Statin

1. Mekanisme Kerja Statin sebagai Obat Hipolipidemik 

Kole Kolest ster erol ol

meme memega gang ng

pera perana nan n

pent pentin ing g

dala dalam m

fung fungsi si

tubu tubuh, h,

tubu tubuh h

membut membutuhk uhkan an koleste kolesterol rol untuk untuk memben membentuk tuk membra membrane ne sel, membua membuatt hormon hormon,, vitami vitamin n D dan asam empedu empedu yang memban membantu tu mencern mencernaa makana makanan n dalam dalam usus. usus.  Namun akan menimbulkan masalah bila kadarnya berlebih dalam darah. Kolesterol disint disintesis esis di dalam dalam hati.  Acetyl Co-A diubah diubah menjad menjadii 3-hydroxy-3-methylglutaryl  coenzyme A (HM A (HM !"#$% oleh HMG oleh HMG Co-A sintetase, sintetase , kemudian HM !o#$ diubah menjad menjadii mevalo mevalonat natee oleh oleh  HMG Co-A reduktase. reduktase. &elanjutnya mevalonate diubah menj menjad adii mole moleku kull dasa dasarr isoprene, isoprene, isopentenyl isopentenyl pyrophosp pyrophosphate hate (I!  (I!  bersamaan dengan dengan hilangnya hilangnya !'. )** diubah diubah menjadi menjadi  s"ualene,  s"ualene, yang yang akhi akhirn rny ya  s"ualene diubah menjadi kolesterol.+,-,

ambar . Mekanisme /iosintesis Kolesterol 0

&tatin adalah inhibitor yang kompetitif terhadap en1im HMG-Coa en1im  HMG-Coa reduktase, reduktase, yang mengontrol biosintesis kolesterol. &ecara keseluruhan statin memiliki efek  untuk menurunkan kadar kolesterol 2D2 sebesar "#++3, tergantung jenis statin yang yang diguna digunakan kan.. &tatin &tatin juga juga menuru menurunka nkan n kadar kadar triglise trigliserid ridaa sebesar sebesar #-"3, #-"3, dan melalui melalui mekanisme mekanisme yang belum diketahui diketahui meningkatkan meningkatkan kadar kolesterol HD2 sebanyak +#+3. &tati &tatin n menu menuru runk nkan an kada kadarr kole kolest stero eroll deng dengan an cara cara meng mengha hamb mbat at secar secaraa kompetitif HMG kompetitif  HMG Co-A reduktase sehingga reduktase  sehingga asetil #o-A tidak #o-A tidak dapat berubah menjadi  HMG Co-A sehing sehingga ga produk produksi si koleste kolesterol rol dihati dihati menjad menjadii terhamb terhambat. at.0 Dengan menghambat produksi kolesterol di hati, statin menurunkan kadar kolesterol 2D2 dengan - mekanisme, yaitu 4 -

•

Mengurangi kolesterol intrahepatik dengan menginduksi peningkatan ekspresi gen reseptor 2D2 sehingga menyebabkan lebih banyak reseptor 2D2 yang muncul pada permukaan hepatosit, yang memfasilitasi pengikatan dan

•

 beredarnya 2D2 dari sirkulasi. &irkulasi precursor 2D2 yang dikenal sebagai lipoprotein densitas sangat rendah (52D2% dan lipoprotein densitas moderate ()D2% dihilangkan lebih cepat dari peredaran karena mereka cross-recognition  dengan reseptor 2D2

•

hati. *roduksi 52D2 hati menurun untuk mengurangi ketersediaan kolesterol intraseluluer demi perakitan lipoprotein. Karena katabolisme 52D2 dalam sirkulasi membentuk 2D2, maka menurunkan produksi 52D2 juga akan menurunkan jumlah 2D2. Menurunnya produksi 52D2 juga berkaitan dengan efek statin yang menurunkan kadar trigliserida, karena lipoprotein ini adalah  pemba6a utama trigliserida dalam sirkulasi. *enurunan dari kadar 2D2 akan mengurangi kadar lipid pada lesi

aterosklerosis dan meningkatkan stabilisasi plak, sehingga mengurangi kerentanan  plak untuk pecah, dimana juga akan menurunkan kemungkinan pembentukan trombus dan sumbatan pada pembuluh darah. -

2. Efek Pleiotropik Statin

&tatin digunakan sangat luas pada pasien#pasien dengan penyakit jantung koroner karena banyak penelitian#penelitian membuktikan bah6a statin mengurangi angka kematian, kejadian kardiovaskular dan stroke 6alaupun kadar kolesterol 2D2 nya tinggi atau dalam kisaran normal. *ada beberapa studi pasien yang tidak  diketahui memiliki penyakit jantung koroner, terapi statin telah terbukti mengurangi kejadian koroner pada pasien dengan risiko tinggi, pada mereka dengan kadar  kolesterol 2D2 yang tinggi ataupun dengan kadar total kolesterol rata#rata tetapi memiliki kadar kolesterol HD2 yang rendah.Meningkatkan fungsi endotel &elain sifatnya sebagai

modulasi

lipid,

statin

memiliki

efek 

kardioprotektif lainnya yaitu meningkatkan fungsi endotel. $danya disfungsi endotel yang terjadi pada penyakit jantung koroner terjadi akibat adanya

vasokonstriksi dari asetilkolin dan gangguan pada sintesis dan aktivitas endothelium nitrit oksida. 7," Dasar molekulnya berkaitan dengan interaksi produksi nitrit okside ditingkat seluler. &tatin meningkatkan fungsi endotel dengan upregulasi ekspresi dan aktivitas endothelial $itric %xide &yntase  (eN'&% yang juga memegang peranan dalam antioksidan. &intesis nitrit oksida endothelial diregulasi melalui dua jalur yang berbeda. 8alur pertama adalah dengan mengaktifkan protein kinase ($kt% pada sel endotel yang merupakan regulator   penting dari sejumlah proses seluler shingga meningkatkan fosforilasi substrat $kt endogen dan meningkatkan produksi nitrit oksida. 8alur kedua adalah  penghambatan dari geranylgeranylation dari #protein 9ho kecil. ,,$ntioksidan Mekanisme lain dimana statin dapat mempengaruhi endothelium adalah melalui efek antioksidannya. &tatin dapat menghambat oksidasi 2D2 dan 52D2, menghambat aktivitas makrofag untuk mengoksidasi lipoprotein atau menurunkan aktivitas makrofag !D -: yang merupakan reseptor yang diakui untuk oksidasi 2D2. ; &tatin melemahkan angiotensin )) ($ng ))% yang menginduksi produksi radikal bebas pada otot polos pembuluh darah dengan menghambat

9ac#dimediasi

oleh

aktivitas

N$D(*%H

oksidase

dan

do6nregulasi angiotensin $<#receptor e=pression. &ejalan dengan hipotesis ini, studi 9>!)?> yang termasuk didalamnya :" pasien dengan miokard infark akut, dilaporkan bah6a penggunaan pravastatin ;"mg@hari dapat meningkatkan fungsi endotel, dan juga mengurangi total kolesterol dan kolesterol 2D2 sebesar - dan --3. 0 &tabilisasi plak  *engurangan dari kolesterol 2D2 dapat mengurangi ukuran dari lipid core. &tatin menghambat penyerapan 2D2 teroksidasi oleh !D-: dan menghambat oksidasi makrofag sehingga mengurangi pembentukan sel busa. Melemahnya fibrous cap pada plak yang tidak stabil berhubungan dengan meningkatnya produksi Matriks Metalloproteinase (MM*% oleh makrofag. 0,; Dalam sebuah studi mengenai pravastatin, pasien dengan stenosis arteri carotid menerima pravastatin ;"mg@hari dengan tanpa terapi selama - bulan sebelum endaterectomi karotis. *lak berkurang secara signifikan pada mereka yang mendapat terapi statin dengan berkurangnya lipid dan 2D2 teroksidasi., dimana kadar makrofag dan sel < juga berkurang, selain itu apoptosis dan  penghambat matriks metalloproteinase meningkat secara signifikan.;

&ejumlah penelitian juga telah menunjukkan bah6a statin mengurangi ekspresi dan aktivitas MM*. *enelitian terbaru mengatakan bah6a statin dapat mencegah terjadinya pecah plak melalui penurunan ekspresi MM*#7. 0 $nti inflamasi &elama satu dekade terakhir, inflamasi memegang peranan dalam terjadinya aterosklerosis. *eningkatan penanda#penanda inflamasi seperti !# 9eactive *rotein (!9*%, )nterleukin : ()2:%, )ntracelluler $dhesion Molecule#  ()!$M#%, dan serum amiloid $ (&$$% memiliki hubungan dengan  peningkatan

kejadian

mevalonate,

isoprenoid

kardiovaskular.; dan

mencegah

Menghambat pembentukan

pembentukan geranyl#geranyl

 pirofosfat, statin memegang peranan dalam menghambat kaskade inflamasi. &tudi mengenai 9osuvastatin menunjukkan bah6a rosuvastatin mencegah terjadinya translokasi 9ho $ ke plasma membrane, inhibisi dari 9ho dapat mencegah penghambatan aktivitas nitrit oksida. 0,; *ada studi !$9>, pasien dengan kadar serum $myloid $ dan !# 9eactive *rotein (!9*% yang tinggi memiliki risiko tinggi terjadinya penyakit kardiovaskular. *ravastatin mengurangi kejadian kardiovaskular hingga +;3  pada pasien dengan mengurangi inflamasi. 0,; *ada studi M)9$!2, dosis tinggi atorvastatin dapat mengurangi kadar  !9* sebanyak -;3 dan serum amiloid $ sebesar -3 yang berhubungan dengan berkurangnya kejadian ulang iskemik.  0,;
juga memegang peranan

dalam proses inflamasi.;
diberikan atorvastatin " mg@hari selama : minggu, dengan kontrolnya pasien yang tidak menerima obat. Dosis rendah atorvastatin dapat memblok   peningkatan faktor von 6illebrand selama minggu pertama pengobatan, juga menghambat faktor 5, protein ! dan antitrombin ))).

0

>fek statin lainnya adalah menstimulasi sel progenitor endothelial, dimana sel  progenitor memiliki peranan dalam memperbaiki kerusakan iskemik dan berperan dalam pembentukan neovaskularisasi, serta berfungsi sebagai imunomodulator  dimana mekanisme imun juga memegang peranan penting dalam proses aterogenesis.; 3. Efek Samping Statin

&tatin adalah obat yang memiliki toleransi baik. /eberapa efek samping yang timbul akibat pemakaian obat golongan statin ini antara lain gangguan gastrointestinal

ringan.

>fek

samping

yang

signifikan

adalah

adanya

hepatotoksisitas dan miopati. Dimana hepatotoksisitas terjadi tergantung dosisnya, dan kurang lebih sekitar 3 dari keseleruhan pasien. >fek samping lainnya yang dapat ditimbulkan dari obat golongan statin antara lain kelelahan, anoreksi hingga  penurunan berat badan. Kebanyakan pasien ada yang tidak bergejala tetapi pada  pemeriksaan laboratorium terjadi peningkatan kadar enim transaminase (&'< dan &*<%. 9esiko terjadinya toksisitas hepar pada penggunaan statin meningkat pada mereka yang mengkonsumsi alcohol. Miopati terutama terjadi pada otot kaki ataupun tangan secara simetris, dan  bervariasi mulai dari mialgia dan ketidaknyamanan pada otot, hingga yang paling  jarang yaitu terjadinya rhabdomiolisis (kerusakan otot% yang disertai dengan mioglobinuria dan gangguan fungsi ginjal. Kejadian kerusakan otot ini meningkat dengan adanya penggunaan obat lainnya, termasuk obat untuk menurunkan kadar  lemak seperti obat golongan niasin, dan fenofibrat, obat antibiotic makrolid seperti eritromicin, claritromicin, obat anti jamur seperti ketokona1ole, dan itrakona1ole. Menurut American Heart Association Guidelines tahun "- mengenai terapi kolesterol untuk mengurangi risiko kardiovaskular aterosklerotik pada de6asa, kondisi#kondisi pasien yang biasanya menimbulkan efek samping pada penggunaan statin adalah mereka dengan gangguan fungsi hati atau ginjal, ri6ayat intoleransi

statin sebelumnya atau gangguan otot sebelumnya, umur A + tahun, peningkatan en1im transaminase dalam hal ini &'< A -= dari nilai normal yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya, ri6ayat penyakit stroke dengan perdarahan, dan orang# orang keturunan asia.+ STATIN DAN RISIKO DIABETES

Pada 28 Februari 2012, US Food and Drug Administration (FDA) memperbarui keterangan mengenai statin; di samping memberikan rekomendasi pemantauan fungsi hepar dan laporan kehilangan memori, FDA juga memperingatkan terhadap kemungkinan kejadian baru diabetes melitus dan perburukan kontrol glikemik pada pasien pengguna statin. Perubahan ini menimbulkan debat mengenai risiko diabetes pada penggunaan statin dan implikasi efek tersebut. 7 Penurunan kolesterol LDL dengan statin telah menurunkan kejadian aterosklerosis pasien dengan risiko, termasuk individu dengan diabetes. Penelitian mengenai efek pengobatan statin jangka panjang memberikan perhatian terhadap peningkatan enzim transaminase, miopati, kanker, serta metabolisme glukosa. Pravastatin pertama kali dilaporkan menurunkan kejadian diabetes di antara individu non-diabetik pada West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), tetapi timbul risiko berlebih kejadian diabetes pada era statin potensi tinggi. 8 Studi WOSCOPS menunjukkan kejadian diabetes 30% lebih rendah pada pasien yang mengonsumsi pravastatin 40 mg/hari dibandingkan plasebo. Namun, hal ini tidak ditemukan dengan atorvastatin 10 mg/hari pada pasien hipertensi dalam studi  AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) atau pada pasien diabetes dalam studi Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), dan dengan simvastatin 40 mg/hari dalam studi  Heart Protection Study (HPS). Studi The  Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial  Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) yang menggunakan agen lebih poten, rosuvastatin 20 mg/hari pada pasien dengan peningkatan kadar CRP, dihentikan lebih awal karena analisis telah menunjukkan 44% penurunan kejadian primer. Namun, studi ini juga melaporkan 26% peningkatan kejadian diabetes pada pemantauan kurang dari 2 tahun. Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) dengan usia rerata saat studi 75 tahun, menunjukkan 32% peningkatan kejadian diabetes dengan pengobatan pravastatin. 7,9,10 Meta-analisis pada tahun 2009 atas 6 studi— WOSCOPS, ASCOT-LLA, JUPITER, HPS, the Longterm Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID), dan the Controlled Rosuvastatin Multinational Study in Heart Failure (CORONA)— dengan total pasien 57.593 orang menemukan kejadian diabetes 13% lebih tinggi pada pengguna statin, yang signifikan secara statistik. Pada analisis awal, peningkatan risiko relatif kurang dari 6% dan tidak signifikan jika WOSCOPS dikeluarkan dari analisis.9,11

Meta-analisis yang lebih besar pada tahun 2010 melibatkan 91.140 partisipan dalam 13 studi mayor statin yang dilakukan antara 1994 dan 2009. Masing-masing studi memiliki lebih dari 1.000 pasien dan pemantauan lebih dari 1 tahun. Kejadian diabetes baru ditetapkan apabila klinisi melaporkan diabetes baru, penggunaan obat diabetes baru, atau glukosa puasa lebih besar dari 7 mmol/L (126 mg/dL). Kejadian diabetes timbul pada 2.226 pasien (4,89%) pengguna statin dan pada 2.052 pasien (4,5%) penerima plasebo, perbedaan absolut 0,39%, dengan OR ( odds ratio) 1,09 dan 95%CI 1.02-1.17. Kejadian diabetes bervariasi di antara 13 studi, hanya JUPITER dan PROSPER yang menjumpai peningkatan signifikan secara statistik (masing-masing sebesar 26% dan 32%). Sebelas studi lainnya memperlihatkan temuan berbeda, 4 memiliki kecenderungan insidens lebih rendah yang tidak signifikan, 7 studi memiliki kecenderungan insidens lebih tinggi yang tidak  signifikan.3,7 Beberapa studi menunjukkan faktor-faktor yang berpengaruh terhadap hubungan statin dan diabetes: 7,12 • Penggunaan statin hidrofilik vs lipofilik Statin hidrofilik meliputi pravastatin, rosuvastatin. Statin lipofilik meliputi atorvastatin, lovastatin, simvastatin. Studi menunjukkan bahwa statin lipofilik memiliki pengaruh terhadap kadar gula darah dan HbA1c. • Besar dosis dan jangka waktu penurunan kolesterol LDLTerapi statin dosis intensif mengurangi risiko kardiovaskular lebih tinggi dibandingkan dengan terapi dosis sedang atau rendah, yang mendukung pengobatan agresif terhadap kolesterol LDL pada pasien risiko tinggi. Namun, sebuah meta-analisis pada tahun 2011, melibatkan 32.752 pasien tanpa diabetes dari 5 uji klinis statin, memperlihatkan peningkatan risiko kejadian diabetes dibandingkan terapi statin dosis moderat, yaitu 0,8% peningkatan absolut kejadian diabetes dan penurunan absolut 2,6% kejadian kardiovaskular pada statin dosis tinggi. • Usia atau karakteristik klinis populasi Sebuah meta-analisis menunjukkan risiko diabetes dengan statin lebih tinggi pada pasien yang lebih tua, tetapi tidak dipengaruhi oleh indeks massa tubuh atau berapa lama kolesterol LDL diturunkan. 3 Beberapa mekanisme mencoba menjelaskan hubungan antara statin dan peningkatan kadar glukosa darah, yaitu beberapa statin meningkatkan kadar insulin dan mengurangi sensitivitas insulin bergantung-dosis, de- ngan mengurangi kadar adiponektin dan memperburuk kontrol glikemik melalui kehilangan adiponektin yang memiliki efek protektif anti-proliferatif dan anti-angiogenik. Studi in-vitro dan in-vivo menunjukkan atorvastatin mengurangi maturasi adiposit, menyebabkan penurunan ekspresi GLUT-4 dan peningkatan regulasi GLUT-1 pada kultur sel pre-adiposit dan pada mencit. Statin dapat memengaruhi kontrol glikemik dengan mengurangi sejumlah metabolit, seperti isoprenoid, farnesil pirofosfat, geranilgeranil pirofosfat, dan ubikuinon ( Coenzyme Q10, CoQ10), yang secara normal diproduksi selama proses pembentukan kolesterol dari asetil- CoA melalui asam mevalonat. Isoprenoid dapat meningkatkan ambilan glukosa dengan upregulation protein membran transporter glukosa (glucose transporter type 4, GLUT-4), yang berperan dalam ambilan glukosa

di adiposit. Penekanan biosintesis ubikuinon (CoQ 10), faktor penting dalam sistem perpindahan elektron di mitokondria, menyebabkan terhambatnya produksi ATP pada sel beta pankreas dan mengganggu pelepasan insulin. 5,7,13 Mekanisme di atas berbeda-beda bergantung pada sifat statin. Statin hidrofilik bersifat spesifik terhadap hepatosit dan tidak tersedia untuk diambil oleh sel pankreas dan adiposit. Sementara itu, statin lipofilik memasuki sel ekstrahepatik dengan mudah dan menghambat sintesis protein isoprenoid, yang memengaruhi kerja insulin. Lovastatin (statin lipofilik) menyebabkan downregulation respons GLUT-4 dan upregulation GLUT-1 pada adiposit 3T3-L1 sehingga menghambat stimulasi transpor glukosa oleh insulin. Simvastatin (statin lipofilik) menghambat peningkatan induksi glukosa pada Ca2+ intraselular di sel beta pankreas, menyebabkan inhibisi sekresi insulin bergantung-dosis, sedangkan pravastatin (statin hidrofilik) tidak memiliki efek tersebut sekalipun pada konsentrasi tinggi. 5,7 Statin memiliki efek menurunkan sintesis endogen kolesterol, dengan inhibisi produk reaksi HMG-CoA reduktase, serta memiliki efek pleiotropik terhadap plak aterosklerotik. Meta-analisis menunjukkan adanya hubungan antara statin dengan perburukan kontrol glikemik yang dipengaruhi oleh beberapa faktor, yaitu sifat (lipofilik vs hidrofilik), dosis, dan jangka waktu penurunan kolesterol LDL, serta usia dan karakteristik klinis populasi. Pada pasien kelompok risiko sedangdantinggi,manfaatstatinterhadap penurunan kejadian kardiovaskular melebihi peningkatan risiko kejadian diabetes. Namun, risiko kejadian diabetes perlu dipertimbangkan pada kelompok pasien dengan risiko kardiovaskular rendah atau pasien dengan manfaat kardiovaskular yang belum terbukti.

Hipoglikemia adalah keadaan yang menunjukkan kadar glukosa darah di ba6ah normal. *ada umumnya kadar glukosa puasa pada orang normal jarang melampaui : mg@dl, jika diatas itu tergolong tidak normal. /iasanya pada penderita hipoglikemia terjadi kadar glukosa yangrendah yaitu kurang dari +" mg@dl(,0 mmol@2% atau bahkan kurang dari ;" mg@dl (, mmol@2%. Kadar glukosa darah keseluruhan (6hole blood% lebih rendah "3 dibandingkan dengan kadar glukosa  plasma dikarenakan eritrosit memiliki kadar glukosa yang relatif rendah. Hipoglikemia pada pasien diabetes mellitus tipe  (DM< % dan diabetes mellitus tipe  (DM< % merupakan faktor penghambat utama dalam mencapai sasaran kendali glukosa darah normal atau mendekati normal. *engendalian glukosa darah yang baik dan lengkap didasarkan pada kondisi bebas dari hipoglikemia. 9isiko hipoglikemia timbul akibat mekanisme dalam tubuh yang tidak sempurna dimana kadar insulin

 pada malam hari meningkat secara tidak proporsional dan kemampuan fisiologis tubuh gagal melindungi batas penurunan glukosa darah yang aman.

Hipoglikemia

biasanya

dibagi

menjadi

hipoglikemia

pasa#makan

(reaktif%, hipoglikemia puasa, dan hipoglikemia pada pasien ra6at inap. Hipoglikemia pasca#makan dapat disebabkan oleh hiperinsulinisme pencernaan, intoleransi fruktosa herediter, galaktosemia, sensitivitas leusin, dan idiopatik. *ada hipoglikemia puasa penyebab utamanya adalah kurangnya produksi glukosa atau karena penggunaan glukosa yang berlebihan, sedangkan pada hipoglikemia pasien ra6at inap paling la1im disebabkan oleh penggunaan obat (2ongo, "%. Hipoglikemia pasca#makan dapat disebabkan oleh hiperinsulinisme  pencernaan. *asien yang menjalani gastrektomi, gastrojejunostomi, piloroplasti atau vagotomi dapat mengalami hipoglikemia pasca#makan. Hal ini disebabkan karena pengosongan lambung yang cepat dengan penyerapan singkat glukosa turun lebih cepat dibanding insulin. Ketidakseimbangan insulin#glukosa yang terjadi menyebabkan hipoglikemia. )ntoleransi fruktosa herediter yang dipicu  pemasukan fruktosa dan galaktosa juga dapat menyebabkan hipoglikemia pada anak#anak. Hipoglikemia pasca#makan karena sebab idiopatik dapat dibagi menjadi hipoglikemia sejati dan pseudohipoglikemia. *ada hipoglikemia sejati, gejala adrenergik muncul sesudah makan dan disertai dengan glukosa plasma rendah pada saat gejala muncul spontan dalam kehidupan sehari#hari. ejala tersebut berkurang dengan pemasukan karbohidrat yang meningkatkan glukosa  plasma. *seudohipoglikemia adalah keadaan yang mengarah ke hipoglikemia  sampai + jam setelah makan, tetapi tidak memiliki konsentrasi glukosa plasma rendah ketika muncul gejala secara spontan dalam kehidupan sehari#hari (2ongo, "%. Hipoglikemia puasa dapat disebabkan oleh kurangnya produksi atau  penggunaan glukosa, defek en1im, defisiensi substrat, penyakit hati kongenital, ataupun obat#obatan. Defisiensi hormon penyebab hipoglikemia puasa karena kurangnya glukosa dapat terjadi pada hipohipofisisme, insufisiensi adrenal, defisiensi katekolamin, dan defisiensi glukagon. $dapun defek en1im

yang

menyebabkan hipoglikemia puasa karena kurangnya glukosa adalah defek en1im lucose#:#fosfatase, fosforilase hati, piruvat karboksilase, fosfoenolpiruvat

karboksikinase, fructose#,:#difosfatase, dan glikogen sintetase. Defisiensi substrat penyebab hipoglikemia puasa adalah kurangnya produksi glukosa yang terjadi pada kasus hipoglikemia ketotik pada bayi, malnutrisi berat, penyusutan otot, dan kehamilan lanjut. *enyakit hati kongenital yang menyebabkan hipoglikemia puasa karena kurangnya produksi glukosa dapat berupa kongesti hati, hepatitis berat, sirosis, uremia, dan hipotermia. *enggunaan obat seperti alkohol, propranolol, dan salisilat juga dapat menyebabkan hipoglikemia puasa akibat produksi glukosa yang berkurang. *ada hipoglikemia puasa akibat  penggunaan glukosa berlebihan dapat disebabkan oleh hiperinsulinisme atau pada kadar insulin memadai tetapi terdapat kelainan lain di luar pankreas. Hiperinsulinisme disebabkan karena adanya insulinoma, insulin eksogen, sulfonilurea, penyakit imun dengan insulin atau antibodi reseptor insulin, dan mengkonsumsi obat#obatan seperti kuinin pada malaria falciparum, disopiramid, dan pentamidin serta dapat disebabkan oleh syok endotoksik. *ada kasus kadar  insulin memadai tetapi terjadi hipoglikemia adalah akibat pemakaian glukosa  berlebih, dapat disebabkan oleh tumor ekstrapankreas, defisiensi karnitin sistemik, defisiensi en1im oksidasi lemak, defisiensi -#hidroksi#-#metilglutaril#!o$ liase, dan kakeksia dengan penipisan lemak (2ongo, "%.

Pasca Makan

*asien ra6at inap yang mengalami hipoglikemia paling la1im disebabkan

Obat-obatan

Puasa

oleh pengunaan obat#obatan yang diberikan.
hipoglikemia (2ongo, "%. Hiperinsulinmia  Turunnya glukosa dan penggunaan glukosa yang b Contohnya insulin, alkohol, produksi dan sulfonylurea

A. Patogenesis

ngososngan lambung yang cepat

Produksi glukosa tidak seimbang dengan kebutuha ang berlebihan dan penyerapan glukosa yang kurang

dak seimbang insulin dan glukosa

Hipoglikemia

Bagan 1. Patogenensis Hipoglikemia !sselba"#er$ 2%%% & 'ongo$ 2%11(.

B. Patofisiologi

Hipoglikemia dapat terjadi ketika kadar insulin dalam tubuh berlebihan.
)ambar 1. Mekanisme reg*lasi gl*kosa pada t*b*# man*sia +r,er$ 2%11(.

&elain itu, mekanisme tubuh untuk mengompensasi adalah dengan meningkatkan epinefrin, sehingga prekursor glukoneogenik dapat dimobilisasi dari sel otot dan sel lemak untuk produksi glukosa tambahan.