Tentir i Hematologi & Onkologi_2

Dengan Menyebut Nama Tuhan Yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang

TENTIR I MODUL HEMATOLOGI & ONKOLOGI  Adelina K usum usuma Wardha Wardhani ni ............................ 1-6 1. Hematopoiesis –  Hematopoiesis –  Adelina 2. Anemia Defisiensi Besi –  Besi –  A.  A. Sonia Sonia ................................................ 6-9

Rizal ............................ 10-13 3. Talasemia dan Hemoglobinopati –  Hemoglobinopati – Nola Rizal

1. Hematopoiesis Tentir ini dibuat dari slide kuliah 1, dan skalian bikin ltm, jadi tentunya dada tambahantambahan juga yang diambil dari sumber-sumber lain....kalo ada koreksi boleh lgs di milis, ok. Thanks!!  

Sebenernya apa Sebenernya apa sih  sih hematopoiesis?  hematopoiesis? Hematopoiesis atau hemapoiesis, adalah pembentukan komponen sel-sel darah. Tau kan komponen kan komponen SEL darah apa aja? aja? Nah, karena namanya juga sel, jadi plasma ga plasma ga termasuk  termasuk dalam hematopoiesis. Alasan lainnya karena plasma itu kan terdiri dari macam-macam zat, albumin dan teman-temannya itu. Jadi yang dimaksud sel darah di sini mencakup sel darah merah, sel darah putih, trombosit, dan beberapa sel dari sistem imun yang dapat ditemukan juga di peredaran darah. Hematopoeisis ini meliputi  proses proliferasi, maturasi, dan diferensiasi diferensiasi seperti sel-sel lainnya. Pada orang sehat, ratarata 1011 – 10 1012 sel darah baru dibuat tiap harinya untuk mempertahankan sirkulasi darah ke  perifer yang adekuat. Proses hematopoiesis ini terbagi menjadi menjadi dua berdasarkan waktunya,  prenatal dan postnatal.

 Atika G hassa hassani ni ................................ 13-14 4. Anemia Penyakit Kronik –  Kronik –  Atika  Ahmad F adhlan hlan ......................................................... 14-18 5. Hemofilia –  Hemofilia –  Ahma Utami .................................................. 18-19 6. Anemia pada Bayi - Mega Utam 7. Anemia Hemolitik –  Hemolitik –  Ar  Ar dy Wildan Wildan ................................................ 19-23

 Si skawa wati ti S. ........ 23-25 8. Infeksi Parasit dalam Kelainan Hematologi –  Hematologi –  Siska

Gambar Hematopoiesis Prenatal dan Postnatal

Seksi Pendidikan 2008 –  2008 –  Tingkat  Tingkat III

Berdasarkan waktu dan tempat hematopoiesis, dapat dibedakan menjadi 3 fase: - Mesoblastik Dari embrio umur 2 –  2  –  10  10 minggu. Terjadi di dalam yolk dalam  yolk sac. sac. Yang dihasilkan adalah HbG1, HbG2, dan Hb Portland.

1

- Hepatik Dimulai sejak embrio umur 6 minggu terjadi di hati Sedangkan pada limpa terjadi pada umur 12 minggu dengan produksi yang lebih sedikit dari hati. - Mieloid Dimulai pada usia kehamilan 20 minggu terjadi di dalam sumsum tulang, kelenjar limfe, dan timus. Di sumsum tulang, hematopoiesis berlangsung seumur hidup terutama menghasilkan HbA, granulosit, dan trombosit.

F etus etus

0 –  2  2 months (yolk sac) 2 –  10  10 months (liver, spleen) 3 –  10  10 months (bone marrow)

I nfants nfants

 Bone marrow (practically all bones)

 Adult  Adultss

- Sel eritroid adalah sel darah merah yang bertugas bertugas sebagai pembawa oksigen. Sel-sel eritroid baik retikulosit maupun eritrosit keduanya fungsional dan dilepaskan ke dalam sirkulasi darah. Pada tes laboratorium, reticulocyte count  menunjukkan  menunjukkan kecepatan dari eritropoiesis. Kalau dari slide dari  slide,, bagannya bagannya :

Vertebrae, ribs, sternum, skull, sacrum and pelvis proximal ends of femur

1.1 Hematopoiesis Medular dan Hematopoiesis Efektif

Semua sel darah berasal dari sel pluripoten yang akan membelah dan berdiferensiasi menjadi hematopoietic stem cells (HSCs) yang bisa ditemukan di bone marrow. marrow. Masih inget  gak dulu pas belajar sel-sel, yang ada sel dibedakan berdasar berdasar kemampuannya untuk berdiferensiasi?? Nah, berdiferensiasi?? Nah, hematopoietic stem hematopoietic stem cell ini termasuk sel yang multipoten, jadi dari  stem cell  ini  ini masih bisa berdiferensiasi lagi. HSCs akan membelah dan sebagian akan  berdiferensiasi menjadi stem menjadi stem cell limfoid dan stem dan  stem cell  progenitor  progenitor mieloid (CFU Gemm). Sebagian sisanya tentunya tetap menjadi HSC untuk mempertahankan keberadaan sel ini. Kedua jenis stem jenis  stem cell  ini  ini bisa milih mau milih mau diferensiasi jadi sel-sel darah lain yang diperlukan tubuh, tergantung keperluannya. Misalnya, pada kondisi normal sel darah merah diproduksi setiap hari, tapi dalam keadaan terinfeksi, maka sel darah putih juga akan diproduksi  banyak untuk melawan infeksi. Berdasarkan diferensiasinya, hematopoiesis terbagi menjadi 3 jalur ( lineage): lineage): - Limfopoiesis merupakan jalur yang berasal dari sel progenitor limfoid. Fungsinya terutama mempertahankan sel-sel imun, terutama yang adaptif. Memproduksi sel-sel darah  putih yang terdiri dari sel B dan sel T. - Mielopoiesis merupakan sel darah yang berasal dari sel progenitor mieloid. Di beberapa sumber eritroid merupakan pengecualian dalam definisi ini walaupun berasal dari  progenitor mieloid. Jadi, yang termasuk mielopoiesis mielopoiesis ini adalah sel-sel mielosit, yaitu granulosit (prosesnya: granulopoiesis), megakariosit (trombopoiesis), dan makrofag (monositopoiesis). Fungsinya mempertahankan imunitas innate, innate, imunitas adaptif, dan  pembekuan darah.

2

- Hepatik Dimulai sejak embrio umur 6 minggu terjadi di hati Sedangkan pada limpa terjadi pada umur 12 minggu dengan produksi yang lebih sedikit dari hati. - Mieloid Dimulai pada usia kehamilan 20 minggu terjadi di dalam sumsum tulang, kelenjar limfe, dan timus. Di sumsum tulang, hematopoiesis berlangsung seumur hidup terutama menghasilkan HbA, granulosit, dan trombosit.

F etus etus

0 –  2  2 months (yolk sac) 2 –  10  10 months (liver, spleen) 3 –  10  10 months (bone marrow)

I nfants nfants

 Bone marrow (practically all bones)

 Adult  Adultss

- Sel eritroid adalah sel darah merah yang bertugas bertugas sebagai pembawa oksigen. Sel-sel eritroid baik retikulosit maupun eritrosit keduanya fungsional dan dilepaskan ke dalam sirkulasi darah. Pada tes laboratorium, reticulocyte count  menunjukkan  menunjukkan kecepatan dari eritropoiesis. Kalau dari slide dari  slide,, bagannya bagannya :

Vertebrae, ribs, sternum, skull, sacrum and pelvis proximal ends of femur

1.1 Hematopoiesis Medular dan Hematopoiesis Efektif

Semua sel darah berasal dari sel pluripoten yang akan membelah dan berdiferensiasi menjadi hematopoietic stem cells (HSCs) yang bisa ditemukan di bone marrow. marrow. Masih inget  gak dulu pas belajar sel-sel, yang ada sel dibedakan berdasar berdasar kemampuannya untuk berdiferensiasi?? Nah, berdiferensiasi?? Nah, hematopoietic stem hematopoietic stem cell ini termasuk sel yang multipoten, jadi dari  stem cell  ini  ini masih bisa berdiferensiasi lagi. HSCs akan membelah dan sebagian akan  berdiferensiasi menjadi stem menjadi stem cell limfoid dan stem dan  stem cell  progenitor  progenitor mieloid (CFU Gemm). Sebagian sisanya tentunya tetap menjadi HSC untuk mempertahankan keberadaan sel ini. Kedua jenis stem jenis  stem cell  ini  ini bisa milih mau milih mau diferensiasi jadi sel-sel darah lain yang diperlukan tubuh, tergantung keperluannya. Misalnya, pada kondisi normal sel darah merah diproduksi setiap hari, tapi dalam keadaan terinfeksi, maka sel darah putih juga akan diproduksi  banyak untuk melawan infeksi. Berdasarkan diferensiasinya, hematopoiesis terbagi menjadi 3 jalur ( lineage): lineage): - Limfopoiesis merupakan jalur yang berasal dari sel progenitor limfoid. Fungsinya terutama mempertahankan sel-sel imun, terutama yang adaptif. Memproduksi sel-sel darah  putih yang terdiri dari sel B dan sel T. - Mielopoiesis merupakan sel darah yang berasal dari sel progenitor mieloid. Di beberapa sumber eritroid merupakan pengecualian dalam definisi ini walaupun berasal dari  progenitor mieloid. Jadi, yang termasuk mielopoiesis mielopoiesis ini adalah sel-sel mielosit, yaitu granulosit (prosesnya: granulopoiesis), megakariosit (trombopoiesis), dan makrofag (monositopoiesis). Fungsinya mempertahankan imunitas innate, innate, imunitas adaptif, dan  pembekuan darah.

2

 Di gambarnya dah jelas banget, tapi jelas ga ya??  Di gambarnya sudah jelas lineage nya dan tempat ditemukannya...semoga membantu  gambarnya,,, A. Maturasi Sel Darah

Di slide Di slide ditunjukkan  ditunjukkan banyak gambar maturasi per sel darah dan penampakkan sel darahnya.  Liat sendiri aja ya di slide, soalnya kalo dipindah semua ke sini fotokopinya fotokopinya makin tebel... :D yang ditulis di sini yang ada catatan-catatan sedikit-sedikit dari kuliah dan beberapa sumber lain. Yang lainnya liat slide lagi biar tau bentuknya... :D a. Limfopoiesis Artinya: pembentukan limfosit. Limfosit dibentuk dari sel progenitor limfoid pada sumsum tulang. Sel progenitor tersebut akan mengalami transformasi blastogenik membentuk limfoblas , trus membelah trus membelah lagi jadi lebih kecil jadi  small lymphocyte. lymphocyte. Sel ini sebagian dibawa ke timus , trus akan trus akan matang menjadi sel limfosit T. Sebagian tetap di bone marrow, marrow,  jadi limfosit B. *ayo ingat2 lagi fungsi sel limfosit, maturasinya dll di modul imun ^^* Beberapa sumber bilang , limfopoiesis ini juga menghasilkan sel NK, dari prolimfosit T. Ternyata, sel NK itu punya “kekerabatan” yang dekat dengan sel T walau pun walau pun dia sel imun innate. innate. b. Sel Darah M erah/Eritropoiesis Maturasi sel darah merah ditandai dengan perubahan pada: - ukuran sel : semakin matang matang akan semakin kecil kecil - warna sitoplasma : pengikatan Hb akan menimbulkan warna lebih merah (Hb diikat mulai dari rubrisit). Warna sitoplasma berubah dari ungu  keunguan  merah. - ukuran nukleus & nuclear chromatin structure: structure : semakin matang nukleus semakin kecil dan akhirnya hilang. Warnanya berubah, kebalikan dari warna sitoplasma, awalnya merah, trus jadi trus jadi kebiruan.

Maknanya: - Kalau ditemuin NRBC ditemuin NRBC (nucleated (nucleated RBC ) bentuknya mirip leukosit kan? kan? Jadi kemungkinan akan terhitung sebagai leukosit  dikira infeksi. dikira infeksi. - Anemia megaloblastik  berarti ada eritrosit yang belum matang sudah dikeluarkan.

Rubriblas Prorubisit Rubrisit Metarubrisit  Diffusely basophilic erythrocyte (retikulosit) Eritrosit - Rubrisit : bentuk intinya seperti roda pedati. - Metarubrisit : khasnya intinya memadat. - Diffuse basophilic : basophilic : disebut diffuse karena intinya pecah-pecah, seperti granula halus. c. Mielopoiesis Mielopoiesis ini maksudnya pembentukan dan pematangan sel darah yang berasal dari  progenitor mieloid. 1) Granulopoiesis Granulopoiesis adalah adalah pembentukan sel bergranul, yaitu sel neutrofil, basofil, dan eosinofil. Sel granulosit berasal dari sel prekursor mieloid mieloid yang membelah menjadi sel mieloblas (mielomonoblas). Sel ini akan membelah menjadi promielosit dan kemudian  berdiferensiasi menjadi mielosit basofil, basofil, mielosit eosinofil, dan mielosit neutrofil. - Neutrofil Mielosit neutrofil akan mengalami maturasi, berturut-turut menjadi metamielosit, neutrofil  batang dan neutrofil segmen. Perbedaannya Perbedaannya dapat dikenali dari bentuk inti. - Mielosit : inti bulat. - Metamyelosit : kecekungan inti kurang dari ½ jari-jari nukleus. - Neutrofil segmen : kecekungan inti > ½ jari -jari nukleus. - Neutrofil segmen : nukleus membentuk 2-5 segmen terhubung oleh filamen.

 Nukleus dari neutrofil padat, dan memiliki sitoplasma sitoplasma dengan granula halus berwarna pink  berwarna  pink  kebiruan  kebiruan (azuriphilic (azuriphilic)) atau birukeabuan. Granula primer terbentuk saat tahap promielosit, sedangkan granula sekunder terbentuk saat tahap mielosit. Waktu hidup neutrofil dalam sirkulasi darah hanya 6-10 hari.

3 Gambar perkembangan nukleus pada neutrofil 

- Basofil Basofil hanya terdapat dalam jumlah yang sangat sedikit, atau mungkin tidak ada pada  peredaran darah normal. Basofil memiliki granula kasar yang menutupi inti, bersifat basa  berwarna kebiruan. Granula tersebut mengandung heparin dan histamin, serta memiliki reseptor IgE. Keberadaan basofil berhubungan dengan pelepasan histamin (pada reaksi alergi). - Eosinofil Eosinofil mirip dengan neutrofil, dengan granula yang lebih besar dan kasar, berwarna kemerahan, inti bersegmen tidak lebih dari tiga. Eosinofil berhubungan erat dengan reaksi alergi parasit, dan memiliki masa hidup yang lebih panjang daripada neutrofil. 2) Trombopoiesis Trombopoiesis dimulai dari pembentukan sel megakariosit, yaitu sel yang berada di sumsum tulang. Megakariosit berjumlah 1 sel dari setiap 10.000 sel di sumsum tulang,  berukuran lebih besar daripada sel darah lain (sekitar 10-15 kali lebih besar). Dalam proses maturasinya, megakariosit membesar, mereplikasi DNA nya tanpa bantuan sitokinesis melalui proses yang disebut endomitosis, serta memperbesar sitoplasma. Akhir  perkembangannya sel megakariosit ukurannya lebih besar dari sel lain, dan materi genetiknya bisa mencapai 64N (32x nya sel lain).

Megakariosit berkembang dari megakarioblas, bermaturasi berturut-turut menjadi  promegakariosit, kemudian megakariosit. Megakarioblas sudah tidak dapat membelah, namun dapat mematangkan sitoplasmanya. Megakariosit matang akan membentuk  platelet yang disimpan di sitoplasmanya, dan kemudian akan melepaskan sitoplasmanya, lepasan sitoplasma inilah yang bisa ditemuin di peredaran darah, yang disebut trombosit yang fungsinya untuk pembekuan darah. 3) Monositopoiesis Monositopoiesis merupakan proses pembentukan monosit yang akan menjadi makrofag. Berasal dari sel progenitor mieloid, yang kemudian membelah menjadi monoblas,  promonosit, dan monosit. Monosit merupakan sel dengan vakuola halus dan sitoplasma kebiruan. Monosit dapat berubah menjadi makrofag di dalam jaringan, memiliki membran sel yang tidak teratur (pseudopodia) dan memiliki fungsi fagositosis.

C. Hematopoietic Growth Factor  Dalam proses maturasi dan diferensiasi, ada beberapa hal yang mengarahkan proses tersebut. Hematopoietic growth factor  merupakan suatu hormon glikoprotein yang tugasnya mengatur proliferasi dan diferensiasi dari sel-sel progenitor, serta maturasi fungsional dari sel-sel darah. Growth factor  ini dapat bekerja pada konsentrasi yang lebih rendah, dan  bekerja secara hierarki. Growth factor  ini juga biasanya diproduksi oleh beberapa jenis sel, dapat mempengaruhi beberapa lineage, dan dapat bekerja secara sinergis dengan growth  factor lain.

Berdasarkan tempat kerjanya, hematopoietic GF dapat dibedakan menjadi : - Berfungsi pada sel stromal : IL1 dan TNF - Berfungsi pada pluripotential stem cells : Stem cell factor  (SCF) dan Flt ligand  (Flt-L) - Berfungsi pada multipotential progenitor cells : IL-3, IL-6, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor  (GM-CSF) dan granulocyte-CSF  (G-CSF), trombopoietin - Berfungsi pada sel progenitor  unilineage : G-CSF*, Macrophage CSF (M-CSF), IL-5 (eosinophil -CSF), eritropoietin, trombopoietin* (berperan sinergis dengan GF awal pada sel  progenitor).

B. Nomenklatur Jadi untuk pembentukan sel-sel darah ada penamaannya. Untuk stem cell  multipoten hasil dari sel progenitor memiliki akhiran - BLAST , hasil perkembangan sel blast  akan memiliki awalan PRO- dan akhiran -cyte. Perkembangan selanjutnya menjadi sel yang lebih matang,  jadi awalan pro- nya hilang, sisanya akhiran -CYTE . Nah, setelah itu selnya berkembang lagi menjadi nama-nama yang kita kenal ada di sirkulasi.  Liat aja bagannya... ^^

4

Yang di atas itu di slide, tapi lebih spesifiknya liat gambar:

Growth factor  ini seperti hormon lainnya, ada yang memiliki fungsi stimulasi dan ada yang memiliki fungsi inhibisi. Fungsi stimulasi berfungsi untuk menstimulasi proliferasi, diferensiasi, dan maturasi, serta pendistribusiannya ke peredaran darah. Fungsi inhibisi juga  penting, karena tugasnya memastikan bahwa jumlah sel darah tidak berlebihan sehingga menimbulkan masalah. Selain hematopoietic growth factor , apoptosis juga mempengaruhi  jumlah sel darah. Apoptosis, seperti yang sudah dipelajari di modul-modul sebelumnya, merupakan proses yang disebabkan oleh protein intrasel kaspase yang akan menginduksi terjadinya digesti DNA dan kerusakan membran sel hingga akhirnya terjadi kematian sel. Jika terjadi gangguan apoptosis, maka jumlah sel darah dapat tidak terkontrol dan akhirnya terjadilah keganasan. Growth factor  ini akan terikat dengan reseptor spesifik di sel target, dan biasanya akan menginduksi transduksi sinyal yang akan menyebabkan proliferasi sel dan memulai siklus sel.

Limfosit T, monosit (dan makrofag) dan sel stroma adalah tempat utama produksi  growth  factor , kecuali eritropoietin (diproduksi oleh ginjal) dan trombopoietin (diproduksi di ginjal). Produksi growth factor  mungkin juga diinduksi oleh keadaan tertentu, misalnya infeksi dan endotoksin akan menginduksi makrofag dan limfosit untuk mengeluarkan IL-1 dan TNF yang akan mempengaruhi sel endotel, fibroblas, sel T, dan makrofag untuk mengeluarkan G-CSF, GM-CSF, IL-6, yang akan memicu proliferasi sel-sel limfoid. 1.2 Hematopoiesis Ekstramedular

Hematopoiesis ekstramedular merupakan hematopoiesis yang terjadi bukan di sumsum tulang. Hematopoiesis ekstramedular termasuk hematopoiesis yang tidak efektif. A. Hematopoiesis Eksesif Keadaan ini terjadi saat sel -sel progenitor darah membelah berlebihan, mengisi sumsum tulang, memperlebar sumsum tulang, dan kadang-kadang meluas hingga keluar ke organ lain yang berdekatan, biasanya ke paravertebra dan epidura. Hati, limpa, dan nodus limfe mungkin terlibat. Keadaan ini dapat ditemui pada penyakit talasemia, sferositosis, anemia sel sabit, pada neonatus, anemia hemolitik, dan kekurangan B-12 dan folat yang parah. B. Penggantian Jaringan Sumsum Tulang ( bone marr ow replacement ) Jaringan sumsum tulang untuk hematopoiesis tergantikan oleh j aringan lain, misalnya granuloma, jaringan fibrosa, atau sel-sel ganas. Hal ini menyebabkan hematopoiesis  berpindah ke tempat lain, seperti hati, limpa, dan nodus limfe. Dalam peredaran darah, terlihat keadaan leukoeritroblastosis, yaitu granulosit yang belum matang dan NRBC. Dapat ditemui pada penyakit osteoporosis, penyakit Goucher, tuberkulosis histoplasma, karsinoma metaplastik, dan osteosarkoma.

5

C. Hematopoiesis Distrofik Hematopoiesis ekstramedular yang disebabkan karena gangguan pertumbuhan  jaringan, perbaikan inflamasi, dan osifikasi, dapat disebabkan oleh tumor yang mengakibatkan jaringan hematopoiesis, dan produksi sel tumor akan eritropoiesis. Tumor yang mungkin menimbulkan hematopoiesis ekstramedular adalah jaringan hati, jaringan lunak, uterus, sistem saraf pusat, ginjal, dan tiroid.

 Nah, hematopoiesis ekstramedular ini pastinya lebih tidak efektif daripada hematopoiesis normal, bisa karena jumlahnya, atau karena fungsinya. Hematopoiesis inefektif bukan hanya disebabkan oleh hematopoiesis ekstramedular saja, tapi bisa karena hal lain. Ciri-cirinya yang utama ada dua: - Sel darah merah hidupnya lebih singkat. Tanda pemeriksaannya : biasanya anemia makrositik (kan selnya cepat mati, jadi untuk jaga pasokan yang belum matang harus dikeluarin juga. Masalahnya, karena belum matang, jadi masa hidupnya makin singkat juga. Lingkaran setan deh.), hitung retikulosit rendah reaktif terhadap derajat anemia, bilirubin serum naik (karena masa hidup eritrosit singkat, jadi lisis meningkat), LDH meningkat. - Mungkin ditemukannya morfologi abnormal dari prekursor sel darah, yang abnormal mungkin eritropoiesis (diseritropoiesis), granulopoiesis (disgranulopoiesis), trombopoiesis (distrombopoiesis). Pertanyaan - Pada usia janin 4 bulan, hematopoiesis terbentuk di liver , spleen, dan bone marrow. (B/S) - Eritrosit, trombosit, neutrofil, eosinofil, dan basofil berasal dari sel progenitor mieloid. (B/S)

“Happiness is an attitude. We either make ourselves miserable, happy, or strong. The amount of work is the same. ” Francesca Reigler

2. Anemia Defisiensi Besi 2.1 Zat Besi Besi merupakan salah satu mikronutrien yang sangat vital kebutuhannya di tubuh kita, karena dia berperan sebagai kofaktor enzim dalam metabolisme dan penyusun senyawa di tubuh kita, contohnya eritrosit. Eritrosit merupakan sel darah yang tidak berinti, berwarna merah, yang diberikan oleh hemoglobin. Hemoglobin terdiri atas senyawa heme dan rantai globin yang terdiri dari sepasang rantai alfa dan sepasang beta. Senyawa heme terdiri atas  besi dan cincin protoporpfirin. Di sinilah peran besi tersebut, jika asupan besi berkurang terjadi kelainan di metabolismenya, maka hemoglobin yang terbentuk tidak sempurna sehingga oksigen yang diikat menjadi tidak efisien.

Besi yang digunakan terutama didapat dari destruksi sel darah merah setalah 120 hari. Besi yang kita dapat dari makanan yaitu sebesar 1-2mg/hari digunakan untuk menyeimbangkan yang dikeluarkan. Mekanisme ekskresi besi dapat melalui menstruasi pada wanita dan luruhnya epitel usus atau sel lain. Skema pada slide nomor 4 menjelaskan tentang  bagaimana proporsi besi digunakan. A. Regulasi Besi Yang pertama dari segi makrofag. Eritrosit yang sudah cukup hari akan difagosit oleh makrofag. Di dalam makrofag, eritrosit nanti akan dipecah dan menghasilkan heme dan globin dan protein lainnnya. Rantai globin dan protein lainnya akan dikirim ke hati untuk sintesis asam amino, sedangkan heme nanti akan dipecah menjadi besi dan cincin  protoporfirin. Protopofirin nantinya akan menjadi bilirubin indirek kemudian terikat dengan albumin, kembali ke hati, dikonjugasi menjadi bilirubin direk. Kemudian akan diekskresi  bersama bile salt , disekresikan ke usus, kemudian di kolon sisa bilirubin yang ada akan diubah menjadi urobilinogen yang kemudian sebagian diabsorpsi kembali kemudian keluar  bersama urin memberi warna urin, kemudian urobilinogen akan dioksidasi oleh bakteri menjadi sterkobilin memberi warna pada feses.

Besi yang ada di makrofag memiliki dua nasib, kalo gak  disimpan ya dikeluarkan. Kalo mau disimpan, besi akan berikatan dengan apoferitin membentuk feritin kemudian disimpan, akan dikeluarkan di saat yang membutuhkan. Kalo mau dikeluarkan, besi harus dalam  bentuk Fe2+ kemudian keluar melalui feroportin. Setelah keluar, Fe 2+ tadi akan dioksidasi

6

menjadi Fe3+ kemudian diikat oleh transferin, dan transferin hanya mampu mengikat 2 molekul Fe sekali mengikat yang disebut dengan plasma iron, akan tetapi jika jumlah Fe 3+  berlebihan akan menjadi NTBI yaitu non transferrin bound iron, NTBI ini akan meningkat  pada penderita talasemia, karena transfusi berulang sehingga terjadi penumpukan besi.

Jika besi didapat melalui makanan, maka pada daging, besi ada dalam bentuk Fe2+ dan pada tumbuhan ada dalam bentuk Fe 3+. Jika yang dimakan daging, maka Fe 2+ (besi heme)setelah melalui lambung, akan diserap di duodenum, masuk ke sel enterosit melalui HCP-1 yaitu heme carrier protein, akan dioksidasi oleh heme oksigenase menjadi besi. Selain itu besi  bebas dalam bentuk Fe2+, akan masuk melalui DMT-1 yaitu divalent metal transporter , kemudian berikatan dengan besi dari heme membentuk feritin. Jika ingin dilepaskan, besi tersebut akan dikeluarkan melalui feroportin. Kemudian akan dioksidasi menjadi Fe 3+ oleh hephaestin kemudian berikatan dengan transferin. Pada basal enterosit terdapat sebuah kompleks yaitu HFE-TfR1, yaitu kompleks dengan transferrin reseptor . Kompleks ini  berguna untuk mengatur berapa banyak Fe yang harus diambil dan dikeluarkan. Jadi semua  besi yang diabsorpsi oleh enterosit akan ada dalam bentuk labile iron pool , nah jika labile iron pool ini berkurang isinya, maka dia akan mengirim sinyal sebagai kadar besi tubuh ke kompleks tersebut. Jika tidak ada besi, maka DMT-1 di apikal enterosit akan meningkat  jumlahnya, dan besi yang masuk juga banyak. Di atas tadi ceritain yang besi heme,  sekarang gimana kalo besi non heme (Fe3+), besi non heme masuk direduksi oleh DCytb

menjadi Fe2+, kemudian masuk melalui DMT-1, selanjutnya sama seperti besi heme. Hepsidin akan mempengaruhi feroportin di enterosit sebagai  feedback  melalui HFE/TfR1.

 Kalo pada RES, siapa yang memberikan feedback ?? Dia adalah hepsidin. Hepsidin ini akan mendeteksi sensornya yaitu Fe 3+ yang akan masuk melalui HJV/TfR2, yang akan memberikan umpan selanjutnya agar tidak ada besi yang dilepaskan dari RES. Kalau di eritrosit, dia punya Tfr sendiri tanpa berikatan dengan apa pun. TfR ini akan menangkap transferin-Fe dengan membentuk rongga klatrin dengan proses eksositosis. Kemudian membentuk endosom, jika pH menurun atau menjadi asam akan terjadi proses asidifikasi endosom sebelumnya endosom ini terdiri dari DMT-1 dan kompleks Fetransferin dengan TfR, jika terjadi asidifikasi maka besinya lepas keluar melalui DMT-1 ke sitosol. Di sitosol, besi yang lepas tersebut akan menjadi labile iron pool , karena toksik, maka labile iron pool  akan berikatan dengan apoferitin membentuk feritin, jika feritin ini  bergabung akan membentuk hemosiderin, sebagai cadangan besi. Hemosiderin akan dipecah pertama kali saat dibutuhkan menjadi feritin tunggal kemudian dipecah lagi menjadi besi kemudian keluar sel. Gimana nasib si transferin-TfR?? Si transferin-TfR akan dibawa ke permukaan sel, kemudian transferin akan lepas dari TfR dan disebut sebagai apotransferin. Bagian ujung dari TfR akan lepas dan masuk sirkulasi dan disebut sebagai  soluble transferrin receptor , inilah yang dideteksi dalam saturation transferrin receptor . B. Transpor Besi a. Transferin - Punya dua atom besi - Nyampein besi ke jaringan - Transferin ini dapat digunakan lagi

7

b. Feritin - Merupakan kompleks besi dengan apoferitin - Larut dalam air  - Punya 22 subunit dan inti hidroksi besi fosfat - Apoferitin dapat mengikat 4000-5000 atom besi c. Hemosiderin - Kompleks besi protein yang tidak larut, dapat dilihat di makrofag dengan pewarnaan  Prussian blue atau pearl stain. - Berasal dari lisosom parsial, yang mencerna agregat molekul besi - Dapat dikeluarkan setelah direduksi menjadi Fe 2+, oleh vitamin C

Cadangan besi berupa feritin dan hemosiderin. Feritin juga merupakan reaktan fase akut, yang akan meningkat saat infeksi atau inflamasi. Besi pada jaringan: - mioglobin di otot - enzim yang mengandung besi  sitokrom, suksinat dehidrogenase, katalase, ada di otot dan hampir semua sel di tubuh Hepsidin: - disusun oleh 25 asam amino polipeptida yang dihasilkan oleh hati - merupakan APR dan hormone regulator  utama pada homeostasis besi. TfR2: - regulator sintesis hepsidin (inhibitor) - saturasi transferin yang tinggi stimulasi sintesis hepsidin dan sebaliknya

2.2 Anemia Defisiensi Besi - karena kekurangan zat besi - prevalensi: 1.5 juta orang di dunia - penyebab: perdarahan, kebutuhan besi yang meningkat pada kehamilan, neonatus dan dewasa, dan asupan yang berkurang - cadangan besi: wanita 1-2 g, laki-laki 3-4 g - hati merupakan tempat cadangan besi utama - deplesi pada cadangan besi  gangguan produksi protein yang mengandung besi  hemoglobin - tahap IDA: - Deplesi cadangan besi tanpa anemia - Deplesi besi pada jaringan - Deplesi cadangan besi dengan anemia

Anemia: jumlah eritrosit di sirkulasi menurun. - penyebabnya dapat berupa produksi yang menurun dan destruksi dan kehilangan yang meningkat. - stadium anemia Tes hematologi: - CBC  HB, Ht/PCV, RBC, MCV, MCHC, MCH, RDW, WBC, Plt, differential count  - studi morfologi sediaan apus - retikulosit - besi: serum iron, TIBC, saturasi transferin, pewarnaan besi pada sumsum tulang, feritin - B12 dan asam folat - pada sumsum tulang: - sspirat sumsum rasio E/G, morfologi sel , pe warnaan besi - biopsi sumsum selularitas, morfologi - algoritma diagnosis anemia

I ron defi ciency anemia - Tahap awal anemia  normositik normokromik  mikrositik hipokromik, MCV menurun, MCH menurun, RDW meningkat, anisositosis, poikilositosis - Sumsum tulang  normoblas dengan sitoplasma yang sedikit, tidak adanya besi di makrofag - Pengobatan: besi oral, harus di- follow up dengan cara: - harus ada retikulositosis - Hb meningkat - MCV dan MCH normal - Replacement  cadangan besi (6 bulan) - Gambaran klinis: - perubahan pada sel epitel  kurangnya besi pada enzim yang membutuhkan besi - koilonychia, glositis yang tidak nyeri, stomatitis angular, disfagia, pica - pada anak-anak akan menyebabkan iritabilitas, fungsi kognitif yang buruk, dan  perkembangan psikomotor yang terlambat - anemia defisiensi besi muncul ketika cadangan pada retikuloendotelial (hemosiderin dan feritin) menjadi berkurang - Gambaran laboratorium: - darah perifer - anemia +/- mikrositik hipokrom dengan sel pensil - hitung retikulosit menurun - eritrosit dimorfik - mikrositik makrositik  defisiensi folat atau B12 - mikrositik normositik  IDA dengan terapi besi - sumsum tulang - tidak adanya cadangan besi - NRBC kecil dan memiliki sitoplasma yang kasar

8

- serum iron yang rendah dan TIBC meningkat - serum ferritin yang rendah - peningkatan serum ferritin mengindikasikan adanya iron overload  atau kelebihan pelepasan feritin dari kerusakan jaringan atau sebagai respon fase akut - Besi: - tubuh: Hb, mioglobin, transferin, feritin, hemosiderin - absorpsi: asam lambung  fero, duodenum, sel mukosa - transportasi: transferin dari usus ke sumsum (eritroid) - Pengobatan: - obati penyebabnya - terapi besi oral - ferrous sulfat  67mg Fe/200 mg tablet - ferrous gluconate 37mg Fe/300 mg tablet - elixir  untuk anak-anak - harus diberikan jangka panjang, Hb harus meningkat 2g/dl tiap 3 minggu - terapi besi parenteral, indikasi: - kebutuhan besi yang tinggi, contohnya pada perdarahan GI - menorrhagia berat - hemodialisis kronik dengan terapi EPO - besi oral tidak efektif disebabkan oleh malabsorpsi, gastritis atrofik - feri hidroksi sukrosa: paling aman, IV atau infus - besi sorbitol IM, bukan IV, reaksi anafilaksis atau hipersensistivitas

“Love all, trust a few, do wrong to none . “ William Shakespeare

9

3. Talasemia dan Hemoglobinopati  Bismillahirrahmaanirrahiim.. Tentir ini bersumbar dari slide kuliah, rekaman kuliah, dan Robbins. Semoga bermanfaat (tetep baca slide kuliah ya, karena ga semua bahan di slide ada dalam tentir ini. Talasemia merupakan penyakit yang makin lama makin banyak dan nantinya tidak lagi hanya ditangani konsultan hematologi tetapi juga oleh dokter umum. Talasemia dan hemoglobinopati merupakan kelainan genetik tunggal terbanyak di dunia dan Indonesia. Diturunkan secara autosomal resesif berdasarkan hukum Mendel. Pada pasien terjadi hemolisis sel darah merah (SDM) yang berat dan kronis bahkan hemolisis tersebut sudah terjadi sejak SDM dibentuk. Pasien talasemia tidak sanggup mencapai Hb normal sehingga memerlukan transfusi darah seumur hidup. Dikatakan bahwa talasemia berasal dari daerah Mediteranian, kemudian mereka bermigrasi ke daerah timur sehingga memberikan gambaran seperti ikat pinggang sehingga dikenal dengan thalassemia belt . Secara epidemiologi, di dunia: - 7% penduduk dunia merupakan pembawa sifat  penderita belum tentu sakit - 300-400 ribu anak lahir dengan talasemia mayor  tiap tahun lahir 2.500 anak dengan talasemia mayor. (untuk epidemiologi di Indonesia silakan lihat slide ya) Sedikit tambahan dari dokternya tentang hemoglobinopati (HbE) di Indonesia: Hemoglobinopati, di daerah Sumba (perkampungan di sana), sangat tinggi. Hal ini mungkin karena perkawinan antar anggota keluarga sehingga menimbulkan kejadian HbE yang tinggi yaitu hingga 36%.  Nah jadi, proses pembentukan sel darah merah atau eritropoiesis itu melibatkan  pembentukan hemoglobin juga. Hemoglobin itu terdiri dari globin yang merupakan protein dan molekul heme yang mengandung besi, di mana nantinya besi inilah yang akan berikatan secara reversibel dengan oksigen. Protein globin sendiri terdiri dari empat rantai polipetida yaitu sepasang rantai α dan sepasang rantai β. Pada saat masih berada dalam kandungan,  proses pembentukan SDM terjadi di kantung kunir, hati, dan limpa, kemudian pada saat lahir fungsi ini sepenuhnya digantikan oleh sumsum tulang. Nah, pada saat kita masih  berupa janin alias masih dalam kandungan ibu, protein globin yang merupakan bagian dari Hb yang terdapat dalam SDM itu, terdiri terutama dari rantai α dan γ, sehingga yang terbentuk adalah HbF. Saat kita akan dilahirkan dan setelah lahir sampai dewasa,  pembentukan rantai γ makin menurun dan digantikan oleh pembentukan rantai β. Oleh karena itu, pada kita, manusia dewasa, terbentuk HbA yang globinnya dibentuk oleh rantai α dan β. Sedikit catatan, saat kita lahir kan eritropoiesis terjadi di sumsum tulang, awalnya terbentuknya di tulang-tulang bulat seperti jari-jari, lengan, dan kaki, nah setelah semakin dewasa proses eritropoiesis ini terjadi di tulang-tulang pipih seperti sternum, iga, tibia, femur, dan lain-lain.

Untuk lebih ringkasnya silakan amati gambar di bawah ini: Limpa

Dari gambar tadi, kita bisa melihat adanya titik persilangan antara pembentukan rantai γ dan β. Di titik persilangan ini, yang terjadi lebih kurang usia 3 -4 bulan, kalau Hb nya kita ukur maka akan menunjukkan hasil Hb yang rendah. Oleh karena itu, kalau kita akan melakukan  pemeriksaan talasemia jangan periksa saat usia anak masih sangat muda. Kata dokternya, kalau orangtuanya keukeuh juga mau periksa, maka yang kita periksa adalah kedua orangtuanya apakah mereka ada riwayat talasemia atau tidak. Sedikit cerita di atas baru pendahuluan..sekarang kita masuk ke topik utama... Talasemia adalah sekelompok heterogen gangguan genetik pada sintesis Hb yang ditandai dengan tidak ada atau berkurangnya sintesis rantai globin ( ini definisi talasemia menurut  Robbins, silakan baca slide untuk definisi lain ya). Sedangkan, hemoglobinopati adalah kelainan genetik berupa mutasi rantai globin rantai globin punya panjang yang normal, tetapi salah satu asam amino penyusunnya diganti asam amino lain, contohnya lisin digantikan oleh valin atau arginin. Jadi dalam hal ini, talasemia merupakan kelainan yang  bersifat kuantitatif (jumlah berkurang atau tidak ada) sedangkan hemoglobinopati merupakan kelainan kualitatif (jumlah normal tetapi fungsinya berkurang atau tidak ada). Baik talasemia maupun hemoglobinopati menyebabkan hemolisis eritrosit. Talasemia merupakan kelainan genetik yang bersifat autosomal resesif dan diturunkan  berdasarkan hukum Mendel. Untuk lebih jelasnya silakan dilihat gambar di bawah ini  beserta keterangannya:

Keterangan: Jika kedua orangtua adalah pembawa sifat (talasemia minor) maka di setiap kelahiran anaknya, kemungkinan yang terjadi adalah: 25% anak lahir normal, 50% anak lahir dengan pembawa sifat (talasemia minor) dan 25% anak lahir dengan talasemia mayor.

10

Robbins: Dua faktor berperan dalam patogenesis anemia pada talasemia β. Berkurangnya

Keterangan: Jika salah satu orangtua adalah pembawa sifat dan lainnya normal, maka di setiap kelahiran anaknya, kemungkinan yang terjadi adalah: 50% anak lahir normal dan 50% anak lahir dengan talasemia minor.

sintesis β globin menyebabkan pembentukan HbA kurang memadai, sehingga konsentrasi Hb keseluruhan MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration) per sel berkurang dan sel tampak hipokromik. Yang jauh lebih penting adalah komponen hemolitik pada talasemia β. Hal ini bukan disebabkan oleh tidak adanya β globin, tetapi oleh kelebihan relatif rantai α globin, yang sintesisnya normal. Rantai α yang tidak berpasangan membentuk agregat tak larut yang mengendap di SDM. Badan sel ini merusak membran sel, mengurangi plastisitas, dan menyebabkan SDM rentan terhadap fagositosis oleh sistem fagositosis mononuklear. Yang terjadi tidak saja kerentanan SDM matur terhadap destruksi  prematur, tetapi juga kerusakan sebagian eritroblas di dalam sumsum tulang karena adanya  badan inklusi yang merusak membran. Destruksi SDM intramedula (eritropoiesis inefektif) ini menimbulkan efek merugikan lainnya, yaitu peningkatan penyerapan zat besi dalam makanan yang berlebihan sehingga para pasien kelebihan beban zat besi. Silakan lihat  gambar ini dan juga gambar di slide ya.

Keterangan: Jika salah satu orangtua talasemia mayor dan lainnya normal maka di setiap kelahiran, anaknya 100% lahir dengan pembawa sifat. Bentuk heterozigot (talasemia minor atau sifat talasemia) akan asimtomatik atau mungkin bergejala ringan. Bentuk homozigot (talasemia mayor) berkaitan dengan anemia hemolitik yang berat. 3.1 Talasemia β Sekarang kita masuk ke patofisiologi talasemia β yang penjelasan nya d iambil dari rekaman kuliah dan Robbins. Rekaman kuliah: Patofisiologi talasemia β . Rantai α globin tidak punya teman untuk berpasangan  terjadi denaturasi rantai α, dia menempel di pinggir-pinggir SDM, di sana ada besi yang tidak berfungsi  besi ini bersifat radikal dan dapat merusak membran menyebabkan hemolisis, eritropoeisis yang tidak efektif  anemia hipoksia  terbentuk eritropoietin di ginjal  proses eritropoiesis sangat meningkat di sumsum tulang  sumsum tulang ekspansi  deformitas tulang  osteopeni.

Di samping itu, karena eritropoiesis besar-besaran butuh banyak besi, besi diserap sangat  banyak  besi jadi overload . Splenomegali terjadi karena sel-sel yang rusak akan dibersihkan limpa, karena kerjanya berat limpa membesar, dikatakan juga bahwa karena kebutuhan akan eritrosit meningkat sekali limpa tetap dibuka sehingga limpa juga membesar.

11

3.2 Talasemia α Tadi tentang talasemia β, sekarang kita masuk ke talasemia α. Perhatikan slide ke 8 ya teman-teman, apa maksud sebenar nya dari gambar-gambar yang ada di slide itu. Begini ceritanya.

Talasemia α berbeda dengan talasemia β baik dari jenis rantai yang berkurang atau tidak ada sama sekali maupun kelainan genetis yang terjadi. Pada talasemia α, kelainan geneti k yang terjadi adalah delesi lokus gen α globin sedangkan pada talasemia β yang terjadi adalah mutasi pada lebih 100 gen. Terdapat empat gen α globin fungsional , sehingga terdapat empat derajat kemungkinan talasemia α didasarkan pada kehilangan satu sampai empat lokus gen terseb ut. Hilangnya salah satu gen α globin menyebabkan keadaan silent carrier  (-α/αα), hilang nya dua gen α globin menyebabkan keadaan sifat pembawa talasemia α (-α/- α). Apabila tiga gen α globin hilang ( --/-α), terdapat kelebihan relatif β globin atau rantai non α globin lainnya. Kelebihan β globin membentuk tetramer β 4 dan γ4 yang relatif stabil yang masing-masing dikenal sebagai HbH dan Hb Bart. Delesi keempat lokus gen α globin menyebabkan kematian intrauterin (hidrops fetalis  --/--). Klasifikasi talasemia ada dua, klinis dan genetik: - Secara klinis dibagi berdasarkan berat ringan penyakit. - Mayor, butuh transfusi darah secara rutin untuk bertahan hidup dan tumbuh kembang pada anak-anak, pasien ini butuh transfusi seumur hidup. - Intermediet pasien butuh transfusi tidak rutin. - Minor  pembawa sifat tanpa gejala, tidak butuh transfusi darah. - Genetik: rantai α atau β atau α dan β. Homozigot: mendapat sifat dari kedua orangtua, heterozigot: salah satu saja dapatnya. Kombinasi antara orangtua pembawa sifat talasemia dengan pembawa sifat HbE  Double heterozigot ex: talasemia β HbE paling sering. Gejala klinis talasemia mayor di antaranya: - Pucat kronis/lama - Hepato-splenomegali - Kuning/ikterus - Perubahan tulang/ short stature - Perubahan bentuk wajah ( facies Cooley) - Hiperpigmentasi - Riwayat keluarga (+)

Pada talasemia mayor, gejala klinis dapat muncul mulai dari kecil bahkan saat umur kurang dari 1 tahun. Ikterus karena hemoglobin diubah jadi bilirubin indirek  meningkat sekali karena hati kurang sempurna mengubahnya jadi b ilirubin direk. Hiperpigmentasi terjadi karena penumpukan besi. Pada slide 11: Wajah ini adalah prototipe wajah anak-anak dengan talasemia  perubahan  pada wajah sehingga anak menjadi tonggos. Kelainan wajah karena adanya eritropoiesis di tulang kepala memberikan gambaran seperti rambut pada gambaran radiologis.

Organomegali limpa sangat besar, kalau sudah melewati pusat ada indikasi splenektomi karena kalau trauma limpa bisa pecah. Gambaran laboratorium : Hb turun, MCV (mean corpuscular volume: ini menunjukkan ukuran eritrosit, dinyatakan dengan normositik, makrositik, dan mikrositik), MCH, dan MCHC menurun, RBW (red blood cell distribution width) sangat meningkat. RBW sangat meningkat karena sel darah merah macam-macam bentuknya. Mikrositik hipokrom, terjadi anisopoikilositosis (bentuk dan ukuran sel darah merah tidak sama), eritrosit muda ditemukan yang menandakan adanya hemolisis besar-besaran sehingga belum waktunya, sel yang muda sudah dikeluarkan, dan sel target positif. Pada pemeriksaan yang tidak terlalu cermat. Kadang-kadang sel darah merah berinti dianggap leukosit sehingga menunjukkan leukositosis pada hitung jumlah sel, makanya bisa saja ada laporan leukositosis pada talasemia ini. Jadi,harus diperiksa lagi. Pemeriksaan lainnya adalah analisis hemoglobin. Analisis hemoglobin adalah diagnosis  pasti untuk menemukan apakah jenis kelainan morfologi dan jenis penyakit. Pada analisis hemoglobin ini, dalam keadaan normal ditemukan HbF, HbA, dan HbA 2 arahnya ke kanan. HbF dan HbA2 rendah HbA tinggi  Normal. HbF meningkat sudah bisa kita katakan talasemia. Pada talasemia α ditemukan HbBart (abnormal) yang memang hanya ditemukan  pada talasemia α. HbA2 dan HbE dalam elektroforesis itu jalan bersamaan. Kalau tinggi sekali HbA2 nya lebih dari 20% itu bukan HbA2 melainkan HbE. Pemeriksaan yang dapat dilakukan lainnya adalah analisis DNA, tetapi pemeriksaan ini tidak rutin dilakukan karena biaya yang mahal. Analisis hemoglobin khusus untuk talasemia β, tetapi kalau pada analisis ini ditemukan HbBart, maka sudah pasti itu talasemia α. (ini  sedikit penjelasan gambar, silakan lihat slide ya teman-teman) Tatalaksana talasemia di antaranya: - transfusi darah: Hb yang diharapkan setelah transfusi adalah 12-13 g/dL karena penting untuk bertahan hidup dan tumbuh kembang pada anak. 8-10 cukup untuk bertahan hidup, tapi untuk tumbuh kembang butuh 12-13. Reaksi syok jarang ditemukan kecuali darah yang masuk salah. Risiko penularan HBC, HBV, HIV, CMV, dan sifilis  dapat dikurangi dengan transfusi bebas sel darah putih. - kelasi besi: kalau sudah menerima transfusi lebih dari 1L harus dikelasi. Kombinasi suntik dan oral sangat baik. Suntik mengangkut besi yang ada di peredaran sedangkan yang oral  bisa mengambil yang di sel dan jaringan. Hal ini sangat bermanfaat bagi penderita dengan  penumpukan besi di jantung. Penyuntikan harus perlahan hingga 12 jam/hari. - makanan: mengurangi makanan yang tinggi zat Fe, memperbanyak makanan tinggi kalsium, hindari makanan yang meningkatkan absorpsi besi. - asam folat (untuk membuat SDM lebih cepat matang) dan Vitamin E (untuk antioksidan karena ada bahan radikal dari besi). - splenektomi dilakukan kalau ada indikasi seperti hipertensi porta, trombositopeni. - terapi psikis terutama pada anak-anak perempuan  fisik berubah mereka tidak mau sekolah lagi.

12

- transplantasi sumsum tulang  seorang anak ditransplantasi kemudian sembuh tidak butuh transfusi lagi, tetapi ke depannya tidak menurunkan talasemia karena kelainan genetiknya tidak hilang. - terapi gen: pencarian sperma dan ovum yang bebas kelainan genetik, tetapi saat pemilihan sperma dan ovum diutak-atik akhirnya rusak juga. Komplikasi utama adalah kelebihan besi karena menumpuk di mana-mana yang muncul akhir dekade I atau awal dekade II. Pencegahan paling utama adalah dengan  screening . (silakan lihat lebih lengkap di slide ya) Pertanyaan - Apa sajakah yang menyebabkan terjadinya anemia pada penderita talasemia? - Seorang wanita dengan talasemia mayor menikah dengan seorang laki-laki dengan sifat  pembawa, maka di setiap kelahiran 100% anak mereka lahir dengan talasemia mayor. (B/S)

“Age is of no importance unless you are a cheese. “ Billie Burke

4. Anemia Penyakit Kronik

Di bawah ini merupakan penyebab ACD :

Conditions Associated with Anemia of Chronic Disease

Chronic infections  Pulmonary infections: abscesses, emphysema, tuberculosis, pneumonia Subacute bacterial endocarditis  Pelvic inflammatory disease Osteomyelitis Chronic urinary tract infections Chronic fungal disease eningitis  Human immunodeficiency virus

Chr onic, noninfectious inflammations  Rheumatoid arthritis  Rheumatic fever Systemic lupus erythematosus Severe trauma Thermal injury Vasculitis

 Bismillah, semoga tentir ini bermanfaat ya dan jangan lupa baca slide lagi plus textbook ya.

 Malignant diseases

Anemia yang terjadi pada penyakit kronik bisa disebabkan oleh beberapa hal, apabila ada gangguan metabolisme besi maka anemia akibat defisiensi besi atau inflamasi kronik, keganasan, gangguan pembentukan heme dari protoporfirin disebut anemia sideroblastik, dan apabila ada gangguan pembentukan Hb dari globin maka talasemia.

Carcinoma  Hodgkin disease  Lymphosarcoma  Leukemia ultiple myeloma

 Miscellaneous  Anemia of chronic disorders (ACD) merupakan anemia yang sering terjadi pada pasien, terutama akibat inflamasi kronik,infeksi kronik dan trauma. Penyakit renal, hepar, dan endokrinologi tidak ada kaitannya ACD, karena tidak berhubungan dengan metabolisme  besi.

 Alcoholic liver disease Congestive heart failure Thrombophlebitis  Ischemic heart disease

I diopathic  Patogenesis: - Berkurangnya pelepasan besi dari makrofag ke plasma karena meningkatnya kadar hepsidin. - Umur eritrosit pendek. - Inadekuat respon eritropoietin terhadap anemia hal ini ada kaitannya dengan pelepasan sitokin IL-1, TNF pada proses eritopoiesis. Ada 3 sitokin yang menarik perhatian yaitu IL-1, IFN, TNF-α karena sitokin tersebut ada dalam plasma pasien inflamasi dan kanker, dan didapatkan hubungan langsung antara kadarnya dan beratnya anemia. TNF-α dihasilkan oleh makrofag aktif dan bila dikultur sumsum tulang manusia, akan menekan eritrospoiesis  pada pembentukan BFU-E dan CFU-E. Tetapi ini masih dalam tahap penelitian. - Kemudian adanya pelepasan hepsidin oleh hati apabila ada respon inflamasi yang menghambat pelepasan besi dari makrofag ke plasma, dan menghambat absorpsi besi.

ACD ditandai dengan penurunan MCV dan MCH, kemudian serum besinya yang juga turun dan feritin yang normal atau turun. Feritin merupakan cadangan besi, ketika terjadinya  perdarahan atau adanya keganasan maka yang lebih dulu dipakai adalah cadangan besi yang disimpan di makrofag. Nah, pada ACD ini ada hambatan makrofag dalam melepaskan cadangan besi tadi ke plasma, sehingga pada ACD feritinnya naik atau normal. Inilah yang membedakan ACD dengan anemia defisiensi besi di mana pada anemia defisiensi besi terdapat feritin yang menurun. Pada pemeriksaan laboratorium  terdapat hipoferemia (serum besi yang turun), kemudian  bentuk anemianya normositik normokrom, kalau berlangsung lama bisa menjadi mikrositik hipokrom (biasanya jarang), TIBC ↓,  saturation index < 15 % ( serum iron/TIBC  x 100 %),

13

cadangan besi di sumsum tulang normal atau ↑, sumsum tulang : feritin normal atau ↑, sumsum tulang : sideroblastik turun karena suplai Fe ke eritrosit di sumsum berkurang.

Sekian tentir ACD dengan slide yang paling sedikit. Sesungguhnya tentir ini masih jauh dari kesempurnaan, mohon dikoreksi apabila ada kesalahan. Good luck yaa ^_^

Adanya protein plasma yang abnormal menunjukkan respon fase akut, contohnya IL-1 dan mediator lainnya yang mensintesis protein di makrofag dan hepatosit. - Pada makrofag: komplemen↑, feritin ↑, aktivitas fagositik ↑, IL-1 ↑. - Pada hepatosit, acute phase reactans ↑, albumin↓, transferin (TIBC) ↓, CRP ↑. Menurun merupakan acute phase reactans negatif sedangkan meningkat acute phase reactans positif. LED juga ↑. Pada ACD terjadi infeksi dan inflamasi, IL-1 melepaskan laktoferin, sebagian laktoferin akan disimpan di laktoferin, sehingga laktoferin di plasma berkurang.

Pertanyaan - Pada ACD, feritinnya normal atau meningkat. (B/S) - Pengobatan ACD yaitu dengan mengobati anemianya bukan penyakitnya.( B/S)

Tabel di bawah ini: perbedaan diagnosis laboratorium pada anemia , di slide kuliah juga ada, dan ini saya ambil dari Kapita Selekta H ematologi yang hampir sama dengan slide kuliah cuma ini versi lengkapnya.

“  Soon we must all face the choice between what is right and what is easy .” J.K. Rowling

5. Hemofilia  Bismillahirrahmanirrahim. Tentir ini bersumber dari slide, buku dan keterangan dokternya  saat kuliah. Dianjurkan untuk membaca sumber lainnya agar ilmu yang didapat lebih lengkap dan dapat diklarifikasi kalau ada yang keliru. Selamat belajar! Penyakit gangguan pembekuan darah secara umum dibagi menjadi 3 macam. 1) Defisiensi Faktor Pembekuan Herediter a. Defisiensi faktor pembekuan tunggal, yaitu terjadi defisiensi faktor pembekuan tunggal. - Defisiensi faktor I (fibronigen), II (trombin), V (Ca +2 Pf3) , VII, X, dan XII (autosomal) - Defisiensi faktor VIII/IX, yang disebut juga hemofilia dan diturunkan secara  X-linked  resesif - Defisiensi faktor XII, namun pada penyakit ini tidak terjadi perdarahan

 b. Defisiensi faktor pembekuan multipel - Defisiensi faktor V dan VIII (autosomal resesif) - Defisiensi faktor pembekuan yang tergantung vitamin K (faktor II, VII, IX dan X) 2) Penyakit Von Willebrand

Tatalaksana - Tidak diberikan terapi besi, karena tadi besinya sudah cukup. Apabila tetap diberikan maka besinya akan tertimbun, bisa di makrofag dan ke organ juga, misalnya hati, jantung, yang dapat menyebabkan hemosiderosis atau hematokromatosis. - Dicari penyebabnya. ACD bukan suatu penyakit tetapi kelainan yang disebabkan oleh  penyakit tertentu. Oleh karena itu,dicari dulu penyakit dasarnya, baru ACD nya terobati. Misalnya karena keganasan, maka efektif dengan kemoterapi, atau jika karena TB, obati TBnya. - Pemberian eritropoietin, tetapi sebaiknya dicari dulu penyebabnya, jangan asal beri eritropoietin saja, atau diberikan sambil dicari penyebabnya.

3) Kelainan Platelet  Herediter Berdasarkan survei global pada tahun 2007 oleh World Federation of Haemophilia (WFH), ditemukan fakta bahwa setiap tahun jumlah penderita kelainan pembekuan darah semakin meningkat dan mencapai puncak di tahun 2007, di mana terdapat 212.500 kasus dan  penyakit hemofilia menempati persentase terbesar dari jumlah tersebut. Survei yang sama  juga menemukan bahwa penyakit defisiensi faktor pembekuan langka (rare factor deficiencies) mengalami peningkatan, di mana defisiensi faktor VII menempati porsi terbesar yaitu 34,40% setelah faktor VIII dan IX.

14

5.1 Fisiologi pembekuan darah Secara fisiologis, tubuh akan memberikan respon terhadap jejas berupa luka pada pembuluh darah dengan mekanisme untuk menghentikan perdarahan secepat mungkin. Ada beberapa fase yang terlibat dalam pembekuan darah, yaitu: - Fase vaskuler . Pada fase ini terjadi j ejas pada pembuluh darah dan pembuluh darah memberikan respon berupa spasme dan vasokonstriksi untuk sementara waktu mengurangi  perdarahan - Fase platelet . Pada fase ini, trombosit/platelet berkumpul di sekitar luka dan beragregasi. Agregasi ini menutup situs luka untuk kemudian diikuti oleh koagulasi - Fase koagulasi. Terjadi kaskade koagulasi yang melibatkan jalur intrinsik, ekstrinsik dan common pathway.

Pada jalur ekstrinsik, faktor pembekuan dari  platelet  bersama dengan ion kalsium dan faktor pembekuan lain (faktor VIII, IX, XI dan XII) mengaktifkan tromboplastin  platelet . Tromboplastin platelet ini kemudian mengubah protrombin menjadi trombin. Trombin kemudian memicu fibrinogen menjadi fibrin dan merajut benang-benang fibrin di  permukaan luka sehingga terbentuk  clot . Pada jalur intrinsik, yang diaktifkan pertama kali adalah faktor jaringan, yang bersama ion kalsium dan faktor pembekuan VIII mengaktifkan tromblopastin jaringan. Tromboplastin  jaringan ini kemudian mengaktifkan protrombin menjadi trombin, dan jalur yang akan terjadi kemudian sama dengan pada j alur ekstrinsik (perubahan fibrinogen jadi fibrin dan  pembentukan clot). Jadi, perbedaan dari kedua jalur tersebut secara sederhana adalah faktor yang diaktifkan, apakah dari platelet  (intrinsik) atau dari jaringan (ekstrinsik). - Retraksi clot , yaitu clot yang terbentuk mengalami retraksi untuk “ menyambungkan” kembali jaringan yang luka tadi. - Destruksi clot , hal ini terjadi jika luka sudah menutup sempurna. Clot  yang terbentuk tadi akan dihancurkan oleh plasmin. Dalam mendiagnosis, prinsip umumnya adalah dengan mengetes menggunakan acuan PTT ( partial thromboplastin time) atau APTT dan PT. Jika yang berubah nilainya adalah PTT, maka kelainan mungkin disebabkan oleh defisiensi faktor XI, VIII + IX, V + X, II atau I (jalur koagulasi intrinsik dan common pathway/jalur bersama). Jika yang menunjukkan kelainan adalah hasil PT nya ( prothrombin time), maka kemungkinan terjadi gangguan pada faktor VII, tissue factor , faktor V + X, II atau I (jalur ekstrinsik dan jalur bersama) Terdapat perbedaan secara klinis antara penyakit pembekuan yang disebabkan oleh kelainan koagulasi, dan yang disebabkan oleh kelainan  platelet  /pembuluh darah. Untuk lebih  jelasnya, dapat dilihat di tabel di samping. Yang perlu diperhatikan adalah adanya delayed bleeding , yang berbeda dengan prolonged bleeding . Delayed bleeding  artinya pembekuan darahnya terlambat. Dia sudah sempat membeku tapi berdarah lagi. Kalau  prolonged bleeding , dari awal perdarahannya tidak  pernah berhenti-berhenti. Pada delayed bleeding , gangguan terjadi pada faktor pembekuan, namun trombositnya normal. Jadi, pada awalnya sudah ada clotting  sementara yang

dibentuk oleh agregasi platelet . Cuma, karena sumbat ini lemah dan pasien tidak mempu membentuk sumbat/clot  yang lebih kuat (kaskade koagulasi), maka terjadi perdarahan lagi. Perbedaan penyakit koagulasi dan penyakit  platelet /pembuluh darah

Finding

Di sorders of Coagulation

Disorders of Platelets or Vessel

 Petechiae

 Rare

Characteristic

 Deep dissecting hematoma

Characteristic 

 Rare

Superficial ecchymoses

Common, usually large & solitary

Characteristic, usually  small & multiple

 Hemarthrosis

C haracteristic

 Rare

 Delayed bleeding 

Common

Rare

 Bleeding from superficial cuts & scratches

 Minimal

Persi stent, often profuse

Sex of patient 

80-90% male

 Relatively more common in  females

 Positive family history

Common

 Rare

- Petechie: bintik-bintik merah pada kulit, merupakan manifestasi perdarahan - H emarthrosis : perdarahan pada sendi - Hematoma : kebiruan pada tubuh akibat perdarahan spontan, biasanya pada otot - E cchymoses: mirip hematoma, cuman lebih superfisial

Terdapat bermacam-macam gangguan pembekuan darah, dengan berbagai manifestasi klinis. Selengkapnya dapat dibaca di slide ya..  Akhirnya, kita masuk ke pembahasan hemofilia 5.2 Hemofilia A. Genetik Hemofilia adalah gangguan pembekuan darah yang diturunkan. Hemofilia ada 3 macam: - Hemofilia A, yaitu terjadi defisiensi faktor VIII (faktor antihemophilic). Merupakan jenis terbanyak (80-85% dari total kasus hemofilia) dan lebih sering. - Hemofilia B , terjadi defisiensi faktor IX (faktor Christmast) - Hemofilia C, terjadi defisiensi faktor XI, namun sifat penurunannya autosomal resesif (bandingkan dengan hemofilia A dan B yang X-linked resesif)

15

Karena diturunkan secara X-linked resesif, maka seluruh anak perempuan dari laki-laki yang menderita hemofilia akan bersifat sebagai pembawa (carrier ) dan peluang 50% melahirkan anak laki-laki yang hemofilia. Tentunya teman-teman sudah cukup mengerti mengenai hukum pewarisan sifat ini. Gen faktor VIII/IX terletak di bagian distal dari lengan panjang ( long arm) atau q dari kromosom X. Defek gen ini dapat terjadi melalui penyusunan ulang gen, insersi/delesi atau substitusi basa tunggal. Namun, perlu diingat bahwa 30% kasus hemofilia dapat terjadi akibat mutasi spontan  (artinya tidak diturunkan, mutasi terjadi setelah bayi lahir) Carrier  adalah wanita dengan fenotip normal namun membawa gen hemofilia dalam tubuhnya (walaupun kadang ada juga manifestasinya seperti menstruasinya-nya banyak,  perdarahan post partum dan sebagainya tapi tidak pada semua carrier ). Biasanya untuk menentukan apakah dia carrier atau tidak, dia dapat di-trace melalui silsilah keluarga,  pengukuran kadar faktor VIII dan IX, analisis linkage (periksa DNA keluarganya juga) dan analisis mutasi langsung (paling ideal, tapi di Indonesia masih belum bisa dilakukan). Carrier  yang obligat (sudah pasti carrier ) adalah anak perempuan dari laki-laki pengidap hemofilia, dan ibu yang memiliki lebih dari satu anak laki-laki yang hemofilia (sesuai dengan hukum pewarisan sifat Mendel). B. Manifestasi Klinis Hemofilia dibedakan menjadi hemofilia ringan (kadar faktor VIII dan IX berkisar 5-40%), sedang (1-5%) dan berat (< 1%). Dari segi klinisnya, juga terdapat perbedaan. Pada kasus  berat, perdarahannya spontan tanpa ada trauma, sedangkan pada moderat terjadi perdarahan akibat trauma ringan dan pada hemofilia ringan terjadi pada trauma sedang. Pada hemofilia  berat terjadi episode perdarahan 1-2 kali/minggu dan biasa terjadi hemarthrosis.

Ciri khas pada hemofilia adalah perdarahan pada sendi dan otot. Bisa juga terjadi  perdarahan intrakranial, perdarahan mukosa/gusi (pada higieni yang kurang), epistaksis (mimisan), dan perdarahan frenulum lidah.  Hemarthrosis pada pasien hemofilia paling sering terjadi pada sendi lutut dan siku karena sendi ini merupakan weight bearing joints (penahan berat tubuh) sehingga bebannya berat. Kalau perdarahan pada otot bisa di mana saja. Perdarahan pada pasien hemofilia dapat dibedakan menjadi 2: serius dan life threatening . Yang termasuk perdarahan serius  adalah hemarthrosis, perdarahan otot.jaringan lunak, mulut/gusi dan hematuria. Perdarahan ini kalau tidak ditangani dengan serius dapat menimbulkan komplikasi seperti sindrom kompartemen (perdarahan otot) yang dapat menyebabkan kontraktur (otot tidak bisa lagi digerakkan).

Termasuk life threatening  jika perdarahan terjadi pada sistem saraf pusat, traktus GI, leher/tenggorokan dan trauma berat. Pada kasus ini, tindakan harus segera dilakukan (emergency) karena mengancam nyawa. Pada saat akan ada perdarahan, pasien hemofilia biasanya merasakan aura (tanda-tanda akan terjadi perdarahan, seperti pada pasien epilepsi simple partial seizure). Jika terjadi hemarthrosis berulang-ulang, dapat terjadi kerusakan pada tulang rawan sendi yang menyebabkan pasien tidak dapat berjalan seperti orang normal (hemophilic arthropathy). C. Diagnosis Ditanyakan adakah riwayat suka timbul biru-biru (bruising ) pada ekstremitas misalnya pas anak lagi belajar jalan, adakah riwayat perdarahan spontan , perdarahan hebat setelah trauma atau bedah , dan apakah ada anggota keluarganya yang punya riwayat perdarahan abnormal . Pada anak laki-laki, riwayat ini ditanyakan pada keluarga pihak ibu (sesuai prinsip pewarisan sifat Mendel).

Pada screening test , ada pemeriksaan lab yang dilakukan. Pada hemofilia, terjadi pemanjangan APTT ( active partial thr omboplastin time), namun platelet count  , PT, dan BT (bleeding time) nya normal. Bleeding time ini menunjukkan fungsi trombosit which is normal pada hemofilia. Diagnosis pastinya adalah dengan memeriksa kadar faktor yang kita curigai terjadi defisiensi, pada kasus ini diperiksa faktor VIII dan IX. Idealnya diperiksa keduanya, namun karena mahal, maka kita periksa dulu faktor VIII (karena hemofilia defisiensi faktor VIII/hemo A jauh lebih sering daripada hemo B). Jika normal, baru kita periksa faktor IX. Pemeriksaan kadar faktor ini selain untuk diagnosis, juga dipakai untuk memantau keberhasilan pengobatan, menilai kualitas cryoprecipitate (transfusi faktor pembekuan untuk terapi) dan mendeteksi carrier . D. Tatalaksana Terapi faktor pembekuan (replacement therapy) dapat diberikan pada pasien hemo, idealnya diberikan dalam waktu 2 jam setelah perdarahan. Pasien juga harus dijaga dengan  baik, dan hindari penggunaan obat anti agregasi platelet  (misal aspirin) karena dapat mengganggu hemostasis primer, perdarahan makin parah dan perdarahan bukan jadi delayed  lagi, tapi udah prolonged . Setelah terapi tersebut, maka dilakukan tatalaksana komprehensif.

Pertolongan pertama pada kasus perdarahan sendi pada pasien hemo adalah dengan meninggikan sendi yang terluka, meletakkan ice pack  pada sendi untuk mengurangi  perdarahan, dan dibalut tekan/kompresi, bisa dengan elastic stocking  atau perban. Penatalaksanaan pasien hemo harus komprehensif, yang meliputi berbagai bidang ilmu seperti hematologi, ortopedi, nutrisi, dentist , psikologi, terapi okupasi, dan sebagainya.

16

Untuk terapi, dapat digunakan komponen darah yang mengandung faktor-faktor pembekuan darah tersebut. Sumber utama faktor VIII adalah dari konsentrat (25-100 unit/ml) dan cryoprecipitate (4 unit/ml). Untuk faktor IX, sumbernya terutama dari konsentrat (25-35 unit/ml), dan fresh frozen plasma (0,6 unit/ml). Penghitungan dosisnya: untuk faktor VIII, caranya berat badan × (% target konsentrasi kadar faktor VIII plasma - konsentrasi faktor VIII di tubuh pasien) ×0,5. Hailnya dinyatakan dalam unit. Untuk faktor IX, caranya berat badan × (% plasma target  –  konsentrasi faktor di tubuh pasien). Nah, konsentrasi target ini berbeda-beda tergantung  pada jenis perdarahannya, apakah serius atau life threatening . Pada umumnya, konsentrasi  pada perdarahan yang life threatening (misalnya CNS, traktus GI, atau tenggorokan) itu lebih tinggi daripada yang serius. Untuk keperluan ini, pasien harus dirawat, karena pemberiannya harus kontinu, misal: faktor VIII harus dikasih sekali 12 jam. Tapi karena keterbatasan biaya, di RSCM biasanya diberikan sekali 24 jam, jadi pasiennya bisa pulang dan besoknya balik  lagi. Ada juga cryoprecipitate yang dapat diberikan secara mandiri oleh pasien melalui IV. Harganya mahal lho, satu botol kecil bisa sampai Rp 1,5 juta! Selengkapnya dapat dibaca di slide ya, ada contoh obatnya juga.. Tatalaksana lainnya adalah dengan memberikan DDAVP (desmoplasmin),cara kerjanya dengan merangsang pengeluaran faktor VIII dan faktor Von Willebrand dari  pool -nya, walaupun ini hanya bisa diberikan pada kasus yang ringan. Terapi lainnya adalah rekayasa genetik dan pengobatan suportif (agen antifibrinolitik dan analgesik). Selain itu yang tidak kalah pentingnya adalah fisioterapi untuk mencegah kekakuan sendi. Selain itu, yang dapat dilakukan adalah memberikan profilaksis untuk mencegah perdarahan lebih parah. E. Komplikasi Komplikasi pemberian faktor-faktor yang telah disebutkan di atas adalah timbulnya inhibitor , yaitu tubuh merespon dengan membentuk antibodi terhadap faktor VIII (pada 20% pasien). Maka, untuk mengatasinya dapat dilakukan beberapa cara: - Peningkatan dosis faktor VIII - Jalur koagulasi pintas (maaf tidak dijelaskan oleh dokternya ) - Penggunaan faktor VIII dari spesies lain

Komplikasi lainnya adalah penularan penyakit  melalui darah (bloodborne disease/transfusion transmitted disease) seperti malaria, sifilis, hepatitis, dan HIV/AIDS.  Namun, pada saat ini penyebaran penyakit tersebut sudah mulai bisa ditekan karena sistem  screening nya sudah canggih walaupun masih ada resiko penularan penyakit lain seperti Parvovirus B 19 dan penyakit Creutzfeld-Jacob disease. Seperti yang sudah dijelaskan, perdarahan berulang pada sendi dapat menyebabkan sinovium mengalami pembengkakan dan lebih mudah berdarah kembali. Akibatnya, sendi tidak lagi memproduksi cairan pelumas untuk mempermudah sendi bergerak. Seiring

 berjalannya waktu, kartilago pada sendi akan rusak, kaku, dan sakit kalau bergerak. Pada akhirnya, sendi menjadi tidak bisa digerakkan, menyebabkan penyakit yang disebut arthritis hemophilic . 5.3 Penyakit Von Willebrand Prevalensi penyakit ini bervariasi dari 1% dari populasi umum hingga 125 kasus per satu  juta populasi. Dari semua etnis, yang paling banyak mengalaminya adalah Israel, Swedia dan Iran. Manifestasi penyakit ini biasanya adalah perdarahan mukokutaneus , mirip dengan manifestasi perdarahan akibat kelainan trombosit. Von Willebrand adalah salah satu faktor penting yang terlibat dalam pembekuan darah. Faktor Von Willebrand akan menempel pada matriks sub-endotelial yang mengalami jejas. Setelah menempel, faktor ini akan ditempeli oleh platelet . Barulah, pembentukan clot  fibrin dikatalisasi oleh permukaan  platelet  yang telah berikatan tersebut. Jadi, peran faktor Von Willebrand sangatlah penting.

Klasifikasi penyakit defisiensi faktor Von Willebrand ada 7 macam. Jenis yang paling  banyak adalah tipe 1 (sekitar 80%) yang disebabkan oleh defisiensi kuantitatif parsial dari VWF (Von Willebrand Factor ). Yang lainnya bisa dilihat di slide ya, lebih lengkap soalnya. Gejala perdarahan pada defisiensi VWF yang paling sering adalah epistaksis, menstruasi  banyak (menorrhagia), ekstraksi gigi, lebam (bruising ) dan perdarahan luka, walaupun  perdarahan lainnya juga cukup sering. Diagnosis penyakit Von Willebrand berfokus pada 3 faktor: - Riwayat adanya perdarahan mukokutaneus yang berlebihan - Bukti laboratorium dari riwayat keluarga (penyakit ini diturunkan secara autosomal) - Hasil laboratorium yang memperlihatkan adanya defisiensi faktor Von Willebrand: - Complete blood count (CBC) - Tes agregasi platelet  - APTT (active partial thromboplastin time) - Faktor VIII : C - VWF: Ag - VWF: Rco - Multimer VWF Definisi klinis perdarahan signifikan meliputi beberapa hal. Maksudnya, kalau kita menemukan ada gejala-gejala di bawah ini pada pasien, maka kita harus curiga ada gangguan pembekuan darah, terutama penyakit Von Willebrand: - Perdarahan hidung rekurens yang membutuhkan perawatan medis - Perdarahan rongga mulut/perdarahan dari laserasi kulit yang berlangsung lebih dari 1 jam - Perdarahan yang lama ( prolonged bleeding ) yang disebabkan oleh pembedahan mulut/ekstraksi gigi - Menorrhagia yang menyebabkan anemia - Perdarahan saluran GI spontan yang menyebabkan anemia/tidak jelas lokasinya - Prolonged bleeding  dari permukaan membran kulit/mukosa

17

Tatalaksana penyakit ini dapat dilakukan dengan beberapa cara: - Desmopressin (DDAVP) - Terapi komponen darah - Cryoprecipitate - Konsentrat faktor VIII yang didapat dari plasma, biasanya masih mengandung faktor Von Willebrand selain F VIII - Konsentrat VWF rekombinan (lebih murni) - Terapi adjunctive/tambahan - Agen anti fibrinolitik: asam tranexamic, asam aminokaproat - Estrogen (mengurangi perdarahan berlebihan saat menstruasi)

Sekian tentirnya, semoga bermanfaat. BANGKIT!

“   I don't know the key to success, but the key to failure is trying to please everybody.” Bill Cosby

6. Anemia pada Bayi Definisi anemia pada bayi kalo dilihat dari vena sentral ialah HEMOGLOBIN KURANG DARI 13 g/dL untuk bayi usia 0-28 hari atau KURANG DARI 17 g/dL untuk bayi cukup  bulan (> 34 minggu). Kalo dilihat dari retikulosit (retikulosit itu sendiri ialah sel darah merah muda, bisa digunakan sebagai parameter sumsum tulang memproduksi sel darah merah) normalnya 0,5-1,5 nah dia dikatakan anemia apabila retikulosit 3-7% (bisa dibayangin kan, berarti si sumsum tulang begitu aktif memproduksi sel darah merah). Sedangkan MCV ( Mean Corpuscular Volume) itu ukuran dari sel darah merah, normalnya 80-90 fL, dikatakan anemia apabila MCV nya 107 fL. Jangan lupa bahwa definisi yang saya sebutkan di atas ialah DEFINISI ANEMIA PADA BAYI . Jangan dilupakan juga pembentukan rantai hemoglobin. Nah, pada fetus dan neonatus itu ada perubahan, awal pembentukan ada di yolk sac 75% lalu mulai hilang pada kehamilan 12 minggu dan digantikan oleh yang lain. Mulai usia kehamilan 12 minggu sampai 32 minggu, mulai HbF 90%. Kalo udah lahir, terjadilah yang namanya  switch dari HbF ke HbA. Itu mekanisme genetik yang mengatur (pada keadaan talasemia karena ada mutasi tertentu yang menyebabkan switch itu tidak berjalan). HbF itu sendiri memang otomatis akan turun  pada saat ibu hamil 32 minggu. Truuuus turun sampai usia 1 tahun. Makanya bayi baru lahir gak  bisa diperiksa untuk talasemia, karena HbF nya memang masih tinggi. Pemeriksaan baru bisa dilakukan usia 1 tahun biar gak  bias. Dapat juga terjadi gangguan  pada mekanisme switch tadi. Misalnya kalo ibunya hipoksia ( pokoknya semua yang menggganggu mekanisme oksigenisasi ke plasenta dapat menyebabkan gangguan  switch sehingga HbF akan terus tinggi. HbF sendiri punya kecenderungan lebih mengikat oksigen), trus bayi lahir belum cukup bulan, atau kalo ibunya penderita diabetes.  Di slide 6 ada grafik yang tentu bisa dilihat sendiri yaa. Berdasarkan grafik itu, bisa dilihat  bahwa bayi baru lahir, rantai gama turun, beta naik. Bayi usia 3-4 bulan akan mengalami anemia fisiologis.

Pada bayi prematur terjadi beberapa proses fisiologis yang menyebabkan anemia , misalnya: - sensor O 2 belum sempurna, lebih rendah dibandingkan bayi aterm - pertumbuhan badan lebih besar membutuhkan Hb yang banyak - umur eritrosit lebih rendah - karena sensor O 2 rendah Oxygen Dissociated Cur ve (ODC) bergeser ke kiri - faktor eritropoietin rendah - faktor kardiovaskuler Tapi jangan lupa bahwa anemia pada neonatus juga dapat disebabkan oleh proses nonfisiologis/ patologis. Paling banyak karena laboratory blood loss (jadi kalo pada bayi  prematur itu, sering dilakukan pemeriksaan laboratorium buat ini-itu, darahnya kan diambilin terus, makanya bisa menyebabkan anemia kalo kebanyakan), lalu karena asupan nutrien yang tidak adekuat, perdarahan lain, dan bisa juga karena infeksi atau sepsis . Pada neonatus, secara fisiologis sekitar 2 bulan pertama kehidupan memang terjadi  penurunan Hb disebabkan lisis dari eritrosit. Kemudian akan stabil selama 2-4 bulan, dan  perlahan akan kembali meningkat. Anemia fisiologis ini terjadi bukan karena faktor nutrisi dan tidak disertai hipoksia . Bayi lahir prematur  dengan sendirinya Hbnya rendah, karena pembentukan belum sempurna. Beberapa hal lain yang terkait, terutama adalah eritropoietin  oksigen kurang  dia naik  eritrosit diprroduksi. Anemia neonatus juga bisa terjadi pada bayi kurang  bulan, pada ibu diabetes, dan pada ibu perokok karena CO2 tinggi  oksigenisasi transplasentanya terganggu. Cord clamping = jepitan tali pusat. Kalo anak baru lahir, sebaiknya ditunda jepitnya, karena  berdasarkan penelitian, delayed clamping  selama 3 menit bisa mengurangi angka kejadian anemia defisiensi besi. Besinya bisa cukup sampai 6 bulan. Anemia fisiologis itu bisa nyampe 11 g/dL Hbnya, selama 2-3 bulan, tenang aja. Tapi beda  pada bayi prematur. Pada saat bayi prematur lahir, karena dia punya MCV yang lebih tinggi, retikulosit tinggi, dan Hb yang rendah. Sehingga, pada bayi yang pre matur dapat terjadi anemia yang lebih parah lagi (biasanya umur 1-2 bulan Hb nya 7-9 g/dL) dan dia menunjukkan gejala: letargi, tidak menangis kuat, eritropoietin juga rendah. A. Patofisiologi: disebabkan karena perdarahan (paling banyak pada neonatus), destruksi, dan karena sumsum tulang tidak diproduksi.

a. Karena perdarahan - antepartum period: jarang, biasa pada bayi kembar - intrapartum: kasus emergensi saat melahirkan, trauma, ruptur umbilikus, oklusi,  perdarahan kepala (karena kepala bagian terbesar dari bayi)

18

- neonatal: trauma, perdarahan internal yang tidak terlihat, defek pada hemostasis (paling  banyak karena tidak diberikannya vitamin K   vitamin K penting sekali sebagai kofaktor dari beberapa faktor koagulasi yang dibuat hepar (2,7,9,10) nah heparnya si bayi kan belum matur  produksi faktor koagulasinya kurang  kita beri vitamin K  faktor koagulasi cepat teraktivasi), karena pengambilan darah untuk periksa laboratorium.  b. Karena destruksi Pada neonatus terjadi hemolisis biasanya karena rhesus, ABO, infeksi TORCH , atau misalnya defisiensi enzim G6PD, defisiensi vitamin E, dan lain-lain. Terjadi reaksi antigen-antibodi di mana yang terlihat adalah IgG, bukan IgM. Jadi IgG yang dibentuk ibu nimbus plasenta ke bayi. Sehingga kalau rhesus ibu negatif   , rhesus bapak  positif, begitu lahir ibu dan anak harus disuntik supaya bertukar darahnya dan gak  lisis. c. Karena hipoplastik (sumsum tulang) Sumsum tulangnya tidak mampu memproduksi eritrosit dengan normal. Biasanya kongenital, jadi jarang. Bisa juga karena TORCH  atau krisis aplastik. Bagaimanakah keadaan anak dengan anemia? Tentunya kita harus tau umurnya lebih dulu, karena berkaitan banget sama etiologinya. Trus nilai juga hemodinamiknya. Soalnya pada anemia akut, hemodinamiknya tidak bisa mengompensasi dibandingkan yang kronik, jadi harus dinilai segalanya, misal: bunyi jantung, sirkulasi, dan lain-lain. Nilai juga ada atau tidaknya retikulositosis. Dia sangat berguna sebagai parameter. Kalau di bawah normal  sumsum tidak berfungsi. Naik  pasti ada perdarahan yang bikin sumsum harus memproduksi eritrosit lebih banyak lagi. B. Manifestasi Klinis Hemoragik Akut Hemoragik Kronik Pucat, tidak kuning Pucat, tidak kuning Takipnea Tanda-tanda kelainan  pada respirasi hampir tidak ada Perfusi menurun Tekanan vena sentral dan mengarah ke normal syok hipovolemik Eritrosit normositik Eritrosit mikrositik normokrom hipokrom Retikulositosis pada Terjadi retikulositosis 2-3 hari sebagai kompensasi Hepatomegali karena eritropoiesis ekstramedular Bisa terjadi hidrops fetalis

Hemolitik  Jaundice Terjadi retikulositosis sebagai kompensasi

Hiperbilirubinemia unconjugated sampai > 10-12 mg/dL Mungkin terjadi takipnea dan hepatosplenomegali

Hipoplastik Jarang terjadi Muncul pada 48  jam setelah kelahiran Kadang terjadi  jaundice

Terjadi retikulositopenia

C. Diagnosis Tentu saja hitung Hbnya, lihat juga eritrositnya (bentuk dan warna), dan hitung retikulosit, apus darah, direct coomb test  dan beberapa pemeriksaan lain yang bisa dilihat di  slide. D. Manajemen Transfusi jika diperlukan (indikasi: perdarahan akut, tubuh tidak bisa mengkompensasi, mempertahankan oksigenisasi jaringan dengan patokan hematokrit), exchange transfusion (pada bayi anemia hemolitik, sepsis), nutrition replacement  (iron, folat, vitamin E).

 Maaf ya kalo kurang jelas, biar lebih lengkap dibaca lagi slide nya. Selamat belajar! :D

“ Defeat is not bitter unless you swallow it. ”  Joe Clark 

7. Anemia Hemolitik  Bismillah.. Tentir ini sumbernya dari slide + rekaman kuliah dan harap digunakan bersama slide karena tidak semua gambar ditampilkan dalam tentir ini. Mohon maaf apabila terdapat banyak kesalahan dan harap segera dikonfirmasi di milis   A. Pendahuluan Eritrosit mempunyai umur 120 hari, setelah itu akan difagosit oleh makrofag dari RES (BM, hati, limpa). Makrofag akan menghancurkan eritrosit kemudian komponen-komponennya seperti besi, protein, dan lain-lain akan diambil lagi. Kemudian heme nya, setelah besinya dilepas, tinggal proporfirin yang akan jadi bilirubin. Jadi nanti akan terlihat berbagai hasil dari fagositosis eritrosit: besi, protein, bilirubin.

Bilirubin yang pertama keluar dari makrofag adalah bilirubin indirek atau bilirubin yang tidak terkonjugasi (unconjugated bilirubin). Bilirubin ini terikat dengan albumin karena toksik jika berdiri sendiri. Kalau terikat dengan albumin, molekulnya akan menjadi agak  besar dan tidak bisa keluar melalui glomerulus ginjal. Bilirubin ini akan dibawa ke hati dan  berkonjugasi dengan glukoronida  bilirubin direk. Lalu keluar sebagai empedu  di usus  berubah jadi urobilinogen [dan sebagian diserap lagi dan menjadi warna kuning dari urin]  di usus besar dioksidasi oleh bakteri di usus besar menjadi sterkobilinogen  tinja jadi kecoklatan. Seandainya ada orang yang punya kelainan sehingga eritrositnya cepat lisis   bilirubin indirek meningkat. Meskipun orang tersebut mungkin kuning, tapi urinnya tidak sekuning orang tersebut karena bilirubin tadi tidak dapat disaring di ginjal. Semua yang di  paragraf ini menggambarkan degradasi eritrosit di dalam sel (ekstravaskular degradation). Di dalam pembuluh darah juga terdapat degradasi eritrosit tetapi tidak banyak karena seharusnya eritrosit tidak pecah di dalam pembuluh darah. Saat pertama kali keluar dari sumsum tulang, eritrosit sangat lentur sekali, tapi lama kelamaan tenaganya sudah mulai habis dan kaku membrannya. Misal pada orang yang pembuluh darahnya kecil atau sudah terdapat aterosklerosis, maka akan mudah terjadi pemecahan eritrosit di pembuluh darah tetapi minimal sekali. Pada keadaan tertentu, proses ini menjadi masif, contohnya pada saat

19

transfusi dengan golongan darah yang berbeda atau saat terinfeksi malaria  bisa terjadi black water fever  karena Hb sangat tinggi dan kencing menjadi kemerahan. Jadi, apabila terjadi degradasi eritrosit di pembuluh darah akan terbentuk Hb bebas di dalam darah yang bersifat toksik. Biasanya Hb bebas ini akan segera diikat oleh protein yang  bernama haptoglobin yang normalnya ada dan berfungsi menangkap intravaskular hemolitik yang sedikit tadi. Hb yang terikat haptoglobin ini akan dibawa ke hati dan metabolismenya sama dengan atas. Saat Hb bebasnya terlalu banyak, haptoglobinnya akan habis dan masih terdapat Hb bebas di dalam darah. Hb bebas ini dapat saling bergabung menjadi dimer lalu bisa ke ginjal dan bisa keluar melalui ginjal.

Penyebab anemia hemolitik:

Di ginjal, sebagian Hb akan direabsorpsi dan sampai di sel tubulus akan dipecah dan  besinya tetap tertinggal di sel tubulus. Oleh karena itu, setelah satu minggu sel tubulusnya lepas karena sudah tua, dapat terlihat gambaran besi jika diwarnai dengan blue prussian yang terlihat seperti titik-titik biru yang dikenal sebagai hemosiderin urin. Hemosiderin urin ini adalah salah satu pertanda terjadinya hemolisis di dalam pembuluh darah. Sebagian Hb akan tetap dikeluarkan di urin dan urinnya menjadi merah-kecoklatan tergantung kadar hemoglobinnya. Hb yang masih bebas di darah akan dioksidasi oleh tubuh dari bentuk fero menjadi bentuk feri yang dinamakan methemoglobin. Methemoglobin ini bisa masuk ke hati dan dipecah seperti di atas. Sisa yang tidak diproses akan diikat oleh hemopeksin yang a kan membentuk kompleks, dibawa ke hati dan lanjut seperti biasa. Kalau hemopeksinnya abis, maka Hb akan terikat dengan albumin menjadi methemalbumin yang akan dibawa ke hati dan diproses seperti biasa. Pada saat terjadi hemolitik intravaskular haptoglobin habis, hemopeksin habis, bisa ditemukan Hb bebas dalam plasma, bisa ditemukan methemalbumin, hemoglobin urin, dan hemosiderin urin setelah satu minggu. B. Definisi dan Etiologi Anemia hemolitik adalah suatu keadaan di mana eritrosit lisis sebelum waktunya. Apabila terjadi anemia maka tubuh akan mengkompensasi dengan memproduksi eritrosit lebih  banyak lagi  sumsum tulang aktif  hiperplasi eritropoietik  retikulositosis, akan terlihat banyak retikulosit. Apabila kecepatan lisisnya cepat seperti pada penderita talasemia, dapat ditemukan eritrosit berinti. Selain itu, pada anak-anak karena sumsumnya sangat aktif dapat terjadi ekstensi dari BM yang akan menyebabkan penipisan tulang.

C. Gejala Klinis Gejala klinis hampir sama dengan anemia defisiensi besi. Orangnya pucat, lemas, oksigen kurang, jaundice, splenomegali, urin hitam karena kelebihan urobilinogen. Gejala yang sering adalah terdapatnya batu empedu. Selain itu, kadang-kadang sirkulasi tidak baik sehingga sering terjadi ulserasi di ekstremitas bawah. Dapat juga terjadi aplastic crisis dimana sumsum tulangnya ‘capek’ dan  ga bisa bikin baru lagi.

Biasanya, destruksi eritrosit harus cukup berat hingga sampai menyebabkan anemia. Apabila masih dapat dikompensasi oleh tubuh maka disebut compensated hemolytic disease. Pada keadaan terpaksa, BM dapat memproduksi 6-8x dari keadaan normal sehingga  biasanya anemia hemolitik baru dapat dilihat apabila umur eritrositnya kurang dari 30 hari.

20

a. Kelainan Membran Membran eritrosit harus lentur karena kapiler kita sempit. Karena usia dan kelainan membran, membran ini dapat menjadi kaku jadi setiap lewat ada yang pecah.

Paling sering kelainan di:

Yang bisa kita temukan: - Peningkatan serum bilirubin indirek - Peningkatan urobilinogen pada urin dan feses - Serum haptoglobin habis - Retikulosit meningkat - Hiperplasia BM - Perubahan morfologi eritrosit D. Intravaskular Hemolisis

Yang terjadi adalah: sferositosis dan el iptositosis herediter. Eritrosit berbentuk bikonkaf (menipis di tengah). Jadi kalo menggembung kayak  bola namanya sferositosis, kelainan ini  biasanya pada ankryn, spectrin, band 3, dan pallidin. Kalau eliptositosis berarti bentuknya lonjong-lonjong. Di Asia Tenggara, ditemukan kelainan yang disebut ovalositosis akibat delesi band 3. Kelainan-kelainan ini sering dihubungkan dengan resistensi terhadap malaria karena perubahan pada membran akan menyebabkan malaria tidak dapat masuk ke eritrosit dengan baik  lebih tahan terhadap malaria. Gambarnya ada di [slide 19-24] ya. Bedanya dengan sel pensil yang ada di anemia defisiensi besi: di eliptositosis selnya tidak bergerigi. Pada sferositosis, MCVnya biasanya normal karena meskipun selnya lebih kecil, terdapat retikulosit yang lebih besar ukurannya  seolah-olah normal.

Temuan laboratorium: - Hemoblobinemia dan hemoglobinuria - Hemosiderinuria - Methemalbuminemia

Pada gambar di [slide 21] terlihat bahwa pada pemberian NaCl hipotonis (pemeriksaan resistensi osmotik), pada sferositosis, eritrositnya akan lebih cepat lisis karena sudah menggembung  tidak bisa menerima NaCl dari luar.

~ di [slide 15-16] ada gambar temuan pada anemia hemolisis yakni hemoglobinuria , hemosiderinuria, dan retikulositosis ~

21

c. Imun [slide 32] Terdapat dua tipe: warm dan cold . Kalau warm, di dalam badanpun akan lisis karena suka suhu 37-40. Di dalam badan akan lisis apabila ada sesuatu seperti obat, transfusi, dll. Kalau cold , begitu darah keluar dari tubuh, akan menggumpal  tidak dapat diperiksa. Pada  pasien seperti itu, pasien harus diambil di laboratorium dan daerah yang mau diambil dihangatkan dan alat-barunya dihangatkan dan buru-buru diperiksa.

Pada pasien autoimun biasanya diperiksa Coomb test  antigen atau antibodi yang menempel di membran eritrosit  jalan-jalan ketemu pasangannya  aglutinasimengaktifkan sistem komplemen (jalur klasik)  hemolisis.

b. Defisiensi G6PD dan Piruvat Kinase Salah satu fungsi enzim adalah mempertahankan supaya membrannya tetap baik dengan menetralkan oksidan-oksidan di dalam pembuluh darah  apabila tidak berfungsi membran  jadi mudah pecah  hemolitik karena kekurangan enzim. Paling sering adalah defisiensi G6PD dan piruvat.

Kelainan G6PD ini cukup banyak di Indonesia, dan sekarang banyak rumah sakit kebidanan yang menyarankan ibu untuk periksa G6PD sebelum melahirkan karena anak yang menderita defisiensi G6PD biasanya sangat kuning. Defisiensi G6PD ini diturunkan melalui X -linked . Hemolisis biasanya terjadi apabila terdapat infeksi, asidosis, obat-obatan, atau toksin. Hal tersebut dikarenakan membran eritrositnya terpapar oksidan dan tidak bisa melawan karena kurangnya enzim G6PD. Defisiensi G6PD biasanya ringan dan baru terlihat apabila kita terpapar oleh obat-obatan atau hal lainnya. Dapat juga terjadi penggumpalan Hb yang terlihat sebagai Heinz bodies dan jika kita bikin sediaan apus dapat terlihat bite cells [slide 27]. Bagian yang tergigit dari bite cell  merupakan Heinz bodies yang diambil dari sel saat melewati limpa. Pada saat terjadi hemolitik, eritrosit pecah sebagian, badan akan memproduksi retikulosit yang mengandung G6PD lebih banyak sehingga terlihat normal. Jadi, jika kita curiga pasien mengalami defisiensi G6PD tapi hasilnya normal, kita tunggu dulu sampai periode hemolitiknya tenang baru kita periksa lagi. Keterangan lain dapat dilihat di [slide 28]. Obat-obat dan zat-zat yang menyebabkan hemolisis ada di [slide 29]. Pada bayi dengan defisiensi G6PD yang disuntik vitamin K, kuningnya akan jadi lebih lama  bisa sampai 2  bulan kalau berat. Kamper pada popok juga dapat menyebabkan hemolisis pada bayi dengan defisiensi berat. Pada defisiensi piruvat kinase , eritrositnya berduri-duri seperti durian. Kelainan ini disebabkan kelainan genetik yang diturunkan melalui autosomal dominan. [slide 31]

[slide 35] Terlihat aglutinasi pada yang tipe cold  (gambar b). Kalau yang didapat, salah satu contohnya adalah paroxysmal cold hemoglobinuria. Jadi apabila terpapar suhu yang sangat dingin  akan timbul anemia hemolitik. Hal tersebut dikarenakan terdapat antibodi terhadap antigen grup darah P. Hemolitiknya tidak akan timbul hanya karena dinginnya saja, harus ada faktor predisposisi lainnya seperti infeksi. Bisa juga karena salah transfusi  golongan darah ABO dan rhesus. Contoh rhesus: wanita dengan rhesus negatif menikah dengan laki-laki rhesus positif, anaknya rhesus positif.

22

Selama kehamilan, terjadi pertukaran darah antara ibu dan anak. Darah janin akan masuk ke sirkulasi ibu dan menstimulasi pembentukan antibodi antirhesus positif. Kalau banyak, antibodi akan masuk melalui plasenta dan anak menjadi kuning. Pada anak pertama, kuningnya ringan. Pada anak kedua kuningnya makin berat karena terbentuk sel memori dan ibu membentuk lebih banyak antibodi untuk  rhesus positif  eritroblastosis fetalis. Biasanya ibunya diberi anti terhadap antirhesus positif agar antibodi yang terbentuk tidak terlalu banyak  bayi tetap kuning tetapi tidak meninggal. Bisa juga karena obat  [slide 38]  Red cell fragmentation syndrome: biasanya karena katup jantung/ graft . Kalau berat dapat terjadi DIC, permukaan yang kasar dari badan akan menyebabkan koagulasi. Kadangkadang trombositnya nempel  kemana-mana sehingga terkesan trombositnya sedikit (TPP). Apabila dibuat sediaan apus akan terlihat eritrositnya pecah-pecah, intravaskular hemolisis, dan DIC. Sebab [slide 40]. [slide 41] menunjukkan gambar fragmentasi eritrosit, kalau  bentuknya macem-macem disebut poikilositosis. Kalau besarnya saja disebut anisositosis. Obat-obat tertentu dapat mengakibatkan proses oksidatif  terbentuk Heinz bodies.  Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: ada suatu protein GPI yang hilang terhadap komplemen  lisis terutama saat malam.

Di Amerika, malaria itu didapatnya dari travelling dan setelah diperiksa, ternyata 40 dari 40 orang (semuanya) yang mengalami malaria itu j uga mengalami trombositopenia. Sementara orang yang tidak malaria ada 6 dari 20. Trombositopenia juga terjadi baik pada orang di Paris yang tidak imun, maupun orang di Afrika yang sudah kebal malaria. Selain itu, juga pada pasien dengan malaria biasa ataupun dengan komplikasi. Setelah orang-orang yang malaria (baik yang Papua maupun non-Papua, vivax dan  falciparum) diobati, di hari 0-3 dapat dilihat peningkatan thrombocyte count menjadi normal>150.000. Jadi, trombositopenia pada malaria terjadi pada semua pasien malaria (mau imun mau tidak, dia tidak pandang bulu), terjadinya mulai dari awal sampai fase yang parah, mau vivax atau  falciparum juga menurun (kalau P. malariae masih belum diketahui. Jadi, ayo yang mau meneliti silakan), dan kalau diobati dengan antimalaria akan kembali meningkat jumlah trombositnya.

 sensitif

“ Nothing is interesting if you're not interested .” Helen MacInness

8. Infeksi Parasit dalam Kelainan Hematologi Kelainan hematologi karena infeksi parasit dapat berupa: - Anemia: pada infeksi cacing dan malaria - Eosinofilia: cacing, alergi tungau debu rumah - Trombositopenia: malaria di kuliah ini hanya dibahas yang ini

Jadi, DBD itu bukan satu-satunya penyebab trombositopenia. Malaria juga bisa. Jadi,  jangan bingung kalau dapat pasien malaria, kok trombositopenia??? Memang begitu dari hasil penelitian. Ada lagi penelitian eksperimental, subjek diinfeksi  Plasmodium falciparum dan dicek trombositnya bagaimana, serta von Willebrand Factor /vWF-nya. vWF itu adanya di endotel, kalau endotel rusak vWF keluar  platelet  berikatan dengan vWF melalui reseptor  permukaan glycophorin B.

Stem cell  akan berubah menjadi limfoid dan mieloid. Mieloid ini  calon megakariosit trombosit berperan penting pada pembekuan darah. Kaskade koagulasi (akan lebih dibahas di kuliah lain)  prinsipnya adalah bagaimana kalau terjadi luka pada jaringan dan bagaimana faktor tubuh bekerja sama sehingga tidak terjadi  perdarahan. Kalau dilihat dari sini, dibagi secara general menjadi jalur intrinsik dan ekstrinsik. Terjadi pembentukan fibrin, lalu terjadi terjadi fibrinolitik. Ada tissue factor  yang di-release jaringan, ada platelet , dan faktor intrinsik. Satu kekurangan saja di sini bisa membuat orang mengalami kelainan perdarahan. Orang-orang  pun berusaha membuat obat untuk mengatasi kelainan ini. Trombositopeniamenyebabkan muncul titik-titik perdarahan di mukosa dan kulit di  bagian dalam tubuh.

vWF ini ukurannya macam-macam, mulai dari kecil-besar. ADAMTS13 ini berfungsi memotong vWF sehingga tidak terlalu besar. kalau vWF besar  keliling-keliling di sirkulasi darah. Kalau vWF tidak dipotong ADAMTS13 Ultra large  kalau ikatan dengan trombosit  flow cytometer tidak akan mengenali trombosit ini, sehingga tidak terdeteksi dan terlihat menjadi trombositopenia.



23

Penelitian lagi: orang yang diinfeksi malaria lalu di PCR  hari ke-7 terlihat parasitemia. Kalau di mikroskop terlihatnya setelah 14 hari. Lalu bagaimanakah trombositnya? Ya, setelah terjadi infeksi di darah, jumlah trombositnya pun menurun, makin lama makin menurun. Peneliti pun tak berhenti sampai di sana. Mereka mencoba menghubungkan platelet  dengan vWF, dan hasilnya kedua hal tersebut berkorelasi negatif. Artinya: kalau vWF turun, maka  platelet akan meningkat, sedangkan kalau vWF naik,  platelet nya pun menurun.

Pada malaria berat terjadi sekueleendotel rusak  vWF keluar. Jadi orang yang malaria otak dan berat > clumping daripada yang tidak. ADAMTS13 berfungsi memutus vWF pada Tyr 1605-Met 1606. Orang defisiensi ini bisa kelaianan pada pembuluh darah, mengalami tro mbositopenia. Aktivitas ADAMTS 13 lebih rendah pada orang malaria. Ada peningkatan pelepasan mikropartikel dari sel pada orang malaria serebral, yang merupakan marker  disfungsi serebral.

Penelitian di daerah endemik, yaitu di Sumba Barat, didapatkan pasien malaria memiliki vWF lebih tinggi daripada yang tidak malaria, sedangkan ADAMTS13 nya terbalik dengan vWF. Hasil ini sama dengan penelitian di Belanda ( lagi-lagi penelitian). Malaria hidup, berkembang biak di dalam eritrosit, juga membentuk antigen di permukaan disebut Pf-EMP1 (var-gene). P. falciparum itu strainnya banyak beda-beda antigen  permukaannya. Terbentuk knob/tonjolan, tampak antigen di permukaan. Melalui Pf-EMP1 inilah parasit masuk ke kapiler darah dan melakukan sekuestrasi di kapiler alat dalam. Antigen menempel ke reseptor pada endotel: CD36, ICAM-1, VCAM-1, trombospondin, kondroitin sulfat, P-selectin.

Di slide, banyak sekali mikropartikelnya, silakan dibaca sendiri. Prof-nya juga gak hapal  fungsinya katanya. Pada malaria, tidak terjadi gangguan pada kaskade koagulasi. Jadi, tidak terjadi DIC dan  perdarahan, hanya saja trombositnya menurun. Tetapi ini harus cepat diobati supaya tidak lanjut. Pada malaria berat, faktor XIII nya mengalami gangguan. Aktivitas fibrinolitik bisa tergangggu. Jadi pada malaria berat, bisa DIC juga. Eritrosit menempel ke endotel tidak secara langsung, tetapi melalui perantara trombosit. Eritrosit yang sudah terinfeksi menempel dengan eritrosit yang terinfeksi lainnya  aglutinasi. Selain itu juga dengan eritrosit yang normal  membentuk rosette. Makin lama makin meningkat  obstruksi aliran darah. Karena dipakainya trombosidt di kapiler alat dalam ini, maka di darah trombositnya menurun. Parasit lebih banyak  clumping  jadi lebih banyak. Orang dengan malaria otak  clumping  banyak, kalau ditambah trombosit lagi makin parah clumping-nya.

Zat yang berperan pada fibrinolisis adalah: - t-PA= tissue plasminogen activator  - D-dimer - Inhibitor koagualsi darah: protein C (PC), protein S (PS), dan antithrombin III (AT -III) Fibrinolitik menurun pada pasien malaria, yang paling mencolok adalah  falciparum. Akan tetapi, hal ini akan meningkat lagi setelah pengobatan.

24

Faktor inhibitor koagulasi darah menurun, lebih terlihat pada malaria  falciparum yang complicated , dan akan meningkat secara lambat dengan pengobatan. Yang tadi sekuestrasi itu falciparum. Lalu, bagaimana dengan vivax??? Vivax tidak mengalami sekuestrasi di organ dalam. Meskipun ada yang bilang ada, tapi teorinya saat ini masih dikatakan tidak ada. Jadi ilmu itu berkembang terus, jangan mau menerima saja. Pada P. vivax, saat suhu tubuh meningkat, terjadi penurunan trombosit, dan peningkatan Imunoglobulin G anti platelet (PAIgG) korelasi negatif.

Terakhir: seperti pesan Prof. Inge, kita harus belajar dari apa yang ada di depan hidung kita. Jangan terima saja obat yang dibuat luar negeri. Mereka melakukan penelitian penelitian, tujuannya adalah untuk mencari obat dengan mengetahui mekanismenya. Jadi  jangan terima saja tanpa mengetahui underlying-nya. jadi pesan yang saya tangkap dari kuliah ini adalah: mari kita meneliti fenomena apa yang ada di depan kita. Intinya: meneliti.

“ A half-baked idea is okay as long as it's in the oven. ” Author Unknown Mekanisme trombositopenia pada vivax berbeda dengan falciparum. Pada vivax, trombositopenia terjadi karena immune-mediated thrombocytopenia

Makanan apa yang banyak kelihatan saat hujan? Jawaban : Fa Yung Hai. Bisnis apa yang paling terkenal di Amerika dan Eropa? TROMBOSIT

Jawaban : Bisnis Spears.

Kodok apa yang sering dikunjungi orang? Jadi trombositnya dilisis dan mati karena ADCC (masih ingatkah?  Antibody-dependent cytotoxicity) dan CDC (Complement-dependent cytotoxicity). Pada  P. vivax, dapat terjadi stres oksidatif. - Stres oksidatif adalah keadaan tidak seimbangnya oksidan↑ dan antioksidan↓. Hal ini dapat menyebabkan jejas jaringan. - Selama metabolisme pada mikroorganisme aerob, akan terbentuk ROS ( Reactive oxygen  species) yang akan dinetralisasi oleh antioksidan endogen dan eksogen. - Pada proses fagositosis, tro mbosit dapat memproduksi radikal oksigen untuk mengeliminasi parasit malaria dan ini juga berbahaya bagi trombosit itu sendiri   thrombocytopenia

Jawaban : Kodok Indah Mall.

Segala Puji bagi Tuhan Semesta Alam.

Lalu pertanyaannya: bagaimana jika ada pasien malaria? Apakah diberi transfusi  platelet ?  jawabnya: tidak. Karena justru memperparah clumping yang terjadi, sehingga malarianya tambah berat. Lalu kita harus bagaimana?? Jawabnya: berikan terapi antimalaria A.S.A.P = As Soon As Possible, karena kalau malarianya sembuh, trombositnya juga akan normal dengan sendirinya. Sekian dan terima kasih. Semoga bisa membantu dalam belajarnya. Berhubung slidenya isinya penelitian semua, jadi agak berantakan.

25

Dengan Menyebut Nama Tuhan Yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang

1. Prinsip Transfusi Darah

TENTIR II MODUL HEMATOLOGI ONKOLOGI 1. Prinsip Transfusi Darah – Li na Ni nditya ............... ................... 1-2 2. Mekanisme Hemostasis –  Atika .................................................... 2-8 3. Sli de Show  –  Muhammad F ari s Afif .......................... ................... 8-10 4. Tes Hemostasis – Chici Pratiwi .................................................... 10-12

Seksi Pendidikan 2008 –  Tingkat III

Teman- teman sebelumnya saya beritahu ya tentir ini diambil terutama dari penjelasan dosennya pas kuliah dan sedikit dari buku Essential Haematology , hal2 detail yang ada di  slide tidak dicantumkan di tentir ini jadi tetap baca slide yaaa.......yuk kita mulai....bismillah... Transfusi darah sebenarnya sudah dilakukan sejak dahulu kala yaitu pada tahun 1667 oleh Jean Dennis dengan menggunakan darah domba dan baru pada tahun 1818 James Blundell melakukan transfusi darah antar manusia untuk pertama kali. Transfusi darah merupakan  proses mentransfer komponen darah dari donor ke resipien. Risiko dari transfusi darah yaitu  bisa terjadi reaksi transfusi dan infeksi. Risiko timbulnya reaksi transfusi yaitu karena pada  prinsipnya transfusi darah sama dengan transplantasi organ jadi reaksi yang mungkin muncul pada transplantasi organ juga bisa muncul pada saat transfusi darah. Keputusan untuk melakukan transfusi darah harus benar-benar dipertimbangkan, yaitu kita sebagai dokter harus mempertimbangkan antara kondisi medik pasien dengan kemampuan tubuh pasien untuk mengkompensasi kehilangan oksigen. Contoh kasus: Cubi dengan Hb 4 gr/dl yang memiliki keluhan tidak nafsu makan, prestasi belajar menurun, dan sulit konsentrasi datang ke poliklinik anda dengan berjalan kaki, maka dalam kondisi ini tidak  perlu transfusi karena tubuh Cubi masih bisa mengkompensasi ditandai dengan masih kuat  berjalan kaki dan biasanya menurunnya Hb ini terjadi secara kronik. Kasus -kasus dengan hemoglobin rendah ini banyak dijumpai di daerah  –   daerah bencana atau pada infeksi  Ascaris lumbricoides (ini kata dokternya lho silakan dicek lagi).  Walaupun dengan Hb rendah , orang- orang ini masih mampu melakukan aktivitas seperti biasa. Pada kasus Hb rendah ini harus dilakukan transfusi jika akan dilakukan operasi tetapi jika tidak dilakukan operasi tidak perlu transfusi tetapi tetap harus dicari tahu penyebabnya. Transfusi darah dilakukan jika ada trigger   yaitu Hb<7 gr/dl, penurunan Hb > 30%, Ht<30%, adanya gagal  jantung, perdarahan  profuse. Jadi walaupun nilai Hb sama keputusan untuk melakukan tranfusi darah bisa berbeda. Misal jika Cubi memiliki Hb 4 gr/dl (  silakan lihat kasus di atas dengan nilai Hb sama) tetapi dengan perdarahan masif perlu dilakukan transfusi darah karena penurunan Hb yang cepat bisa menyebabkan kolaps. Keputusan transfusi darah harus hati- hati pada orang tua, gagal jantung, gagal ginjal, PPOK, diabetes dan infeksi  berat. Sistem penggolongan darah sangat penting untuk kepentingan klinis transfusi darah. Individu yang tidak memiliki antigen tertentu pada sel darah merahnya memproduksi antibodi yang dapat bereaksi dengan antigen tersebut, misal golongan darah A dengan antigen A ( tidak punya antigen B) maka dalam tubuh orang dengan golongan darah A memiliki anti-B. Reaksi antigen  – antibodi inilah yang akan menyebabkan reaksi transfusi. Antibodi terhadap antigen sel darah merah secara alamiah terdapat di plasma yaitu tetap ada di dalam plasma tanpa membutuhkan pengenalan atau introduksi, antibodi yang muncul yaitu terhadap antigen yang tidak dimiliki oleh donor, yang tidak pernah transfusi. Antibodi

26

utama yaitu anti A dan anti B yang merupakan IgM. Antibodi ini bereaksi optimal pada suhu 40C, jadi walaupun antibodi ini dapat juga reaktif pada suhu 37 0C, tetap disebut sebagai cold antibodies. Selain antibodi yang secara alamiah ada di dalam plasma ada juga antibodi yang membutuhkan introduksi atau presentasi antigen untuk ada di dalam plasma, antibodi ini disebut immune antibodies. Introduksi antigen dapat berupa transplasenta pada masa gestasi atau transfusi. Antibodi ini biasanya IgG karena hanya IgG bisa melewati  plasenta. Tetapi ada juga yang IgM biasanya muncul pada awal response immune. Antibodi ini reaktif pada suhu 37 0C sehingga disebut warm antibodies.  Immune antibodies ini misalnya antibodi Rh, anti-D. Ada banyak sistem penggolangan darah berdasarkan jenis antigen pada eritrosit tetapi yang  paling sering digunakan yaitu sistem ABO karena antibodi selalu muncul secara alamiah, sedangkan sistem penggolongan lain antibodi tidak selalu muncul atau hanya kadangkadang. Pada sistem ABO, antigen pada sel darah merah ditandai dengan protein yang terikat pada lipid atau gula. Antigen B memiiki galaktosa sedangkan antigen A yaitu Nacetylgalactosamine. Sistem ABO memiliki 3 alel yaitu A,B, dan O pada kromosom 9. Sintesis antigen A dan B dikatalisis oleh enzim glycosyltranferase kemudian dengan glycosphingolipid antigen tersebut dibawa ke endotel, membran dan epitel. Golongan darah O tidak memiliki antigen baik A atau B karena tidak memiliki enzim glycosyltranferase tetapi golongan darah O memiliki antigen H. Prinsip tes golongan darah yaitu adanya anti A dan anti B yang baru terbentuk beberapa bulan setelah lahir sehingga untuk pengecekan golongan darah tidak bisa dilakukan pada neonatus. Golongan darah Rh ditentukan oleh gen RhD dan RhCE, yang mengkode membran protein yang membawa gen D,Cc, dan Ee. Gen RhD bisa ada atau tidak yang menentukan seseorang RhD+ atau RhD-. Antigen RhCE memisahkan dua protein yang mengkode antigen C,c, E, dan e. Anti D bertanggung jawab pada sebagian besar masalah klinik yang terkait dengan sistem dan subdivisi sederhana dari RhD+ ke RhD-. Anti C,anti c, anti E, dan anti e kadang  –   kadang muncul dan dapat menyebabkan reaksi transfusi dan anemia hemolitik pada neonatus. Hemolitik pada neonatus biasanya terjadi pada ibu dengan Rhdan ayah Rh+ sehingga fetus memiliki Rh+, sehingga terbentuk anti D setelah kelahiran  bayi pertama, pada gestasi kedua kali anti yang terbentuk akan melewati plasenta dan  bereaksi dengan antigen RhD+ pada bayi sehingga menyebabkan reaksi hemolitik. Sebelum melakukan transfusi harus dilakukan pemeriksaan cross – match yang terdiri dari mayor dan minor. Cross- match  mayor yaitu kesesuaian antara antibodi pada serum atau  plasma pasien dengan antigen pada RBC donor, sedangkan cross match minor yaitu kesesuaian antara antigen pada RBC resipien dengan antibodi pada plasma/serum donor. Hasil yang boleh dilakukan transfusi yaitu jika reaksi silang negatif pada mayor dan minor (compatible), jika mayor positif maka tidak boleh dilakukan transfusi sedangkan jika minor  positif masih boleh dilakukan transfusi atas ijin klinisi.

vivo. Reagen coombs atau AHG ditambahkan ke RBC yang telah “dicuci” d an adanya aglutinasi mengindikasikan tes positif. Tes positif biasanya terjadi pada penyakit hemolitik  pada neonatus, autoimun, atau drug induced immune haemolytic  atau reaksi transfusi hemolitik. IAT ( indirect antiglobulin test)  digunakan untuk mendeteksi antibodi yang menyelimuti sel darah merah secara in vitro. Tes ini terdiri dari dua prosedur, yaitu langkah  pertama terdiri dari inkubasi sel darah merah yang dites denagn serum, pada langkah kedua RBC dicuci dan reagen ditambahkan. Adanya aglutinasi mengindikasikan bahwa serum mengandung antibodi yang menyelimuti RBC secara in vitro. Donasi darah dilakukan secara aseptik ke dalam kantung plastik yang juga mengandung sejumlah antikoagulan biasanya sitrat, fosfat, dan dekstrose (CPD). Sitrat biasanya ditambahkan dengan kalsium. Tiga komponen yang diperoleh dari sentrifugasi whole blood  yaitu RBC, buffy coat , dan plasma. Dikenal pula istilah leukodeplesi yaitu produk darah yang difilter untuk meremove mayoritas sel darah putih. Leukodeplesi mengurangi  febrile transfusion reactions  dan aloimunisasi HLA. Leukodeplesi juga efektif untuk mencegah transmisi CMV. Packed ( plasma – depleted ) red cells merupakan perawatan sebagian besar transfusi. Teman2 sisanya bisa dibaca di slide yaa..hehe (ln) Soal: 1. Ayah Cubi memiliki golongan darah O, dan ibu Cubi memiliki golongan darah AB maka kemungkinan golongan darah Cubi adalah.... a. O b. A atau B c. AB 2. Sebagai seorang dokter Cubi ditugaskan ke daerah pasca bencana di Yogyakarta, setelah memeriksan kadar Hb ternyata banyak di antara mereka yang memiliki kadar Hb 2-4 gr/dl tetapi mereka masih bisa melakukan aktivitas maka apakah Cubi harus melakukan transfusi?

2. Mekanisme Hemostasis Hemostasis adalah rangkaian proses untuk menghentikan perdarahan dari pembuluh darah yang luka. Proses-proses yang terjadi adalah sebagai berikut:

Tes antiglobulin dapat direct  atau indirect . DAT ( direct antiglobulin test) digunakan untuk mendeteksi antibodi atau komplemen pada permukaan RBC ketika disensitisasi secara in

27

Yang pertama terjadi adalah penyempitan (vasokonstriksi) pada daerah yang luka. Luka  pada pembuluh darah kecil biasanya c ukup dengan proses ini. Contohnya pada mimisan, cukup dengan kapas diberi adrenalin (yang bersifat vasokonstriktor) maka darah bisa  berhenti. Kalaupun belum bisa dihentikan (misalnya pembuluh darahnya cukup besar), setidaknya akan mengurangi darah yang keluar. Proses ini merupakan peran vaskuler dalam hemostasis. Yang kedua adalah proses terbentuknya sumbat platelet (trombosit). Trombosit menggumpal membentuk sumbat/ plug  agar darah tidak keluar. Namun sumbatan ini belum terlalu kuat untuk menutup dan masih bersifat semipermeabel (makanya kalau sedang  penyembuhan luka, kita lihat ada luka yang masih basah, darahnya memang sudah berhenti tapi ada yang keluar seperti getah. Getah adalah plasma). Dari sumbat trombosit ini plasma masih bisa melewati celah-celahnya, eritrosit tidak bisa. Terakhir adalah proses koagulasi darah, akan terbentuk benang-benang fibrin. Sumbatan yang terbentuk lebih rapat, besifat nonpermeabel. Saat ini luka sudah mengering. Ketiga proses diatas adalah proses hemostasis, proses tubuh untuk menghentikan  perdarahan karena trauma. Namun hemostasis juga berperan untuk mencegah perdarahan spontan. Makanya kita lihat orang-orang dengan kelainan hemostasis gampang mengalami  perdarahan bahkan tanpa trauma. Hemostasis juga berperan untuk menjaga agar darah tidak menggumpal dan tetap cair, agar bisa mengalir baik tanpa ada sumbatan.

Skema ini menunjukkan proses yang sama seperti yang dijelaskan diatas. Saat terjadi luka  pada pembuluh darah, maka akan terjadi vasokonstriksi. Selain itu platelet akan mendekat ke endotel, kemudian platelet-platelet akan saling beragregat membentuk mula-mula  primary platelet aggregation  (PPA). PPA ini sifatnya reversible, sudah menempel tapi masih bisa lepas-lepas. Setelah terjadi pelepasan granul maka berubah menjadi  secondary

 platelet aggregation (SPA) yang lebih stabil, namun masih semipermeabel. Barulah setelah ada fibrin (hasil proses koagulasi) sumbatan ini menjadi nonpermeabel, tidak dapat dilewati cairan. Fibrin ini sendiri merupakan hasil proses koagulasi dari jalur ekstrinsik maupun instrinsik, yang akan dijelaskan dibawah. Jadi dalam proses hemostatik itu ada tiga reaksi. Pertama reaksi vaskuler  (vasokontriksi tadi), kedua reaksi seluler (platelet membuat sumbatan). Kedua reaksi ini berperan pada hemostasis primer. Jadi kalau ada istilah gangguan pada hemostasis primer, maksudnya itu  pada dua reaksi ini. Ketiga reaksi biokimia   (interaksi antar faktor koagulasi hingga menghasilkan fibrin), reaksi ini adalah hemostasis sekunder. Peran pembuluh darah pada hemostasis: - Vasokonstriksimempersempit lumen sehingga darah yang keluar lebih sedikit (kalaupun ternyata tidak cukup menghentikan perdarahan) - Saat ada luka endotel pembuluh darah bisa merangsang faktor koagulasi (dri faktor XII-fibrin) dan platelet - Endotel bisa mensintesis berbagai macam substansi  seperti von Willebrand factor, tissue plasminogen activator (t-PA), plasminogen activator inhibitor -1 (PAI-1),  prostacyclin (PGI2), thrombomodulin (PC activation), Glycosaminoglycan (heparan sulphate, dermatan sulphate). Trombosit. Merupakan sel yang berasal dari sitoplasma megakariosit (hanya fragmentasi saja), ukurannya sangat kecil dan bentuknya discoid   (seperti cakram), bikonveks. Tidak memiliki inti namun sitoplasmanya punya banyak granula (granula α dan granula p adat) yang isinya macam-macam dan dilepaskan saat proses release. Membran trombosit juga memiliki reseptor glikoprotein dan memiliki dua lapis fosfolipid ( phospholipid bilayer ) yang asimetris karena berbeda lapisan dalam dan luarnya. Fosfolipid yang bermuatan negative contohnya fosfatidil serin menghadap ke sebelah dalam. Namun saat trombosit teraktivasi, maka terjadi perubahan orientasi (dalam jadi luar, dan sebaliknya) sehingga fosfatidil serin jadi keluar dan menyebabkan trombosit jadi bermuatan negative. Sifat negative ini yang menyebabkannya berperan dalam koagulasi, penjelasannya dibawah. Adapun isi-isi granul trombosit: - Granula α  berisi PF4, b-thromboglobulin, platelet derived growth factor, vWF, fibrinogen, F V - granula padat berisi Ca, ADP, ATP

Seperti yang telah diketahui, trombosit asalnya dari megakarioblas, kemudian matur menjadi megakariosit (ada gambar-gambar sel-sel ini di slide). Pinggir-pinggir megakariosit akan menjadi platelet yang dilepas ke sirkulasi. 1/3 trombosit akan tersimpan di limpa. Makanya bila terjadi splenomegali, yang disimpan juga akan bertambah, sehingga jumlah yang ada didarah turun/ terjadi trombositopeni). Sementara 2/3 nya bersirkulasi di darah.  Half time nya 3-4 hari, 15% digunakan setiap hari untuk hemostasis, dan jumlah normalnya 140-360 x 109/l . Di  slide ada gambar potongan horizontal trombosit, terlihat bundar, ada granul (granul α dan granul padat), serta ada kanal-kanal yang bermuara pada membran. Kanal ini adalah

28

invaginasi membran yang masuk ke sitoplasma, fungsinya sebagai jalan keluar zat-zat granul. Bila trombosit teraktivasi (gambar yang sebelah kanan tanda panah) maka trombosit menjadi bulat plus punya tonjolan (pseudopodia) yang berguna saat beragregasi, agar saling mengikat dengan kuat. Di bawahnya jadi ada mikrotubulus yang akan membuat trombosit  berkontraksi, sehingga organel-organel mengumpul di tengah dan semua isi granula dikeluarkan (proses release). Peran trombosit: - Membentuk sumbat platelet. Adapun sumbat ini dimulai dengan penempelan trombosit ke jaringan subendotel (subendotel yang berupa jaringan kolagen jadi terekspos saat ada luka pembuluh darah). Yang menjembatani penempelen trombositsubendotel ini adalah von Willebrand Factor. vWF ada di di endotel dan trombosit. Dalam kasus defisiensi vWF, penderita jadi gampang berdarah karena adhesi trombosit terganggu. Setelah menempel, trombosit-trombosit jadi beragregasi dengan stimulasi ADP, thrombin, thromboxan A 2, epinephrine, collagen. Setelah beragregasi, dilepaskanlah isi granul se perti ADP (merangsang agregasi trombosit lain), PF4 dan βthromboglobulin (menetralkan heparin), PDGF (merangsang proliferasi dan migrasi otot polos yang asalnya dari media ke intima untuk mempertebal pembuluh darah. Berperan pada aterogenesis juga) - Menstabilkan sumbatan ini dengan membantu teraktivasinya proses koagulasi. Diperankan oleh trombosit bermuatan negative tadi (disebut  platelet factor 3, PF3)

Terjadi pelepasan granul. Jadi sebenarnya pelepasan granul bisa sebelum/ sesudah agregasi. ADP yang dikeluarkan merangsang agregasi trombosit lain sehingga lama-lama jadi gumpalan.

Gambaran trombosit berlekuk-lekuk menandakan trombosit teraktivasi dan telah bermuatan negatif

Gambar tahap-tahap yang dilalui trombosit:

Saat terjadi luka, platelet akan menempel ke subendotel

Untuk menempel, butuh vWF. Mengapa tulisannya vWF/ FVIII? Soalnya didalam darah keduanya membentuk kompleks

Trombosit bermuatan negative penting untuk proses koagulasi karena bisa membantu  pembentukan benang-benang fibrin, dan sumbat jadi nonpermeabel Gambar disamping menunjukkan trombosit yang teraktivasi lebih bulat dan  berpseudopodi. Isi granul dikeluarkan lewat kanal. Dimembrannya ada glikoprotein yang  berfungsi sbg reseptor. Misalnya Gp IIb/IIIa (reseptor untuk fibrinogen, sebab saat proses agregasi trombosit fibrinogen menjadi  jembatan antara trombosit). Antibodi thd reseptor ini menjadi strategi obat jantung mencegah agregasi trombosit. Gp Ia/IIa menjadi reseptor kolagen. GpIb/IX menjadi reseptor vWF.

29

Strategi lain menghambat agregasi trombosit adalah dengan menghambat thromboxan A2 (obat aspirin). Sebab thromboxan A2 merangsang agregasi trombosit dan bersifat vasokonstriktor.  Proses pembentukannya ada di skema. Fosfolipid membran teraktivasi oleh enzim-enzim dalam trombosit (fosfolipase A2) sehingga melepaskan asam arakidonat. Oleh COX dirubah menjadi prostaglandin, mula-mula PGG2, kemudian PGH2. Dengan thromboxan sintetase maka berubah menjadi thromboxan A2. Aspirin mengasetilasi COX sehingga menghambat pembentukan tromboxan A2. Namun yang terjadi di endotel lain,  prostaglandin akan dirubah menjadi prostasiklin dengan pr ostasiklin sintetase. Prostasiklin  bersifat menghambat agregasi trombosit dan menjadi vasodilator.  Normalnya, keduanya ada dalam kondisi seimbang. Sekarang masuk ke pembahasan SISTEM KOAGULASI . Adapun faktor-fakor koagulasi  jumlahnya ada 14, dinomori sesuai penemuannya.

Keterangan: - Kolom 1 dan 2 itu namanya, kolom ketiga sifat faktornya - Serin protease berarti enzim proteolitik yang bersifat akan memotong pada aa serine (active site nya di serine) - Faktor I/ fibrinogen, membantu agregasi trombosit dan menjadi prekusor fibrin (jadi  perannya ada di sumbatan platelet dan di proses koagulasi) - Faktor II/ protrombin, suatu proenzim yang diaktifkan menjadi enzim, bersifat serine  protease - Faktor III, satu-satunya yang berasal dari jaringan, maka kadang disebut tissue factor . Harusnya ada di luar di tunika adventisia, tapi jadinya ketemu darah karena ada luka. Makanya jalur koagulasi yang diaktivasinya disebut jalur ekstrinsik. Tapi disebutkan kalau monosit bisa juga menghasilkan blood borne tissue factor  bila teraktivasi. - Selebihnya bisa dibaca dari tabel. Kalau dua faktor terakhir tidak dinomori karena awalnya ada di sistem kinin Pernah dengar kenapa kalau perdarahan disuntik vitamin K ? Sebab vitamin K: - Dibutuhkan untuk proses karboksilasi asam glutamate menjadi γ karboksiglutamat - Asam glutamat nya ada dimana? Ada di prothrombin, VII, IX, X, protein C, protein S,  protein Z. Makanya 7 protein ini disebut Vitamin K dependent . - Bila terjadi defisiensi vitamin K (baik karena kekurangan/ ada antagonis vitamin K), mak tidak tejadi karboksilasi protein-protein diatas. Yang terbentuk malah PIVKA (ex PIVKA II, VII, IX, X, dll). Tidak seperti hasil karboksilasi protein diatas yang  berfungsi dalam faktor koagulasi, PIVKA tidak bisa berfungsi seperti itu..

Dari skema disamping, terlihat  bahwa vitamin K dalam  bentuk tereduksi dapat membantu enzim karboksilase merubah GLU jadi GLA. GLU sama dengan PIVKA. Makanya kalau ada defisiensi/ antagonis vit. K seperti antikoagulan oral, yang ada cuma PIVKA. Jalur koagulasi tidak terjadi.

30

Sekarang masuk ke JALUR-JALUR PROSES KOAGULASI .. Skemanya panjang. Nama teori nya aja waterfall theory.. ckckck  Jalur instrinsik mulai dari sini Jalur ekstrinsik mulai dari sini

Teori air terjun ini merupakan teori pembekuan yang sudah lama, masih ada revisinya. Revisinya:

Sebenarnya mirip-mirip saja, namun ada beberapa perbedaan: - Tissue factor (TF) dan faktor VIIa juga bisa mengaktifkan faktor IX - Trombin selain bekerja pada fibrin, juga bisa mengaktifkan faktor XI - Tidak ada peran HMWK dan faktor 12, karena defisiensi keduanya tidak menimbulkan gejala perdarahan - Ada TFPI (tissue factor pathway inhibitor ) yang menghambat 10 dan 7 - Ada TAFI (thrombin activated fibrinolitic inhibitor) yang menghambat fibrinolisis

Jalur ekstrinsik   dimulai dengan masuknya tissue thromboplastin dari luar karena adanya luka (makanya namanya jalur ekstrinsik), mengaktifkan faktor VII. Pokoknya yang ada huruf a dibelakangnya itu artinya sudah aktif. Faktor VIIa dibantu Ca++ mengubah faktor X menjadi Xa. Kemudian Ca++, PF3 (si trombosit yang permukaan negative tadi), faktor Xa dan Va  membentuk kompleks protrombinase, yang bisa memecah protrombin menjadi thrombin dan pecahannya F1.2. Kemudian thrombin yang terbentuk merubah fibrinogen menjadi fibrinogen monomer dan FPA, FPB. Fibrin monomer bergabung menjadi fibrin  polimer, yang dengan bantuan faktor XIIIa menjadi fibrin yang stabil karena terbentuk ikatan silang (cross link ).

Tadi dibahas tentang GLU, GLA. Kalau belum menjadi GLA, maka faktor (misalnya faktor IX, X) tadi tidak bisa berikatan dengan PF3 yang dijembatani oleh Ca++ (lihat fungsinya Ca++ ditabel). Kalau lihat di skema air terjun ini, disudut kiri atas terlihat bahwa Faktor XIIa bisa merubah  prekallikrein menjadi kallikrein. Kemudian kallikrein bersama HMWK bisa membantu mengaktivasi faktor XII. Maka faktor XII bisa memperbanyak aktivasi dirinya.

Sedangkan  jalur instrinsik dimulai dengan teraktivasinya faktor XII karena adanya negative surface. Kemudian membentuk faktor XIa. Faktor XIa membentuk faktor IXa. Kemudian Ca++, PF3, faktor IXa dan faktor VIIIa membentuk komplek ten-ase. Dinamai begitu karena bekerja pada faktor X, merubahnya menjadi faktor Xa. Untuk selanjutnya yang terjadi sama dengan diatas (common pathway).

31

Skema ini sama aja dengan skema yang pertama tadi. Intinya menunjukkan faktor-faktor yang merupakan serin protease merupakan suatu enzim pemotong pada active sitenya di serine. Misalnya faktor XII yang teraktivasi, dibantu HMW dan kininogen mengaktifkan faktor XI yang menjadi substratnya. Dan seterusnya. Dari gambar ini terlihat kalau faktor V, faktor VIII, dan HMW bersifat sebagai kofaktor. Faktor XIII yang merupakan suatu transglutaminase Dari skema yang pertama, terlihat bahwa thrombin bersifat autokatalitik. Trombin bisa mengaktifkan faktor V dan faktor VIII untuk mengamplifikasi aktivasi dirinya. Jadi bila thrombin sudah terbentuk bisa makin banyak, dan hal ini berbahaya karena bisa menghambat aliran darah. Jadi ada mekanisme homesotasis untuk mencegahnya. Mekanisme homeostasis ada yang bersifat lokal, misalnya fibrin (kalau sudah terbentuk fibrin, maka proses berhenti) dan aliran darah (dengan aliran darah lancar maka bisa membawa pergi faktor aktif dan mengencerkannya, jadi tidak terbentuk terus). Kalo inhibitor yang humoral ada Antithrombin, Protein C, Protein S, Heparin cofactor II , dan TFPI . Yang bersifat seluler adalah sel hati dan RES karena bisa membersihkan darah dari faktor-faktor aktif tadi. Antitrombin. Merupakan antikoagulan alamiah yang disintesis di hati. Maka pada  penderita gangguan hati, kadarnya akan berkurang. Pada penderita sindrom nefrotik kadarnya juga berkurang karena AT bisa terbuang lewat ginjal. Fungsinya untuk menetralkan thrombin dan serine protease lain (XIIa, XIa, Xa, IXa, VIIa, kallikrein,  plasmin) sehingga proses koagulasi dihambat dan menjadi tidak berlebihan. Bila AT sendiri kerjanya lambat. Bila ditambah heparin, maka meningkatkan aktivitas AT. Heparin sendiri tidak bisa bekerja tanpa AT. Maka AT merupakan heparin kofaktor. Protein C dan S. Keduanya merupakan protein yang tergantung vitamin K. Protein C diaktifkan oleh thrombin dengan bantuan trombomodulin yang ada diendotel, sehingga menjadi activated protein C/ APC . Protein C dibantu protein S akan bekerja menginaktivasi faktor Va dan VIIIa (kedua faktor ini bukan serine protease jadi tidak terhambat oleh AT). Skema disamping adalah mengenai pengaktifan protein C, dan  prosesnya bersama protein S, dan  platelet dalam menginaktivasi faktor Va dan VIIIa

Ti ssue factor pathway inhibitor ( TF PI ). Berfungsi untuk menghambat faktor Xa dan VIIa. Mekanisme kerjanya dengan membentuk kompleks antara faktor Xa dan TFPI. Kemudian kompleks F Xa-TFPI ini  juga bisa membentuk kompleks dengan komplek F VIIa-TF kompleks membentuk kompleks kuartener. Gambar mekanisme kerjanya disamping.

Pembahasan selanjutnya adalah SISTEM FIBRINOLISIS . Fibrinolisis adalah respon fisiologis pada deposisi fibrin intra dan ekstravaskuler. Fungsinya untuk menghancurkan fibrin dengan proses enzimatik. Terdiri dari plasminogen,  plasminogen activator, dan inhibitor. Plasminogen yang merupakan proenzim dari plasmin  bisa ditemukan di plasma dan cairan tubuh lain. Plasmin sendiri merupakan enzim  proteolitik dengan substrat fibrin, fibrinogen, V, VIII, hormon, komplemen. Aktivator plasminogen  ada yang fisiologik, contact-phase dependent , dan eksogen. 1.  Physiologic plasminogen activators: - Tissue-type plasminogen activator  (t-PA), ada di endotel - Urinary- type plasminogen activator  (u-PA), ada diurin, tapi di darah juga ada 2. Contact-phase dependent activators: F XIIa, Kallikrein 3.  Exogen: - Streptokinase (SK) - Staphylokinase (SAK) - Vampire bat plasminogen activator

Sedangkan inhibitor sistem fibrinolisis ada antiplasmin (a 2  plasmin inhibitor, a 2 macroglobulin, antithrombin, a 1  antitrypsin, TAFI dan Transamin), plasminogen activator inhibitor (PAI-1, PAI-2, PAI-3).

32









Eritrosit: Periksa 3S, yaitu Size, Shape, Stain. Sizenya beda2 gak, membesar ato ngecil, shapenya harusnya bulet, tengahnya pucet sebesar 1/3, trus warnanya. Trombosit: periksa kesan jumlah, yaitu 3-8/100 eri pada 1 lapang pandang. Trus ukurannya, disebut giant kalo udah 1/2 diameter eritrosit, dan morfologinya Leukosit: Periksa morfologinya, trus adakah agranulasi, hipersegmentasi, vakuolisasi,  jenis, dan kesan jumlah Parasit: buat ngeliat trypanosoma, mikrofilaria, dan malaria

Cara bikin slide apus darah silakan pelajari sendiri. Hal-hal yang bikin pembuatan slide menghasilkan slide yang jeleg liat saja sendiri. Sedikit tambahan, semakin kecil sudut dari kaca objek buat bikin preparat dengan kaca yang buat nyebarin darah biar kebentuk ‘lidah’, makin tebel dia. Jadi supaya ga ketebelan, sudut antar 2 kaca itu cukup 30-45 derajat. Trus sediaan terbaik buat ngeliat morfologi tuh sediaan darah segar yang langsung dipake bikin slide, ga pake EDTA ato apapun itu. Tapi ruginya platelet dalam kondisi ini biasanya saling ngumpul. Trus kalo bikin sediaan apus jangan terlalu beku. Ga ktemu ntar. Pemeriksaan sediaan apus ini paling penting. Knapa?? Ntar sambil jalan bakal ktemu deh. Maksud gw sambil baca tentir ini. Bukan jalan secara harafiah melangkahkan kaki dari satu tempat ke tempat lain. Penjelasan skema diatas. Kalau terjadi bekuan darah, maka sebagian plasminogen akan melekat pada bekuan, tapi ada juga plasminogen yang masih bebas. Dengan adanya  plasminogen activator , keduanya berubah menjadi plasmin. Plasmin pada bekuan akan merubah fibrin menjadi FDP (fibrin degradation product) dan D dimer. Sedangkan plasmin  bebas akan dinetralkan dengan antiplasmin, sebab berbahaya bila tidak dinetralkan. Bila masih ada saja yang tidak ternetralkan, maka plasmin bebas ini akan merubah fibrinogen, faktor V, dan faktor VIII menjadi FDP, namun tanpa D dimer. Maka ada tidaknya D dimer menunjukkan apakah fibrin atau fibrinogen yang didegradasi. Skema nya dislide ada dua, tapi intinya sama saja. Pertanyaan 1. Trombosit hanya berperan dalam pembentukan sumbat platelet ( platelet plug ) B/S 2. Jalur instrinsik pada proses koagulasi dimulai dari teraktivasinya faktor VII B/S

3.Slide Show  Halo. Sebenernya slideshow ini ga tau masuk ujian ato gak, dan sepertinya sepotong sepotong materinya ada di kuliah PK lain dan praktikum. Jadi, kalo mau ya boleh diskip.  Dan kalo udah tercantum di slide dan udah cukup jelas, ga akan dimasukin ke dalam tentir ini. HAHA! Kemungkinan ini sih buat bantu melajarin praktikum. Tapi toh, tentir praktikum  juga ada. Buat apa dong ya tentir ini?? Oke, pokoknya tetep pelajarin slidenya.  DILARANG KERAS hanya membaca tentir ini. Oke, tujuan dari pembuatan sediaan apus darah adalah untuk mengamati 4 sit:

Pertama, kita masuk ke slide tentang morfologi sel leukosit mulai slide 8. Limfosit kecil: ukuran inti=eritrosit, sitoplasma biru, inti padat, dan biasanya  sitoplasmanya rata. Limfosit besar: Sperti limfosit kecil, Cuma sitoplasmanya lebih besar dan kadang2 ada  granul. Nukleusnya ada di satu sisi. Monosit: paling besar sitoplasma abu2 bergranul halus, kromatin spt girus otak.   Netrofil segmen: Kalo ujian disebut segmen aja udah betul. Ini gampang laah.  Granulnya kecil halus, gak menutupi inti.  Netrofil batang: kurang lebih sama, cuman intinya gak punya ‘tangkai’ kecil kyk   segmen Eosinofil: seperti netrofil, tapi granulnya merah, ukurannya sama besar, tidak  menutupi init. Kalo granulnya ada nutupin inti, kemungkinan selnya udah pecah. Basofil: Intinya punya 2-3 lobus, granulnya hitam, besar, tidak sama besar, dan  menutupi inti. Pemeriksaan leukosit dilakukan dengan perbesaran 10x40, caranya udah diajarin di  praktikum. Ga usahlah diterangin di sini. Kalo dalam keadaan normal, hitung jenis cukup dilakukan sampe 100 leukosit aja, tapi kalo orang yang diperiksa dalam keadaan abnormal, harus diitung 200 leukosit, baru diitung persentasenya. Untuk itung retikulosit, pake pewarnaan supravita (new metilen blue ato brilliant cresyl  blue). 3 tetes reagen ini ditambah 3 tetes darah seger dicampurin, diinkubasi 1 jam, baru dibikin slidenya. Kenapa harus pake reagen ini? Soalnya kalo pake reagen ini, eritrosit masih hidup, jadinya bisa ngeliat retikulosit yang masih mengandung retikulum, yaitu sisa2 RNA. Sementara kalo pake pewarna Wright buat bikin slide biasa, kromatin2 tsb ga akan terlihat. Di slide 18 bedakan penampakan retikulosit sama kelainan lain. Retikulosit

33

retikulumnya agak ngumpul di satu sisi, kalo HbH inclusion bodies yang ditemukan di talasemia alfa jadi kayak buah duren (yekh, duren..), kalo heinz bodies pada G6PD itu kayak ada titik item di satu tempat di pinggiran sel darah merah. Itung retikulosit harus disertai dengan itung eri. Jumlah lapang pandang yang dipake minimal 10 lapang pandang, trus eri yang ikut diitung harus lebih dari 1000. Nantinya  jumlah retikulosit yang didapet dikalikan 1000/jumlah eri. Dapet deh permill nya. Ubah aja  jadi persen, dapet jumlah relatifnya. Buat dapetin jumlah absolut, kalikan dengan jumlah eri. Hematopoiesis Normal Slide 22 itu ngeliatin perkembangan eri dari muda sampe mateng. Kolom A itu perubahan warna dan ukuran sitoplasma, kolom B perubahan warna dan ukuran inti, kolom C  pemadatan kromatinnya, kalo kolom D yang udah gabungan ketiganya. Dari atas ke bawah: Rubriblast: Ukurannya paling gede, sitoplasmanya ungu (bukan UNYU. WTH is  UNYU??!!) sampe biru tua, intinya juga gede, kromatinnya belum memadet, jadinya warnanya merah cukup terang. Hati-hati, rubriblast ga boleh disebut blast saja, SALAH. Prorubrisit: Sitoplasmanya ungu muda, kromatinnya mulai memadet, ukurannya ga  segede rubriblast. Rubrisit: Intinya mulai memadat jd kayak merah marun tapi belum padet, mirip roda   pedati (kata dosen dr Fify Hendrika sih, tapi dari mananya roda pedati?? Gimana kalo gw bilang kayak velg racing??) Sitoplasmanya udah mulai jernih. Metarubrisit: Tahap eritropoiesis terakhir yang ada intinya. Intinya padet dan gelap,  sitoplasmanya cukup luas kalo dibandingin sama intinya. Eritrosit basofilik: Disebut juga eritrosit polikrom, ukurannya lbh besar dari eri biasa  Eritrosit biasa: ya........ Gitu deh... 

Gambarnya liat ndiri yak. Berikutnya perkembangan netro-baso-eosino, tahapnya bisa dibaca. Mulai dari mieloblas (boleh disebut blast saja) sampe metamielosit itu Cuma ada di sumsum tulang. Kalo sampe ada, berarti patologik. Asal dari ketiga jenis granulosit ini dari 1 sel, yaitu promielosit yang mengandung granul metakromatik, yaitu gak merah, gak biru, dan gak item. Kalo granulnya jadi item  basofil. Kalo granulnya jadi merah  eosinofil. Selanjutnya perkembangannya dari mielosit   metamielosit   batang   segmen, buat  baso dan eosino karena gak banyak di darah ga dibedakan tahap2 ininya. Netro aja. Di slide 27 ada perbedaannya berdasarkan lekukan intinya. Cukup diliat aja, gambarnya udah lebih menjelaskan dibanding kata-kata. Trus beda antara netrofil batang dan segmen juga ada. Monggo dilihat. Di slide2 berikutnya ada gambar2 selnya. Hati2 kalo basofil granulnya mudah larut dalam air, jadi mungkin granulnya ga sebanyak seharusnya. Monosit ukurannya besar, kromatinnya kayak girus otak. Bukan intinya yah! Kalo limfosit intinya padet.

Kelainan Eritrosit Slide 46: Anemia hemolitik, karena darah lisis sebelum waktunya, sumsum tulang  menghasilkan sel-sel darah yang muda-muda, misalnya diffuse basophilic erithrocyte atau metarubrisit Slide 47: Pada anemia defisiensi besi, eritrosit jadi gepeng, namanya pencil cell dan  eritrositnya kecil2 pucet. Kalo anaknya dikasi besi, ntar sumsum bikin darah baru yang bagus, jadi di apus darah ketemu 2 populasi sel darah, sel yang lama, hipokromik mikrositik dan yang baru, normokromik normositik (gambarnya yang selnya gede dan  putih2nya ga seputih yang kecil2) Slide 48: Sferositosis herediter, selnya kecil2, ga ada bagian putih di dalemnya, selnya   jadi membulat. Efeknya, dia gampang lisis terutama dalam keadaan hipotonik d imana air masuk ke dalam sel. Slide 49: Eritrosit lonjong, ovalosit ato elliptosit, biasanya keturunan. Kalo  makroovalosit biasanya disebabkan oleh defisiensi vit B12 ato folat. Slide 50: Sickle cell, trus ada sel target juga yg kayak target buat panahan. Sickle cell  ini muncul dalam keadaan hipoksia. Biasanya pada orang Afrika, mereka ini banyak di Tanah Abang. Slide 51: Bite cells, itu sebenernya berasal dari Heinz bodies pada G6PD yang pas  lewat limpa dimakan sama limpa jadi bite cell ato mishappen?? Bener ga sih mishappen? Kalo fragmentosit itu sel yang ancur di pembuluh darah, yaitu Schystocyte Slide 52: Helmet cell kayak helm beneran, biasanya pada kelainan katup jantung. Kalo  Burr cell itu selnya mengkerut dengan ujung lancip, menandakan ureum atau kreatinin yang menignkat dalam darah pada gagal ginjal. Ati2 kalo darah jangan dikeringin di AC, ntar selnya mengkerut kyk gitu. Slide 53: AIHA (Autoimmune Haemolytic Anemia) biasanya yang menggumpal itu  sferosit, disebabkan oleh eritrosit ketempelan antibodi, bolong, isinya keluar, jadi seperti sferositosis. Bedanya kalo Rouleaux jejer2 kayak koin ditumpuk, muncul pada LED yang cepat. Slide 54: Sel target, ada massa di tengah bulat. Pada thalassemia bukan ya??  Slide 55: Tear drop cell, kayak tetes air, biasa nya pada pasien mielofibrosis.  Slide 56: Howell-Jully bodies, itu sebenernya sisa2 inti sel darah merah, biasanya pada  anemia makrositik, ditemukan pada pewarnaan wright dan di tengah, bedakan dengan Heinz bodies yang pake pewarnaan supravital kyk buat retikulosit. Kalo basophillic stippling itu kyk ada granul2 di eritrosit. Slide 57-58: Parasit.. Liat aja deh  Slide 59: Badan inklusi HbH dan Heinz bodies pake pewarnaan khusus yang kyk buat  retikulosit. Kelainan Leukosit Slide 61: Kelainan netrofil dengan granulasi toksik, hati2 tercampur dengan basofil,  granulasi toksik ga nutupin inti. Granulasi disertai vakuolisasi muncul pada sepsis dan infeksi berat. Kalo bolong doang ga ada granul, berarti itu netrofil busuk. Ada juga kelainan netrofil dengan degenerasi piknotik, intinya jadi mengerut karena EDTA.

34

 







 

   







 



Trus netrofil hipersegmentasi, sebenernya hiperlobulasi, beda dengan hipersegmentasi  pada anemia megaloblastik. Tapi karena kita S1 gapapa disebut hipersegmentasi, kalo PPDS harus sebut hiperlobulasi. Slide 62: Sudah dijelaskan. Slide 63: Hipogranulasi, yaitu netrofil ga bergranul dan Pelger-Huet anomaly, lobus intinya jadi kayak kacamata, muncul pada Myelodysplastic Syndrome Slide 64: Anemia megaloblastik, ini bukan sel leukosit, tapi rubriblast, jadi sitoplasmanya udah mateng, ungu terang, tapi intinya ketinggalan, masih gede dan  belum memadet kromatinnya. Slide 65: Leukemia mieloid, jadinya yang banyak mielosit dan netrofil karena  peningkatan mielopoiesis. Slide 66: Lymphatic leukemia, jdnya yang meningkat limfosit dan smudge cell ato disebut juga basket cell, sel keranjang, disebut juga Gumprecht cell?? Ga tau bener ga gua nulisnya. Slide 67: Limfosit berambut, jadi ada tonjolan sitoplasmanya. Slide 68: Plasmosit, dengan inti yang mojok2 (kata dokternya kayak orang malem mingguan. Yah ga semua orang kayak gitu sih) trus ada halo di perinuklear. Tanda dari mieloma. Slide 69: Egh, ga ngerti gw maksudnya, pokoknya AML, Acute Myeloid Leukemia. Slide 70: AML M5a, sel-selnya berupa monoblas, masih ada nukleolus Slide 71: AML M5B, udah monosit selnya, jadi udah lebih mateng. Slide 72: Pertanda dari AML adalah adanya Auer rod, bentuk batang panjang. Keliatan di gambar yang kanan. Kalo ada ini, pasti bukan leukemia limfositik, tapi mieloid akut. Kalo ada sultan bodies berarti sel fago, pada Acute Promyelocytic Leukemia. Sultan bodies tu apaaa coba?? Asal catet hantam kromo aja. Slide 73: Acute Lymphocytic Leukemia, ga ada smudge cell, L1 kromatin padat, ukuran merata, L2: ukurna macem2, kromatin halus. L3: Limfoblas, sel Burkitt. Slide 75: Tahap perkembangan jadi trombosit. Megakariosit itu membelah sesuai 2 n,  jadi jumlah intinya 2, 4, 8, dst. Kalo bukan itu brarti abnormal. Slide 76: Trombo normal, gelap, di sekitarnya ada zona jernih kecil. Di slide ini terjadi trombositosis. Ngerti kan kenapa? Slide 77: Makrotrombosit Slide 78: Ini yang terjadi kalo darah ga dikasi EDTA, jadinya ngumpul trombositnya. Makanya darah tanpa EDTA ga bagus buat mengamati trombosit. Akibatnya, nilai trombo bisa turun. Slide 79: Satellitisme, trombo nempel di sekeliling netrofil. Akibatnya, nilai hitung trombosit turun. Makanya ga bisa Cuma itung trombo aja, perlu diamatin apakah  bener2 trombonya dikit ato jangan2 nempel ke netrofil kayak gini.

 Dah ah. Moga2 bermanfaat.

4. Tes Hemostasis Beberapa kondisi yang membutuhkan tes hemostasis adalah adanya gejala perdarahan, adanya riwayat perdarahan (seperti mimisan, perdarahan gusi), sebelum dilakukan  pembedahan, dan bisa juga untuk memonitor terapi antikoagulan karena kalau terlalu besar kadarnya bisa menyebabkan perdarahan. Beberapa tes screening yang bisa dilakukan adalah:  Bleeding time  Tourniquet test  Platelet count  Prothrombin time (PT)  Activated partial thromboplastin time (APTT)  Thrombin time (TT)  Screening for F XIII 4.1. Bleeding time Untuk mengevaluasi pembuluh darah dan platelet baik dari jumlah maupun fungsinya.  Dilakukan dengan memasang manset sphygmomanometer dengan tekanan 40 mmHg  dengan tujuan agar bagian kapiler terisi, kemudian membuat insisi menggunakan lanset pada bagian lengan bawah volar dan setiap 30 detik, usap darah dengan kertas saring. Tujuan pemeriksaan ini adalah melihat kemampuan platelet untuk membentuk platelet   plug. BT juga bisa digunakan untuk mendiagnosis defisiensi von-willebrand factor.   Normalnya perdarahan akan berhenti dalam 3-8 menit.  4.2.Tes tourniquet Untuk mengevaluasi integritas dari dinding vascular  Pemeriksaan dilakukan dengan memasang manset pada tekanan antara sistolik dan  diastolic, misalnya tekanannya 120/80 maka manset dipasang pada tekanan 100 mmHg, kemudian turunkan tekanannya dan lihat munculnya petechiae, positif jika lebih dari 10 Jika dilakukan pemasangan manset maka sebenarnya darah arteri masih bisa lewat,  sedangkan darah vena terhambat sehingga darah akan masuk ke kapiler dan menyebabkan tekanan intrakapiler meningkat. Hal ini akan menyebabkan RBC akan keluar melalui celah endotel sehingga menimbulkan petekiae Pada keadaan kekurangan vit C maka jumlah kolagen yang terbentuk berkurang  sehingga dinding vascular akan lebih rapuh dan tes tourniquet bisa positif. 4.3. Hitung trombosit Penghitungan manual: dengan menggunakan darah EDTA dan Rees Ecker atau  ammonium oksalat.

35







Cara tidak langsung dengan menggunakan apusan darah untuk melihat ukuran trombosit, menggumpal atau tidak dan bisa juga dihitung dengan membandingkan dg RBC, misalnya tiap 100 RBC didapatkan 4 trombosit, maka bila jumlah RBC 4 jt, trombosit yang ada adalah 160 ribu. Automatic cell counter dg menggunakan mesin dan bila hasil abnormal harus di-cek ulang dengan menggunakan apusan darah karena mesin hanya menghitung  berdasarkan ukuran. Giant trombosit dan trombosit yang menggumpal tidak akan dikenal sebagai trombosit sehingga hasilnya akan pseudotrombositopenia. Dan jika terjadi platelet satelitism (trombosit menempel pada leukosit) juga tidak akan terhitung, sehingga menjadi pseudotrombositopenia. Pada keadaan dimana terjadi  peningkatan fragmented RBC maka itu akan dihitung sebagai trombosit, sehingga mungkin terjadi trombositosis. Platelet sifatnya sangat rapuh sehingga cenderung untuk agregrasi dan menempel pada  permukaan kaca

4.4. Prothrombin time untuk evaluasi extrinsic dan common pathway (faktor VII, X,V,II,I)  antikoagulan oral bekerja menghambat vit K (mempengaruhi faktor II, VII, IX, X)  sehingga pada keadaan terapi antikoagulan PT bisa memanjang. Untuk memonitor terapi antikoagulan oral, dilaporkan dalam INR ( international  normalized ratio) dengan target nilai 2-3 PT normalnya sekitar 11-14 detik ada variasi karena menggunakan reagen  tromboplastin yang asalnya juga berbeda-beda. PT yang memanjang bisa berarti adanya defisiensi atau inhibitor pada faktor di jalur  extrinsic maupun jalur bersama. 4.5. Activated partial thromboplastin time (APTT) untuk mengevaluasi jalur intrinsic dan common, yaitu mendeteksi faktor (XII, PK,  HMWK, XI, IX, VIII, X, V, II, I) memonitor terapi heparin (injeksi), hasilnya harus 1,5-2,5 kali control  nilai normalnya: 27-37 detik  APTT memanjang: defisiensi atau adanya inhibitor pada jalur intrinsic dan jalur   bersama (common pathway) Pada kasus acquired hemofilia ditemukan adanya inhibitor dari faktor VIII  Pada kelainan defisiensi faktor XII, PK, HMWK dan adanya lupus antikoagulan tidak  ditemukan gejala perdarahan 4.6. Thrombin time (TT) Untuk mengevaluasi perubahan fibrinogen menjadi fibrin  Untuk memonitor terapi heparin   Nilai normalnya: 16-20 detik  TT yang memanjang bisa disebabkan oleh hipofibrinogenemia dan disfibrinogenemia  serta adanya inhibitor pada thrombin (FDP dan heparin)



TT reagennya berupa thrombin

Contoh kasus:  jika APTT, PT dan TT memanjang, maka kelainan yang dijumpai adalah gangguan pada faktor 1 Jika APTT dan PT memanjang maka kelainannya ada di common pathway Jika hanya PT yang memanjang, maka gangguannya pada faktor VII Jika APTT, PT, TT, dan BT memanjang maka gangguannya juga faktor I, karena faktor I(fibrinogen) juga digunakan untuk agregrasi trombosit sehingga bisa mengganggu fungsi  platelet

4.7. Screening faktor XIII Faktor XIII merupakan fibrin stabilizing factor, gejalanya berupa adanya perdarahan namun PT, APTT, dan TT nya normal. Defisiensi faktor XIII menyebabkan bekuannya menjadi tidak stabil dalam urea Tes untuk sistem fibrinolisis  Whole blood clot lysis Euglobulin clot lysis time  Jika kedua tes diatas memendek, maka fibrinolisis meningkat  Serial thrombin time dilakukan pemeriksaan TT secara berkala, jika semakin lama TT semakin memanjang maka telah terjadi fibrinogenolysis (lisis dari fibrinogen) FDP merupakan hasil pecahan fibrinogen maupun fibrin  D dimer hasil pemecahan (lisis) cross linked fibrin yang baru terbentuk jika faktor  XII sudah diaktifkan. Sedangkan faktor XIII sendiri diaktifkan oleh thrombin (jadi urutannya, aktivasi thrombin aktivasi faktor XIII stabilisasi fibrin menjadi fibrin cross linked. Sehingga evaluasi D dimer ini bisa digunakan untuk menilai aktivasi sistem koagulasi juga Plasminogen activity  Antiplasmin  PAI (plasminogen activator inhibitor)  Plasmin-antiplasmin complex 

36