3erian %em3erian sulas sulas erosu erosuss 0/(## m4hari m4hari 'atau 'atau %re%arat %re%arat 3esi lain lain yan4 setara) setara) selama selama + min44u disertai kenaikkan kadar hemo4lo3in le3ih dari ( 4dl. Anemia pada Penyakit Kronik
7
9alah 9alah satu satu anemia anemia yan4 yan4 %alin4 %alin4 serin4 serin4 terjad terjadii %ada %ada %asien %asien yan4 yan4 mender menderita ita 3er3a4 3er3a4ai ai %enyakit ke4anasan 'misalnya karsinoma- limoma- dan sarkoma) dan radan4 kronik 3aik yan4 ineksi 'misalnya a3ses %aru- tu3erculosis- osteomielitis- %neumonia- endokarditis 3akterialis) dan non ineksi 'misalnya arthritis rematoid- lu%us eritomatosus sistemik dan %enyakit jarin4an ikat lain- sarkoidosis- %enyakit Crohn).+ am3aran khasnya adalah& !.
8nde 8ndeks ks dan dan mor moro olo lo4i 4i eritr eritros osit it nor normo mosi siti tik k norm normokr okrom om ata atau u hi%o hi%okr krom om rin rin4a 4an n ';CB ';CB jara jaran4 n4 1" l)
(.
Anem Anemia ia 3ers 3ersi iat at rin rin4a 4an n dan tid tidak ak %ro4 %ro4re resi si 'hem 'hemo4 o4lo lo3i 3in n jara jaran4 n4 kura kuran4 n4 dari dari *-# *-# 4d 4dl) l) M 3eratnya anemia terkait den4an 3eratnya %enyakit
0.
7aik 7aik kada kadarr 3es 3esii ser serum um mau% mau%un un $87C $87C menu menuru runn- kada kadarr s$ s$rr nor norma mall
+.
Kadar eritin se serum normal atau men meniin4kat
".
Kadar Kadar 3esi 3esi cad cadan an4an 4an di sum sumsum sum tula tulan4 n4 're 'reti tikul kuloe oendo ndote tel) l) norm normal al tet teta% a%ii kada kadarr 3es 3esii dala dalam m eritro3las 3erkuran4. Pato4e Pato4enesi nesiss anemia anemia ini tam%akn tam%aknya ya terkai terkaitt den4an den4an menuru menurunny nnyaa %ele%as %ele%asan an 3esi 3esi dari dari
makroa4 ke %lasma- memendeknya umur eritrosit- dan res%ons eritro%oetin yan4 tidak adekuat terhada% anemia yan4 dise3a3kan oleh eek sitokin se%erti 8=,! dan $NF %ada eriti%oiesis. Anemia ini hanya terkoreksi den4an ke3erhasilan %en4o3atan %enyakit yan4 mendasari- dan tidak 3eres%ons terhada% tera%i 3esi 5alau%un kadar 3esi serum rendah. Pem3erian eritro%oietin rekom3inan mem%er3aiki keadaan anemia %ada 3e3era%a kasus. Pada 3anyak keadaan- anemia ini di%ersulit oleh anemia yan4 dise33akan oleh %enye3a3 lain- se%erti deisiensi 3esi- olat4a4a 4a4all
4inj 4injal al--
ke4a ke4a4a 4ala lan n
sums sumsum um
tula tulan4 n4--
hi%e hi%ers rs%l %len enis isme me--
kela kelain inan an
endo endokr krin in--
anem anemia ia
leukoeritro3lastik-dll.+ Etiologi
Anemia hemolitik da%at dise3a3kan oleh ( aktor yan4 3er3eda yaitu aktor intrinsik aktor ekstrinsik. !.
Faktor 8ntrinsik &
Oaitu kelainan yan4 terjadi %ada meta3olisme dalam eritrosit itu sendiri sel eritrosit. Kelainan karena aktor ini di3a4i menjadi ti4a macam yaitu& Keadaan ini da%at di3a4i menjadi 0 4olon4an- yaitu& 8
a.
an44uan struktur dindin4 eritrosit •
9erositosis
Penye3a Penye3a3 3 hemoli hemolisis sis %ada %enyaki %enyakitt ini didu4a didu4a dise3a3 dise3a3kan kan oleh oleh kelaina kelainan n mem3ra mem3ran n eritr eritrosi osit. t. Kadan4, Kadan4,kada kadan4 n4 %enyakit %enyakit ini 3erlan 3erlan4su 4sun4 n4 rin4an rin4an sehin4 sehin44a 4a sukar sukar dikenal dikenal.. Pada Pada anak anak 4ejala 4ejala anem anemia iany nyaa le3i le3ih h meny menyol olok ok dari% dari%ad adaa den4a den4an n ikte ikteru rusny snyaa- seda sedan4k n4kan an %ada %ada oran4 oran4 de5a de5asa sa se3al se3alik ikny nya. a. 9uat 9uatu u ine ineks ksii yan4 yan4 rin4 rin4an an saja saja suda sudah h da%at da%at menim menim3ul 3ulka kan n kris krisis is a%la a%last stik ik Kelainan radiolo4is tulan4 da%at ditemukan %ada anak yan4 telah lama menderita kelainan ini. Pada +#,@#E %enderita %e nderita serositosis ditemukan kolelitiasis." •
Pada %enyakit ini "#,*#E dari eritrositnya 3er3entuk oval 'lonjon4). Dalam keadaan normal 3entuk eritrosit ini ditemukan kira,kira !",(#E saja. Penyakit ini diturunkan secara dominan menuru menurutt hukum hukum mendel mendel.. Hemoli Hemolisis sis 3iasany 3iasanyaa tidak tidak se3era se3eratt seros serosito itosis sis.. Kadan4 Kadan4,ka ,kadan4 dan4 ditemukan kelainan radiolo4is tulan4. 9%lenektomi 3iasanya da%at men4uran4i %roses hemolisis dari %enyakit ini. •
A,3eta li%ro%oteinemia
Pada %enyakit ini terda%at kelainan 3entuk eritrosit yan4 menye3a3kan umur eritrosit terse3ut menjadi menjadi %endek. Didu4a kelainan kelainan 3entuk eritrosit eritrosit terse3ut terse3ut dise3a3kan oleh kelainan kelainan kom%osisi kom%osisi lemak %ada dindin4 sel. 3.
an44uan %em3entukan nukleotida
Kelainan ini da%at menye3a3kan dindin4 eritrosit mudah %ecah- misalnya %ada %anmielo%atia ti%e anconi. Anemia hemolitik oleh karena kekuran4an enGim yaitu&
Deinisi 4lucose,, %hos%hate,Dehydro4enase ',PD) Deisiensi lutation reduktase Deisiensi lutation Deisiensi Piruvatkinase Deisiensi $riose Phos%hate,8somerase '$P8) Deisiensi dioso4liserat mutase Deisiensi Heksokinase Deisiensi 4liseraldehid,0,osat dehidro4enase
9
c.
Hemo4lo3ino%atia
Pada 3ayi 3aru lahir H3F meru%akan 3a4ian ter3esar dari hemo4lo3innya '*"E)- kemudian %ada %erkem3an4an selanjutnya konsentrasi H3F akan menurun- sehin44a %ada umur satu tahun telah menca%ai keadaan yan4 normal. 9e3enarnya terda%at ( 4olon4an 3esar 4an44uan %em3entukan hemo4lo3in hemo4lo3in ini- yaitu& an44uan struktural struktural %em3entukan hemo4lo3in 'hemo4lo3in 'hemo4lo3in a3normal). ;isal H39- H36 dan lain,lain. an44uan jumlah 'salah satu atau 3e3era%a) rantai 4lo3in. ;isal talasemia (.
Faktor 6kstrinsik &
Oaitu Oaitu kelainan yan4 terjadi terjadi karena hal,hal diluar eritrosit. eritrosit. Aki3at reaksi non imumitas imumitas & karena 3ahan kimia o3at. Aki3at reaksi imunitas & karena eritrosit yan4 di3unuh oleh anti3odi yan4 di3entuk oleh tu3uh sendiri. Hematopoiesis
Hemato%oiesis sudah terjadi sejak etus- namun terda%at lokasi anatomis hemato%oiesis yan4 3er3eda %ada oran4 de5asa. Hemato%oiesis etus terjadi %ada ti4a lokasi anatomis& meso3lastikhe%atik- dan myeloid.!+ Hemato%oiesis meso3lastik terjadi %ada struktur ekstraem3rionik- secara %rinsi% di yolk sacsac- dan mulai terjadi antara hari ke,!# dan hari ke,!+ masa kehamilan. Pada masa kehamilan antara min44u ke, dan ke,@- liver men44antikan yolk men44antikan yolk sac se3a4ai lokasi %rimer hemato%oiesis dan antara min44u ke,!# dan ke,!( hemato%oiesis ekstraem3rionik sudah tidak terjadi. Hemato%oiesis he%atik terjadi se%anjan4 masa 4estasi- namun %ada trimester kedua mulai men4a men4ala lami mi %enur %enuruna unan n seir seirin in4 4 den4a den4an n %enin %enin4ka 4kata tan n hemat hemato%o o%oie iesi siss %ada %ada sums sumsum um tula tulan4 n4 'myeloid). =iver teta% menjadi or4an hemato%oietik yan4 dominan sam%ai masa 4estasi (#,(+ min44u.!+ Pada Pada 3ulan 3ulan akhir akhir masa masa kehamil kehamilan an dan setela setelah h kelahi kelahiran ran-- sel darah merah merah secara secara eksklusi di%roduksi oleh sumsum tulan4.@ Pluripotential hematopoietic stem cell (PHSC) meru%akan sel tun44al dari sumsum tulan4 yan4 meru%akan induk dari seluruh sel darah dan mam%u untuk melakukan self-re melakukan self-renewal newal .!+-!" Adanya kemam% kemam%uan uan self-re self-renewal newal menye3a3kan menye3a3kan kemam%uan sumsum tulan4 untuk terus mem%roduksi sel,sel darah- 5alau%un jumlahnya akan semakin 3erkuran4 seirin4 den4an 3ertam3ahnya usia.!"
10
Pert Pertum um3u 3uha han n dan dan die diere rens nsia iasi si dari dari stem cell sam% sam%ai ai sel sel dara darah h de5a de5asa sa yan4 yan4 s%es s%esi iik ik mem3utuhkan ke3eradaan dari hematopoietic growth factor .1 Epidemiologi
Kuran4 le3ih 0E dari %enduduk dunia mem%unyai 4en thalassemia dimana an4ka kejadian tertin44i sam%ai den4an +#E kasus adalah di Asia.Di Asia. Di 8ndonesia thalassemia meru%akan %enyakit ter3any ter3anyak ak diantar diantaraa 4olon4a 4olon4an n anemia anemia hemoli hemoliti tik k den4an den4an %enye3a3 %enye3a3 intrak intrakor% or%usk uskule uler. r. Jenis Jenis thalassemia ter3anyak yan4 ditemukan di 8ndonesia adalah thalassemia 3eta mayor se3anyak "#E dan thalas thalassem semia ia MH36 MH36 se3anya se3anyak k +"E. Frekuen Frekuensi si %em3a5 %em3a5aa siat siat thalas thalassem semia ia untuk untuk 8ndonesia ditemukan 3erkisar antara 0,!#E. 7ila rekuensi 4en thalassemia "E den4an an4ka kelahiran (0 dan jumlah %o%ulasi %enduduk 8ndonesia se3anyak (+# juta- di%erkirakan akan lahir 0### 3ayi %em3a5a 4en thalassemia setia% tahunnya.
Etiologi
$halassemia 3ukan %enyakit menular melainkan %enyakit yan4 diturunkan secara 4enetik dan resesi resesi. . Pada manusi manusiaa kromoso kromosom m selalu selalu ditemu ditemukan kan 3er%as 3er%asan4a an4an. n. 9eoran4 9eoran4 %em3a5 %em3a5aa siat siat thalassemia tam%ak normalsehat- se3a3 masih mem%unyai ! 3elah 4en dalam keadaan normal 'da%a 'da%att 3er 3erun un4s 4sii den4a den4an n 3aik 3aik). ). 9eor 9eoran an4 4 %em3 %em3a5 a5aa sia siatt thal thalas asse semi miaa jara jaran4 n4 meme memerl rluka ukan n %en4o3atan. 7ila kelainan 4en 4lo3in terjadi %ada kedua kromosom- dinamakan %enderita thalassemia 'HomoGi4ot;ayor).
Kedua 3elah 4en yan4 sakit terse3ut 3erasal dari kedua oran4 tua yan4 masin4,masin4 mem3a5a siat thalassemia. Pada %roses %em3uahan- anak hanya menda%at se3elah 4en 4lo3in dari i3unya dan dan se3el se3elah ah la4i la4i dari dari ayahn ayahnya ya.. 7ila 7ila kedua kedua oran oran4 4 tuany tuanyaa masi masin4 n4,m ,masi asin4 n4 %em3 %em3a5 a5aa sia siatt thalassemi thalassemiaa maka %ada setia% %em3uahan %em3uahan akan terda%at terda%at 3e3era%a 3e3era%a kemun4kinan. kemun4kinan. Kemun4kinan Kemun4kinan %ertama si anak menda%atkan menda%a tkan 4en 4lo3in yan4 3eru3ah '4en thalassemia) dari 3a%ak dan i3unya maka anak akan menderita thalassemia. 9edan4kan 3ila anak hanya menda%at se3elah 4en thalassemia dari i3u atau ayah maka anak hanya mem3a5a %enyakit ini. Kemun4kinan lain adalah anak menda%atkan 4en 4lo3in normal dari kedua oran4 tuanya.
11
Jika kedua oran4 tua tidak menderita $halassaemia trait%em3a5a siat $halassaemia- maka tidak mun4kin mereka menurunkan $halassaemia trait%em3a5a siat $halassaemia atau $halassaemia mayor mayor ke%ada ke%ada anak,a anak,anak nak mereka mereka.. 9emua 9emua anak,an anak,anak ak mereka mereka akan akan mem%uny mem%unyai ai darah darah yan4 yan4 normal.
A%a3ila salah seoran4 dari oran4 tua menderita $halassaemia trait%em3a5a siat $halassaemia sedan4kan yan4 lainnya tidak- maka satu di3andin4 dua '"#E) kemun4kinannya 3ah5a setia% anak,anak mereka akan menderita $halassaemia trait%em3a5a siat $halassaemia- tidak seoran4 diantara anak,anak mereka akan menderita $halassaemia mayor.
A%a3ila kedua oran4 tua menderita $halassaemia trait%em3a5a siat $halassaemia- maka anak, anak mereka mun4kin akan menderita menderita $halassaemia $halassaemia trait%em3 trait%em3a5a a5a siat $halassaemia $halassaemia atau mun4kin ju4a memiliki darah yan4 normal- atau mereka mun4kin ju4a menderita $halassaemia mayor.
Patofisiologi
Kele3ihan %ada rantai al%ha ditemukan %ada 3eta thalasemia dan kele3ihan rantai 3eta dan 4ama ditemukan %ada al%ha thalasemia. Kele3ihan rantai %oli%e%tida ini men4alami %resi%itasi dalam sel eritrosit. lo3in intra eritrosik yan4 men4alami %resi%itasi- yan4 terjadi se3a4ai rantai %oli%e%tida al%a dan 3eta- atau terdiri dari hemo4lo3in tak sta3il,3adan HeinG- merusak sam%ul eritrosit dan menye3a3kan hemolisis. :eduksi dalam hemo4lo3in menstimulasi 3one marro5 mem%roduksi :7C yan4 le3ih. Dalam stimulasi yan4 konstan %ada 3one marro5- %roduksi :7C secara terus,menerus %ada suatu suatu dasar dasar kronik kronik-- dan den4an den4an ce%atny ce%atnyaa destru destruksi ksi :7C:7C- menim3 menim3ulk ulkan an tidak tidak adekuat adekuatnya nya sirkulasi hemo4lo3in. Kele3ihan %roduksi dan destruksi :7C- menim3ulkan tidak adekuatnya
12
sirkul sirkulasi asi hemo4l hemo4lo3i o3in. n. Kele3i Kele3ihan han %roduk %roduksi si dan destru destruksi ksi :7C menye3a3 menye3a3kan kan 3one 3one marro5 marro5 menjadi ti%is dan mudah %ecah atau ra%uh. Penye3a Penye3a3 3 anemia anemia %ada %ada talase talasemia mia 3ersi 3ersiat at %rimer %rimer dan sekunde sekunderr. Penye3a3 Penye3a3 %rimer %rimer adalah adalah 3erkuran4nya sintesis H3 A dan eritro%oesis yan4 tidak eekti disertai %en4hancuran sel,sel eritrosit eritrosit intramedule intrameduler. r. Penye3a3 sekunder sekunder adalah karena deisiensi deisiensi asam olat-3erta olat-3ertam3ahny m3ahnyaa volume %lasma intravaskuler yan4 men4aki3atkan hemodilusi- dan destruksi eritrosit oleh system retikuloendotelial dalam lima dan hati. Penelitian 3iomolekular menunjukkan adanya mutasi DNA %ada 4en sehin44a %roduksi rantai ala atau 3eta dari hemo4lo3in 3erkuran4. $ejadinya hemosiderosis meru%akan hasil kom3inasi antara transusi 3erulan4-%enin4katan a3sor%si 3esi dalam usus karena eritro%oesis yan4 tidak eekti- anemia kronis serta %roses hemolysis.@ ejala Klinis
$anda dan 4ejala dari %enyakit thalassemia adalah anemia hemolitik yan4 dise3a3kan oleh kekuran4an oksi4en di dalam aliran darah. Hal ini terjadi karena tu3uh tidak cuku% mem3uat sel, sel darah merah dan hemo4lo3in.1 7erikut meru%akan 4ejala umum dari & $halassemia ;ayor& • • • • • • • • • • • • • • •
(.
Pucat =emah Anoreksia 9esak na%as Peka ran4san4 $e3alnya $e3alnya tulan4 kranial Pem3esaran hati dan lim%a he%atos%lenome4ali ;eni%isnya tulan4 kartila4o- nyeri tulan4 Disritmia 6%istaksis 9el darah merah mikrositik dan hi%okromik Kadar H3 kuran4 dari "4ram!## ml Kadar 3esi serum tin44i 8kterik Penin4katan %ertum3uhan asial mandi3ular mata si%it- dasar hidun4 le3ar dan datar. $halasemia ;inor 13
• • •
Pucat Hitun4 sel darah merah normal Kadar konsentrasi hemo4lo3in menurun ( sam%ai 0 4ram !##ml di 3a5ah kadar normal 9el darah merah mikrositik dan hi%okromik sedan4
Penderita $halasemia ala atau 3eta da%at men4alami anemia rin4an. Anemia rin4an da%at mem3uat %enderita merasa lelah dan hal ini serin4 disalahartikan menjadi anemia kekuran4an Gat 3esi. $halasemia ala silent carrier umumny carrier umumnyaa tidak memiliki memiliki tanda,tanda atau 4ejala. Hal ini terjadi karena kekuran4an %rotein ala 4lo3in tidak terlalu 3anyak sehin44a hemo4lo3in dalam darah masih da%at 3ekerja den4an normal. Penderita 3eta $halasemia intermedia da%at men4alami anemia rin4an sam%ai den4an sedan4. 9elain itu ju4a da%at diikuti den4an masalah kesehatan lainnya- se%erti& a. ;en4ham ;en4ham3at 3at %ertu %ertum3u m3uhan han dan dan %erkem %erkem3an 3an4an 4an anak anak 3. ;asalah tulan4$halasemia da%at menye3a3kan sumsum tulan4 tidak 3erkem3an4. Hal ini menye3a3kan luas tulan4 mele3ihi normal dan tulan4 menjadi ra%uh. c. Pem3 Pem3es esar aran an lim% lim%aa Penderita hemo4lo3in H disease da%at men4alami anemia den4an tin4kat yan4 3erat. $anda $anda dan 4ejala akan muncul dalam ( tahun %ertama kehidu%annya. Penderita akan men4alami anemia 3erat dan masalah kesehatan serius lainnya- se%erti& • • • • • • •
Pucat dan lesu Nasu makan menurun Urin le3ih %ekat Pertum3uhan dan %erkem3an4an terham3at Kulit 3er5arna kekunin4an Pem3esaran hati dan lim%a ;asalah tulan4 'terutama tulan4 5ajah)
Komplikasi
14
Penum%ukan 3esi- %ada %enderita talasemia da%at terjadi kadar 3esi 3erle3ihan karena %enyakit ini sendiri atau dari transusi 3erulan4 yan4 diterima. $erlalu $erlalu 3anyak 3esi akan mem3uat 4an44uan %ada hati- jantun4- dan sistem endokrin- termasuk mem%en4aruhi hormon, hormon yan4 di%roduksi. Penderita talasemia ju4a memiliki %enin4katan resiko terhada% ineksi a%ala4i jika telah dilakukan s%lenektomi. Deormitas tulan4 da%at terjadi %ada talasemia karena eks%ansi sumsum tulan4- yan4 akan mem3uat tulan4 menjadi le3ar. Aki3atnya akan mem3uat stuktur tulan4 menjadi a3normal terutama di muka dan tenkorak. 6ks%ansi sumsum tulan4 ini ju4a mem3uat tulan4 menjadi le3ih ti%is dan ra%uh- menin4katkan resiko terjadinya raktur. 9%lenome4aly- =im%a memm3antu mela5an ineksi dan menyarin4 materi yan4 tidak di3utuhkan- se%erti sel darah merah tua atau sel darah merah yan4 rusak. $alasemia $alasemia serin4 diikuti den4an den4an terjad terjadiny inyaa destru destruksi ksi %ada 3anyak 3anyak sel darah darah merahmerah- dan hal ini menye3a3 menye3a3kan kan lim%a lim%a mem3esar. 9%lenome4ali da%at makin mem%er3erat anemia karena da%at men4uran4i hidu% sel darah merah yan4 ditransusi. Ham3atan %ertum3uhan- anemia da%at menye3a3kan %ertum3uhan terham3at. Pu3ertas ju4a mun4kin mun4k in terlam3at %ada anak a nak den4an talasemia. 9elain itu- 4kelainan jantun4 se%erti 4a4al jantun4 kon4esti dan aritmia ju4a 3erkaitan den4an talasemia 3erat.1-@
Pen!egahan
Konselin4 4enetik. $alasemia da%at diturunkan dari %asien yan4 asimtomtik- jika kedua oran4tua meru%akan karier. Di%erlukan dia4nosis yan4 %asti untuk konselin4 %ada %asan4an tentan4 resikonya. Dokter yan4 telah ahli akan men4identiikasi resiko yan4 akan terjadi a4ar %asan4an oran4tua men4erti akan kondisi yan4 akan terjadi. ;etode yan4 le3ih modern untuk men4identiikasi janin dalam kandun4an se3elum lahir atau dise3ut PND 'Pre Natal Dia4nosis). Dia4nosis). 8ndikasi 8ndikasi untuk melakukan melakukan %rosedur ini ke%ada 5anita yan4 hamil yaitu- keduanya adalah talasemia ! karier- keduanya adalah talasemia karier- satu talasemia karier- sementara satunya hemo4lo3in e karier. PND dilakuakn den4an U9 %ada akhir trimester %ertama den4an chorionic vili sam%lin4 'CB9) yan4 dilakukan dokter ahli.@
Penatalaksanaan
$alasemia 15
Pada talasemia trait umumnya tidak memerlukan %en4o3atan-- karena anemia mereka san4at rin4an atau tidak ada karena kom%ensasi dari %enin4katan sel darah merah. Pada %enderita H3H disease- anemia yan4 terjadi rin4an sam%ai sedan4. $ransusi darah terkadan4 dilkukan saat h3 san4at rendah. $ransusi yan4 %eriodik dan serin4 adalah hal yan4 jaran4 di3utuhkan.@
$alasemia Pada talasemia talasemia minor tidak di%erlukan di%erlukan tera%i. Pada $alasemi $alasemiaa intermedia intermedia transusi transusi hanya di3erikan jika ada indikasi indikasi se%erti& se%erti& 4an44uan 4an44uan %ertum3uhan%ertum3uhan- kondisi stress stress sementara sementara 'kehamilan- ineksi) maniestasi klinis anemia- 4a4al jantun4 kon4esti- ulkus tun4kai.+ Untuk %asien den4an thalassemia M mayor- transusi darah yan4 teratur %erlu dilakukan untuk mem%ertahankan hemo4lo3in diatas !#4dl setia% saat. Hal ini 3iasanya mem3utuhkan (,0 unit tia% +, min44u. Darah se4ar yan4 telah disarin4 untuk memisahkan leukosit- men4hasilkan eritrosit den4an ketahanan yan4 ter3aik dan reaksi %alin4 sedikit. Hemosiderosis adalah aki3at tera%i transusi jan4ka %anjan4 yan4 tidak da%at dihindari karena setia% "## ml darah mem3a5a kira,kira (## m4 3esi ke jarin4an yan4 tidak da%at diekskresikan secara isiolo4is. $era%i kelasi 3esi di4unakan untuk mence4ah dan men4o3ati %enim3unan 3esi. <3at,o3at yan4 di4unakan 3eserta dosis yan4 direkomendasikan terda%at %ada ta3el !.+ $a3el !. $era%i Kelasi 7esi %ada Penderita $alasemia.+ Terapi Deferasiro#
•
• •
DF$
• •
"ekomendasi Dosis a5al (# m4k4hari %ada %asien yan4 cuk% serin4 men4alami
transuse 0# m4k4hari %ada %asien den4an kadar kele3ihan 3esi yan4 tin4i !#,!" m4k4hari %ada %asien den4an kadar kele3ihan 3esi yan4 rendah (#,+# m4k4 'anak,anak)- ? "#,# m4k4 'de5asa Anak 0 tahun- kuran4i dosis dan lakuka kan n
%em %e man anttua uan n
%ertum3uhan dan %erkem3an4an tulan4. Deferiprone • 1" m4k4hari • Da%at kom3inasikan den4an DF< 3ila DF< tidak eekti Pada masa lalu- %enderita thalasemia mayor yan4 secara rutin menda%at transuse darah akan akan menin4 menin44al 4al saat saat usia usia 3elasa 3elasan n tahun tahun aki3at aki3at %enum% %enum%ukan ukan 3esi. 3esi. Namun Namun sekara sekaran4 n4 %asien %asien thalasemia mayor da%at men4ikuti tera%i re4imen transuse dan kelasi 3esi. Pen4o3atan den4an
16
kelasi 3esi ini menaikan menaikan tin4kat tin4kat hara%an hara%an hidu% %asien hin44a menca%ai usia 0#,an. Asam olat di3erikan (," m4hari untuk memenuhi ke3utuhan yan4 menin4kat jika asu%an diet 3uruk. 9%lene 9%lenektom ktomii- den4an den4an indika indikasi si lim%a lim%a yan4 terlal terlalu u 3esar 3esar-- sehin44a sehin44a mem3ata mem3atasi si 4erak 4erak %enderita- menim3ulkan men im3ulkan %enin4katan tekanan intraa3dominal dan 3ahaya terjadinya ru%tur- ju4a dilakukan untuk men4uran4i ke3utuhan darah. 9%lenektomi se3aiknya dilakukan %ada umur " tahun keatas saat un4si lim%a dalam sistem imun da%at diam3il alih oleh or4an lomoid. " 8munisasi terutama terhada% virus he%atitis 7 dan C %erlu dilakukan untuk mence4ah ineksi virus terse3ut melalui tu3uh. 9ecara 3erkala dilakukan %emantauan un4si or4an se%erti jantun4hati- %aru- endokrin termasuk kadar 4lukosa darah- 4i4i- telin4a- mata- dan tulan4. $rans%lantasi sel %unca alo4enik mena5arkan kemun4kinan sem3uh %ermanen. $in4kat ke3erhasilan adalah @#,*#E %ada %asien,%asien mudah den4an kelat yan4 3aik tan%a i3rosis hati atau he%atome4ali.!
Prognosis
7ayi den4an H3 7arts hidro% etalis menin44al dalam kandun4an atau 3isa lahir ta%i menin44al 3e3era%a jam setelah dilahirkan. 7e3era%a %asien den4an H3H disease 3isa hidu% den4an usia %enuh. Pasien den4an talasemia intermedia da%at dihara%kan untuk hidu% hin44a usia %erten4ahan- 5alau%un 3e4itu %enum%ukan 3esi dan kelainan tulan4 da%at terjadi %ada dekade keti4a. 9edan4kan %asien talasemia major yan4 menjalankan tera%i transusi dan kelasi 3esi yan4 3aik memiliki hara%an hidu% hin44a usia 0#,+# tahun Kesimpulan
$alasemia meru%akan kelainan %ada sintesis rantai 4lo3in yan4 diaki3atkan terjadinya deek 4enetik %ada kromosok !! atau ! yan4 men4atur sintesis rantai 4lo3in. Aki3atnya terjadi %enurunan sintesis hemo4lo3in normal dan menim3ulkan anemia den4an derajat ke%arahan 3er3eda,3eda ter4antun4 den4an deek 4en yan4 terjadi. Pada umumnya talasemia di3a4i menjadi talasemia dan talasemia . ejala klnis yan4 ditemukan %ada %asien talasemia adalah 4ejala,4ejal 4ejala,4ejalaa anemia se%erti %ucat- ce%at lelah lalu ikterusikterus- he%atos%lenom he%atos%lenome4alie4ali- deormitas deormitas tulan4 terutama yan4 terlihat %ada 5ajah %asien. 7erdasarkan yan4 telah dijelaskan %ada tulisan ini- maka hi%otesis yan4 diam3il %ada kasus k asus 3enar.
17
Daftar Pustaka !. Ho3rand Ho3rand AB AB. Ka%ita Ka%ita selekta selekta hematolo4i. hematolo4i. 6disi . Jakarta& 6C (#!0. h. @(,*!. (. leadle leadle J. At a 4lance 4lance anamnesis anamnesis dan %emeriksa %emeriksaan an isik. isik. 6rlan44a& 6rlan44a& Jakarta Jakarta (##1. h. @". 0. 7ickley =9=9- 9Gila4yi 9Gila4yi P. 7ates 7ates 3uku ajar ajar %emeriksaan %emeriksaan isik isik dan ri5ayat ri5ayat kesehata kesehatan.6dis n.6disii @. Jakarta& 6C (##*. h.!#0. +. 9udoyo 9udoyo AW-9etiyo 9etiyohad hadii 7-Al5i 7-Al5i 8-9imadi 8-9imadi3rat 3rataa ;-9eti ;-9etiati ati 9. 7uku 7uku ajar ajar ilmu ilmu %enyaki %enyakitt dalam dalam jilid ii. 6disi ". Jakarta& 8nterna Pu3lishin4 Pu3lishin4 (##*. h.!!!(,0!01@,*0.
18
". ;ansjoer ;ansjoer AA- $riant $riantii K- 9avitri 9avitri :- dkk. Ka%ita Ka%ita selekta selekta kedoktera kedokteran. n. 6disi 0. Jilid Jilid !. Jakart Jakarta& a& ;edia Aescula%ius (##@. h.+*@. . 7akta 8;8;- Hematolo4i Hematolo4i klinik klinik rin4kas. rin4kas. Jakarta& Jakarta& 6C (##1. (##1. h.@*,*. h.@*,*. 1. A3doerrachman A3doerrachman ;H- Aiandi Aiandi ;7- A4usman A4usman 9- Alatas Alatas H- dkk. dkk. 8lmu kesehatan kesehatan anak. anak. Jilid Jilid !. Jakarta& 7a4ian ilmu kesehatan anak FKU8 (##1. h.+++,1. @. Harte Hartevel veld d C=C=- Hi44 Hi44ss D:. D:. :evi :evie5 e5 ,th ,thal alas assem semia ia..
19
