TENTIR I MODUL METABOLIK & ENDOKRIN 2009 DIVISI TENTIR 2007 NICHI-AGHIS-ANISA PN-GANDA-VENITA-NAFISAH-CHRISTOPHERIRA-ANDY-BILA-FITRI-DEVI
Molekul sinyal dilepaskan oleh sel dan bekerja mempengaruhi sel yang berada di sekitarnya. Autokrin Molekul sinyual dilepaskan oleh sel dan bekerja mempengaruhi sel itu sendiri Endokrin Molekul sinyal dilepaskan oleh sel ke dalam aliran darah dan bekerja mempengaruhi sel target yang terletak jauh o
•
o
•
o
TENTIR HISTOFISIOLOGI ENDOKRIN Kelenjar dan Sekresi
Sekresi: Proses biosintesis intraselular Transformasi molekul-molekul molekul-molekul kecil menjadi produk yang lebih kompleks Produk secara aktif akan dilepaskan ke ekstraselular Kelenjar (kelompok sel yang menjalankan fungsi sekresi) dibagi menjadi 2 jenis, yakni kelenjar eksokrin eksokrin dan kelenjar endokrin: endokrin: Kelenjar eksokrin Produk disekresikan melalui system duktus Reticulum endoplasma kasar sangat ekstensif Kompleks golgi dan granul sekretori terkonsentrasi apda daerah apical sel Kelenjar endokrin Kelenjar tanpa duktus, berasal dari invaginasi epitel permukaan yang kehilangan hubungan hubungan dengan epitel epitel asalnya Produk berupa hormone, disekresikan ke dalam pembuluh darah Pada ummnya merupakan organ tersendirihipofisis, tiroid, paratiroid, adrenal, badan pineal, ovaium, plasenta Merupakan bagian dari organ yang merupakan kelenjar eksokrinpulau langerhans pada pancreas, sel leydig pada testis. • •
•
•
o o o
•
o
o o
o
diperantarai oleh molekul sinyal. Ada 3 jenis komunikasi Komunikasi antarsel diperantarai antarsel (mohon skema gambar dilihat pada slide): Parakrin •
Kelenjar Endokrin
Mikroskopik secara umum: Mengandung banyak sel sekretorik Terdapat banyak pembuluh kapiler (fenestrated capillaries) atau sinudoid (tempatnya menyalurkan hasil sekresinya lengsung ke pembuluh darah) Terbagi 2 kelompok besar: Kel. endokrin yg mensekresikan peptida (hormon peptida) Kel. endokrin yg mensekresikan steroid (hormon steroid) • •
• •
Kelenjar endokrin pensekresi hormone peptide
Kelenjar endokrin pensekresi hormone steroid
Struktur sel serupa dengan sel Reticulum endoplasma halus sangat kelenjar eksokrin yang mensekresi ekstensif protein Reticulum Reticulum endopl endoplasma asma kasar kasar ekstensif ekstensif Reticulum Reticulum endopl endoplasma asma kasar kasar hanya sedikit Kompleks golgi jukstanuklear (di dekat inti sel) besar Contoh: Contoh: Sel beta pulau langerhans Sel Leydig pada testis pada pancreas Ovarium Sel folikular pada kelenjar Adrenal tiroid •
• •
•
•
Mekanisme kerja hormone: Hormon bekerja selektif pd organ target Diperantarai oleh reseptor pd permukaan sel target • •
•
Reseptor: mempunyai afinitas yang tinggi terhadap hormon Selalu dlm keadaan dinamis, jumlah sangat bervariasi Jumlah reseptor dapat berubah tergantung pd: Status diferensiasi sel Pengaruh pajanan hormon spesifik – –
•
Sistem Endokrin:
3 Komponen utama Organ endokrin mayor: organ tunggal yg berfungsi sintesis, tempat •
penyimpanan, dan sekresi •
– –
•
Reseptor hormone peptide berbeda dengan reseptor hormon steroid:
Reseptor hormon peptida Merupakan molekul protein integral yg terdapat pd membran sel Hormon peptida masuk ke dalam sel dg cara berikatan dg reseptornya di membran sel Reseptor hormon steroid Terdapat di dalam sitoplasma dan nukleus sel target Hormon steroid pd mulanya masuk ke dalam sitoplasma sel secara difusi melalui membran sel yang bersifat lipofilik
Komponen endokrin dalam suatu organ: mis: pulau langerhans pankreas, sel leydig pd testis Sistem endokrin difus: pada umumnya berfungsi parakarin, berada di daerah mukosa suatu organ, mis: mukosa saluran cerna, mukosa bronkus
• •
Kelenjar Endokrin Mayor terdiri dari kelenjar: • •
•
•
•
•
Mekanisme kerja hormone protein dan steroid pun berbeda: Hormon Protein: Ikatan antara hormon dg reseptornya pada permukaan membran sel
•
Hipofisis Tiroid Paratiroid Adrenal Pineal
HIPOFISIS •
•
•
(first messenger )
Di bawah kontrol hipotalamus Bersama dengan hipotalamus mempengaruhi/mengontrol mempengaruhi/mengontrol aktivitas kelenjar endokrin lain master glands Peran penting dalam pengaturan metabolisme tubuh, pertumbuhan, dan reproduksi Terletak pada resesus tulang sphenoid sella turcica →
Membentuk konformasi dg protein-G Kompleks hormon-reseptor hormon-reseptor mengaktifkan adenilat siklase sehingga terjadi katalisis ATP menjadi c-AMP ( second messenger ) Aktivasi kaskade reaksi sehingga terjadi respon fisiologik. Hormon steroid Hormon steroid masuk ke dalam sitoplasma sel target secara difusi bebas melalui membran sel yang bersifat lipofilik Hormon terus masuk ke dalam inti sel dan di sana berikatan dengan •
•
•
•
→
•
•
•
•
•
•
reseptor hormon •
•
•
Ikatan hormon dg reseptor di dalam inti sel menyebabkan perubahan reseptor Kompleks hormon-reseptor yg telah berubah berikatan dg DNA pada daerah spesifik Terjadi aktivasi transkripsi gen
Terbagi 2 bagian besar Neurohipofisis (Hipofisis posterior), berasal dari perluasan diencephalon Adenohipofisis (Hipofisis anterior), berasal dari evaginasi ektoderm pd dorsal atap faring embrionik .
Tiga bagian Adenohipofisis Pars distalis, Pars intermedia, dan Pars tuberalis: Pars Distalis Adenohipofisis: •
Mengandung 3 jenis sel: asidofil, asidofil, basofil, dan khromofob. bulat,bersitoplasma eosinofilik, granular. Sel asidofil : berbentuk bulat,bersitoplasma –
•
Somatotroph : mensekresi growth hormone (GH)
•
Mammotroph : mensekresi prolactin (PRL)
–
Dapat mengandung kelompok kecil sel melanotroph yg yg mensekresi melanocyte-stimulating hormone (MSH)
Neurohipofisis: –
Sel basofil: berukuran lebih besar drpd sel asidofil, bersitoplasma
•
basofilik gelap.
•
•
Tyrotroph : mensekresi thyroid stimulating hormone (TSH),
•
Corticotroph : mensekresi corticotrophin (ACTH)
•
Mengandung banyak sekali akson dan sel glia Badan sel akson terletak di nukleus supra-optikus dan nukleus paraventrikularis paraventrikularis di hipotalamus Terdiri atas Eminens mediana (median eminence ) – – –
•
Gonadotroph : mensekresi follicle stimulating hormone (FSH) dan luteinizing hormone ( LH)
Penglepasan hormon tsb diatur secara spesifik oleh hormon penglepas atau penghambat (releasing or inhibiting hormones ) yg diproduksi oleh hipotalamus dan dikirim ke adenohipofisis adenohipofisis melalui pembuluh darah yg tergabung dalam hypophyseal portal system . Sel Kromofob: bersitoplasma pucat atau jernih, terdiri atas 3 jenis sel: –
•
Sel induk (stem cells)
•
Infundibular stem Infundibular process
Hormon yg disintesis: Vasopresin atau ADH Oksitosin Kedua hormon tersebut diproduksi oleh neuron yang berbeda, yang keduanya terdapat di nukleus supra-optikus maupun paraventrikularis Pada neurohipofisis terdapat Badan Herring, yakni: dilatasi ujung akson tempat penyimpanan granula neurosekretori neurosekretori – –
•
•
– –
Kelainan Kelenjar Hipofisis: Adenoma Hipofisis
•
Sel kromofil yg mengalami degranulasi
•
Sel folikular : berfungsi supportif dan fagositik
• • •
Pars Tuberalis Adenohipofisis: • • • •
•
Perluasan dari pars distalis Secara histologik serupa dengan pars distalis gonadotroph Didominasi oleh sel gonadotroph Banyak mengandung pembuluh kapiler dari pleksus sistem portal hipofiseal (hypophyseal portal system )
Pars Intermedia Adenohipofisis: • • •
Menyerupai pita yg berada di antara pars distalis dan pars nervosa. Pd manusia tdk berkembang (rudimenter) (rudimenter) Mengandung sisa kantung Rathke (Rathke’s cysts ) kista kecil, dilapisi oleh selapis sel epitel kuboid, lumen mengandung koloid →
•
•
Tumor jinak Proliferasi berlebihan sel adenohipofisis Produksi hormon hipofisis berlebihan dan terus-menerus Tidak terpengaruh oleh feedback mechanism Klinis: tergantung jenis sel yg berproliferasi Corticotroph ACTH korteks adrenal aktif kortikosteroid →
→
→
→
Cushing syndrome •
Somatotroph (pd org dws)
→
growth hormone
→
gigantism (pd anak), akromegali
KELENJAR TIROID • •
Terletak di bawah laring pd daerah leher anterior 3 lobus: Lobus lateral kanan dan kiri yg dihubungkan oleh isthmus Lobus pyramidalis – –
• • •
Diselubungi oleh kapsul jaringan ikat Histologik: terdiri atas folikel-folikel Folikel dilapisi oleh selapis sel epitel yg disebut sel folikular: mensekresi thyroglobulin dibawah pengaturan TSH yg disekresi oleh sel tyrotroph adenohipofisis Menyimpan produknya di luar sel (ekstraseluler) di lumen folikel Bentuk sel epitel berubah sesuai dengan aktivitas kelenjar tiroid Lumen folikel berisi koloid Di antara folikel terdapat kelompok – kelompok kecil sel parafolikular Berdasarkan aktivitasnya, penampakan kelenjar tiroid dibagi menjadi:
Sistem Penyimpanan ini adalah perbedaan kelenjar tiroid dengan kelenjar endokrin lainnya, yang langsung melepaskan hasil sekresinya ke dalam aliran darah.
•
• • • • •
•
Pengelepasan dalam darah •
•
•
Kelenjar aktif o o
•
2.
→
Folikel berlapis sel kuboid sampai torak (silinder) Koloid memberikan gambaran scalloping
•
Kelenjar inaktif o o
•
Folikel berlapis sel gepeng Lumen folikel penuh berisi koloid
Untuk melepas thyroglobulin, koloid harus diendositosis dahulu ke dalam sel folikular dari dalam lumen Di dalam sel folikular, thyroglobulin yang sudah diiodinisasi ini dihidrolisis. Vakuol yang berisi thyroglobulin di dalam s el folikular akan berfusi dengan lisosom Hasil fusi dengan lisosom ini akan membentuk tiroksi dan triiodotironin (T3) Bentuk T3 ini dapat ditransportasikan ke basal sel dan akhirnya dilepas ke pembuluh darah
SEL PARAFOLIKULAR Sintesis Thyroglobulin:
•
Sintesis thyroglobulin terjadi dalam dua fase, yaitu •
1.
Sintesis dan storage •
•
•
•
•
•
dimulai dengan sintesis polipeptida thyroglobulin yang kaya akan tirosin pada Retikulum Endoplasma Kasar (rER) setelah dilepas oleh rER, thyroglobulin akan di-glikosilasi dalam kompleks Golgi agar siap dilepas Kompleks Golgi selanjutnya mem-package thyroglobulin dalam vesikel dalam kompleks Golgi. selanjutnya, thyroglobulin akan disimpan di dalam koloid di lumen folikel melalui eksositosis. Pada proses storage, terjadi uptake iodide oleh sel folikular dari darah. Iodide ini ditransportasikan dari pembuluh darah ke dalam koloid di lumen iodide tersebut berfungsi untuk mengiodinisasi tirosin pada molekul thyroglobulin (ingat : thyroglobulin banyak mengandung tirosin) dibantu oleh enzim thyroid peroxidase.
• •
•
Sel parafolikular adalah kelompok-kelompok kecil sel yang terlentak antara folikel satu dengan lainnya Sel tersebut dapat dibedakan dengan sel folikular karena sitoplasmanya lebih pucat atau jernih Jika di bawah mikroskop elektron à banyak granula sekretorinya. Fungsi : sintesis hormon kasitonin. Sekresi kalsitonin dipicu oleh kadar kalsium darah yang tinggi Kalsitonin menyebabkan sel meng-uptake kalsium dari darah sehingga deposit kalsium pada tulang meningkat.
Kelainan Kelenjar Tiroid Goiter atau Gondok •
•
Untuk menghasilkan hormon tiroid yang dapat dilepaskan dalam darah, dibutuhkan iodium. Pada proses storage, lumen folikel diisi oleh thyroglobulin yang nantinya akan diiodinisasi--> bisa beredar dalam darah. Maka itu, tiroid harus mengambil iodium dari darah Jika yodium kurang --> akan ada sinyal bahwa tubuh kekurangan hormon tiroid --> hipofisis memerintahkan thyroglobulin terus dihasilkan--> lumen
folikel terus diisi --> lumen folikel semakin besar karena koloid makin banyak --> ukuran kelenjar semakin besar.
Hiperparatiroidisme •
Graves Disease/Morbus Basedow •
•
Terjadi karena tubuh membentuk autoantibodi yg berstruktur mirip TSH sehingga berkompetisi dengan TSH menduduki reseptor TSH → memacu tiroid mensekresi hormon berlebihan Klinis: exopthalmus, palpitasi, tremor, hipersekresi kel. keringat. Biasanya tubuh penderita cenderung kurus.
•
Hipotiroidisme •
Hipotiroidisme • •
Punya gejala berbeda tergantung kapan terjadinya. Jika pada masa kanak-kanak, maka anak akan menjadi kecil Jika pada masa dewasa --> edema seluruh tubuh.
•
•
KELENJAR PARATIROID
Terletak di dalam kapsul yang sama dengan kelenjar tiroid Berfungsi mensekresi parathormon, yaitu hormon peptida yang berfungsi meningkatkan kadar kalsium darah PTH (Parathyroid Hormone) bekerja bersama kalsitonin untuk mengatur kadar kalsium dalam darah Jika kalsium darah berkurang, sekresi PTH naik. Terdapat dua jenis sel di kelenjar ini, yakni sel principal dan sel oksifil. Sel prinsipal - jumlahnya paling banyak. Ukuran kecil, berbentuk poligonal, sitoplasma sedikit dan pucat. Sel chief/ prinsipal berfungsi mensekresi PTH, yang tugasnya di berbagai bagian tubuh: Tulang: meningkatkan kerja osteoklas sehingga terjadi resorpsi tulang Ginjal:ekskresi fosfat, reabsorbsi kalsium, aktivasi prekursor vit. D Usus halus: absorbsi kalsium dari makanan Bersama calcitonin yg disekresi sel parafolikular kel. Tiroid menjaga kestabilan kadar kalsium darah) 2 Sel oksifil - ukuran lebih besar, sedikit, dan sitoplasmanya lebih kemerahan Fungsi sel oksifil hingga saat ini belum diketahui. • •
PTH → kalsium tulang ¯ → kalsium darah (hiperkalsemia) dan hipofosfatemia → kalsium urin , deposit kalsium pd arteri & ginjal akibatnya: osteomalacia, osteitis fibrosa cystica
•
Kekurangan PTH menyebabkan gangguan fungsi neuromuskular, sehingga dapat menyebabkan picu potensial aksi yang tidak terkontrol. Pd saraf perifer: kontraksi otot yg s pastik, tetani (kejang otot) Pd saraf pusat: perubahan perilaku Hal ini disebabkan berlebihan kalsium dalam darah dan jaringan. Kalsium tersebut dibutuhkan dalam konduksi saraf. Pengangkatan sebagian jaringan paratiroid perlu dilakukan dengan hatihati karena lokasinya yang berbahaya, di mana banyak pembuluh darah dan saraf, serta lokasi kelenjar ini yang berada dalam selubung yang sama dengan kelenjar tiroid Jika salah satu kelenjar paratiroid diangkat, tidak apa-apa karena biasanya ada lebih dari satu kelenjar paratiroid.
•
• •
• • •
KELENJAR ADRENAL
Kelenjar adrenal terletak di kutub atas ginjal, dan ukurannya kecil seperti piramid Terbagi menjadi dua bagian : korteks dan medula Korteks Adrenal
Berasal dari mesoderm selomic intermediet, dan dapat mensekresi hormon steroid Bagian Korteks dibagi lagi menjadi tiga zona, yaitu z. Glomerulosa, fasikulata, dan retikularis.
•
Kelainan Kelenjar Paratiroid
1. Zona Glomerulosa Lapisan paling luar, pas di bawah kapsul Mensekresikan mineralokortikoid terutama ALDOSTERON 2. Zona Fasikulata Lapis kedua, meliputi 64% vol. kel. Adrenal • •
•
Sel tersusun trabekular atau membentuk korda yang tersusun perpendikular Sel sekretori banyak mengandung droplet lipid dan mensekresi hormon glukokortikoid terutama kortisol Di zona ini, terdapat banyak sinusoid. 3. Zona Retikularis Lapisan paling dalam, meliputi 7% volume kel. Adrenal Sel tersusun dalam korda yang tidak beraturan Sel sekretori mengandung sedikit droplet lipid, banyak pigmen lipofuchsin dan mensekresi terutama hormon androgen adrenal dan sedikit glukokortikoid. SEKRESI androgen di daerah retikularis lah yang menyebabkan perempuan masih memiliki hormon androgen walaupun tidak memiliki testis. Hormon yang dihasilkan di zona retikularis terutama adalah dehidroepiandrosterone. •
•
•
• • •
•
Hormon Korteks Adrenal Mineralokortikoid •
• •
• •
•
terutama aldosteron Sekresi distimulasi oleh angiotensin II dan kadang-kadang oleh ACTH Hormon tidak dideposit, tapi diproduksi saat diperlukan Aldosteron mengatur keseimbangan air dan elektrolit dg memicu absorpsi Na pd tubulus distalis ginjal
Glukokortikoid • • •
terutama kortisol dan kortikosteron sekresi distimulasi oleh ACTH Kortisol berperan dalam metabolisme karbohidrat, protein, dan lemak Menurunkan sintesis protein di hati: meningkatkan glukoneogenesis Memobilisasi asam lemak dan gliserol dari jar. Lemak → membantu glukoneogenesis Mempunyai khasiat anti inflamasi o
•
Medulla Adrenal
Medulla adrenal berasal dari krista neuralis, sehingga sel-sel yang ada di dalamnya serupa dengan sel saraf. Di medulla adrenal terutama terdapat dua jenis el, yaitu sel kromafin dan sel ganglion. Sel kromafin disebut juga feokromosit. Fungsinya memproduksi katekolamin (adrenalin dan noradrenalin). Pemicu sintesis kedua hormon ini adalah rangsangan saraf preganglion simpatis Sekresi Adrenalin oleh stimulus rasa sakit & hipoglikemi. Takut atau stress hebat → kondisi fight or flight → adrenalin >> → TD naik, detak jantung meningkat, penglepasan glukosa dari hepatosit, kewaspadaan meningkat, stimulus fisik (co. Harus tetap terjaga pada malam hari, atau harus menghindari bahaya). Sementara itu noradrenalin terutama dipicu oleh stress emosional (co, marah, stress) NORADRENALIN menyebabkan vasokonstriksi, peningkatan tekanan darah, peningkatan aliran darah ke jantung, otak dan otot rangka Sel Ganglion sebenarnya merupakan sel ganglion parasimpatis. •
•
UNTUK KELAINAN ADRENAL MOHON DIBACA DI SLIDE YAH. BADAN PINEAL • •
• •
o o o
Fungsi pd manusia secara fisiologis tidak bermakna
•
Disebut juga epifisis serebri. Ukurannya kecil Terletak di atap diensefalon, dekat posterior ventrikel 3 (ingat neurosains) Terdapat dua jenis sel di badan pineal, yaitu pinealosit dan astroglia Badan pineal menghasilkan hormon melatonin, yang mengatur irama sirkadian (siklus bangun dan tidur). Kelainan badan pineal jarang terjadi, dan biasanya ditemukan pada anak laki-laki. Jika terjadi dapat menyebabkan pubertas prekoks atau delayed puberty.
o
•
Androgen adrenal •
terutama dehydroepiandrosterone
PULAU LANGERHANS
•
•
Merupakan kelenjar endokrin yang terletak di antara kumpulan sel-sel eksokrin yang tersebar di seluruh pankreas. Pulau Langerhans terdiri dari empat jenis sel, yaitu : Sel ALFA : menghasilkan glukagon yang berfungsi menaikkan kadar glukosa dalam darah Sel BETA : menghasilkan insulin yang berfungsi menurunkan kadar glukosa dalam darah, meningkatkan sintesis glikogen dlm hepatosit, Meningkatkan sintesis trigliserida oleh adiposit Sel DELTA Mensekresi somatostatin, berfungsi menekan sekresi insulin, glukagon, dan growth hormone Mensekresi gastrin Sel F (PP/pancreatic polypeptide cells) Fungsi dan mekanisme sekresinya masih belum diketahui o
Metabolisme karbohidrat, secara umum, karbohidrat akan dipecah menjadi glukosa. Glukosa akan masuk ke sirkulasi kemudian masuk ke cairan interstisial. Kemudian glukosa akan masuk ke dalam sel secara difusi (perpindahan zat terlarut ‘solute’ karena perbedaan konsentrasi). Difusinya itu difusi terfasilitasi oleh molekul-molekul GLUcose Transporter (GLUT).
o
o
•
•
o
•
Masuknya glukosa ke setiap sel di tubuh kita apakah perlu insulin?? tidak,
karena yang dipengaruhi oleh insulin itu hanya sel-sel tertentu, yaitu yang memakai GLUT 4 Kenapa perlu insulin?? karena molekul-molekul GLUT 4 itu kalau tidak dipakai
akan berkumpul di sitosol, tidak dekat membran. Nah, kalau mau dipakai dia harus melakukan docking (mendekat, berlabuh) ke membran sel dulu. Yang bisa membuat GLUT4 ke membrane sel adalah insulin. Yang pakai GLUT 4 siapa aja??
DIABETES MELLITUS (BRIEF) • •
•
Merupakan kelainan endokrin utama di Indonesia dan di dunia DM terjadi karena hialinisasi dan fibrosis P langerhans terutama di sel beta. Kerusakan sel beta akan menurunkan sekresi insulin secara kronis → glukosa dlm darah tidak dapat masuk ke dalam sel → kadar gula dalam darah meningkat (hiperglikemi) Karena glukosa tdk dpt digunakan sbg sumber energi oleh sel → lemak dan protein otot dimetabolisme → berat badan menurun Tumor jinak pada DM biasanya adalah insulinoma, yaitu proliferasi sel beta yang berlebihan yang tidak bisa lagi diatur feedback mechanism sehingga terjadi hiperinsulinisme --> hipoglikemia --> insulin shock--> koma.
•
Otot Rangka
•
Otot jantung
•
Sel A langerhans (penghasil glukagon)
•
Sel-sel lemak
Kalau yang perlu insulin hanya GLUT 4, lalu Kenapa perubahan kadar insulin sangat mempengaruhi kadar gula darah? Karena sel-sel otot rangka dan sel-sel
lemak kalau dikumpulkan itu sangat banyak , merupakan massa yang besar jadi kalau glukosa tidak bisa masuk ke massa yang besar itu kadar glukosa darah akan menjadi tinggi
Introduction to The Endocrine Control on Metabolism
Glukosa setelah masuk sel akan diubah menjadi glukosa 6 Posfat melalui proses fosforilasi, enzimnnya heksokinase (di semua sel), dan khusus di sel hati glukokinase
yang akan dibahas disini adalah pengendalian hormon terhadap metabolisme nutrien. Nutrien yang akan dibahas itu adalah makronutrien yang kalau di metabolisme dapat membentuk ATP untuk menghasilkan energi. Kalau jumlahnya banyak, sebagian akan disimpan, misalnya glukosa yang akan disimpan dalam bentuk glikogen)
Masuknya glukosa ke sel hati dipengaruhi insulin karena insulin meningkatkan kerja enzim glukokinase yang ada di sel hati. Jadi glukosa banyak yang diubah menjadi glukosa posfat. Jadi, kalau kadar insulin tinggi, misalnya setelah makan, akibatnya banyak glukosa yang diubah jadi glukosa 6 posfat jumlah
glukosa bebas di dalam sel hati menjadi sedikit kan (kan udah pada diubah jadi Glukosa 6 Posfat). Akibatnya perbedaan konsentrasi glukosa didalam sel hati dengan diluar sel hati menjadi lebih besar jadi proses difusi meningkat.
Setelah glukosa masuk ke dalam sel dan diubah menjadi glukosa 6 posfat, glukosa akan diubah jadi piruvat melalui proses glikolisis, tapi glukosa 6 posfat juga dapat diubah menjadi glikogen, yang prosesnya namanya glikogenesis dikatalisis oleh enzim glikogen sintase. Kalau gula darah diatas 80, sekresi insulin akan naik dan sekresi glucagon akan turun. Sebaliknya,Pada saat puasa, apabila kadar gula darah kurang dari 80, sekresi glucagon naik, insulinnya turun. Makin rendah gula darah (70) akan meningkat sekresi stress hormon (epinefrin,glucagon, growth hormon). Kalau lebih rendah lagi, misalnya 55, sudah terjadi sekresi kortisol. Kalau lebih rendah lagi, misalnya 50, akan terjadi disfungsi kognitif orangnya jadi bengong,dll Kalau glikolisis terjadi pada saat oksigen kurang ada NADH yang tidak bisa mendonorkan H+ nya ke oksigen karena butuh NAD+ untuk terus terjadinya glikolisis, maka H+ akan diberikan ke piruvat, setelah itu piruvat akan jadi laktat. Kenapa sih kalau kadar gula darah meningkat, insulin juga meningkat?? ini disebabkan setelah makan banyak glukosa yang masuk ke Sel B Langerhans akibatnya dihasilkan banyak ATP, molekul ATP ini kemudian akan menghambat pompa kalium ATP-ase yang menyebabkan kalium tidak bisa keluar dan menjadi tertahan di dalam sel terjadi depolarisasi membrane menyebabkan terjadinya influx kalsium meningkat akibatnya sekresi insulin meningkat. Selain itu, Sel B langerhans juga meningkatkan sekresi sitokin GABA. Reseptor untuk GABA ini ada di sel A Langerhans akibatnya terjadi inhibisi sekresi glukagon. Sel B langerhans memiliki reseptor adrenergic alpha 2 dan beta 2. Kalau yang teraktifkan alpha 2 sekresi insulin akan turun. Dan kalau yang teraktifkan reseptor beta 2 sekresi insulin akan naik. Epinefrin dapat bekerja secara siginifikan pada kedua reseptor itu. Gula darah turun ada epinefrin,
kemudian epinefrin akan ke kedua reseptor itu, tapi Reseptor yang dominan itu yang alpha 2. Sehingga hasil akhirnya sekresi insulin akan turun. Sel A Langerhans, penghasil glucagon, juga bisa dipengaruhi epinefrin karena dia juga punya reseptor adrenergik alpha 2 dan beta 2. Tapi yang lebih dominan itu reseptor beta 2. Kalau didatangi epinefrin, sekresi glucagon akan naik. Jadi pada saat gula darah turun :
sekresi insulin akan menurun sekresi GABA oleh sel B langerhans juga akan turun efek inhibisi terhadap sekresi glucagon melemah sekresi glucagon meningkat
dilepaskan epinefrin yang akan menyebabkan sekresi insulin menurun dan sekresi glucagon meningkat
Orang baru makan insulin :
kadar glukosa darah tinggi
insulinnya naik. Efeknya
1. di otot rangka meningkatkan glucose uptake di otot rangka meningkatkan sintesis glikogen Pembentukan ATP itu ternyata self-limiting. Maksudnya ketika ATP yang tersedia banyak proses glikolisis akan melambat Setelah glikolisis teredam akan terjadi sintesis glikogen. 2. di Sel Hati peningkatan sintesis glikogen meningkatkan aktivitas piruvat dehidrogenase (PDH) PDH itu adalah enzim yang berperan dalam perubahan piruvat menjadi asetil KoA. piruvat dekarboksilase adalah enzim yang berperan dalam pengubahan piruvat menjadi oksaloasetat. insulin mengaktifkan piruvat dehoidrogenase, glucagon mengaktifkan piruvat dekarboksilase 3. di sel lemak meningkatkan pengambilan asam lemak
•
•
•
•
•
meningkatkan glucose uptake meningkatkan sintesis trigliserida
Slide 24 (sintesis asam lemak dari kelebihan glukosa dan dari asam amino): Secara sederhana, glukosa dan asam amino akan diubah dulu menjadi piruvat di sitosol. Terus, piruvat itu akan masuk ke dalam mitokondria dan diubah menjadi asetil Co-A. Asetil Co-A akan bergabung bersama oxaloasetat untuk membentuk sitrat, yang selanjutnya masuk ke siklus Krebs. Sitrat yang berlebih akan dikeluarkan dari mitokondria. Di sitosol, sitrat itu akan diubah menjadi oxaloasetat dan asetil Co-A, yang selanjutnya akan menghasilkan asam lemak dan piruvat. Nah, piruvat yang dihasilkan di sitosol ini akan masuk lagi ke mitokondria. Bila kadar gula darah turun, insulin juga ikut menurun, dan glucagon akan meningkat. Apa yang dilakukan glucagon? Dia akan memecah glikogen di sel hati.
•
•
•
•
Proses pemecahan glikogen menjadi glukosa-1-fosfat disebut glikogenolisis, yang tergolong proses fosforilasi (pemasukan gugus fosfat ke molekul organik). Enzim yang digunakan adalah fosforilase. Slide 27: Fosforilase-B (tidak aktif) akan diubah menjadi fosforilase-A (aktif) oleh fosforilase-B-kinase. Fosforilase-B tadinya juga tidak aktif, tapi diaktifkan dulu oleh protein kinase-A. Nah, protein kinase-A juga diaktifkan oleh cAMP. cAMP berasal dari ATP yang telah diubah oleh adeninil-siklase yang ada di membrane sel. Adeninil-siklase diaktifkan oleh G-protein yang berpasangan dengan reseptor adrenergic (reseptor β-2) di sel hati. Jadi, epinefrin (adrenalin) dapat meningkatkan glikogenolisis sel hati. Note: epinefrin akan meningkat bila kadar gula darah turun. Selain itu, sel hati juga memiliki reseptor α-1 (untuk adrenalin dan noradrenalin). Jika reseptor tersebut dirangsang, dia akan mengaktifkan Gq untuk membentuk fosfolipase-C di membrane sel. Fosfolipase-C kemudian mengubah PIP-2 menjadi IP-3+DAG. IP-3 akan ditangkap oleh reseptornya yang berada di membrane RE, lalu membuka kanal ion Ca ++ sehingga ion Ca++ keluar ke sitosol. Ion kalsium itu juga berfungsi untuk mengektifkan fosforilase-B.
•
•
Reseptor glucagon dan reseptor adrenergic di sel hati sama-sama berfungsi mengaktifkan G-protein. Reseptor glucagon di hati hanya satu tipe, yang bisa berpasangan baik dengan Gq maupun Gs. Bagaimana dengan sel otot rangka? Sel otot rangka tidak mempunya reseptor adrenegik. Lalu, bagaimana proses glikogenolisisnya? Hmm, persarafan otot rangka kan saraf somatik, dengan neurotransmitter asetilkolin yg ditangkap oleh reseptor kolinergik di end-plate terjadi potensial aksi masuk ke dlm tubulus T merangsang pengeluaran Ca++ dari RE ke sitosol (masih ingat?). Nah, peningkatan ion kalsium di sitosol itu, selain untuk kontraksi, juga digunakan untuk mengaktifkan fosforilseB-kinase sehingga terjadilah glikogenolisis di otot yang sedang bekerja itu. Glukosa-1-fosfat diubah menjadi glukosa-6-fosfat pada keadaan puasa (insulin rendah; glucagon dan epinefrin tinggi). So, pada saat puasa, glukosa-6-fosfat akan meningkat seiring dengan peningkatan glikogenolisis. Apakah glikolisisnya juga akan meningkat? Ternyata tidak, karena glucagon bersifat menekan kerja enzim-enzim glikolisis. Berkebalikan dengan insulin yang berperan menguatkan enzim-enzim glikolisis. Sel hati memiliki enzim yang dapat mengubah glukosa-6-fosfat menjadi glukosa bebas, karena ia memiliki enzim glukosa-6-fosfatase. Sedangkan yang mengubah glukosa menjadi glukosa-6-fosfat di sel hati namanya glukokinase. Insulin menggiatkan glukokinase, tetapi menghambat glukosa-6-fosfatase. Berkebalikan dengan glucagon. Saat puasa, glucagon kan naik, berarti glukosa-6-fosfatase meningkat dong; insulinnya juga rendah sehingga hambatan terhadap kerja enzim tsb menjadi kecil. Akibatnya, glukosa-6fosfat akan banyak diubah menjadi glukosa bebas. Lama-lama, kadar glukosa di hati jadi meningkat dan melebihi glukosa di luar sel hati. So, glukosa tsb akan keluar dari sel hati dan mengalir bersama aliran darah, sebuah peristiwa yang disebut hepatic glucose output . Kata dokternya, “Belajarlah dari hati, karena hati itu memberi di saat susah.” Sebagian besar glikogen yang disimpannya akan dipecah untuk kebutuhan sel lain. Baik, ya..
•
•
•
Glukosa yang disumbangkan hati tsb tidak dapat dengan mudah dipakai oleh otot rangka. Ingat, saat puasa, kadar insulin rendah, dan otot rangka (yg pake GLUT 4) membutuhkan insulin untuk mengambil glukosa. Solusinya? BEKERJA. Kalo otot rangka itu bekerja, dia dapat merekrut molekulmolekul GLUT 4 sehingga tetap bisa mengambil glukosa. Jadi, saat puasa, supaya tdk lemas, bekerjalah… biar ototnya dpt rezeki glukosa. Bila kadar gula darah rendah, terjadi juga lipidemia. Apa yang terjadi pada sel lemak? Trigliserida akan diubah menjadi asam lemak dan gliserol oleh enzim lipase. LPL (lipoprotein lipase) berfungsi menguraikan trigliserida yg ada di VLDL. Nah, yang mengaktifkan LPL itu adalah insulin. Saat puasa, epinefrin, glucagon, growth hormone, dan kortisol akan meningkat, dan semuanya akan mengaktifkan adeninil-siklase, yang mengubah ATP menjadi cAMP. Karena insulin berfungsi mengaktifkan fosfodiesterase (mengubah cAMP-5-AMP), bila kadar insulin rendah, fosfodiesterase juga melemah. Akibatnya, hanya sedikit cAMP yang diubah menjadi 5-AMP, dan selanjutnya akan meningkatkan lipolisis (lihat slide 32).
•
•
•
•
Apa bedanya LPL dengan HSL (hormone sensitive lipase)?
Aktivator Waktu aktif LPL insulin Fat stage HSL lawannya insulin (epinefrin, glucagon, GH, kortisol) Fasting Slide 33: Perubahan asam lemak menjadi asetil Co-A merupakan metaboliseme yang aerobic (β-oksidasi). Jadi, bila tubuh kekurangan O 2, misalnya dlm keadaan stress atau mengalami luka bakar, lipolisis tetap terjadi, tetapi asam lemak bebas tidak dapat diubah manjadi asetil Co-A, sehingga kadarnya di dalam darah akan meningkat.
•
•
•
•
Masih di slide 33: Asetil Co-A yang memasuki siklus Krebs, lebih banyak bersumber dari asam lemak daripada piruvat. Sedangkan oxaloasetat hanya berasal dari piruvat. Saat puasa, karena kadar glukosa rendah, jumlah piruvat juga akan menurun, sehingga banyak asetil Co-A yang tidak berpasangan dengan oxaloasetat. Akibatnya, asetil Co-A yang tidak berpasangan itu akan diubah menjadi benda keton berisiko mengalami ketosis.
•
•
•
Pada keadaan fat stage (habis makan), gliserol yang dilepaskan dari sel lemak merupakan hasil dari pemecahan trigliserida VLDL, sedangkan pada saat puasa, gliserol yang dihasilkan berasal dari cadangan sel lemak itu sendiri. Gliserol di sel hati akan diubah menjadi gliserol-fosfat. Ketika fasting, gliserol-fosfat tidak dibentuk menjadi trigliserida, tetapi membentuk DHAP yang selanjutnya akan mengalami glukoneogenesis. Yang mengatur pemecahan protein di otot (ekstrahepatik) adalah kortisol, sedangkan pemecahan protein di hati dikendalikan oleh glucagon (sel otot tidak memiliki reseptor glucagon). Glukagon juga berfungsi meningkatkan jumlah asam amino yang masuk ke hati. Fosfoenol pirufat sangat penting bagi glukoneogenesis dari asam amino. Fosfoenol piruvat dapat diubah menjadi piruvat, tetapi reaksi tersebut ireversibel, sehingga oxaloasetat-lah yang diubah menjadi fosfoenol piruvat oleh fosfoenol piruvat karboksi-kinase yang diaktifkan oleh glucagon. Di otot dan otak, benda keton dapat diubah menjadi asetil Co-A, sehingga berfungsi sebagai sumber energy cadangan. Asam lemak menjadi sumber energy di otot, tapi untuk dapat memasukkan asam lemaknya, dibutuhkan protein carier. Pada orang dewasa, asam lemak tidak dapat dipakai oleh otak. DIABETES MELITUS tipe-tipenya bisa dibaca di slide. DM merupakan suatu penyakit di mana sel-sel yang memakai GLUT 4 tidak dapat mengambil glukosa. Pada DM tipe 2, pasien bisa mengalami hiperglikemia tetapi insulinnya normal (misalnya karena reseptor insulinnya rusak), sedangkan pada tipe 1, dari awal insulinnya sudah rendah. DM tipe 2 (yg reseptor insulinnya rusak) dapat menyebabkan hiper insulinisme, karena sel-B Langerhans dipacu terus untuk membentuk insulin.
Lama-lama, ketika sel-B Langerhans sudah jenuh, kadar insulinnya jadi menurun drastis. •
•
•
Latihan untuk penderita DM sangat dianjurkan agar glukosa tetap dapat masuk ke sel ototnya. Latihannya aerobic dan tidak terlalu berat (karena bisa memicu peningkatan glukagon). Pasien DM yang gawat karena hipoglikemia biasanya adalah penderita DM tipe 1 (insulin dependen).
•
• • • •
•
Pendahuluan
• •
Metabolisme: menghasilkan energi atau substansi esensial bagi tubuh Menghasilkan energi reaksi oksidasi in vivo dilakukan secara coupling Energi yang dibebaskan = berada dalam bentuk energi kimia ATP 2 gugus fosfat radikal pada ATP terikat dengan ikatan tinggi energi
Karbohidrat dan Glukosa dalam Metabolisme •
•
Fungsi karbohidrat: – Sumber energi utama dalam keadaan absorptif – Cadangan energi dalam bentuk glikogen hati/otot – Sintesis struktural sel (glikoprotein/glikolipid), senyawa nonkarbohidrat lain (triasilgliserol), dan senyawa khusus (laktosa pada ibu menyusui) Karbohidrat: dipecah hingga menjadi monomer yang terdiri dari glukosa, fruktosa, dan galaktosa
oksidasi secara
Adalah proses spesifik oksidasi glukosa hingga siklus Krebs yang merupakan jalur metabolisme bersama Terjadi di dalam sitoplasma Menghasilkan 2 ATP @ molekul glukosa Reaksi bersih: Glukosa+2 ADP+2 PO43- --> 2 Asam Piruvat+2ATP+4H
• •
•
Glikolisis
Dua masalah besar pada DM adalah hiperglikemia dan ketosis.
METABOLISME KARBOHIDRAT
Glukosa penting untuk otak, saraf, eritrosit bertahap demi efisiensi
•
Produksi asam piruvat adalah tujuan utama proses ini Berlangsung secara anaerob, meski untuk efisiensi proses membutuhkan oksigen Perbedaan keadaan aerob dan anaerob terletak pada penggunaan NADH yang harus diubah kembali menjadi ekuivalen pereduksi NAD+; pada keadaan aerob NADH akan digunakan sebagai donor elektron dalam rantai pernapasan, sedangkan pada keadaan anaerob NADH digunakan untuk mereduksi piruvat menjadi laktat Pada keadaan aerob, proses glikolisis akan berlanjut ke siklus Krebs
Oksidasi Piruvat • • • • • • •
Adalah oksidasi molekul asam piruvat menjadi molekul asetil koenzim-A (asetil KoA) Terjadi di dalam mitokondria Menghasilkan 2 molekul asetil KoA @2 molekul asam piruvat Reaksi bersih: Asam piruvat+Koenzim-A --> Asetil KoA+2CO2+4H Tidak ada ATP yang diproduksi, namun 4 atom H yang dilepaskan akan digunakan untuk sintesis 6 ATP Koenzim A adalah derivat dari asam pantotenat (vitamin) Terdiri dari 6 tahap (lihat gambar): • Piruvat (gugus asetil) berikatan dengan nitrogen positif dari TPP (tiramin tiofosfat) dalam piruvat dehidrogenase • Asam lipoat berikatan dengan enzim dihidrolipoil transasetilase • Oksidasi-reduksi memindahkan gugus asetil dari TPP ke sulfur di asam lipoat membentuk tioester • Gugus asetil dipindahkan ke koenzim A • FAD dengan bantuan dihidrolipoil dehidrogenase membentuk kembali ikatan disulfida dalam lipoamida • FADH2 bereaksi dengan NAD+ dan hasilnya (NADH+H +) menginisiasi proses transpor elektron
Siklus Asam Sitrat/Krebs/Asam Trikarboksilat
• • • •
Adalah suatu siklus di mana gugus asetil dari asetil KoA didegradasi menjadi CO 2 dan H2O Terjadi di dalam matriks mitokondria Menghasilkan 2 ATP @ 2 asetil KoA Mempersiapkan atom H untuk rantai transpor elektron adalah tujuan dari siklus ini
Fosforilasi Oksidatif/ Rantai Pernapasan Sejati/Rantai Transpor Elektron • • • • • • •
Terjadi di membran luar-dalam mitokondria Merupakan proses yang menghasilkan ATP terbanyak Menghasilkan 34 ATP @ siklus (30 dari transpor elektron dan 4 dari oksidasi 4 atom H) Bersama dengan proses sebelumnya menghasilkan total 38 ATP Hanya terjadi dalam keadaan aerob Terbagi menjadi 5 tahapan proses yang melibatkan 5 kompleks enzim Mekanisme produksi ATP dalam proses ini disebut mekanisme kemoosmotik; yang terdiri dari: • Ionisasi hidrogen, transpor elektron, dan pembentukan air • Pemompaan ion hidrogen ke membran luar mitokondria akibat transpor elektron • Pembentukan ATP
Glukoneogenesis • • •
• • • •
Sintesis glukosa dari bahan-bahan yang sebelumnya tidak melalui jalur metabolisme glukosa Terjadi di hati Prekursor: – Asam laktat – Asam amino glukogenik – Propionat – Gliserol Daur Cori dan Alanin glukoneogenesis dari asam laktat dan asam amino alanin Keduanya diproduksi ketika otot dalam keadaan kerja berat Defisit 4 ATP pada siklus Cori demi mempertahankan aktivitas otot dan mencegah asidosis laktat Pada siklus Alanin bahkan efisiensi lebih rendah karena menghasilkan urea yang harus diekskresi menggunakan energi
HMP Shunt /Jalur Pentosa Fosfat/Jalur Fosfoglukonat (gambar di halaman berikutnya)
Jalur alternatif terpenting dalam metabolisme glukosa Tidak memerlukan enzim-enzim siklus Krebs Digunakan untuk menghasilkan energi dalam keadaan defek enzim dan penyimpanan asam lemak Interkonversi Monosakarida --> menghasilkan glukosa sebagai monosakarida terbanyak karena glukosa-6-fosfatase banyak sehingga kesetimbangan bergeser ke arah glukosa-6-fosfat • • •
Jalur Metabolisme Bersama
Jalur Asam Uronat dan Gula Amino • • •
Lintasan konversi glukosa menjadi asam glukoronat, asam askorbat dan pentosa Jalur alternatif oksidasi glukosa Glukosa merupakan prekursor semua gula amino (heksoamina) Gula amino merupakan komponen penting glikoprotein, glikosfingolipid dan glikosaminoglikan
METBOLISME PROTEIN
Peran dan Sumber Asam Amino Protein adalah sumber utama nitrogen yang dimetabolisme oleh tubuh. Protein tersusun dari banyak sekali asam amino yang dirangkai menjadi rantairantai oleh ikatan peptida yang menghubungkan gugus amino pada satu asam amino dengan gugus karboksil pada asam amino berikutnya. Asam amino yang dihasilkan dari pencernaan protein makanan diserap melalui sel epitel usus dan masuk ke dalam darah. Berbagai sel mengambil asam amino untuk membentuk protein dan senyawa lain yang mengandung nitrogen, atau dioksidasi untuk menghasilkan energi.
dapat disintesis sehingga hanya diperoleh dari makanan. Dua Puluh Asam Amino Esensial: MTV HIT FALL Metionin, Triptofan, Valin, Histidin, Isoleusin, Treonin, Fenilalanin, Alanin, Leusin, Lisin. Reaksi Umum asam amino menghasilkan amonia: Transaminasi dan deaminasi oksidatif Reaksi spesifik: Oksidasi kerangka karbon
- Sintesis Urea - Sintesis senyawa N non protein - Sintesis protein/protein turn over
Senyawa yang berasal dari asam amino antara lain adalah protein, hormon - Keseimbangan Nitrogen (tiroksin, epinefrin, dan insulin), neurotransmitter, kreatin fosfat, hem pada Protein hemoglobin dan sitokrom, pigmen kulit melanin, dan basa purin dan pirimidin makanan pada nukleotida dan asam nukleat. Asam amino dapat digunakan sebagai sumber energi. Asam amino dapat dioksidasi langsung atau kemudian diubah menjadi glukosa dan kemudian dioksidasi atau disimpan sebagai glikogen. Asam amino juga diubah menjadi asam lemak dan disimpan sebagai triasilgliserol Protein AA dalam jaringan adiposa. Hati adalah tempat utama oksidasi asam amino.
AsetilkoA
tubuh
Intermediet
Asam Amino Esensial dan Nonesensial Sebelas dari dua puluh asam amino yang digunakan untuk membentuk protein dapat disintesis di dalam tubuh apabila jumlahnya di dalam makanan tidak cukup. Sepuluh dari asam amino tersebut dapat dihasilkan dari glukosa yaitu serin, glisin, sistein, alanin, aspartat, glutamate, glutamine, prolin, dan arginin. Dan yang kesebelas, tirosin, disintesis dari asam amino esensial fenilalanin. Sembilan asam amino adalah asam amino esensial untuk manusia, yaitu lisin, isoleusin, leusin, treonin, valin, triptofan, fenilalanin, metionin, histidin, dan arginin.. Esensial berarti bahwa rangka karbon asam amino tersebut tidak
/KH
Non protein Nitrogen
Keton/ lipid ATP
+ CO2, H2O
NH3 Glikogen TCA cycle Urea
Biosintesis urea meliputi: (1) transaminasi, (2) deaminasi oksidatif, (3)
transpor amonia, (4) siklus urea. Keseimbangan Nitrogen Asupan protein harian yang cukup diperlukan untuk menggantikan kehilangan protein dan asam amino. Keperluan ini bukan untuk kepentingan protein itu sendiri, melainkan keperluan akan kandungan asam aminonya, dan keperluan ini dicapai dengan asam-asam amino murni. Kehilangan protein dan derivat-derivat di dalam tinja normalnya sangat kecil. Akibatnya, jumlah nitrogen dalam urin merupakan indikator yang dapat dijadikan patokan tentang pemecahan protein dan asam amino yang ireversibel. Kalau jumlah nitrogen urin sama dengan kandungan nitrogen protein dalam diet, maka orang tersebut dapat dikatakan dalam keadaan keseimbangan nitrogen. Jika asupan protein meningkat pada seseorang yang normal, asam amino ekstra dideaminasi dan eksresi urea meningkat, sehingga hal ini dapat mempertahankan keseimbangan nitrogen. Pada kondisi di mana sekresi hormon katabolik korteks adrenal meningkat dan sekresi insulinnya menurun, dan pada keadaan kelaparan dan imobilisasi paksa, kehilangan nitrogennya lebih besar dari masukan sehingga keseimbangan nitrogennya berada dalam keadaan keseimbangan nitrogen negatif. Selama masa pertumbuhan atau penyembuhan dari penyakit berat atau setelah diberi steroid anabolik testosteron, masukan nitrogen lebih besar daripada eksresi sehingga keseimbangan nitrogennya positif. Nasib Nitrogen Asam Amino Sintesis protein intrasel menggunakan bahan baku asam amino yang diperoleh dari makanan. Setiap hari proses sintesis protein diimbangi dengan degradasi protein selular menjadi asam amino oleh protease dan peptidase. Sekitar 1-2% dari total protein tubuh, terutama protein otot rangka, mengalami turn-over . Degradasi protein dengan kelajuan yang tinggi terutama terjadi di jaringan yang mengalami penyusunulangan struktural. Asam amino hasil degradasi protein endogen dapat digunakan ulang untuk sintesis protein, ada juga yang mengalami pemecahan lebih lanjut menjadi residu karbon dan
nitrogennya. Gugus karboksil yang tersisa dapat mengalami oksidasi langsung untuk diubah menjadi ATP, atau mengalami penyusunan ulang menjadi glukosa (glukoneogenesis) atau lipid (lipogenesis). Sedangkan gugus aminonya akan diubah menjadi urea untuk dikeluarkan dari tubuh melalui urin pada akhirnya. Biosintesis urea terjadi dalam empat tahapan reaksi, yaitu: (1) transaminasi, (2) deaminasi oksidatif , (3) transpor amonia, dan (4) reaksi di siklus urea. Rangkaian reaksi tersebut terjadi saat sel-sel telah menampung protein sampai batas maksimalnya, sehingga tambahan asam amino di cairan tubuh akan didegradasi dan akan digunakan sebagai sumber energi atau disimpan terutama sebagai lemak, dan kedua sebagai glikogen. Proses degradasi asam amino tersebut terjadi hampir seluruhnya di hati. 1. Reaksi Transaminasi AA + asam alfa keto
alfa ketoglutarat + L-glutamat
Transaminasi adalah proses utama untuk mengeluarkan nitrogen dari asam amino. Umumnya, nitrogen dipindahkan sebagai gugus amino dari asam amino asal ke alfa-ketoglutarat sehingga terbentuk glutamat, sedangkan asam amino semula berubah menjadi asam alfa-keto padanannya. Misalnya asam amino aspartat dapat mengalami transaminasi membentuk asam alfa-keto oksaloasetat. Dalam proses ini, gugus amino dipindahkan ke alfa-ketoglutarat, yang berubah menjadi asam amino glutamate. Semua asam amino, kecuali lisin dan treonin dapat mengalami reaksi transaminasi. Enzim yang mengkatalisis reaksi ini dikenal sebagai transaminase atau aminotransferase. Untuk sebagian besar reaksi ini, alfa-ketoglutarat dan glutamat berfungsi sebagai salah satu pasangan asam alfa-keto-asam amino. Kofaktornya adalah piridoksal fosfat. Secara keseluruhan pada reaksi transaminasi, gugus amino dari salah satu asam amino menjadi gugus amino pada asam amino kedua. Karean bersifat reversibel, reaksi ini dapat digunkan untuk mengeluarkan nitrogen dari asam amino atau untuk memindahkan nitrogen ke asam alfa-keto untuk membentuk asam amino. Dengan demikian, reaksi tersebut berperan pada penguraian maupun pembentukan asam amino.
2. Deaminasi Oksidatif (Pengeluaran Nitrogen Asam Amino sebagai Amonia) L-glutamat
NH3 + asam alfa-keto
Sel dalam tubuh dan bakteri di dalam usus membebaskan nitrogen dari asam amino tertentu sebagai amonia atau ion amonium yang bentuknya dapat bertukar. Ion amonium melepaskan sebuah proton untuk membentuk amonia melalui reaksi yang memiliki pK 9,3. Dengan demikian, pada pH faal, keseimbangan condong ke ammonium dengan factor sekitar 100/1. Namun, penting untuk dicatat bahwa amonia juga terdapat di dalam tubuh karena bentuk inilah yang dapat menembus membrane sel. Misalnya, ammonia masuk ke dalam urin dari sel tubulus ginjal dan menurunkan keasaman urin dengan mengikat proton membentuk ion amonium. Glutamat dapat mengalami deaminasi oksidatif melalui reaksi yang dikatalisis oleh glutamat dehidrogenase yang menghasilkan ion amonium dan alfa-ketoglutarat. NAD + atau NADP+ berfungsi sebagai kofaktor. Reaksi ini,
yang berlangsung di mitokondria sebagian besar sel dan bersifat reversibel. Akibat reaksi transaminasi, glutamat dapat memperoleh nitrogen dari asam amino lain dan melepaskan ammonia melalui reaksi glutamat dehidrogenase. Proses ini merupakan salah satu sumber ammonia yang masuk ke siklus urea.
nitrogennya dari asam amino lain melalui reaksi transaminasi atau dari ion amonium melalui reaksi glutamat dehidrogenase. Reaksi transaminasi berfungsi memindahkan gugus amino dari glutamat ke asam alfa-keto untuk menghasilkan asam amino padanannnya.
Selain glutamat, sejumlah asam amino membebaskan nitrogennya sebagai ion amonium. Histidin dapat secara langsung mengalami deaminasi membentuk ion amonium dan urokanat. Deaminasi serin dan treonin adalah reaksi dehidrasi yang dikatalisis oleh serin dehidratase. Serin membentuk piruvat, dan treonin membentuk alfa-ketoglutarat. Pada kedua reaksi tersebut, terjadi pembebasan ion amonium.
Saat asam amino diuraikan dan terbentuk urea, glutamat memperoleh nitrogen dari asam amino lain melalui reaksi transaminasi. Sebagian nitrogen ini dibebaskan sebagai amonia oleh reaksi glutamat dehidrogenase, tetapi amonia dalam jumlah yang jauh lebih banyak dihasilkan dari sumber lain adalah salah satu dari dua bentuk nitrogen yang masuk ke dalam siklus urea. Bentuk nitrogen kedua untuk pembentukan urea disediakan oleh aspartat. Glutamat adalah sumber nitrogen, ia memindahkan gugus amino-nya kepada oksaloasetat, sehingga terbentuk aspartat dan alfa-ketoglutarat.
Glutamin dan asparagin memiliki gugus amida yang dapat dibebaskan sebagai ion amonium melalui reaksi deamidasi. Asparagin mengalami deamidasi oleh asparaginase dan menghasilkan aspartat dan ion ammonium. Glutaminase bekerja pada glutamin, membentuk glutamat dan ion amonium. Reaksi glutaminase sangat penting di ginjal; reaksi tersebut menghasilkan ammonia yang menjadi penyangga bagi urin. Di otot dan otak, tetapi tidak di hati, siklus nukleotida purin memungkinkan ion amonium dibebaskan dari asam amino. Nitrogen diperoleh oleh glutamat dari asam amino lain melalui reaksi transaminasi, kemudian glutamat memindahkan gugus aminonya kepada oksaloasetat untuk membentuk aspartat yang memberikan nitrogen ke siklus nukleotida purin. Reaksi pada siklus ini membebaskan fumarat dan ion ammonium. Secara ringkas, ion amonium yang masuk ke dalam siklus urea di bentuk di dalam tubuh melalui deaminasi atau deamidasi asam amino. Ion amonium dalam jumlah cukup besar juga dihasilkan oleh bakteri yang hidup di dalam lumen saluran cerna. Amonia ini masuk ke dalam vena porta hepatika dan mengalir ke hati.
Siklus Urea NH3 + aspartat + CO2
urea + fumarat
Masih di hepar, setelah amonia dihasilkan, ia akan memasuki siklus urea. Di mitokondria sel hepar, ion amonium akan bereaksi dengan CO 2 menghasilkan karbamoyl fosfat. Siklus urea kemudian dimulai melalui ikatan dengan ornitin. Dari sana terjadilah kaskade reaksi di sitosol hingga pada akhirnya arginin akan dikatalis oleh arginase menjadi ornitin kembali dan menghasilkan urea. Dari sana dapat ditemukan bahwa sintesis 1 mol urea membutuhkan 3 mol ATP, 1 mol ion amonium, dan gugus amino dari aspartat. Setelah pembentukannya, urea akan berdifusi keluar dari sel hati menuju cairan tubuh, dan akhirnya dieksresi oleh ginjal. Reaksi pada siklus urea - Pembentukan Karbamoil Fosfat
Peran Glutamat dalam Metabolisme Nitrogen Asam Amino Glutamat berperan sentral dalam metabolism asam amino. Zat ini terlibat baik dalam pembentukan maupun penguraian asam amino. Glutamat menyediakan nitrogen untuk sintesis asam amino. Dalam proses ini, glutamat memperoleh
Dalam langkah pertama siklus urea, NH 4+, CO2, dan ATP bereaksi untuk membentuk karbamoil fosfat. Diperlukan pemutusan 2 ATP untuk membentuk ikatan fosfat berenergi tinggi pada karbomoil fosfat. Karbamoil fosfat
sintetaseI (CPSI), enzim yang mengkatalisis reaksi pertama siklus urea, terutama dijumpai di mitokondria hati. - Pembentukan Arginin oleh Siklus Urea
dibawa ke dalam mitokondria, tempat zat ini dapat bereaksi dengan karbamoil fosfat, sehingga tercetus siklus baru. Siklus urea
Sebagian besar (80%) terjadi di sel hati
Karbamoil fosfat bereaksi dengan ornitin untuk membentuk sitrulin. Ikatan fosfat berenergi tinggi pada karbamoil fosfat menyediakan energi yang diperlukan oleh reaksi yang berlangsung di mitokondria dan dikatalisis oleh ornitin trankarbamoilase ini. Produk sitrulin dibawa melintasi membran mitokondria dan masuk ke dalam sitosol.
1. NH3 + CO2 karbamoil fosfat (dikatalisis oleh karbamoil sintase)
Ornitin, yang memiliki peran serupa dengan sitrat dalam siklus ATK adalah suatu asam amino. Namun, asam amino ini tidak ikut membentuk protein selama proses sintesis protein karena tidak terdapat kode genetik untuk asam amino ini. Di dalam sitosol, sitrulin bereaksi dengan aspartat, sumber nitrogen kedua bagi sintesis urea, untuk menghasilkan argininosuksinat. Reaksi yang dikatalisis oleh argininosuksinat sintesa ini digerakan oleh hidrolisis ATP menjadi AMP dan pirofosfat. Transaminasi oksaloasetat menghasilkan aspartat.
3. sitrulin + aspartat argininosuksinat (dikatalisis oleh argininosuksinat sintase)
Arginin suksinat diputus oleh arginino suksinase untuk membentuk fumarat dan arginin. Dari karbon arginino suksinat yang disediakan oleh aspartat, dibentuk fumarat. Fumarat diubah menjadi malat yang digunakan untuk membentuk glukosa melalui jalur glukoneogenik atau untuk regenerasi oksalo asetat oleh reaksi siklus ATK. Oksaloasetat mengalami transaminasi untuk membentuk aspartat yang membawa nitrogen ke dalam siklus urea. Dengan demikian karbon pada aspartat dapat di daur ulang menjadi aspartat. - Pemutusan Arginin untuk Menghasilkan Urea Arginin, yang mengandung nitrogen yang berasal dari NH 4+, dan aspartat, mengalami pemutusan oleh arginase menghasilkan urea dan membentuk kembali ornitin. Urea dibentuk dari gugus guanino pada rantai sisi arginin. Bagian arginin yang semula berasal dari ornitin diubah kembali menjadi ornitin. Reaksi perubahan sitrulin menjadi arginin dan argini diputus menjadi urea berlangsung di dalam sitosol. Ornitin, produk lain pada reaksi arginase,
2. karbamoil fosfat + ornitin sitrulin (dikatalisis oleh ornitin transkarbamoilase)
4. argininosuksinat L-arginin + fumarat (dikatalisis oleh argininosuksinase) 5. L-arginin ornitin + urea (dikatalisis oleh arginase) - Amonia adalah senyawa toksik untuk sistem saraf. Bila terjadi kegagalan fungsi hati, hati tidak dapat merubah amonia menjadi urea, sehingga amonia akan menumpuk intoksikasi amonia tremor, slurred speech, pandangan kabur, koma kematian. - Di otak amonia akan berikatan dg alfa ketoglutarat glutamat. Akibatnya otak kehabisan alfa-ketoglutarat yg penting pada siklus Krebs. Hal ini menyebabkan kegagalan siklus Krebs/ TCA yg penting untuk memproduksi ekivalen pereduksi (NADH dan FADH2) yg dpt menghasilkan ATP di rantai respirasi mitokondria otak mengalami kekurangan produksi energi. Metabolic disorder:
- Aktivitas karbamoil sintase 1 memerlukan N-Asetil glutamat. - N-Ac-glutamat disintesis oleh N-Ac glutamat sintase. - Defek pada enzim N-AC glutamat sintase menyebabkan gangguan sintesis urea.
- Kerja arginase perlu Mn2+, enzim ini ditemukan di otak, juga ginjal. Struktur tetramer. Reaksi bersih sintesis urea:
prolin glutamat semialdehid ornitin ornitin putresin poliamin (spermidin, spermin) ornitin dekarboksilase
2 NH3 + CO2 + 3 ATP urea + 2 ADP + AMP + PPi + 2Pi Regulasi sintesis urea:
-Fungsi membuang amonia yg toksik -Siklus tetap berputar bahkan selama defisien protein, peningkatan lemak/ KH -Kecepatan reaksi diatur oleh Gross control: perubahan jumlah enzim dan Fine control: sintesis karbamoil fosfat/N-Acetil glutamat. Arginin merupakan aktivator N-Acetil glutamat sintase. - Note: inisiasi pembelahan sel tergantung pada ornitin dekarboksilase. Metabolisme kerangka karbon/ individual:
I. Alanin, Leusin , Isoleusin, Valin (ALIV) Asam amino alifatik - Leusin dapat dioksidasi menjadi senyawa asetil koA, maupun asetoasetat ketogenik
- Valin propionil-koA glukogenik - Isoleusin asetil-koA dan propionil koA AA glukogenik dan ketogenik II. Serin, Treonin, dan Glisin Asam amino hidroksi
- Polyamines meliputi putrescine, spermidine, spermine. - Ornithine adalah precursor utama untuk sintesis polyamines. - Perubahan ornitin menjadi putrescine dikatalisis oleh enzim Ornithine Decarboxylase.
- Cationic polyamines mengambil peranan dalam pertumbuhan dan proliferasi sel. - Terganggunya sintesis polyamine dapat memicu timbulnya kelainan metabolisme pada hewan & manusia.
- serin 3-fosfogliserat glukogenik - Treonin propionil-koA, piruvat/ laktat glukogenik - Glisin oksalat glukogenik III. Prolin, ornitin, dan arginin
Resume Katabolisme Kerangka Karbon Asam Amino Kerangka C asam amino Senyawa Amfibolik (Senyawa Keto). Senyawa Amfibolik adalah senyawa yang dapat disintesis menjadi senyawa lain (anabolisme) atau •
dikatabolisme (dioksidasi), contohnya anggota siklus asam sitrat Asam amino yang membentuk senyawa amfibolik: oksaloasetat, fumarat, Suksinil KoA, alfa ketoglutarat (bersifat GLUKOGENIK : dapat dibentuk menjadi glukosa) Asam amino yang membentuk piruvat akan membentuk
Otak : pengambilan valin oleh otak melampaui pengambilan asam amino lainnya, dan kemampuan otak tikus untuk mengoksidasi asam-asam amino rantai cabang (leusin, isoleusin, dan valin) sedikitnya 4x lebih besar draipada kemampuan otot maupun hati.
•
oksaloasetat bersifat GLUKOGENIK Asam amino yang membentuk asetil KoA (tidak lewat piruvat)/Aseto asetil KoA bersifat KETOGENIK (membentuk senyawa keton) Yang murni ketogenik : leusin, lisin
•
Yang campuran (keto dan gluko): isoleusin, fenilalanin, tirosin
Pertukaran Antarorgan yang kompleks menjadi ciri khas keadaan pascapenyerapan Asam amino bebas, khususnya alanin dan glutamin, dilepaskan dari otot ke sirkulasi darah. Alanin yang menjadi sarana untuk pengangkutan nitrogen dalam plasma, terutama diekstraksi oleh hati. Glutamin juga diekstraksi oleh usus dan ginjal, 2 organ ini mengubah glutamin dalam jumlah yang berarti menjadi alanin. Glutamin juga merupakan sumber amonia untuk diekskresikan oleh ginjal. Ginjal menjadi sumber utama pembentukan serin, yang akan diambil oleh jaringan perifer, termasuk hati dan otot. Asam-asam amino rantai bercabang, khususnya valin, dilepaskan oleh otot, dan diambil oleh otak. Alanin berfungsi sebagai prazat glukosa yang berasal dari protein penting, yaitu senyawa penting glukoneogenik. Dalam hati, kecepatan sintesis glukosa dari alanin dan serin jauh lebih tinggi daripada yang terlihat dari asam amino lainnya.
•
•
•
•
Asam amino lainnya..Glukogenik saja
Hubungan Antarorgan Otot : alanin dan glutamin merupakan 50% dari total nitrogen asam α amino yang dilepaskan dari jaringan otot. Sebaliknya otot secara konsisten mengambil sejumlah kecil serin, sistein, dan glutamat dari sirkulasi darah. Hati dan Usus : hati dan usus (jaringan splanknikus) secara konsisten mengambil dari darah sejumlah besar alanin dan glutamin, asam-asam amino utama yang dilepaskan oleh otot. Hati merupakan tempat primer pengambilan alanin, sementara usus untuk pengambilan glutamin. Dalam usus, kebanyakan gugus amino pada glutamin dilepaskan dari jaringan tersebut dalam bentuk alanin atau amonia bebas. Serin juga diekstraksi baik oleh jaringan splanknikus maupun jaringan otot. Ginjal : ginjal merupakan sumber utama pelepasan serin, selain itu ginjal melepaskan alanin dalam jumlah sedikit tapi cukup berarti. Ginjal mengambil glutamin, prolin, dan glisisn dari sirkulasi darah.
Pertukaran Asam-asam Amino Bercabang Antarorgan Sesudah Makan Setelah makan makanan yang kaya protein, jaringan spanknikus akan melepaskan asam-asam amino, terutama asamasam amino rantai bercabang (valin, leusin, isoleusin). Asam amino tersebut dioksidasi dalam otot dan mungkin bertindak sebagai donor utama gugus amino bagi transaminasi piruvat menjadi alanin. Jadi asam amino rantai bercabang mempunyai peranan khusus dalam metabolisme nitrogen, baik dalam keadaan puasa ketika asam-asam amino tersebut menjadi sumber utama energi
bagi otak, maupun dalam keadaan sesudah makan ketika asamasam amino tersebut diekstraksi oleh otot setelah disisihkan hati. Dalam otot, asam amino ini tampaknya menjadi sumber penting energi di samping nitrogen.
Asam-Asam Amino Mengalami Katabolisme Menjadi Substrat Untuk Biosintesis Karbohidrat dan Lipid Berbagai penelitian nutrisi membenarkan adanya interkonvertibilitas antara atom-atom karbon lemak, karbohidrat, serta protein dan memastikan setiap asam amino dapat diubah menjadi karbohidrat (13 asam amino), lemak (1 asam amino), atau keduanya (5 asam amino). Produk Khusus Dari Asam Amino dan Peran Asam Amino Individual Produk khusus dari asam amino berasal dari asam amino itu sendiri, kerangka C atau bagian dari asam amino tersebut Asam Amino Kecil Glisin = GLY Berkaitan dengan sintesis heme, purin, glutation (GLU-CYSGLY), asam glikokolat, kreatin, dan asam hipurat. Alanin = ALA Merupakan asam amino glukogenik terpenting. Diekspor dari otot selama puasa dan exercise - α-alanin adalah asam amino plasma yang utama, bersama glisin membentuk fraksi nitrogen amino yang cukup besar dalam plasma manusia. - β- alanin terutama ditemukan dalam bentuk senyawa dipeptida otot rangka manusia (karnosin dan anserin). Keduanya mengaktifkan aktivitas miosin ATP ase secara in vitro dan juga mengikat tembaga dan meningkatkan ambilan tembaga. •
•
Asam Amino Aromatik Fenilalanin (PHE) - Merupakan prekursor tirosin - Pada penderita fenilketonuria enzim yang mengkatalis reaksi tersebut yaitu fenilalanin hidroksilase Tirosin (TYR) - Bahan pembentuk melanin pada melanosit - Bahan pembentuk hormon tiroid pada kelanjar tiroid - Bahan pembentuk katekolamin : adrenalin, noradrenalin, dan dopamin neurotransmiter penting Triptofan (TRP) - Bahan pembentuk Serotonin - Bahan pembentuk nicotinamide Histidin (HIS) - Bahan pembentuk unit karbon tunggal - Dekarboksilasi histamin merangsang sekresi asam lambung dan kontraksi otot polos •
•
•
•
Asam Amino Bercabang Meliputi valin, leusin, isoleusin Semua asam amino bercabang dikatabolisme oleh sistem BCKADH (branched-chain ketoacid dehydrogenase) . Pada Maple Syrup Urine Disease sistem ini mengalami defek sehingga terjadi akumulasi asam keto dari leusin, isoleusin, dan valin Metabolisme leusin memerlukan biotin (B 7) • •
•
Asam Amino Basa Arginin (ARG) - Bahan pembentuk kreatin - Dibentuk pada daur urea dari ornitin - Bahan pembentuk nitrit oxide •
•
-
Lisin (LYS) - Gugus lisin berinteraksi dengan glutamin ketika faktor XIIIa mengubah polimer fibrin menjadi bekuan fibrin yang stabil
Asam Amino yang Mengandung S (Sulfur) Sistein (CYS) - Menyediakan gugus SH bagi glutation, ptotein pengangkut asil dan koenzim A, serta taurin Metionin (MET) - S-adenosil-metionin (metionin aktif) merupakan donor metil pada reaksi metilasi, misalnya: noradrenalin adrenalin - Menyediakan sulfur untuk biosintesis sistein - Biosintsis spermin dan spermidin (penting untuk proliferasi dan pertumbuhan sel) •
•
Asam Amino Hidroksi Serin (SER) - Menyediakan C untuk sintesis sistein - Bagian dari fosfatidil serin - Diperluakn untuk sintesis sfingolipid - Sumber utama unit 1 karbon dalam tubuh Treonin (THR) - Fosforilasi THR oleh protein kinase terjadi pada beberapa mekanisme transduksi sinyal •
•
Asam Amino Asam dan Amidanya Glutamat (GLU) - Berperan pada katabolisme asam amino (transaminasi) - Komponen glutation dan tetrahidrofolat - Dekarboksilasi pada neuron GABA (Gamma Amino Butyric Acid) Glutamin (GLN) •
•
•
•
Mengangkut amonia dari jaringan ekstrahepatik ke hati dan sphlanchnic bed - Terlibat dalam biosintesis nukleotida purin - Terlibat dalam biosintesis GMP (guanosin monophospat) - Terlibat dalam biosintesis nukleotida pirimidin - Menghasilkan ion amonium melalui kerja glutaminase pada respon renal terhadap asidosis - Reaksi detoksifikasi di hati - Bahan pembentuk glutamat dalam neuron - Bahan bakar untuk enterosit (sel usus) Aspartat - Biosintesis urea - Biosintesis nukleotida purin - Biosintesis AMP - Biosintesis nukleotida pirimidin - Berperan sebagai neurotransmiter Asparagin - Sintesis n-linked diogosakarida
Metabolisme Karbon Tunggal (1-C) Sumber dari Unit 1-C: - Yang dibawa oleh FH4 (tetrahidrofolat): serin, glisin, histidin - Yang dibawa oleh SAM (S-adenosil metionin): Metil-FH4 Guna unit 1-C - Yang dibawa oleh FH4 berfungsi untuk sintesis nukleotida purin dan pirimidin - Yang dibawa oleh SAM berfungsi untuk biosintesis Kreatin, adrenalin, dan fosfatidilkolin •
•
KEBUTUHAN AKAN PROTEIN Tubuh memerlukan 20 mensisntesis berbagai protein
jenis asam khusus dan
amino untuk membutuhkan
senyawa-senyawa yang mengandung nitrogen lainnya, seperti purin, pirimidin, serta heme. Asam amino esensial merupakan asam amino yang diperlukan tetapi tidak dapat disintesis oleh tubuh sehingga harus diperoleh dari makanan. Ada 9 asam amino esensial pada manusia: histidin, isoleusin, leusin, lisin, metionin, fenilalanin, treonin, triptofan, dan valin. Dua asam amino lainnya, yaitu sistein dan tirosin, masing-masing dapat dibentuk dari asam amino esensial metionin dan fenilalanin. Selama asam amino esensial terdapat dalam jumlah yang cukup dalam makanan, asam amino lain yang diperlukan untuk sintesis protein dan tujuan lainnya dapat dibuat melalui transaminasi dan reaksi lainnya. Adapun asam amino esensial pada anak-anak meliputi: Arginin, histidin, Isoleusin, leusin, valin, lisin, metionin, treonin, fenilalanin, dan triptofan.
Asam`Amino Glukogenik Asam amino ini akan dimetabolisme menjadi piruvat, oksaloasetat, fumarat, Suksinil KoA, alfa ketoglutarat. Yang termasuk asam amino glukogenik: Aspartat, asparagin, arginin, fenilalanin, tirosin, isoleusin, metionin, valin, glutamin, glutamat, prolin, histidin, alanin, serin, sistein, glisin, treonin, triptofan. Asam`Amino Ketogenik Asam amino ini akan dimetabolisme menjadi asetil KoA atau asetoasetat. Yang termasuk asam amino ketogenik: fenilalanin, tirosin, isoleusin, leusin, lisin, treonin, triptofan. Keseimbangan Nitrogen Protein dari makanan diperlukan untuk menggantikan asam-asam amino esensial dan nitrogen asam amino yang hilang selama proses pertukaran metabolik. Nitrogen masuk tubuh lewat makanan dan hilang dalam urin, feses, saliva, kulit yang
terkelupas, rambut, dan kuku. Protein dalam tubuh bersifat dinamis, selalu ada sintesis dan degradasi. Dengan mengukur jumlah nitrogen yang masuk dan keluar kita dapat memperkirakan kondisi metabolisme protein tubuh. Oleh karena itu, nitrogen dalam tubuh terutama terdapat pada protein. Kehamilan, laktasi, perbaikan jaringan setelah rudapaksa, kesembuhan dari sakit, dan peningkatan aktivitas fisik merupakan kondisi yang memerlukan lebih banyak protein dari makanan. - Keseimban gan nitrogen tubuh dikatakan positif jika N yang masuk > yang keluar dari tubuh, berarti sintesis protein > katabolismenya. Keadaan ini terjadi misalnya pada masa penyembuhan, masa pertumbuhan, kehamilan - Keseimbangan Nitrogen yang negatif berarti katabolisme protein > sintesisnya. Keadaan ini terjadi pada waktu kelaparan, sakit. - Keseimbangan nitrigen yang setimbang terdapat pada orang dewasa normal dan sehat
FUNGSI PROTEIN
•
Sebagai enzim
•
Sebagai hormon
•
Alat transpor dalam darah, misalnya transferin (transpor besi)
•
Ikut mempertahankan keseimbangan asam basa (buffer)
•
Bahan pembentuk antibodi
•
•
Protein Struktural: protein yang berfungsi struktural, misalnya kolagen, keratin,dll Protein Fungsional : protein yang mengerjakan fungsi
Factor). EDRF disintesa secara alami dari asam amino Arginin dan oksigen melalui enzim Nitric Oxide Synthase (NOS). Nitrit Oksida merupakan suatu senyawa yang perannya sangat penting untuk menjaga kesehatan sel-sel pembuluh darah, khususnya untuk kardiovaskular. Nitrit Oksida dibentuk di tiap jaringan sel, sel-sel pembuluh darah dan sel syaraf spesifik di otak. Produksi Nitrit Oksida dalam jumlah yang seimbang dan sesuai diperlukan tubuh agar kontraksi dan pelebaran pembuluh darah manusia berlangsung secara optimal dan teratur sehingga aliran darah ke seluruh tubuh dapat berlangsung dengan lancar dan teratur pula. Produksi Nitrit Oksida dalam tubuh dapat terhambat akibat kebiasaan merokok, penyakit diabetes, hipertensi dan kolesterol.Pembentukan Nitrit Oksida yang terhambat mengakibatkan suplainya juga terhambat sehingga pembuluh darah menjadi menyempit dan tidak sehat. Arginin dapat Meningkatkan Produksi dan Suplai Nitrit Oksida Suplementasi dengan asam amino arginin akan meningkatkan produksi senyawa Nitrit Oksida. Asam amino arginin merupakan prekusor untuk pembentukan Nitrit Oksida secara alami melalui serangkaian reaksi metabolisme dalam tubuh. Nitric Oxide syntethase Arginin
tertentu, misalnya enzim, hormon, dll NITRIT OKSIDA NitritOksida adalah suatu senyawa berbentuk gas dalam darah yang penting dalam menunjang berbagai fungsi fisiologis tubuh mamalia. Nitrit Oksida dikenal sebagai senyawa yang merelaksasi pembuluh darah (Endothelium Derived Relaxing
JALUR METABOLISME BERSAMA
Sitrulin + NO
•
•
•
Untuk mengukur obesitas dilakukan melalui penghitungan BMI BMI = BB(kg)/ tinggi (m)2 Ukuran lingkar pinggang juga menentukan kesehatan seseorang. Makin besar lingkar pinggang, makin besar kemungkinan untuk menderita sakit Klasifikasi Berdasarkan BMI Underweight : < 18,5 kg/m2 Normal : 18,5-24,9 kg/m2 Overweight : BMI 25-29,9 kg/ m2 Obese : BMI > 30 kg/m2 I BMI 30,0 - 34,9 II BMI 35,0 – 39,9 III BMI > 40,0
PENGELOLAAN OBESITAS Hal pertama yang harus dilakukan adalah TENTUKAN TUJUANNYA. co. Ingin turun berat badan 5-10% dalam 6 bulan. Karena dengan target demikian, maka akan menurunkan komplikasi2nya. Dari NIH : penurunan harus dilakukan jika orang itu obese, atau berat badan tidak terlalu gemuk tapi mengalami faktor risiko seperti diabetes, atau jika lingkar pinggang melebihi 102 cm untuk pria dan 88 cm untuk wanita. FARMAKOLOGI OBAT OBESITAS Terapi primer
ISI TENTIR INI HANYALAH BERASAL DARI CATATAN SELAMA KULIAH. Hal-hal yang berada di sini tidak selengkap di slide, hanya yang dibahas oleh dosen saja. Untuk menghafal lebih lengkap, lebih baik belajar sambil membuka slide kuliah. KULIAH INI DIMULAI DENGAN MASALAH OVERWEIGHT DAN OBESITAS •
•
Overweight : BB berlebih jika dihubungkan dg tinggi badan, tetapi tidak
harus karena peningkatan lemak tubuh total. Bisa saja seseorang overweight karena banyaknya massa otot, bukan lemak. Obesitas : pe massa jaringan lemak / adiposa Obesitas memiliki banyak penyebab, seperti keturunan, kultural, atau psikologis
Perubahan gaya hidup dengan 1. Pengurangan asupan kalori 2. Tingkatkan aktivitas fisik 3. Terapi behavior (modifikasi perilaku) •
•
•
•
Dalam kenyataannya pelaksanaan penurunan berat badan sangat sulit untuk dilaksanakan, karena adanya berbagai hambatan. Studi: kalau kurangi 500-1000 kalori maka berat badan akan turun 0.5 kg/ minggu. Pengurangan kalori yang lebih banyak memang akan lebih cepat menurunkan berat badan, tetapi penurunannya tidak bertahan PERAN EXERCISE : Sebenernya tidak berperan untuk akut. Tapi berperan dalam mempertahankan berat badan setelah turun, supaya tidak naik lagi.
•
• •
•
Hal lain yang perlu dilakukan adalah mengurangi stimulus yang merangsang ke makan. Contoh: pergi ke pesta harus dikurangi. INGAT : Obat hanyalah terapi tambahan. Karena prevalensi obesitas makin lama makin meningkat, dibutuhkan obat yang efektif Terapi tambahan diberikan jika: Bila perubahan gaya hidup saja respons tdk memadai, kembali tdk taat terhadap program, atau BB tidak berkurang lagi. Yang termasuk terapi tambahan adalah terapi obat, akupuntur, dan liposuction, lipectomi, dll.
• •
• •
PHENTERMINE : meningkatkan pelepasan NE (saja) FENFLURAMINE DAN DEXFENFLURAMINE: meningkatkan pelepasan 5HT (serotonin) dan menginhibisi reuptakenya SIBUTRAMINE : menginhibisi reuptake serotonin dan NE Orlistat : menginhibisi lipase lambung dan pankreas
o o o
•
OBAT OBESITAS •
•
• •
•
Obat anti obesitas umumnya adalah anorexan atau penekan nafsu makan. Sifat pemberiannya hanya sementara. Obat penekan nafsu makan dapat menimbulkan toleransi. Lama -lama efek obat ini akan berkurang Kekurangan : kemungkinan untuk disalahgunakan. Umumnya, obat2 ini akan merangsang SSP sehingga akan menyebabkan adiksi. Kebanyakan obat penekan nafsu makan bekerja dengan meningkatkan Neurotransmitter anoreksigenik seperti NE, serotonin (5-HT), dan dopamin. OBAT ANTIOBESITAS 1.
2.
3. 4.
Gol. Noradrenergik : amphetamine (tdk diizinkan), phentermine, diethylpropion, mazindol Gol. Serotonergik :Fenfluramin, dexfenfluramin ditarik 1997, Fluoxetine, sertaline ( tdk digunakan) Campuran noradrenergik dan serotonergik : Sibutramine Gastrointestinal lipase inhibitoR : Orlistat
Obat-Obat Anti Obesitas yang dapat digunakan dan disetujui FDA hanyalah yang memenuhi DEA schedule III dan IV. DEA schedule adalah penggolongan obat berdasarkan potensinya untuk menimbulkan ketergantungan. Semakin rendah (I, II) angka DEA schedule, semakin bahaya untuk disalahgunakan Orlistat adalah yang paling aman karena lokasi kerjanya bukan di SSP Sibutramine, Diethylpropion , dan Phentermine termasuk golongan IV, yang berarti kemungkinan penyalahgunaannya lebih rendah. Phendimetrazine dan Benzephetamine memiliki DEA Schedule yang lebih tinggi Sibutramine dapat digunakan untuk jangka panjang (FDA) karena kecenderungan penyalahgunaanya yang lebih kecil. Penggunaan jangka panjang berarti dapat digunakan lebih dari 6 bulan, sementara jangka pendek adalah 3 bul Terdapat beberapa obat anoreksan yang telah diterik dari peredaran Co. Aminorec, fenfluramin, phenylpropanolamin (di obat flu) kalau dosisnya besar diindikasi sebagi anoreksan tapi ternyata dengan dosis itu bisa menyebabkan stroke hemoragik. Di Indonesia phenylpropanolamin biasanya tidak digunakan untuk indikasi obesitas. •
• •
•
•
•
• •
•
GOLONGAN NORADRENERGIK 1. AMPHETAMINE •
Cara kerja obat antiobesitas •
DEXAMPHETAMINE : meningkatkan pelepasan dopamin dan NE serta menginhibisi reuptakenya
•
Merupakan penekan nafsu makan (anoreksan) Digunakan sejak 1930an. Dulu mahasiswa kedokteran sering menggunakan ini karena merupakan stimulan yang kuat. Namun efek lanjutannya adalah kelelahan luar biasa setelah efek obat hilang
• • •
•
Juga memiliki efek euforia karena aksi stimulannya. Cara kerja : stimulasi pelepasan NE dan dopaminà aktivasi reseptor di SSP Efek samping : meningkatkan tekanan darah, bronkodilatasi ringan karena aktivasi a dan β adrenergik. Sayangnya, amfetamin memiliki potensi adiksi dan abuse yang sangat tinggi (golongan I DEA scheduke)-->tidak diizinkan untuk pengobatan obesitas
Efek Samping :Stimulasi SSP (tmsk insomnia),< dari fenter-min dan mazindol Warning / kontraindikasi Hipertensi berat, penyakit kardiovaskulerà jangan diberi diethylpropion Penderita diabetes mgk memerlukan dosis insulin dan antidiabetes oral > kecil perlu sering monitor kadar glukosa darah •
4.
2.
PHENTERMINE
Strukturnya mirip dengan afetamin, tetapi stimulasinya di SSP tidak setinggi amfetamin sehingga memiliki potensi abuse yang lebih rendah Mekanisme kerja : meningkatkan NE dan dopamin (mirip dengan amfetamin) Obat ini dapat menurunkan anfsu makan, namun setelah obat dihentikan, banyak penderita obesitas yang berat badannya kembali naik setelah obat dihentikan Dosis : 30 mg 1 kali sehari pagi hari. Jangan diberikan malam karena dapat menyebabkan insomnia akibat efek stimulan Kontra indikasi hipertensi, gagal jantung --> ingat bahwa efek samping adalah meningkatkan tekanan darah Bersama MAO inhibitor dpt krisis hipertensi, Washout period min. 14 hr stlh MAO inhibitor Abuser thd zat spt cocaine, methamphetamine Glaucoma > buruk akibat midriasis yg disebabkan stimulasi adrenergik INGAT BAHWA penggunaan phentermine hanya jangka pendek dan digunakan tanpa obat lainnya •
•
• • • •
GOLONGAN SEROTONERGIK
•
•
• •
•
• •
Mazindol Struktur mirip antidepresi gol. Trisiklik Menghambat reuptake NE efek spt amfetamin tp > lemah Short-term
1. Fenfluramin dan dexfenfluramin Menstimulasi release serotonin dan hampat reuptake serotonin Cara Kerja Lengkap : Menstimulasi release serotonin (5-HT, 5-hidroksitriptamin) dr granule presinaps dan menghambat reuptake serotonin ke dalam granule merangsang reseptor pascasinaps di SSP rasa kenyang, tdk nafsu makan Kalau kita abis makan kenyang itu karena kadar serotonin tinggi dalam darah. Tidak menstimulasi SSP - kemungkinan abuse lebih rendah. Ada cabutan izin di beberapa negara karena dapat menyebabkan gangguan katup jantung • •
•
• •
2. Fluoxetine 3. •
• •
•
DIETHYLPROPION
Cara Kerja : menstimulasi pelepasan NE dari granula presinaptik-->aktivasi pusat di hipotalamus-->nafsu makan turun-->intake makanan turun INGAT : OBAT INI MENGALAMI FIRST PASS METABOLISME. Eksresi melalui ginjal, sekitar 70%. Kalau pasien gangguan ginjal = efek obat bertahan lama --> dosis harus turun Dosis : 25 mg 3 x sehati atau 1x sehari 75 mg
•
Antidepresi, efek samping penurunan BB
•
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors
•
Tdk digunakan sbg antiobesitas krn efek penurunan BB sementara , setelah satu th tdk berbeda dr plasebo OBAT PENTING DAN BANYAK DIGUNAKAN : SIBUTRAMIN
•
• • •
Campuran serotonergik dan noradrenergikInhibisi thd reuptake norepinephrine & serotonin 3X lebih besar dari pada dopamine Rumus Kimia : C17H29Cl2NO Metabolit aktifnya juga bekerja sebagai inhibitor reuptake METABOLIT AKTIF : HASIL METOLISME OBAT INI YANG MASIH AKTIF Cara Kerja Sibutramin Menghambat re-uptake serotonin-->kenyang-->anoreksan mengurangi kecepatan metabolisme yang turun karena penurunan berat badan
•
Dosis biasanya 10 mg/ kali , namun dapat naik hingga 15 mg.
EFEK SAMPING • • •
•
o
Efek samping yang paling buruk adalah peningkatan TD. Berdasarkan potensi abuse : gol 4. DEA schedule. SEHINGGAcukup aman Dengan obat2 seperti obat sakit kepala juga akn meningkatkan kadar serotonin Sibutramine dapat meningkatkan tekanan darah atau frekuensi nadi pada beberapa penderita.
o
INTERAKSI OBAT
FARMAKOKINETIK • •
•
• •
•
•
Absorbsi : cepat melalui oral , t max : 1-2 jam mengalami metabolisme lintas pertama di hati, terutama obelh enzim CYP3A4 Metabolit aktif :M1 dan M2 (mono & di desmethyl metabolites), t max 3-4 jam. Ekskresi : terutama melalui urine Makanan mengurangi CmaxM1 (27%) dan M2 (32%), t max memanjang sekitar 3 jam. tetapi AUC M1 & M2 tdk dipengaruhi bermakna
•
•
•
•
INDIKASI •
•
•
•
•
Untuk obesitas, mengurangi berat badan DAN mengurangi risiko gangguan kesehatan terkait obesitas (catatan : bila hipertensi hrs terkontrol) Dianjurkan untuk penderita obese dengan * body mass index (BMI) > 30, *atau BMI 27 dengan faktor risiko lain seperti diabetes, hipertensi, artritis, sleep apnea, atau dyslipidemia Puncak penurunan berat badan biasanya terjadi setelah 6 bulan. Dan berat badan dipertahankan untuk selama satu tahun. Uji kliniknya menyatakan bahwa obat ini dapat digunakan selama 1 sampai 2 tahun. Penurunan berat bdan dengan obat yang drastis turun adalah 6 bulan, lalu naik lagi sedikit. Keunggulan SIBUTRAMINE adalah kemampuannya mempertahankan berat badan yang telah diturunkan.
dg anoreksan bekerja sentral (simpatomimetik) dgn obat serotonergik dpt serotonin syndrome , dpt fatal (kontraindikasi) Sindrom serotonin,ditandai dengan ngantuk, peristaltik meningkat * antidepresi gol. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI), mis. fluoksetin, * antidepresi gol. Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOI) mis. phenelzine, s elegiline obat migrain : sumatriptan, dihidroergotamin * opioids spt dextromethorphan , meperidine, pentazocine and fentanyl, * litium, triptofan Caution : dengan obat yg meTD dan / frekuensi jantung , mis. nasal decongestants, ephedrine, or pseudoephedrine.
ORLISTAT- juga banyak digunakan. •
•
• •
Merupakan suatu derivat sintetik lipstatin, suatu inhibitor lipase yg dihasilkan Streptomyces toxytricini Dasar Teori Kerja : timbunan lemak tubuh kebanyakan berasal dari lemak makanan-->Lipase gastrointestinal (lambung, pankreas) penting untuk absorpsi trigliserida rantai panjang dan memfasilitasi pengosongan lambung Orlistat selektif menghambat lipase gastrointestnal menghambat pembentukan FFA dari trigliserida makanan-->menghambat absorpsi lemak makananà BB berkurang
