PERAN STATIN PADA PENYAKIT GINJAL KRONIS Rigas G. Kalaitzidis Moses S. Elisaf Abstrak Penyakit kardiovaskular (CVD) merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas tidak hanya di antara populasi umum, tetapi juga pada pasien dengan penyakit ginjal kronis (CKD). Orang dengan CKD jauh lebih mungkin meninggal karena CVD daripada mengalami gagal ginjal. Uji klinis telah menunjukkan bahwa statin telah mendapatkan persetujuan dimana-mana sebagai terapi utama untuk pencegahan primer dan sekunder aterosklerosis dan CVD. Pada pasien CKD peran statin dalam pencegahan primer CVD masih harus diklarifikasi. Manfaat absolut pengobatan dengan statin tampaknya lebih besar pada pasien CKD nondialysis dependen. Studi pada pasien stadium akhir penyakit ginjal yang menjalani dialisis tidak mengkonfirmasi hasil ini. Namun baru-baru ini, Studi Heart and Renal Protection (SHARP) telah menyarankan bahwa statin dengan ezetimibe mungkin bermanfaat bahkan pada pasien dialisis. Studi klinis dengan statin pada penurunan proteinuria dan perkembangan penyakit ginjal telah menghasilkan hasil yang bertentangan. Beberapa penelitian telah menunjukkan penurunan yang jelas dari proteinuria, sedangkan penelitian lain menunjukkan bahwa statin tidak berpengaruh atau dapat menyebabkan proteinuria pada dosis tinggi. Ulasan ini memeriksa bukti klinis dari manfaat terhadap fungsi ginjal yang terjadi dengan menggunakan kategori obat ini pada pasien CKD. Kelainan Lipid pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis Pada pasien dengan penyakit ginjal kronis (CKD), kelainan yang terlihat pada metabolisme lipoprotein biasanya menunjukkan trigliserida tinggi dan kolesterol highdensity lipoprotein yang rendah. Lebih mungkin dibandingkan dengan orang dengan fungsi ginjal normal, mereka juga memiliki tingkat apolipoprotein B yang lebih tinggi dan tingkat apolipoprotein A1 yang lebih rendah. Secara khusus, pasien dengan sindrom nefrotik mempunyai tingkat low-density lipoprotein kolesterol (LDL-C) yang tinggi. Namun, dengan tidak adanya sindrom nefrotik, pasien dengan CKD ringan
cenderung memiliki tingkat LDL-C yang normal, penurunan tingkat kolesterol lipoprotein densitas tinggi dan trigliserida tinggi. Masih belum pasti apakah dislipidemia sendiri menyebabkan perkembangan penyakit ginjal atau apakah penurunan ginjal dan proteinuria bertanggung jawab baik untuk perkembangan penyakit ginjal dan dislipidemia. Serangkaian kecil telah memberikan bukti bahwa kelainan lipoprotein dapat berkontribusi untuk perkembangan gagal ginjal pada pasien CKD dan telah menunjukkan hubungan antara perkembangan penyakit ginjal dan hiperlipidemia. Manfaat dan Risiko Penyakit Kardiovaskular Terkait Statin pada Tahapan CKD Statin dan CKD Nondialysis Dependen Uji klinis telah menunjukkan bahwa inhibitor dari hydroxymethylglutaryl CoA reduktase (statin) mendapatkan penerimaan luas sebagai terapi utama untuk pencegahan primer dan sekunder aterosklerosis dan CVD. Peran statin dalam pencegahan primer CVD pada pasien CKD masih harus diklarifikasi. Tidak ada uji coba klinis besar acak yang telah memberikan bukti untuk statin sebagai strategi pencegahan primer dalam mengurangi CVD pada pasien ini. Telah dikemukakan bahwa agen ini efektif dan tampak aman untuk pencegahan sekunder kejadian kardiovaskular pada individu dengan insufisiensi ginjal ringan kronis. Meta-analisis dan
analisis
post-hoc
telah
melaporkan
manfaat
statin
pada
mortalitas
kardiovaskular dan semua penyebab pada pasien CKD. Dalam analisis post-hoc terbaru dari studi Aggressive Lipid Lowering Initiation Abates New Cardiac Events (ALLIANCE), terapi atorvastatin dibandingkan dengan perawatan biasa, mengurangi resiko relatif dari peristiwa kardiovaskular pertama sebesar 28% pada pasien dengan CKD dan 11% pada pasien tanpa CKD. Manfaat absolut pengobatan dengan statin tampaknya lebih besar di antara individu dengan nondialysisdependen (NDD)-CKD. Dalam meta-analisis yang meliputi 25.017 peserta CKD yang tidak memerlukan dialisis dari 26 percobaan acak terkontrol, statin menurunkan risiko kematian semua penyebab dan kejadian kardiovaskular, [RR 0,81 (95% CI: 0,74-0,89) dan RR 0,80 (95 % CI: 0,70-0,90), masing-masing]. Efek statin tampaknya berhubungan dengan dosis. Memang, sebuah subanalisa dari studi
Treating to New Targets (TNT) menunjukkan bahwa dibandingkan dengan atorvastatin 10 mg, 80 mg atorvastatin mengurangi risiko relatif kejadian kardiovaskular utama sebesar 32% pada pasien dengan CKD dan 15% pada pasien dengan tingkat perkiraan filtrasi glomerulus yang normal (eGFR). Statin dan Pasien Dialisis Studi klinis pada penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) pasien dialisis tidak mengkonfirmasi hasil ini. Dalam Die Deutsche Diabetes Dialyse (4D), sebuah studi prospektif multicenter, acak, double-blind dari 1.255 subjek dengan diabetes mellitus tipe 2 yang menjalani hemodialisis pemeliharaan dan secara acak menerima atorvastatin 20 mg per hari atau plasebo selama tindak lanjut jangka waktu rata-rata 4 tahun, atorvastatin menghasilkan penurunan tidak signifikan sebesar 8% atas hasil primer yang disebutkan sebelumnya yaitu kematian kardiovaskuler, infark miokard tidak fatal dan stroke. Demikian pula, studi AURORA (A Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis: An Assessment of Survival and CardiovascularEvents) tidak menunjukkan manfaat terapi statin dibandingkan dengan plasebo. AURORA adalah percobaan prospektif secara acak, double-blind yang melibatkan 2.776 pasien, 50-80 tahun, yang tengah menjalani hemodialisis pemeliharaan. Pasien secara acak diberi rosuvastatin, 10 mg sehari atau plasebo. Selama masa tindak lanjut median 3,8 tahun, rosuvastatin menurunkan LDL-C sebesar 39 mg / dl (1,0 mmol/l), tetapi menghasilkan penurunan tidak bermakna 4% pada hasil primer kematian kardiovaskular, infark miokard tidak fatal atau stroke tidak fatal. Juga tidak ada pengaruh signifikan terhadap semua penyebab kematian. Hasil ini menunjukkan mekanisme patogenetik yang berbeda pada pasien ESRD untuk hasil utama dibandingkan dengan CKD ringan atau sedang atau fungsi ginjal normal. Menurunkan LDL-C dengan terapi statin pada pasien dengan ESRD tidak menghasilkan penurunan yang signifikan dalam hasil utama pada studi ini. Implikasi patofisiologis penyakit belum sepenuhnya dapat dijelaskan. Telah dikemukakan bahwa aterosklerosis yang cepat pada pasien dialisis kronis dan peningkatan persentase kematian mendadak karena aritmia memainkan peran penting dan bahwa itu adalah kondisi tidak dapat dimodifikasi oleh statin.
Baru-baru ini, Study of Heart and Renal Protection (SHARP) meneliti 9.270 pasien dengan CKD, yang di antaranya 3.023 pasien menjalani dialisis pemeliharaan dengan pengacakan, [2.527 (27%) hemodialisis dan 496 (5%) dialisis peritoneal], dengan kreatinin ≧ 1,7 mg / dl (150 µmol/l) untuk pria dan 1,5 mg / dl (130 umol / l) untuk wanita. Pasien tidak memiliki riwayat infark miokard atau revaskularisasi koroner. Rerata usia 62 tahun, 5.800 (63%) adalah laki-laki, 2.094 (23%) menderita diabetes melitus dan 1.393 (15%) memiliki riwayat penyakit pembuluh darah (angina, stroke atau penyakit pembuluh darah perifer). Rerata tekanan darah sistolik/diastolik adalah 139/79 mmHg. Ada 6.347 pasien NDD-CKD, dengan rata-rata eGFR 26,6 mL/min/1.73m2. Di antara 5.574 dari pasien NDD-CKD (89%), 1.107 (20%) memiliki rasio albumin-kreatinin lebih rendah dari 30 mg/g, 2.108 (38%) memiliki rasio albumin-kreatinin 30-300 mg/g dan 2.359 (42%) memiliki rasio albumin-kreatinin lebih tinggi dari 300 mg/g. Pasien diacak dengan rasio 4:4:1 untuk ezetimibe 10 mg ditambah simvastatin 20 mg sehari versus plasebo versus simvastatin 20 mg sehari (dengan yang terakhir kembali diacak pada 1 tahun untuk ezetimibe 10 mg ditambah simvastatin 20 mg sehari vs plasebo). Hasil utama adalah kejadian aterosklerotik mayor, didefinisikan sebagai kombinasi dari infark miokard, kematian koroner, stroke iskemik atau prosedur revaskularisasi. Hasil subsidiari meliputi kejadian vaskular utama (kematian jantung, infark miokard, stroke atau revaskularisasi apapun) dan komponen kejadian aterosklerotik mayor. Hasil ginjal yang utama ESRD, dialisis atau transplantasi. Hasil akhir penelitian menunjukkan bahwa setelah median tindak lanjut 4,9 tahun, pasien yang secara acak mendapat kombinasi ezetimibe / simvastatin (10/20 mg) mengalami penurunan 17% pada kejadian aterosklerotik mayor dibandingkan dengan kelompok plasebo [RR 0,83 ( 0,74-0,94); long rank p = 0,0021]. Berarti penurunan LDL-C adalah 32 mg / dl antara kelompok perlakuan. Studi ini menunjukkan bahwa ketaatan sebesar dua pertiga pada ezetimibe / simvastatin mengurangi risiko kejadian aterosklerotik mayor sebesar 17%, yang konsisten dengan meta-analisis dari percobaan statin sebelumnya, sementara kepatuhan penuh akan mengurangi risiko kejadian aterosklerotik mayor sebanyak seperempat , sehingga menghindari 30-40 peristiwa per 1.000 yang dirawat selama
5 tahun. Dalam analisis sub-kelompok, bukti bahwa efek proporsional pada peristiwa aterosklerotik mayor berbeda antara pasien dialisis dan pasien NDD-CKD tidak baik (x2 = 1,3, p = 0,25), dan tidak ada kecenderungan ke arah penurunan proporsional lebih kecil pada pasien NDD-CKD dengan eGFR rendah (tren x2 = 0,38, p = 0,54). Sepertiga dari pasien pada kedua kelompok akhirnya menjalani dialisis atau transplantasi. Efek positif seperti itu tidak ditemukan di studi 4D dan AURORA. Kurangnya manfaat mungkin disebabkan oleh perbedaan penyebab kematian kardiovaskular pada pasien dialisis dan ukuran sampel yang lebih kecil, masalah yang dapat lebih dieksplorasi. Kurangnya manfaat dalam kedua studi telah menjadi bahan perdebatan dan sekarang harus dikaji kembali. Secara keseluruhan, hasil dari studi SHARP menunjukkan bahwa statin dapat bermanfaat dalam berbagai pasien dengan CKD dan bahkan pada pasien dialisis. Terapi Statin dan Fungsi Ginjal Statin dan Proteinuria Adanya proteinuria merupakan indikator penyakit ginjal dengan peningkatan peluang kehilangan ginjal progresif, dan ini berhubungan dengan penurunan GFR yang lebih cepat dibandingkan dengan proteinuria yang sedikit atau tidak ada. Terdapat bukti yang menunjukkan bahwa penurunan proteinuria memperlambat perkembangan CKD. Pengakuan tinggi bahwa statin dapat mengurangi proteinuria dan mungkin memperlambat perkembangan penyakit ginjal telah menjadi bidang yang diminati dan menjadi fokus. Studi klinis mengenai hal ini telah menghasilkan hasil yang bertentangan, dan peran potensi efek statin pada pasien dengan penyakit ginjal kurang mapan. Beberapa penelitian telah menunjukkan penurunan yang menonjol dari proteinuria. Penurunan proteinuria dengan statin juga terlihat pada pasien dengan tekanan darah normal dan mikroalbuminuria. Bukti yang paling meyakinkan tentang efek menguntungkan statin pada proteinuria didapatkan dari analisis posthoc dan meta-analisis. Secara khusus, sebuah meta-analisis dari 15 studi melibatkan total 1.384 pasien memeriksa penurunan proporsional proteinuria
dengan penggunaan statin. Penelitian ini menunjukkan bahwa statin mengurangi albuminuria dan proteinuria pada 13 dari 15 penelitian. Bahkan, pada studi, penurunan ekskresi lebih besar pada baseline albuminuria atau proteinuria yang lebih besar. Lebih khusus lagi, 440 pasien dengan albuminuria ≧ 30 mg / hari menunjukkan penurunan 48% albuminuria relatif terhadap plasebo. Meta-analisis lain tentang enam percobaan kontrol plasebo secara acak meliputi 311 pasien menunjukkan bahwa dibandingkan dengan plasebo, statin mengurangi proteinuria dengan signifikan (-0,73 g/24 jam, CI: -0,95 sampai -0,52). Sangat bertentangan, namun, penelitian lain menunjukkan bahwa statin tidak berpengaruh pada ekskresi albumin urin atau (sebaliknya) bahwa dosis tinggi dapat menyebabkan proteinuria, menunjukkan bahwa ini mungkin karena berkurangnya endositosis yang dimediasi reseptor pada sel tubulus proksimal. Sebuah efek diferensial pada proteinuria juga disarankan, dengan statin yang berbeda dan analisis komparatif pasca pemasaran menunjukkan perbedaan dalam titik akhir komposit proteinuria, nefropati atau gagal ginjal dengan penggunaan berbagai statin. Sejalan dengan ini, PLANET I (Prospective Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Diabetic Patients with Progressive Renal Disease) dan PLANET II (Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Non-Diabetic Patients with Progressive Renal Disease), dua studi acak terkait, double-blind, kelompok paralel, multinasional, multicenter, uji coba fase IIb, mengevaluasi efek dari atorvastatin 80 mg dan rosuvastatin 10 dan 40 mg pada ekskresi protein urin dan fungsi ginjal dari awal sampai minggu 52 pada pasien diabetes hiperkolesterolemia dan nondiabetes, masing-masing. Pada awal, pasien memiliki rasio protein-kreatinin urin ≧ 500 dan ≤ 5.000 mg/g, LDL-C puasa ≧ 90 mg/dl (2,33 mml/l) dan sedang pengobatan dengan angiotensin-converting enzyme inhibitor dan/atau angiotensin receptor blocker untuk periode ≧ 3 bulan sebelum penyaringan. PLANET I melibatkan 353 pasien dengan diabetes tipe 1 atau 2 dengan eGFR rata-rata 71,2 mL/min/1.73 m2, dan PLANET II melibatkan 237 pasien dengan eGFR rata-rata 74,9 mL/min/1.73 m2 pada awal. Untuk PLANET I, atorvastatin secara signifikan mengurangi proteinuria sekitar 15%, sedangkan rosuvastatin tidak berpengaruh signifikan terhadap proteinuria. Pada PLANET II, atorvastatin mengurangi proteinuria sebanyak 23,8% (p = 0,0056). Hasil
ini menunjukkan bahwa kedua obat dapat memberi efek berbeda dalam mendukung atorvastatin dan menghilangkan gagasan tentang efek kelas statin, namun informasi ini masih harus diklarifikasi. Statin dan Progresi CKD Banyak yang telah ditulis tentang efek statin pada penurunan fungsi ginjal. Terdapat data yang bertentangan mengenai efek pada perkembangan penyakit ginjal pada pasien dengan gagal ginjal ringan sampai sedang. Sebagian besar data juga berasal dari analisis pos-hoc atau dari pasien yang diacak untuk studi dengan titik akhir primer kardiovaskular. Data ini menunjukkan bahwa statin memperlambat laju penurunan fungsi ginjal. Namun, penelitian lain menunjukkan tidak ada manfaat (tabel 1). Dalam subanalysis studi LIVALO Effectiveness and Safety (LIVES), juga didapat peningkatan eGFR (+5,4 ml / menit / 1,73 m2, p <0,001) setelah 104 minggu pengobatan dengan pitavastatin pada
958 pasien hiperkolesterolemia dengan
eGFR dasar <60 mL/min/1.73 m2. Namun, dalam analisis retrospektif pasien diabetes dengan CKD moderat, meskipun statin dikaitkan dengan penurunan signifikan pada tingkat penurunan eGFR (-6,0 vs -9,8 mL/min/1.73 m2/tahun, p = 0,01), hanya LDL-C, namun bukan statin, dikaitkan dengan perkembangan ESRD setelah penyesuaian untuk skor propensitas. Mengenai titik akhir sekunder progresivitas menjadi ESRD pada SHARP, tidak ada perbedaan terlihat antara berbagai kelompok. Bahkan, sepertiga dari pasien pada kedua kelompok berlanjut ke dialisis atau transplantasi. Mekanisme Potensi dari Manfaat yang Terjadi Ada penjelasan potensial untuk efek putatif statin pada laju perkembangan penyakit ginjal dan proteinuria. Statin dapat memberi perlindungan terhadap penyakit ginjal melalui berbagai efek imunomodulator. Terapi statin mengurangi disfungsi endotel, meningkatkan perfusi ginjal dan mengurangi permeabilitas abnormal terhadap protein plasma. Telah diajukan bahwa statin dapat menurunkan tekanan darah. Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa efek ini kecil, tapi juga
ada. Secara umum, semakin tinggi tekanan darah awal, semakin besar efek statin atas tekanan darah. Meski kecil, penurunan tekanan darah setelah pengobatan statin mungkin relevan secara klinis. Banyak peneliti bertanya-tanya apakah semua ini adalah hasil perfusi ginjal yang lebih baik sebagai respon terhadap perbaikan fungsi endotel dan jantung dan / atau penurunan paparan risiko gagal ginjal akut dari semua prosedur revaskularisasi koroner. Pertimbangan Keamanan dan Tolerabilitas Statin pada CKD Telah menjadi semakin jelas bahwa profil efek samping dari statin adalah sama dengan plasebo. Penggunaan statin dosis tinggi sebagian besar telah terbukti aman dan ditoleransi dengan baik. Statin dapat menyebabkan peningkatan enzim fungsi hati terkait dosis. Totalitas data mendukung terjadinya peningkatan aminotransferase terus-menerus pada 0,5-3% pasien yang menerima statin. Pertanyaan yang menjadi perdebatan adalah apakah peningkatan ini memang mencerminkan hepatotoksisitas, dan perlu diperhatikan. Namun, risiko aktualnya tampaknya sangat kecil. Dalam analisis post-hoc baru-baru ini studi Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE), menunjukkan bahwa frekuensi efek samping terkait hati selama pengobatan statin adalah rendah (1,1%) pada pasien CVD dan tidak berbeda dari tingkat yang dilaporkan pada pasien yang tidak diobati dengan statin. Efek samping lain yang penting, meskipun relatif jarang, adalah miopati. Ini terjadi terutama ketika statin digunakan dalam dosis tinggi. SHARP baru-baru ini menunjukkan bahwa tidak ada peningkatan risiko miopati, hati dan gangguan empedu, kanker, atau kematian nonvascular. Pravastatin dan fluvastatin tampaknya memiliki toksisitas otot intrinsik yang jauh lebih sedikit. Risiko meningkat secara substansial untuk statin yang dimetabolisme oleh sitokrom P-450 3A4 secara ekstensif, seperti lovastatin dan simvastatin, dan pada tingkat lebih rendah untuk atorvastatin dengan terapi bersamaan dengan obat yang mengganggu CYP3A4. Faktor predisposisi mencakup hipotiroidisme dan miopati inflamasi, seperti polymyositis dan dermatomyositis. Statin adalah obat yang aman pada pasien CKD. Statin yang eliminasi melalui ginjal minimal harus lebih dipilih seiring dengan penurunan GFR secara
substansial. Atorvastatin tampaknya menjadi pilihan statin pada pasien dengan CKD stadium 4-5. Fluvastatin serta statin lain juga dapat digunakan pada CKD tahap yang lebih lanjut setelah penyesuaian dosis yang tepat. Selain itu, statin juga memiliki profil efek samping yang baik sehubungan dengan kejadian yang tidak diharapkan pada dialisis dan penerima transplantasi ginjal. Pasien dengan diabetes mellitus dan gangguan ginjal harus dipantau dengan cermat karena ada peningkatan risiko miopati. Penting untuk diingat bahwa enzim fungsi hati dan tingkat kreatinin kinase harus dipantau dan pedoman harus diikuti dengan ketat. Kesimpulan Peran statin dalam pencegahan primer CVD pada pasien CKD masih harus diklarifikasi. Meta-analisis dan analisis post-hoc telah melaporkan manfaat statin pada mortalitas karena penyebab apapun serta kardiovaskular pada pasien CKD. Ia telah mengemukakan bahwa manfaat mutlak pengobatan dengan statin tampaknya lebih besar di antara individu dengan NDD-CKD. Studi pada pasien ESRD dengan dialisis menunjukkan hasil yang bertentangan dan efek positif yang demikian tidak ditemukan pada studi 4D dan AURORA. Hasil dari SHARP menunjukkan bahwa statin dapat bermanfaat bahkan pada pasien dialisis. Tidak dapat ditarik kesimpulan dari data dan bukti yang tersedia untuk menjawab pertanyaan apakah statin memperlambat
perkembangan
penyakit
ginjal.
Masih
terlalu
dini
untuk
merekomendasikan terapi statin untuk perlindungan ginjal saja. Penggunaan dosis tinggi statin pada pasien CKD sebagian besar telah terbukti aman dan ditoleransi dengan baik.
