Sintesís Orgánica - UJI

TEMA 1. EL METODO DE LA DESCONEXION

Concepto de análisis retrosint ético: sintón y equivalente sint ético. Desconexiones de un grupo C-X. Síntesis de éteres y compuestos relacionados. TEMA 2. DESCONEXIONES DE DOS GRUPOS C-X

Compuesto Compuestos s 1,1-difunc 1,1-difunciona ionaliza lizados: dos: acetales acetales y a-hidrox a-hidroxii ácidos. cidos. Compuesto Compuestos s 1,2difuncionalizados: alcoholes y compuestos carbon ílicos. Compuestos 1,3difuncionalizados. Sintones con inversi ón de polaridad. Quimioselectividad. TEMA 3. SINTESIS DE AMINAS

Aminas primarias: Quimioselectividad. Reactivos para el sint ón NH2TEMA 4. 4. GRUPOS PROTECTORES

Desconexiones de un grupo C-C. Síntesis de alcoholes. Reactivos para los sintones de tipo tipo carban carbaniión. De Desco sconex nexio iones nes 1,1 C-C: C-C: sínte ntesis sis de aldeh aldehídos y ceton cetonas. as. Desconexiones 1,2 C-C: síntesis de alcoholes y de compuestos carbon ílicos. TEMA 5. ESTEREOSELECTIVIDAD: REACCIONES ESTEREOESPECIFICAS

Reacciones estereoselectivas. Control en las reacciones estereoselectivas TEMA 6. SINTESIS DE COMPUESTOS CARBONILICOS: DESCONEXIONES 1,1 C-C

Desconexiones 1,2: alquilaci ón de enoles y enolatos. Desconexiones 1,3: adiciones de Michael. Regioselectividad en las reacciones de adici ón de Michael. TEMA 7. SINTESIS DE ALQUENOS POR ELIMICACION DE ALCOHOLES Y DERIVADOS

La reacción de Wittig. Estereoselectividad en la reacci ón de Wittig. Utilización de acetilenos en la síntesis de compuestos olef ínicos. La reacción de Diels- Alder. Estereoes Estereoespeci pecifici ficidad, dad, estereos estereoselec electivid tividad ad y regiosel regioselectiv ectividad idad en la reacci reacci ón de Diels-Alder.

TEMA 8. COMPUESTOS 1,3-DIFUNCIONALIZADOS Y COMPUESTOS CARBONILICOS α,β -INSATURADOS

Control en las condensaciones carbon ílicas. TEMA 9. COMPUESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS

Reacción de adición de Michael y reacci ón de anelaci ón de Robinson. Utilizaci ón de enaminas en la reacci ón de condensaci ón de Michael. S íntesis de anillos de seis miembros mediante las reacciones de anelaci ón de Robinson y Diels-Alder. S íntesis de anillos de seis miembros mediante la reducci ón de compuestos arom áticos: reducción de Birch. TEMA 10. EL EMPLEO DE NITROCOMPUESTOS EN SINTESIS

Acidez. Alquilación de nitrocompuestos TEMA 11. COMPUESTOS 1,2-DIFUNCIONALIZADOS

Métodos que emplean equivalentes de ani ón acilo. Condensaci ón benzoínica. Compuestos 1,2-difuncionalizados a partir de alquenos. a-Funcionalizaci ón de compuestos carbonílicos. Reacciones radicalarias. Concepto de AGF (adici ón de grupo funcional f uncional). ). TEMA 12. COMPUESTOS 1,4-DIFUNCIONALIZADOS

Empleo de sintones electrof ílicos no naturales. Empleo de sintones nucleof ílicos no naturales. Síntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilizaci ón de la AGF. Síntesis de compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones. TEMA 11. COMPUESTOS 1,6-DIFUNCIONALIZADOS

Empleo de la reacci ón de Baeyer-Villiger.

Síntesis Orgánica

1

Tema 1.- El método de la desconexión. Concepto de análisis retrosintético. Sintón y equivalente sintético. Desconexiones de un grupo C-X. Síntesis de ésteres y amidas. Síntesis de éteres y compuestos relacionados. El método de la desconexión. Concepto de análisis análisis retrosintético retrosintético . El problema de la síntesis química de moléculas orgánicas se resuelve mediante el denominado análisis retrosintético. Esta metodología permite la propuesta de rutas sintéticas para una molécula objetivo mediante la desconexión de enlaces. La molécula objetivo se desconecta a moléculas más simples, que a su vez se desconectan a otras moléculas y así sucesivamente hasta llegar a compuestos comerciales o fácilmente accesibles. Sintón y equivalente sintético Cada etapa de desconexión se basa en una reacción química y formalmente supone la ruptura de un enlace para dar lugar a dos fragmentos denominados sintones. Por ejemplo, el cloruro de t -butilo -butilo se puede desconectar en el enlace C-Cl para generar un sintón catiónico (el carbocatión t -butilo) -butilo) y un sintón aniónico (el ion cloruro).

Desconexión del cloruro de t --butilo butilo Cl

Cl

sintón catiónico

sintón aniónico

En la desconexión del cloruro de t -butilo -butilo surgen dos sintones que tienen existencia real. El carbocatión t -butilo -butilo es una especie que se puede generar a partir de diversas fuentes, aunque su tiempo de vida media sea pequeño. El ión cloruro es el componente aniónico de las sales denominadas cloruros o el anión que se forma cuando se disuelve en agua el cloruro de hidrógeno (HCl). La etapa contraria a la desconexión es la propia reacción. Una vez desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer los correspondientes equivalentes sintéticos , es decir los reactivos que harán el papel de los sintones en la reacción. El carbocatión t -butilo -butilo es un sintón que tiene una existencia real pero no se encuentran fácilmente accesibles sales que contengan este catión porque es muy inestable. Todo lo contrario ocurre con el sintón cloruro. Su gran estabilidad hace que existan un gran número de sales que lo contienen. El reactivo para el sintón cloruro puede ser el HCl que liberará en disolución acuosa Cl-, o NaCl que se disolverá para dar iones Na + y Cl-. El reactivo para el carbocatión t -butilo -butilo no es tan evidente y dependerá de la reacción que se elija para la obtención del cloruro de t -butilo. -butilo.

Tema 1

2

Por ejemplo, basándonos en la desconexión propuesta anteriormente se podría proponer una síntesis del cloruro de t -butilo -butilo mediante la reacción de tipo SN1 entre el t -butanol -butanol y el HCl. OH

+ HCl

Cl

+

H 2O

En estas condiciones el HCl protona al alcohol, que pierde H2O formando el carbocatión t -butilo. -butilo. A continuación, El ión cloruro ataca al carbocatión dando lugar al cloruro de t -butilo. -butilo.

Mecanismo de la reacción 1º. Protonación del alcohol OH + HCl

rápida

H +

O

Cl

H 2º. Pérdida de agua y formación del carbocatión terciario H lenta O O + H H H 3º. Ataque nucleofílico del ión cloruro al carbocatión rápida +

Cl

Cl

La síntesis del cloruro de t -butilo -butilo se habría podido efectuar también empleando como material de partida 2-metilpropeno: Síntesis Síntesis alternativa del cloruro de t- butilo butilo

+ HCl

Cl

En este caso, la reacción que permite la obtención del cloruro de t -butilo -butilo es una adición electrofílica al doble enlace. El reactivo que genera el carbocatión t -butilo -butilo es el 2-metilpropeno. La fuente del ión cloruro es HCl, la misma que en la síntesis del cloruro de t -butilo -butilo a partir de t -butanol. -butanol.

Síntesis Orgánica

3

Mecanismo de la reacción 1º. Formación del carbocatión por protonación prot onación del doble enlace lenta

+ HCl

H +

Cl

2º. Ataque nucleofílico del ión cloruro al carbocatión H

+

Cl

rápida

t -butilo -butilo

H Cl

Por tanto, un compuesto de estructura tan simple como el cloruro de t butilo se puede obtener mediante dos síntesis diferentes, tanto por lo que hace al sustrato carbonado (t (t -butanol -butanol o 2-metilpropeno) como al tipo de mecanismo que interviene en el proceso (S N1 o adición electrofílica a doble enlace). La molécula objetivo, por ejemplo el cloruro de t -butilo, -butilo, marca los reactivos y por tanto el tipo de mecanismo que participará en el proceso de síntesis. La síntesis del cloruro de t -butilo -butilo a partir del t -butanol -butanol es un proceso de sustitución formal de OH por Cl. En la primera síntesis propuesta el cloruro de t -butilo -butilo se obtiene mediante un proceso de tipo S N1. ¿Se habría podido obtener el cloruro de t-butilo mediante un proceso de tipo S N2?. Para que cualquier tipo de sustitución nucleofílica funcione, ya sea mediante un mecanismo SN1 o mediante un mecanismo SN2, el sustrato debe contener un buen grupo saliente. En medio ácido el t -butanol -butanol se protona y el grupo OH, mal grupo saliente por que se debería eliminar como OH- que es una base fuerte, se transforma en un buen grupo saliente H2O. Si se desea efectuar una reacción SN2 sobre un alcohol hay que activarlo activarlo previamente previamente hacia el proceso de sustitución, bien mediante protonación o bien mediante esterificación con cloruro de p -toluensulfonilo -toluensulfonilo (cloruro de tosilo) o cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo). A continuación, se indican las reacciones de conversión de alcoholes en los correspondientes tosilatos y mesilatos:

Tema 1

4

(piridina) O R OH +

Cl

O

N

S

C H3

R O S

O

CH3 +

O

cloruro de tosilo

tosilato del alcohol

N H

Cl

cloruro de piridinio

(piridina) O R OH +

Cl

O

N

S CH3

R O S C H3

O

+

N

O

cloruro de mesilo

Cl

H

mesilato del alcohol

cloruro de piridinio

Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder a efectuar la reacción de sustitución SN2. En este tipo de sustratos el grupo hidroxilo se puede desplazar fácilmente en forma de anión tosilato o anión mesilato. Estos aniones son muy poco básicos y por tanto excelentes grupos salientes. O Nuc

S N2

R O S

CH3

O Nuc Nu c R+

O S

CH3

O

O

anión tosilato (buen grupo saliente) O Nuc

R O S CH3 O

SN2

O Nuc Nu c R+

O S CH3 O

anión mesilato (buen grupo saliente)

La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su tamaño. El cloruro de tosilo es mucho más voluminoso que el cloruro de mesilo y por tanto no es adecuado para la esterificación de hidroxilos estéricamente impedidos. Por ello, si se decidiese la activación del grupo hidroxilo del t- butanol hacia el proceso de sustitución S N2 habría que proceder a su mesilación. Admitiendo que la reacción de mesilación del t -butanol -butanol funcionase el siguiente paso en la obtención del cloruro de t -butilo, -butilo, mediante una reacción SN2, sería la reacción con el nucleófilo, por ejemplo con cloruro introducido como NaCl. La reacción se podría efectuar en dimetilformamida (DMF) que es un disolvente polar aprótico, ideal para llevar a cabo reacciones S N2 que

Síntesis Orgánica

5

empleen sales como fuente de la especie nucleofílica. Sin embargo, la reacción está condenada al fracaso porque los procesos S N2 no tienen lugar sobre sustratos terciarios.

Hipotético esquema de síntesis del cloruro de t-butilo mediante un proceso S N2 1º. Formación del mesilato

OH

+

MsCl

N

OMs

+

N

Cl

H 2º. ¡ La reacción S N2 no funciona sobre un sustrato terciario ! DMF OMs

+

NaCl

Cl

+ NaOMs

Con este ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto que siendo importante el proceso de desconexión, no lo es menos el proceso contrario: la propuesta de una adecuada ruta sintética.

Tema 1

6

Desconexiones de un grupo gr upo C-X. C -X. Síntesis de ésteres y amidas amidas La desconexión de un éster o una amida se efectúa en el enlace entre el grupo carbonilo y el heteroátomo.

Desconexiones de ésteres y amidas O

O OR´ OR´ éster

catión acilo

O

O R

OR´´ OR

R

R

NR2´

R

NR2´

amida

catión acilo

Como consecuencia de la desconexión surge un sintón catiónico, denominado catión acilo, que no tiene tiene existencia existencia real. Su equivalente equivalente sintético es el correspondiente cloruro de ácido o anhídrido de ácido.

equivalente sintético

sintón O R

O

O R

Cl

cloruro de ácido

R

O O

R

anhidrido

De hecho, si se emplean los cloruros de ácido o los anhidridos en los procesos de esterificación o amidación, no hace falta emplear como equivalentes sintéticos de los sintones aniónicos los propios aniones que surgen de la desconexión. En estos casos los equivalentes sintéticos son el alcohol o la amina correspondiente

Síntesis Orgánica

7

equivalente equivalen te sintético

sintón

RÓH (alcohol)

OR´ OR´

R´2NH (amina)

NR2´

Por ejemplo, para el éster que se indica a continuación, el p -nitrobenzoato -nitrobenzoato de etilo, la retrosíntesis sería: Retrosíntesis Retrosíntesis del p-nit p-ni trobenzoato robenzoato de etilo etil o O

O OCH2CH3

OC H2CH3 O2N

O2N

La retrosíntesis conduce a dos sintones para los que hay que buscar los correspondientes equivalentes sintéticos: para el sintón catiónico el equivalente sintético podría ser el cloruro del ácido p -nitrobenzoico -nitrobenzoico y para el sintón aniónico el equivalente sintético puede ser el propio etanol. La síntesis se efectuaría mediante reacción entre el cloruro del ácido p nitrobenzoico y el etanol. Este tipo de esterificaciones se efectúan en presencia de una cantidad estequiométrica de piridina para neutralizar el HCl que se genera en el proceso. Síntesis O

O Cl +

O2N

C H3CH2OH

OCH2CH3

N

+ O2N

N H

Cl

El mecanismo de la esterificación con cloruros de ácido y alcoholes en presencia de piridina se inicia con el ataque nucleofílico del alcohol al cloruro de ácido. Esta primera reacción forma un intermedio que expulsa al ión cloruro dando lugar al éster protonado, que reacciona con el anión cloruro para dar lugar al éster neutro y a HCl. La piridina presente en el medio de reacción es una base relativamente fuerte y va reaccionando reacci onando con el HCl (ácido fuerte) a medida que éste se va formando. Esta reacción ácido-base forma cloruro de

Tema 1

8

piridinio y como el proceso es irreversible decanta todos los equilibrios anteriores hacia los productos finales.

Mecanismo de la reacción de esterificación esterificación 1º. Ataque nucleofílico del etanol al grupo carbonilo del cloruro de ácido O O

Cl

O2N

OCH2CH3

OCH2CH3 Cl H

H

O2N

2º. Expulsión del ión cloruro y formación del éster protonado O O O2N

OCH2CH3

OCH2CH3

H

Cl H

+

Cl

O2N

3º. Reacción ácido-base O

O OCH2CH3 H

OCH2CH3 +

Cl

O2N

+ H Cl

O2N

4º. Reacción ácido-base irreversible entre el HCl y la piridina

+

Cl

N

N piridina (base fuerte)

+

H Cl

cloruro de hidrógeno (ácido fuerte)

H cloruro de piridinio

anión cloruro

Los cloruros de ácido se obtienen mediante la reacción de los ácidos carboxílicos con cloruro de tionilo (SOCl2). A continuación se da el mecanismo de formación de los cloruros de ácido.

Síntesis Orgánica

9

Mecanismo de formación formación de clo cloruros ruros de ácido con SOCl2

O

Cl

C R

S O

O

O

O

C

S

R

O

Cl

Cl

R Cl

O

O

O

C

S

C

O

Cl

H

R

O

C

S

R

O

Cl

Cl

H

H

H

O

Cl

clorosulfito de acilo protonado

O S

Cl cloruro de ácido

HCl + O S O

Cl

+ O H

Síntesis de éteres y compuestos relacionados La desconexión de los éteres se efectúa en alguno de los dos enlaces CO: Desconexión de un éter R

O

R´

R

O

R´

éter Como resultado de la desconexión surge un sintón aniónico, el anión alcóxido y un sintón catiónico, un carbocatión. El equivalente sintético del anión alcóxido es el propio anión, que se genera por reacción del alcohol con una base adecuada. El equivalente sintético del carbocatión es un sustrato carbonado que contenga un buen grupo saliente (un tosilato, un mesilato o un haluro de alquilo).

sintón


RO

ROH (alcohol) , base

R´

R´X (X=OTs, OMs, Cl, Br, I)

Por ejemplo para el éter que se indica a continuación, el butil propil éter, la retrosíntesis sería:

Tema 1

10

Retrosíntesis Retrosíntesis del butil propil éter O

O

butil propil éter

La síntesis se efectuaría a partir del alcohol n -butílico, -butílico, mediante ionización al ión n -butóxido, -butóxido, seguida de reacción con el tosilato (o mesilato) de propilo o con un haluro de propilo. El mecanismo de la reacción de formación del éter tendría lugar bajo un proceso S N2. La ionización de los alcoholes en las reacciones de eterificación se lleva a cabo, usualmente, con NaH (hidruro sódico). Con esta base se genera hidrógeno y por tanto la reacción de ionización es irreversible de manera que el alcohol, con un equivalente de NaH, se convierte completamente en su base conjugada, el ión alcóxido. Después de la generación del alcóxido se añade el reactivo electrofílico para que tenga lugar la reacción S N2: Síntesis del butil propil éter: 1ª etapa: ionización del alcohol OH

+ NaH

n -butanol -butanol

THF THF

O

Na

+ H2

n -butóxido -butóxido sódico

2ª etapa: reacción S N2 O

Na

Br

O

+ NaBr

butil propil éter bromuro de propilo

La retrosíntesis del butil propil éter también se puede efectuar desconectando el otro enlace C-O. Esta vía de desconexión conduce al anión n -propóxido -propóxido y el catión n -butilo. -butilo. Retrosíntesis alternativa del butil propil éter O

O

La síntesis del butil propil éter basada en la desconexión anterior sería la siguiente:

Síntesis Orgánica

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1ª etapa: ionización del alcohol THF THF

OH + NaH

O

+ H2

Na

n -propanol -propanol

2º etapa: reacción S N 2 O

Na

Br bromuro de butilo

+ NaBr

O butil propil éter

La desconexión alternativa de los enlaces C-O en un éter no siempre es adecuada. Por ejemplo, supongamos la síntesis del metil fenil éter. Las dos desconexiones alternativas de cada uno de los enlaces C-O se indican a continuación: Retrosíntesis del fenil metil éter: desconexión 1 O

CH3

fenil metil éter

O

CH3

ion fenóxido

desconexión 2 O

CH3

OCH3 ion metóxido

fenil metil éter

Síntesis del fenil metil éter basada en la desconexión 1: La síntesis según la desconexión 1 no ofrece ninguna dificultad. Se efectuaría mediante ionización del fenol, seguida de reacción SN2 del ión fenóxido sobre un equivalente sintético del catión metilo, por ejemplo el yoduro de metilo (CH3I). Como los fenoles son mucho más ácidos que los alcoholes se pueden ionizar de manera cuantitativa con bases más débiles que el NaH, como el KOH:

Tema 1

12

1ª etapa: ionización del fenol OH

O K

MeOH

+ H 2O

+ KOH fenóxido de potasio

fenol 2ª etapa: reacción S N2 O K

O +

H3C

I

yoduro de metilo

CH3

+ KI

fenil metil éter

Síntesis del fenil metil meti l éter basada en la desconexión 2 La desconexión 2 no es una desconexión adecuada porque la síntesis basada en esta desconexión no funciona. El problema de la desconexión 2 es el sintón catiónico para el que no se encuentra un equivalente sintético adecuado. Se podría pensar en un haluro de fenilo, por ejemplo el bromuro de fenilo, como equivalente sintético para el sintón catiónico de la desconexión 2. Sin embargo la reacción SN2 entre el anión metóxido y el bromuro de fenilo no tiene lugar porque el grupo saliente está enlazado a un carbono con hibridación sp 2 y las reacciones S N2 sólo funcionan sobre carbonos con hibridación sp 3. 1ª etapa: ionización del metanol THF THF CH3 OH

+ NaH

CH3 O Na

+ H2

metanol 2ª etapa: la reacción S N2 entre el metóxido y el bromuro de fenilo no funciona Br CH3 O Na

+

no hay reacción

En algunos compuestos aromáticos se pueden efectuar reacciones de sustitución nucleofílica si el anillo aromático contiene grupos fuertemente electrón-atrayentes situados en posiciones orto o para con respecto al grupo saliente. Por ejemplo, el 2,4-dinitrobromobenceno puede reaccionar con metóxido sódico para dar lugar al correspondiente aril metil éter.

Síntesis Orgánica

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Ejemplo Ejempl o de reacción d e sustitución sustitución nucleofíl nucleofíliica en un u n anil an illo lo ar a romático NO2

NO2

Br CH3 O Na

SNuAr

CH3

+

O + NaBr

NO2

NO2

2,4-dinitrobromobenceno

En este caso la sustitución del del bromuro por el metóxido metóxido no tiene lugar según el mecanismo S N2 sino a través de un mecanismo de sustitución nucleofílica aromática (S NuAr). Este mecanismo consta de dos etapas. La primera es una etapa lenta, en la que el nucleófilo, en este caso el ión metóxido, ataca al carbono que soporta el grupo saliente. A diferencia de lo que ocurre en una reacción S N2, en una S NuAr no se produce la expulsión concomitante del grupo saliente con el ataque del nucleófilo. El ataque del nucleófilo destruye, momentáneamente, la aromaticidad del anillo colocando una carga negativa que puede estabilizarse por deslocalización electrónica. Los grupos nitro, fuertemente electrón-atrayentes situados en posiciones orto y para , ayudan a la deslocalización de la carga negativa y contribuyen a la estabilización del intermedio de la reacción. En la segunda etapa del proceso se expulsa el ión bromuro y se recupera la aromaticidad del anillo.

Mecanismo de la reacción de Sustitución Nucleófilica Aromática 1º. Ataque nucleofílico del metóxido al anillo aromático CH3O

CH3O

Br

Br

NO2

CH3O

O N

Br

N O

CH3O

O

Br NO2

O etc

lenta NO2

NO2

NO2

O

N O

2º. Expulsión de bromuro y recuperación de la aromaticidad CH3O

OCH3

Br NO2

NO2

NO2 rápida

+

Br

NO2

En ausencia de los grupos nitro (caso del bromuro de fenilo) la carga negativa que se genera en el ataque del ión metóxido no puede estabilizarse adecuadamente adecuadamente y la reacción no funciona.

Síntesis Orgánica

1

Tema 2.- Desconexiones de dos grupos C-X. Compuestos 1,1difuncionalizados: acetales y α -hidroxiácidos (concepto de IGF). Compuestos 1,2-difuncionalizados: alcoholes y compuestos carbonílicos. Compuestos 1,3difuncionalizados. Sintones con inversión de polaridad. Quimioselectividad. Compuestos 1,1 1,1-difuncionalizados: -difuncionalizados: acetales y α -hidroxiácidos Los acetales son compuestos que se caracterizan por poseer cuatro enlaces C-O, lo que podría llevar, en primera instancia, a efectuar una desconexión de los acetales como si fuesen una clase particular de éteres. Sin embargo, los acetales también se caracterizan por la presencia de un átomo de carbono unido simultáneamente a dos átomos de oxígeno. Este átomo de carbono se denomina carbono acetálico y es la guía adecuada para efectuar una desconexión correcta de los acetales. Por tanto, para el análisis de los acetales se debe localizar en primer lugar el carbono acetálico y proceder a la desconexión tal y como se indica a continuación:

Desconexión de un acetal carbono acetálico OR´ OR´

R

C O

C R

acetal

H OR´

R

OR´ OR´

R

aldehído o cetona

H OR´

alcohol

La desconexión de un acetal lleva a un compuesto carbonílico (un aldehído o una cetona) y a dos moléculas de un alcohol. A este tipo de desconexión se le conoce como desconexión 1,1-difuncionalizada porque los dos enlaces C-O se desconectan en el mismo átomo de carbono. Los acetales se obtienen por reacción del correspondiente compuesto carbonílico con un exceso del alcohol en presencia de un catalizador ácido (AH). El primer paso del mecanismo de acetalización es una adición nucleofílica del alcohol al grupo carbonilo. Esta adición está catalizada por ácidos. El catalizador ácido protona al grupo carbonilo y el alcohol, que es un nucleófilo débil, ataca al grupo carbonilo que se encuentra activado por el efecto de la protonación. La pérdida de un protón del intermedio cargado positivamente origina un hemiacetal. Como se puede apreciar en el mecanismo que se da a continuación no hay consumo neto de ácido (A-H) en el proceso de formación del hemiacetal.

Tema 2

2

Mecanismo de formación de acetales 1º. Conversión del compuesto carbonílico en un hemiacetal H

O R

C

R H A

O R

R

C

+ A

R

H

H

O R

C

R

H A

H

O

O

C

R

R

C

H R

O R´

O C

+ HO R´

R

R

+ A

H H

O

O C R

R´

H + A

R

O R´

O

+

C R

R

H A

hemiacetal

Por lo general los hemiacetales son compuestos termodinámicamente inestables y, en presencia de un exceso del alcohol continúan reaccionando hasta convertirse en acetales. Este proceso se inicia con la protonación del hemiacetal, lo que genera un intermedio que fácilmente pierde agua formando un catión estabilizado por resonancia. El ataque nucleofílico del alcohol al catión seguida de desprotonación conducen al acetal. Como se puede apreciar, en los equilibrios de conversión del hemiacetal en acetal tampoco hay consumo neto de ácido (A-H).

Síntesis Orgánica

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Mecanismo de la formación de acetales 2º. Conversión del hemiacetal en acetal H H

R¨

O

O C

R

H +

R

A H R

H O

O

O

R´

R

R

R´

O

C

+ A

C

+ A

C

hemiacetal

H

R´

O

O

R

R

R´

C R

R

+ R

H2O + A

catión estabilizado por resonancia H R´ O A

+

R´ O

C R

R

+ R´

O H

O R´ C

R

+ A R

H R´ O

O R´ C

R

R

R´ O + A

O R´

C R R acetal

+

H A

La reacción de acetalización es una reacción de equilibrio. Los productos de la reacción son el acetal y agua. Para desplazar el equilibrio hacia la derecha y conseguir un rendimiento elevado de acetal se puede emplear un gran exceso de alguno de los reactivos (el compuesto carbonílico o el alcohol) o bien eliminar uno de los productos de la reacción (por ejemplo el agua) a medida que se va generando.

Tema 2

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A continuación se indica una retrosíntesis para el dimetilacetal del fenilacetaldehído. Retrosíntesis del dimetilacetal del fenilacetaldehído OCH3

H

1,1-diX

OCH3

O

fenilacetaldehido

HOCH3 + HOCH3

metanol

La síntesis se puede efectuar mediante la reacción del aldehído en MeOH en presencia de un catalizador ácido. El MeOH es el reactivo y también el disolvente del proceso. La reacción de acetalización es un proceso de equilibrio y el empleo de un gran exceso de uno de los reactivos (MeOH) provoca el desplazamiento de los equilibrios hacia los productos, con lo que el rendimiento del proceso aumenta notablemente. Como catalizador ácido para este tipo de procesos se suele emplear el ácido p -toluensulfónico, -toluensulfónico, abreviado como TsOH, porque es un ácido fuerte no nucleofílico: la base conjugada, el anión p toluensulfonato no es nucleofílico por tener la carga negativa muy deslocalizada entre los átomos de oxígeno. El proceso de síntesis se puede indicar de la siguiente forma: Síntesis del dimetilacetal del fenilacetaldehído H O

CH3OH TsOH (cat.)

OCH3 OCH3

+ H 2O

O TsOH = CH3

S O H ácido p-toluensulfónico O

Al escribir el MeOH encima de la flecha que simboliza la reacción se está indicando que el MeOH es, no sólo el reactivo, sino también disolvente del proceso.

Síntesis Orgánica

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Cianohidrinas y α -hidroxiácidos Otro tipo de compuestos 1,1-difuncionalizados son las denominadas cianohidrinas. Estos compuestos también se caracterizan, al igual que los acetales, por presentar dos hetereoátomos unidos al mismo átomo de carbono. Su desconexión es incluso más simple que la de los acetales pues sólo hay que desconectar el enlace C-CN, lo que conduce a un sintón catiónico y al anión cianuro: Desconexión de una cianohidrina CN

HO

HO C N

R

R

R

R

cianohidrina

El equivalente sintético del anión cianuro es el propio anión. El equivalente sintético del sintón catiónico es el correspondiente aldehído o cetona.

sintón


HO

O R

R

C N

R

R C N

Por ejemplo, el análisis de la cianohidrina de la ciclohexanona lleva al ión cianuro y a un sintón catiónico, cuyo equivalente sintético es la ciclohexanona: Retrosíntesis de la cianohidrina de la ciclohexanona OH CN

OH CN

Tema 2

6

La síntesis se lleva cabo haciendo reaccionar la ciclohexanona con HCN, que se genera in situ mediante la adición de HCl o H2SO4 a una mezcla que contiene el compuesto carbonílico y el cianuro sódico o potásico. Síntesis OH

O + KCN

H2SO4

CN

H2O

El mecanismo de la reacción de cianación implica la activación del grupo carbonilo mediante su protonación, seguida de ataque nucleofílico del ión cianuro al grupo carbonilo protonado. El equilibrio favorece la formación de la cianohidrina en los aldehídos y en la mayoría de las cetonas alifáticas.

Mecanismo de la formación de cianohidrinas O

O H

+ HCN

C N

OH

O H

CN

C N

Los α -hidroxiácidos son también otro tipo de compuestos 1,1difuncionalizados. Su desconexión conduce al mismo sintón catiónico anterior y a un sintón nucleofílico, cuyo equivalente sintético es el ión cianuro.

Desconexión de un α -hidroxiácido O

O

HO

HO

C

OH R

R

α-hidroxiácido

R

R

OH

Síntesis Orgánica

7

sintón


HO

O R

R

R

R

O C

C N OH

Por ejemplo, el análisis del ácido α -hidroxiciclohexanocarboxílico lleva a dos sintones cuyos equivalentes sintéticos son la ciclohexanona y el ión cianuro. Retrosíntesis Retrosíntesis del ácido áci do α -hidroxiciclohexanocarboxílico OH

OH

O C

COOH

OH

Síntesis La síntesis del α -hidroxiácido se efectúa en dos pasos. En el primero se obtiene la cianohidrina, y en el segundo se hidroliza el grupo nitrilo de la cianohidrina por reacción con agua en medio ácido. OH

O + KCN

H 2SO 4

OH H2O

CN

COOH

H+

H2O cianohidrina

α-hidroxiácido

La reacción ajustada para la conversión de un nitrilo en un ácido carboxílico es la siguiente: O R C N +

2 H2O + A H

R

OH

+

+ -

NH4 A

El mecanismo del proceso de hidrólisis se da a continuación:

Tema 2

8

Mecanismo de la hidrólisis ácida de nitrilos R C N

R C N H +

+ H A H

H

N R C N H O

H

O

H

H

N H

H

N

R

O

O

O

O

H

H

H

O

N

R

H

O

H

H

R

O

O

H + NH 3

H

H

H

R

O

H

O H

H

R

H

H

R

H N

H

R

H

H

A

O H

O

+

NH3

R

O

H

+ NH4

La hidrólisis del grupo nitrilo también se puede efectuar en medio básico, usualmente mediante calentamiento del nitrilo a reflujo en etanol acuoso en presencia de KOH o de NaOH. La reacción ajustada para la hidrólisis básica de nitrilos se indica a continuación:

R C N

+

2 H2O

KOH

+ RCOO NH4 (carboxilato amónico) (1)

Si lo que se desea es el ácido carboxílico se lleva a cabo una acidificación de la mezcla básica de reacción:

+ RCOO NH4

+

(carboxilato amónico)

HCl

RCOOH +

+ NH4 Cl (2)

(ácido carboxílico)

Como se puede apreciar en la reacción ajustada (1), el proceso de hidrólisis básica de nitrilos no implica consumo neto de base. Sin embargo, la especie que provoca los ataques nucleofílicos no es el agua sino el anión hidróxido, tal y como se pone de manifiesto en el siguiente mecanismo:

Síntesis Orgánica

9

Mecanismo de la hidrólisis básica de nitrilos N R C N H O

H

R

O

K H

K

N R

N H + H O H

O

H H

R H O

O

O

H

O H

K

H

K

N

R

H N

H + H O H

O

R

O

H + KOH

O

O

H

H H

+ KOH

K

N

R

O

H

R

H

N

H

K

H N

R

O

H O

R

O

H

H +

N

H

H

O H O

O R

O

H

H +

N

H

H base fuerte

R

H O

+ H N H H ácido débil

Tema 2

10

Compuestos 1,2-difuncionalizados: alcoholes Los alcoholes 1,2-difuncionalizados presentan, en la posición relativa 2 con respecto al grupo hidroxilo, un heteroátomo o función. Su análisis se indica a continuación. Desconexión de un alcohol 1,2-difuncionalizado 1,2-diX

1

X 2

1

X

OH

2

OH

El equivalente sintético del sintón catiónico es un epóxido:


sintón OH

O epóxido

Por ejemplo, el hidroxiéter que se indica a continuación se puede desconectar a un sintón aniónico (un alcóxido) y a un sintón catiónico del siguiente modo: Retrosíntesis de un hidroxiéter 1,2-difuncionalizado OH

OH

1,2-diX

O

O

El equivalente sintético del sintón aniónico es el propio anión propóxido. El equivalente sintético del sintón catiónico tiene que ser un compuesto oxiránico.


sintón O

H

O epóxido

Síntesis Orgánica

11

La síntesis se puede llevara acabo del siguiente modo: En primer lugar el propanol, disuelto en tetrahidrofurano seco (THF), se convierte en su base conjugada por reacción con hidruro sódico (NaH). Cuando cesa el desprendimiento de hidrógeno se añade el epóxido a la disolución que contiene el anión alcóxido para que tenga lugar la reacción SN2. Después de un periodo de tiempo adecuado, se añade una disolución acuosa ligeramente ácida para que se produzca la neutralización de todas las bases presentes en la mezcla de reacción: 1ª etapa: ionización del alcohol OH

+

THF THF

NaH

n -propanol -propanol

O Na

+ H2

n -propóxido -propóxido sódico

2ª etapa: ataque S N2 regioselectivo del anión alcóxido alcóxido al epóxido O

O

O Na

Na

O

3ª etapa: hidrólisis ácida de la mezcla de reacción O O

Na

O + H3O

O

H + Na

+ H 2O

La etapa clave del proceso es la segunda. En esta etapa se produce el ataque nucleofílico del anión sobre el anillo oxiránico. Esta reacción sigue un mecanismo SN2 y en consecuencia el nucleófilo atacará al anillo epoxídico en el carbono que presente un menor impedimento estérico. El ataque del nucleófilo es regioselectivo porque el reactivo ataca preferentemente una región o zona del sustrato. La tercera etapa del proceso implica una hidrólisis ácida de la mezcla de reacción. Como lo que se quiere obtener es el alcohol, se añade a la mezcla básica de reacción una disolución acuosa ligeramente ácida. De este modo se neutralizan todas las bases, incluido el alcóxido que se ha generado en el proceso de apertura del anillo oxiránico. Desde el punto de vista experimental siempre hay que efectuar esta etapa aunque a menudo no se indique en la propuesta sintética.

Tema 2

12

Compuestos 1,2 1,2-difuncionalizados: -difuncionalizados: compuestos carbonílicos Los compuestos carbonílicos 1,2-difuncionalizados se desconectan del modo que se indica a continuación:

Desconexión de un compuesto carbonílico 1,2-difuncionalizado O X 2

1

O

1,2-diX X

R

2

1

R

La desconexión anterior genera un sintón catiónico que presenta una polaridad positiva en el carbono α respecto al grupo carbonilo (carbono 2). Para que la polaridad del carbono C-2 sea positiva se necesita un reactivo que contenga un grupo electronegativo enlazado a este carbono. Además, el grupo electrón-atrayente electrón-atrayente tiene que ser un un buen grupo saliente. Estas condiciones las cumplen los compuestos α -halocarbonílicos. El equivalente sintético de estos sintones catiónicos se indica a continuación.


sintón

O

O Br 2

1

R

2

1

R

compuesto α-halocarbonílico

En el siguiente ejemplo se analiza un compuesto carbonílico 1,2difuncionalizado: Retrosíntesis Retrosíntesis de un compuesto carbonílico 1,2-dfuncionalizado 1,2-dfuncionalizado O

O

H N

1,2-diX

H CH2

N

Los equivalentes sintéticos de los dos sintones que surgen de la desconexión son los siguientes:

Síntesis Orgánica

13

sintón


O

O Br

CH2

H N

H2N

Por tanto, la síntesis se efectuaría mediante la reacción entre la α bromoacetofenona y la anilina: Síntesis O H2N

α-bromoacetofenona

O

H

O Br

H

+

Br

anilina O

H

H N

N H

N

SN 2

+

Br

+ HBr

Las α -halogenocetonas se preparan por reacción de las cetonas con bromo molecular en medio ácido. Por ejemplo, la α -bromoacetofenona se puede obtener por reacción de la acetofenona con bromo en ácido acético. El mecanismo de la halogenación en medio ácido se inicia con la enolización de la cetona.

Tema 2

14

Paso 1: enolización OH

O CH3

CH2 H

+ AcOH

OH

+ AcO

OH

CH2 H

CH2

+ AcO

+ AcOH

enol

El segundo paso del proceso consiste en el ataque nucleofílico del enol a la molécula de halógeno, lo que origina en última instancia la α -bromocetona Paso 2: halogenación del enol OH

OH CH2

Br

CH2 Br

Br

+

Br

enol

O H CH2Br

O +

Br

CH2Br

+ H Br

α-bromoacetofenona La reacción de halogenación de la cetona anterior es sintéticamente útil porque la cetona sólo puede enolizarse en una dirección y en consecuencia sólo se obtiene una α -bromocetona. En general, esta reacción de halogenación es adecuada para cetonas simétricas y para cetonas que sólo pueden enolizarse en una dirección. A continuación se indican algunas cetonas adecuadas para el proceso de halogenación, así como el correspondiente producto de la reacción.

Síntesis Orgánica

15

O R

O

Br2, AcOH

R

R

R Br O

O R

R

Br2, AcOH Br

O

O

Br2, AcOH

R

R Br

A diferencia de las cetonas, los aldehídos no suelen dar buenos rendimientos en los productos de α -halogenación porque se oxidan con facilidad a ácidos carboxílicos. O R

O H

+

X2

+

H 2O

R

aldehído

OH

+

2 H X

ácido carboxílico

Los ácidos carboxílicos se pueden halogenar en la posición α , y por tanto se pueden convertir en α -bromoácidos o α -cloroácidos, mediante reacción con fósforo rojo y bromo (o cloro). Esta reacción se conoce con el nombre de reacción de halogenación de Hell-Volhard-Zelinsky y consiste en tratar el ácido carboxílico con una mezcla de fósforo rojo y bromo (o cloro), lo que genera un bromuro de α -bromoacilo (o cloruro de α -cloroacilo), seguida de hidrólisis al α -bromoácido (o α -cloroácido).

Método para la halogenación de ácidos carboxílicos O

O RCH2

P, Br2

C

RCH

OH

O H2O

C Br

Br ácido carboxílico

bromuro de α-bromoacilo

RCH

C OH

Br ácido 2-bromocarboxílico

Tema 2

16

El mecanismo que explica la formación del bromuro de α -bromoacilo es el siguiente: La mezcla de fósforo y bromo contiene algo de tribromuro de fósforo que convierte al ácido carboxílico en el correspondiente bromuro de ácido P +

3/2 Br2

PBr3

O RCH2

O PBr3

C

RCH2

OH

C Br

bromuro de ácido

ácido carboxílico

Los ácidos, al contrario que los aldehídos y las cetonas, tienen tienen muy poca poca tendencia a enolizarse, sin embargo los bromuros de ácido (o los cloruros de ácido) se enolizan con cierta facilidad, de manera que la forma enólica del bromuro de ácido ataca al halógeno dando lugar bromuro de α -bromoacilo.

forma enólica O RCH2

O

OH

C

RCH

Br

RCH

C Br

C Br

+

H Br

Br

bromuro de ácido bromuro de α − bromoacilo

Br Br

La hidrólisis del bromuro de a-bromoacilo proporciona el α -bromoácido.

O

O RCH

C Br

+

Br

bromuro de α -bromoacilo

H 2O

RCH

C

OH + H Br

Br α-bromo ácido

Síntesis Orgánica

17

Compuestos 1,3-difuncionalizados El grupo carbonilo es una función de importancia capital en síntesis orgánica. En este grupo, el átomo de carbono presenta hibridación sp 2 y está enlazado a tres átomos mediante tres enlaces σ coplanares separados entre sí 120°° . El orbital p no 120 p no hibridizado se solapa con un orbital del átomo de oxígeno formando un enlace π .

R

C

120o

R

O

120o

estructura orbitálica del grupo carbonilo

Los electrones π del grupo carbonilo son atraídos con intensidad hacia el átomo de oxígeno provocando que las cetonas y los aldehídos presenten momentos dipolares mayores incluso que los de los halogenuros de alquilo (RX) o los éteres (R-O-R). El grupo carbonilo está por tanto fuertemente polarizado y esta distribución desigual de los electrones π se pone de manifiesto en las estructuras resonantes que describen el híbrido de resonancia:

R

R C R

C

O

I

R

O

II

estructuras resonantes del grupo carbonilo

Aunque la estructura resonante I es más importante que la II, porque implica más enlaces y menor separación de cargas, la contribución de la estructura resonante II al híbrido de resonancia es evidente por los grandes momentos dipolares de las cetonas y de los aldehídos y pone de manifiesto que el carbono del grupo carbonilo es deficitario deficitar io en electrones. La polarización del grupo carbonilo es la que explica la reactividad de los aldehídos y las cetonas. El átomo de carbono, con carga positiva en la estructura resonante II, actúa como electrófilo. Este átomo de carbono electrofílico presenta hibridación sp 2 y es plano, y por tanto está relativamente

Tema 2

18

libre de impedimento estérico y abierto al ataque desde ambos lados del doble enlace C=O. Cuando un nucleófilo ataca al grupo carbonilo los electrones del enlace π son desplazados hacia el átomo de oxígeno y el átomo de carbono cambia su hibridación de sp 2 a sp 3. El producto de la reacción es un anión alcóxido que puede protonarse para dar lugar a un alcohol, que es el producto final del proceso de la adición nucleofílica. Mecanismo general del proceso de adición nucleofílica al grupo carbonilo Nuc Nu c Nuc Nu c R

C

δ+ δ−

O

C

R

R

Nuc Nu c

R

H A

O

C

R R

alcóxido

H O

+ A

alcohol

Al mecanismo general anterior se le conoce con el nombre de adición directa al directa al grupo carbonilo o adición 1,2 . Si un grupo carbonilo se encuentra conjugado con un doble, o triple enlace, puede presentar una nueva pauta de comportamiento. A continuación se indican las estructuras resonantes de un grupo carbonilo α,β -insaturado.

O

H H

O

H R

H

R H

H

I

O

H H

R H

II

III

estructuras resonanantes de un compuesto carbonílico α , β -insaturado

La primera estructura resonante es la más importante porque no implica separación de cargas y además los átomos de carbono y de oxígeno tienen los octetes completos. La estructura resonante II es la que pone de manifiesto la polarización del enlace C=O y la electrofilia del carbono carbonílico. La estructura resonante III es tan importante como la II y en ella el carbono en la posición β presenta una carga positiva. El híbrido de resonancia de un grupo carbonilo α,β -insaturado será una mezcla de las tres estructuras resonantes, aunque con una contribución mayor de la primera de ellas. No obstante, las estructuras resonantes II y III indican que hay en la estructura dos átomos de carbono con un importante déficit de densidad electrónica y por tanto estos átomos serán los que resultarán atacados por las especies nucleofílicas.

Síntesis Orgánica

19

Las alternativas de ataque que se le presentan a un nucleófilo frente a un grupo carbonilo α,β -insaturado son las dos siguientes. Reacción de adición 1,2 Cuando el ataque se produce en el átomo de carbono carbonílico, la protonación del oxígeno conduce a un producto en el que el nucleófilo y el protón se han agregado a átomos adyacentes. A esta adición se le llama a adición 1,2 o 1,2 o adición directa . Reacción de adición 1,2 H O

H

O

H Nu

H

R

H

Nu

H

H

Nu

2

H

R

H

O1

H

R

H

protonación en el alcóxido

ataque en el carbonilo

Reacción de adición 1,4 Cuando el ataque del nucleófilo se efectúa en el carbono β se produce un desplazamiento de la densidad electrónica hacia los átomos de carbono contiguos generándose un anión enolato. La protonación del oxígeno del enolato lleva a un enol. Como el átomo de carbono atacado por el nucleófilo es el cuarto átomo contando a partir del átomo de oxígeno a esta adición se le llama adición 1,4 o 1,4 o adición conjugada . La forma enólica que se genera en la adición conjugada se equilibra rápidamente con la forma carbonílica, que es más estable. El resultado neto de la adición 1,4 es la adición del nucleófilo y de un átomo de hidrógeno al doble enlace que estaba conjugado conjugado con el grupo carbonilo. carbonilo .

Reacción de adición 1,4 H O

H Nu

H

Nu R

H ataque en el carbono β

O

H

H H H

R

protonación del enolato

Nu H

O1

H 4

2

3

H enol

R

Nu H

O

H

R H

H

ceto

Las adiciones conjugadas no son exclusivas de los compuestos carbonílicos α,β -insaturados. Los dobles enlaces conjugados con grupos ciano (CN) o nitro (NO2) también experimentan reacciones de adición 1,4:

Tema 2

20

adición conjugada a un nitrilo α , β-insaturado H H2C

CH

C N

Nu-H

Nu CH2 CH

C N

adición conjugada a un nitrocompuesto α , β-insaturado H H2C

CH

NO2

Nu-H

Nu CH2 CH

NO2

Los compuestos 1,3-difuncionalizados se tienen que desconectar en el nivel de oxidación de grupo carbonilo (o grupo ciano o nitro). La desconexión de un compuesto compuesto 1,3-difuncionalizado 1,3 -difuncionalizado se indica a continuación:

Desconexión de un compuesto carbonílico 1,3-difuncionalizado O

3

X

2

1

O

1,3-diX X

R

3 2

1

R

El equivalente sintético del sintón catiónico que resulta de la desconexión es el compuesto carbonílico α,β -insaturado.


sintón

O

O 2

1

β R

α

R

α,β-insaturado compuesto carbonílico α,β-insaturado

A continuación se indica la retrosíntesis de un bromoacetal 1,3difuncionalizado:

Síntesis Orgánica

21

Retrosíntesis de un bromoacetal 1,3-difuncionalizado HO O Br

1,1-diX Br

O

O

3 2

acetal

O

HO H

1

Br

H

1,3-diX

La primera desconexión se efectúa sobre la función acetálica y desvela un bromoaldehído y un diol (etilenglicol). El bromoaldehído es un compuesto 1,3difuncionalizado y se puede desconectar mediante la estrategia 1,3-diX porque el nivel de oxidación en el carbono unido al oxígeno es adecuado. La desconexión proporciona un sintón aniónico, el ión bromuro, y un sintón catiónico cuyo equivalente sintetico es el correspondiente aldehído α,β insaturado.

sintón

equivalente sintético O

O

H

H

La síntesis del compuesto sería: O

O HBr +

Br

H

HO

H

O

OH

TsOH

Br

O

Otro ejemplo de síntesis de un compuesto 1,3-difuncionalizado es la del aminoéter que se indica a continuación.

Retrosíntesis de un aminoéter 1,3-difuncionalizado 2

O 3

NH2 1

IGF IGF

2

O 3

1,3-diX

1

C

N

O

C

N

nitrilo éter

El aminoéter es un compuesto 1,3-difuncionalizado pero la desconexión de los enlaces no se puede efectuar en el nivel de oxidación de amina. El grupo

Tema 2

22

amino se puede obtener mediante diversas metodologías sintéticas. Una de ellas consiste en la hidrogenación de las funciones nitrilo: nitr ilo:

Síntesis de una amina primaria por hidrogenación de un nitrilo R C N

H2 catalizador

R CH2

NH2

(La síntesis de aminas se verá con más detalle en e n el tema 3).

Por tanto, antes de efectuar cualquier desconexión sobre el amino éter 1,3-difuncionalizado se procede a lleva a cabo una estrategia retrosintética que consiste en la interconversión del grupo funcional amino en el grupo funcional nitrilo. Esta operación se denomina abreviadamente IGF = Interconversión de Grupo Funcional. El nitrilo éter resultante de la operación IGF ya se puede analizar mediante la estrategia de desconexión de los compuestos 1,3difuncionalizad difunci onalizados. os. La desconexión desc onexión conduce co nduce a un sintón sintón alcóxido alcóxido y a un un sintón catiónico cuyo equivalente sintético es el acrilonitrilo acrilonitril o (CH2=CHCN). La síntesis del compuesto se formularía del siguiente modo: Síntesis OH

1º NaH 2º CH2=CHCN

O

C

N

H2 catalizador

O

NH2

Síntesis Orgánica

23

Sintones con inversión de polaridad A continuación se tabulan los sintones carbonados que han aparecido hasta el momento, junto con sus correspondientes equivalentes sintéticos y la relación funcional que los genera. Relación funcional 1,1

Sintón

Equivalente sintético

OH

R R 1

O

R

R aldehído o cetona

1,2

OH

O

R R epóxido

2 1,2

O

O R

3 1,3

O

R α -halogenocetona o α -halogenoácido -halogenoácido o α -halogenoéster O

R

4

Hal

R compuestos carbonílicos α , β -insaturados

Los sintones 1 y 4 se denominan sintones naturales o naturales o lógicos porque lógicos porque el carbono que soporta la carga positiva tiene la misma polaridad que su carbono análogo en el equivalente sintético. El sintón 3 se denomina sintón no natural o ilógico , porque la polaridad positiva que presenta este sintón en el carbono en α al carbonilo es opuesta a la que soportan los átomos de carbono en α de los aldehidos, de las cetonas, de los ácidos carboxílicos, de los ésteres y de las amidas. Los átomos de carbono en α al carbonilo se pueden convertir fácilmente en carbonos nucleofílicos mediante el proceso de enolización, tal y como se indica en el siguiente esquema:

Tema 2

24

Comportamiento nucleofílico de los compuestos carbonílicos O

O

H

H3C

R

H2C

ceto

O

E H2C

H R

enol

O

H

H O

E H

R

R

+

E R

carbono en α nucleofílico

Para invertir la polaridad natural del átomo de carbono α al carbonilo se tiene que enlazar éste a un átomo o grupo de átomos fuertemente electronegativos. Para conseguir esta inversión de polaridad se procede a la α halogenación de los compuestos carbonílicos. De esta forma el átomo nucleofílico pasa a ser un átomo electrofílico. O H3C

O δ− Br R δ+

R

carbono potencialmente nucleofílico

carbono electrofílico

Inversión de polaridad en el carbono α al grupo carbonilo O Nu

O

Br R

Br

+

Nu R

Síntesis Orgánica

25

Quimioselectividad Una reacción quimioselectiva es aquella en la que se consigue le reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro u otros grupos funcionales. Por ejemplo, cuando el 3-aminopropanol se hace reaccionar con un equivalente de anhidrido acético (Ac 2O) se obtiene mayoritariamente el compuesto resultante de la acetilación en el átomo de nitrógeno. O H2N

OH

+ C H3

O

O

H

O CH3

H3C

+ N

N

OH

+ N

O

+ CH3

O

H

La quimioselectividad de este proceso se explica por la mayor nucleofilia de los grupos amino en comparación con los grupos hidroxi. El ataque del grupo NH2 al anhidrido acético es más rápido que el ataque del grupo OH y por tanto el compuesto que se obtiene es el que contiene el átomo de nitrógeno acetilado. Las situaciones en las que se pueden presentar problemas de quimioselectividad son:

a) Cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales de diferente reactividad. En estos casos el grupo funcional más reactivo es el que reacciona preferentemente, como en el caso anterior. b) Cuando el compuesto presenta un grupo funcional que puede reaccionar más de una vez. Este problema de quimioselectividad se plantea en la síntesis de aminas. Por ejemplo, la reacción de N-alquilación SN2 de una amina primaria podría, a priori , ser un método adecuado para la obtención de aminas secundarias. En la práctica, este procedimiento no es muy aconsejable porque la amina secundaria, que se va generando en la reacción, compite con la amina primaria en el ataque a la especie electrofílica. Como la amina secundaria es más nucleofílica que la primaria se va formando amina terciaria, ésta a su vez compite con su amina progenitora y con la amina primaria en el ataque al electrófilo, dando lugar a una sal de amonio. El resultado del proceso es una mezcla de aminas y de sales de amonio y en consecuencia el método carece de utilidad sintética. mezcla de aminas y de sales de amonio en la reacción de N-alquilación de una amina primaria H R

N

H

CH 3-I H

amina primaria

R

N

CH3

CH 3-I CH3

amina secundaria

R

N

CH3

amina terciaria

CH3

CH3-I R

N

CH3

CH3

sal de amonio

Tema 2

26

c) cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales idénticos y se quiere conseguir la reacción de uno sólo de ellos En estos casos se pueden conseguir algunas reacciones quimioselectivas empleando 1 equivalente del reactivo. Por ejemplo, el diol simétrico que se describe a continuación se puede monoalquilar con un rendimiento aceptable empleando, en el proceso de ionización, 1 equivalente de sodio metálico disuelto en xileno (dimetilbenceno) y añadiendo a continuación el reactivo electrofílico.

Br

1 equiv. Na HO

OH

xileno

O Na

HO

HO

O

d) cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales de diferente reactividad y se quiere conseguir la reacción preferente del menos reactivo Por ejemplo, no es posible conseguir la reducción quimioselectiva del grupo éster, en el cetoéster que se indica a continuación, porque cualquier reductor que se emplee reducirá antes al grupo carbonilo de la cetona, porque es más reactivo que el grupo carbonilo del éster.

O

O

? OEt

O OH

Este tipo de problemas de quimioselectividad se resuelven con la utilización de grupos protectores (tema 4).

Síntesis Orgánica

1

Tema 3 .- Síntesis de aminas. Aminas primarias: Quimioselectividad. Reactivos para el sintón NH2-. Una amina se puede analizar como un compuesto C-X. Una desconexión análoga ya se ha visto en el tema 1 al tratar el análisis de los éteres. A continuación, se indica la retrosíntesis de N-alquil,N-metilamina que conduce a un sintón nitrogenado aniónico y a un sintón carbonado catiónico (el carbocatión metilo).

Desconexión de una amina C-N

R

R

N CH3

N

H

CH3

H

Los equivalentes sintéticos de los dos sintones que surgen en la desconexión podrían ser la propia amina RNH 2 y el yoduro de metilo CH3I. La síntesis se debería efectuar por reacción SN2 entre el nucleófilo (la amina) y la especie electrofílica (el yoduro de metilo). El problema de esta síntesis reside en la falta de quimioselectividad del proceso. Cuando la amina primaria ataque al yoduro de metilo se formará una amina secundaria, que es más nucleofílica que la amina primaria. La amina secundaria competirá con la amina primaria en el ataque al yoduro de metilo y formará una amina terciaria, que a su vez atacará al CH3I y formará una sal de amonio. El resultado de la reacción será una mezcla de aminas y de la sal de amonio sin interés preparativo. Síntesis: R N H

CH3-I R

H

amina primaria

N CH3

CH3-I

H

amina secundaria

R N CH3

CH3-I

H3C

amina terciaria

CH3 R

N CH3 I H3C

sal de amonio

La reacción de N-alquilación de las aminas con haluros de alquilo se puede utilizar en aquellos casos en los que el producto de la reacción sea menos reactivo que el producto de partida, ya sea por efectos estéricos, electrónicos, o porque la reacción es intramolecular. Los tres casos que se dan a continuación son ejemplos en los que la síntesis de la amina transcurre con éxito debido a la quimioselectividad que provoca el impedimento estérico, la disminución de la densidad electrónica o la reacción intramolecular

Tema 3

2

a) Quimioselectividad debida al impedimento estérico. La reacción entre la N-t N-t -butil,N-fenilamina -butil,N-fenilamina y la bromoacetofenona es quimioselectiva debida al efecto estérico que se acumula sobre el átomo de nitrógeno.

O

CH3 Br

+ CH 3

O

H3C

N CH3 H

amina secundaria

N

CH3 CH3

amina terciaria

Este efecto estérico, que afecta al par de electrones solitario del nitrógeno, se aprecia aprecia en la conformación conformación de mínima energía energía de la amina terciaria cuya síntesis se acaba de comentar:

Representación de mímina energía de la amina terciaria N=azul oscuro Oxígeno=rojo Hidrógeno=azul claro Carbono=gris En rosa el par electrónico solitario del nitrógeno ni trógeno

Como se puede ver en la representación molecular, el par electrónico libre del átomo de nitrógeno está estéricamente bloqueado por la presencia de los grupos voluminosos, como el grupo t- butilo, butilo, que se encuentran enlazados al nitrógeno.

Síntesis Orgánica

3

b) Quimioselectividad debida al efecto electrónico. La reacción de N-alquilación de la isopropilamina con el bromoacetato de etilo es quimioselectiva. Esto se explica por el efecto electrón-atrayente que ejerce la parte de éster. En el producto de la reacción el átomo de nitrógeno experimenta una disminución de su densidad electrónica debido al efecto inductivo electrón-atrayente que ejerce el grupo éster. Esta retirada de densidad electrónica provoca una disminución de la nucleofilia del átomo de nitrógeno, lo cual imposibilita una segunda reacción de N-alquilación.

Quimioselectividad debido al efecto electrón-atrayente del grupo éster H NH2

+

Br

N

COOEt

COOEt

+ HBr

c) quimioselectividad en una reacción intramolecular La reacción que se indica indi ca a continuación cont inuación es un ejemplo ejemplo de una una reacción reacción de N-alquilación intramolecular. Este tipo de reacciones permiten la obtención de compuestos cíclicos. N-alquilación intramolecular SN2 MsO

H2N

(intramolecular)

+ MsOH N H

Las reacciones intramoleculares que generan ciclos de cinco o seis eslabones son más rápidas que las correspondientes reacciones intermoleculares. El carbono electrofílico, que soporta al grupo saliente mesilato en la reacción anterior (MsO-), resulta atacado rápidamente por el grupo amino desde dentro de la estructura (ataque intramolecular) sin que el ataque del grupo amino de otra molécula externa tenga tiempo de producirse.

Tema 3

4

Síntesis de aminas mediante métodos reductivos a) Síntesis de aminas por reducción de amidas. El problema de quimioselectividad que se presenta en la síntesis de aminas se resuelve empleando reactivos electrofílicos que, al contrario que los haluros de alquilo, originen productos que no reaccionen con las aminas. Los electrófilos alternativos a los haluros de alquilo son los haluros de acilo, los aldehídos y las cetonas. Cuando una amina reacciona con un cloruro de ácido se obtiene una amida. O

H R N

+ R 1

H

O base

Cl

R1

N

H

R

amina

amida

Al contrario que una amina, una amida no es nucleofílica en el átomo de nitrógeno debido a la resonancia con el grupo carbonilo.

O R1

O NHR NH R

R1

NHR NH R

estructuras resonantes de una amida

Por tanto, la reacción de N-acilación no presenta problemas de quimioselectividad porque, al contrario que la N-alquilación, la N-acilación origina un producto que es menos reactivo que la amina de partida. La amida obtenida en el proceso de N-acilación se reduce con LiAlH 4 para convertirla en amina.:

Síntesis quimioselectiva de aminas mediante N-acilación/reducción N-acilación/reducción O H R N H

+ R 1

amina primaria

O Cl

base

R1

N H

amida

R

LiAlH4

R1

N

R

H

amina secundaria

Síntesis Orgánica

5

Un mecanismo que explica la reducción de amidas a aminas se indica a continuación. Este mecanismo se inicia con la reacción ácido-base entre la amida y el LiAlH4. Este proceso provoca el desprendimiento de hidrógeno y la formación de AlH3 y la base conjugada de la amida. El AlH3 es un ácido de Lewis fuerte y se compleja con uno de los pares electrónicos libres del oxígeno carbonílico. Esta complejación provoca un aumento de la reactividad del doble enlace C=N que es atacado nucleofílicamente por el anión hidruro que libera el LiAlH4. El intermedio tetrahédrico que resulta de esta reacción regenera el doble enlace C=N con expulsión concomitante de Li2AlH3O y formación de una imina. que genera la base conjugada de la amida y adición de hidruro al átomo de carbono carbonílico de la sal de amida, va seguida de la pérdida del átomo de oxígeno en forma de óxido de aluminio y de la formación de una imina: H O R1

H H

N R

+

H

H

H O Al H R

H Al H Li H

amida

Li

N

R1

H H O Al H R1

R1

Li

N

H

O AlH3 Li N R H

R H H Al H Li H

H

AlH3 R1

+ Li

N R

Li AlH3

O Al H Li H

imina

La imina resultante resulta atacada por el LiAlH4 y se reduce rápidamente a la amina: H

H

AlH3

R1

R1

N R

H N

AlH3 Li

R

H

AlH3

H Al H Li H

H

H R1

H N R

AlH3 Li

+ H2O

R1

H N R

H

amina

Tema 3

6

b) Síntesis de aminas por reducción de iminas. Las iminas son los productos de condensación entre los aldehídos o cetonas y las aminas O

N

H

R1

+

R2

R

N

R1

H amina

aldehido o cetona

R3 R2

+ H 2O

imina

Las iminas se pueden reducir a aminas por reacción con dadores de hidruro del tipo del LiAlH4 o NaBH3CN (cianoborohidruro de sodio). Este último reactivo tiene la ventaja de ser un dador de hidruro que es relativamente estable en medio ácido acuoso. En estas condiciones la imina se encuentra parcialmente protonada en el átomo de nitrógeno en forma de sal de imonio. La adición de hidruro al doble enlace C=N de la sal de imonio es mucho más rápida que al doble enlace C=N de una imina debido a la mayor polarización del enlace. Mecanismo para la reducción de iminas iminas con c on NaBH 3CN en medio ácido ácido R3

N R1

N + H

R2

R1

imina

R2

H

R3

H

H

N R1

R2

sal de imonio

R3

H

R3

H

N

B

CN

H

Na

R1

R2 H

amina

El doble enlace C=N de las iminas también se puede reducir mediante un proceso de hidrogenación análogo al de la hidrogenación de los enlaces dobles C=C. A menudo, la conversión se efectúa mezclando la amina y el compuesto carbonílico en una atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador de hidrogenación. En estas condiciones de reacción, la imina que se va generando resulta resulta hidrogenada hidrogen ada in situ a situ a la amina.

Síntesis Orgánica

7

R3

O R1

R2

+

aldehido o cetona

R

H

N

H

H2

N R1

H amina

R2

R3 N

R1

catali.

R2 H

imina

amina

A continuación se indican ejemplos de síntesis de aminas mediante la aplicación de los métodos acabados de comentar. El primero de ellos es la síntesis de la isopropil(1-metilbutil)amina, cuya retrosíntesis se indica a continuación:

Retrosíntesis de una amina secundaria H

IGF

N

C-N

N

NH2

+ O

isopropil(1-metilbutil)amina

La retrosíntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del tipo IGF (interconversión de grupo funcional). En este paso la amina se interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el enlace C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina secundaria objetivo de la síntesis se convierte en una imina y ésta se desconecta a una amina primaria y a una cetona. Síntesis NH2

+

O

N imina

H2, cat

H N

( o NaBH 3CN)

La amina secundaria anterior también se podría haber analizado del siguiente modo:

Tema 3

8

Retrosíntesis alternativa H IGF IGF

N

C-N

N

O

+ H2N

Según el análisis anterior la síntesis sería:

O

+

H2N

H

H2, cat

N

N

( o NaBH 3CN)

imina

En el siguiente esquema se reúnen cuatro desconexiones alternativas que se pueden plantear para la síntesis de otra amina secundaria, la etil(isopentil)amina. C-N

N

O

H 2N

+

H imina

IGF

IGF

C-N

N

NH2

+

O

H

H imina

N IGF

H C-N

N

NH2

+

Cl

O amida

IGF

O

H N O amida

C-N

Cl O

+

H2N

Síntesis Orgánica

9

Síntesis de aminas primarias a) mediante reducción de iminas y oximas. Las aminas primarias (RNH2) constituyen un caso particular de aminas. Uno de los métodos que se acaban de explicar, el de la reducción de iminas, también se puede aplicar en la síntesis de aminas primarias. La amina que hay que emplear en estos casos es el amoníaco (NH 3). Como las iminas de amoníaco son inestables, las aminas primarias se obtienen mediante el método de reducción in situ de situ de las correspondientes iminas:

Síntesis de aminas primarias por hidrogenación de iminas de amoniaco R1

O +

R1

NH3

R2

H2, cat.

NH R2

R1

o NaBH3CN

NH2 R2

imina de amoníaco

Las aminas primarias ramificadas también se pueden obtener mediante la reducción de oximas.

Síntesis de aminas primarias por reducción de oximas R1

H

H

O

N O

+ R2

H

R1

N OH R2

hidroxilamina

H2, cat.

R1

o LiAlH 4

NH2 R2

oxima

Por otra parte, el método de reducción de amidas, que permite la síntesis de aminas secundarias, no es aplicable en la preparación de aminas primarias porque da bajos rendimientos: O

O R

Cl

+ NH 3

R

NH2

R

NH2

Tema 3

10

b) mediante reducción de nitrilos. La hidrogenación del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas primarias. Este es un método muy empleado en síntesis orgánica porque los nitrilos se pueden obtener fácilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo y una sal de cianuro.

Síntesis de aminas primarias por hidrogenación de nitrilos

R Br + KCN

SN2

H2, cat. R C

N

nitrilo

R o

CH2

NH2

LiAlH 4

c) mediante reducción de azidas. Las aminas primarias también se pueden obtener por reducción de azidas de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reacción SN2 entre haluros de alquilo y azida sódica (NaN3).

Síntesis de aminas primarias mediante la reducc ión de azidas de alquilo

Na

N N N

R Br

azida sódica

SN2

N N N R

+

azida de alquilo

H 2, cat.

N N N R o

LiAlH4

H2N R

amina primaria

NaBr

Síntesis Orgánica

11

Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos a) síntesis de Gabriel de aminas primarias. Reactivos para el sintón NH 2La desconexión de una amina primaria en el enlace C-N conduce a dos sintones, uno de los cuales es el anión amiduro (NH 2-).

Desconexión directa de una amina primaria H R

C-N

N

H R

N

H

amina primaria

H

anión amiduro

El anión amiduro tiene existencia real en forma de sales metálicas, como en el NaNH2 (amiduro sódico). Sin embargo, el anión amiduro no se emplea como equivalente sintético en la síntesis de aminas por dos motivos. Uno de ellos es el ya comentado de la falta de quimioselectividad del proceso. El otro inconveniente del anión amiduro es su elevada basicidad que le hace participar muy a menudo en reacciones de eliminación E2 y no en reacciones S N2. La síntesis de Gabriel es una metodología empleada en la síntesis de aminas primarias que emplea la ftalimida sódica o potásica como equivalente sintético del anión amiduro. Este anión se genera fácilmente por reacción de la ftalimida con hidróxido sódico o potásico. El anión ftalimida se hace reaccionar con un haluro de alquilo en una reacción SN2. El producto de la reacción es una N-alquilftalimida. La reacción se para en el proceso de monoalquilación porque la N-alquilftalimida resultante es muy poco nucleofílica y no puede atacar a un segundo equivalente de haluro de alquilo.

Síntesis de Gabriel de aminas primarias 1º. Formación de la ftalimida potásica O N H+ O

ftalimida

O KOH

N O ftalimida potásica

K

+ H2O

Tema 3

12

2º. Reacción S N2 entre el anión ftalimida y un haluro de alquilo O N

O R Br

K

SN2

N R

O

+ KBr

O

N-alquilftalimida 3º. Hidrazinólisis de la N-alquilftalimida O

O

NH

N R + H2N NH2

NH

hidrazina

O

+

H2N R

amina primaria O

a) síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter. Las aminas del tipo t -alquilNH -alquilNH2 no se pueden sintetizar mediante ninguno de los métodos descritos anteriormente. El análisis de este tipo de aminas se inicia con una etapa de IGF que conduce a una amida. Esta amida se puede obtener mediante la reacción de Ritter entre un alcohol terciario y acetonitrilo (CH3CN) en presencia de una cantidad catalítica de ácido.

Retrosíntesis de una N- t-alquilamina t-alquilamina primaria R1 R2 R3

IGF IGF NH2

R1 R2 R3

O N H

CH 3

Ritter

R1 R2

OH + CH3 C N

R3

El mecanismo de la reacción de Ritter se inicia con la protonación del alcohol y la subsiguiente deshidratación, lo que genera un carbocatión terciario. El carbocatión reacciona con el acetonitrilo y forma un intermedio que resulta atacado por el agua. El compuesto resultante es la forma forma azaenólica azaenólica de una acetamida que se tautomeriza a la forma carbonílica más estable.

Síntesis Orgánica

13

Mecanismo de la reacción de Ritter R1

R1

R2

+ H

OH

R2

R3

R1

H O

R3

R1

H

R2 H

+

O H

R3

R1 N C CH3

R2

R2

R3

N C CH3

R3 H O

R1 R2

H

N C CH 3

R3

H R1 R2

H

H R1

O N C CH3

R2

R3

O N C CH3 + H

R3

azaenol de la amida H R1

O

R2

R1

N C CH3

R2

R3

R3

azaenol de la amida

O N CH3

H

amida

La amina se obtiene finalmente por hidrólisis de la amida formada en la reacción de Ritter: R1 R2 R3

O N H

amida

R1 +

CH3

NaOH

R2

NH2

R3

amina

+

CH3 COONa

Síntesis Orgánica

1

Tema 4. Grupos protectores. Desconexiones de un grupo C-C. Síntesis de alcoholes. Reactivos para los sintones de tipo carbanión. Desconexiones 1,1 CC: síntesis de aldehidos y cetonas. Desconexiones 1,2 C-C: síntesis de alcoholes y de compuestos carbonílicos. Grupos protectores La protección de grupos funcionales es una estrategia sintética que hay que aplicar cuando se desea efectuar una reacción de un grupo funcional en presencia de otro u otros grupos funcionales más reactivos. Para conseguir este tipo de transformaciones se procede a: 1º. Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos. 2º. Efectuar la reacción sobre el grupo funcional libre. 3º. Desproteger los grupos funcionales. Una reacción de protección no es mas que una reacción quimioselectiva en la que un grupo funcional se transforma en otro grupo funcional. Las condiciones que debe cumplir un grupo protector son:

1º. Se debe poder instalar en el sistema polifuncional de manera quimioselectiva. 2º. Debe ser estable a las condiciones de reacción que va a sufrir el grupo funcional libre. 3º. Se debe poder eliminar en condiciones quimioselectivas.

En el tema 2 se planteó un problema de quimioselectividad al intentar la transformación del siguiente cetoester en un cetoalcohol.

O

O

O ?? OEt

OH

La transformación directa no es posible porque el carbonilo cetónico es más reactivo que el carbonilo del éster y cualquier reductor que se emplee en la reacción, por ejemplo NaBH4 o LiAlH4, reducirá antes a la cetona que al éster. Para conseguir esta transformación hay que recurrir a los grupos protectores. En este caso habrá que:

Tema 4

2

1º. Proteger el carbonilo cetónico. 2º. Reducir el grupo éster. 3º. Desproteger el carbonilo cetónico.

En el siguiente dibujo se esquematiza el proceso de protección-reaccióndesprotección. El grupo protector se simboliza con un círculo de manera que una vez instalado en el sustrato oculta al grupo funcional que se desea proteger, de manera que el reactivo que se utiliza en la siguiente transformación no puede atacar al grupo funcional que está protegido. En la tercera etapa del proceso se procede a desvelar al grupo funcional que ha permanecido oculto bajo oculto bajo el grupo protector:

P O

O

P

Protección

O

OEt

OEt

P

transformación

O

desprotección OH

P OH

En la tabla que se da a continuación se recogen algunos de los protectores más habituales empleados en síntesis orgánica. En la tabla también se indican los métodos empleados en la introducción y eliminación de los diferentes grupos protectores, así como los reactivos que atacan a los grupos protectores y las condiciones de reacción que resisten éstos.

Síntesis Orgánica

3

Grupos Protectores Grupo

Grupo Protector (GP)

Aldehido

Acetal

Cetona

RCH(OR´) 2

Acidos

Esteres:

RCOOH

RCOOMe RCOOEt

Alcohol

Síntesis

RÓH, H

+

Eliminación El GP resiste:

H2O, H

+

Nucleófilos, bases,

El GP reacciona con:

Electrófilos, acidos

agentes reductores

CH 2N2

H2O, OH

EtOH, H

+

BnOH, H

RCOOt-Bu

t-BuOH, H

Anion: RCOO

base

Acetales:THP DHP, H

bases débiles,

bases fuertes

electrófilos

nucleófilos, agentes

H2, o HBr

+

RCOOBn

-

H +

reductores

+

“

ácido

“ Nucleófilos

+

H2O, H

+

Nucleófilos, bases,

Electrófilos

Electrófilos, ácidos

agentes reductores ROH

Eteres: ROBn ROTr

Nucleófilos, bases, y BnBr, NaH TrCl, base

H2, o HBr H2O, H

HX (X=nucleófilo)

agentes oxidantes

+

Bases, nucleófilos, y

Acidos

agentes oxidantes Sililéteres: TES

TESCl,

TBDMS

TBDMSCl,

TBDPS Esteres: RĆOOR

-

F , o H 2O, H

oxidantes,nucleófilos

Acidos

“

“

“

TBDPSCl,

“

“

“

RĆOCl,

“

“

“

piridina

+

H2O, H o con Electrófilos, agentes H2O, OH

Amina RNH 2

Amida: RĆONHR

+

RĆOCl, base

-

-

H2O, OH o H2O, H

oxidantes

Acidos, bases y nucleófilos

Electrófilos

+

Uretanos: RÓCONHR

RÓCOCl, base s i R´=Bn:

Electrófilos, agentes

H2, cat., o

oxidantes

HBr

Electrófilos, agentes

si R´=t-Bu:

oxidantes

H2O, H

+

Bases, nucleófilos

Bases, nucleófilos

Tema 4

4

Protección de aldehídos y cetonas Una forma de protección de las cetonas y los aldehídos es su conversión en acetales. O R1

R2

+ 2 RÓH

H

RÓ

OR´´ OR

R1

+ H 2O

R2

acetal Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrólisis ácida. En la siguiente reducción de un cetoéster a cetoalcohol: O

O

O ??

OH

OEt

la protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones reductoras que se emplearán en la conversión del grupo éster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la cetona:

Estrategia de protección/desprotección en la reducción de un éster en presencia de una cetona

O

O

H OEt + HO

O

OH

OO OEt LiAlH4

O

H2O, H OH

O

THF THF

O OH

En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal por reacción con etilenglicol en presencia de un catalizador ácido. En la segunda etapa se reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. En la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro.

Síntesis Orgánica

5

Protección de acidos carboxílicos a) ésteres de etilo y metilo. La forma de protección más corriente de los ácidos carboxílicos es la de su conversión en ésteres. Los ésteres más empleados son los de etilo y metilo que se pueden obtener fácilmente mediante la reacción de esterificación de Fischer: O R

OH

+

RÓH

O

H R

ácido carboxílico

OR´´ OR

+ H 2O

éster

La desprotección se lleva a cabo mediante la hidrólisis ácida o básica (saponificación) del grupo éster. O R

O

H 2O, H OR´´ OR

R

(ó H 2O, OH)

OH

ácido carboxílico

éster

b) ésteres de bencilo La desprotección de ésteres de etilo o metilo puede ser problemática en sistemas polifuncionales debido a la elevada acidez o basicidad que hay emplear en el proceso de hidrólisis. Por ello se emplean otro tipo de ésteres que permiten efectuar la etapa de desprotección en condiciones neutras o de baja acidez. Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenolisis (ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en condiciones neutras.

Desprotección de ésteres de bencilo por hidrogenolisis O

O Pd/C R

O

éster de bencilo

+ H2

R

O

H

+

H CH2

ácido carboxílico tolueno

Tema 4

6

c) ésteres de t- butilo butilo Los ésteres de t -butilo -butilo se pueden hidrolizar fácilmente a los correspondientes ácidos carboxílicos, en condiciones suaves de acidez y temperatura, debido a la fácil formación del carbocatión t -butilo -butilo

Desprotección de ésteres de t- butilo butilo mediante hidrólisis ácida O

O

R

+ H2 O

O

H R

éster de t-butilo

O

H

OH

+

ácido carboxílico

t -butanol -butanol

El mecanismo de la hidrólisis ácida de los ésteres de t -butilo -butilo se inicia con la protonación del éster. El intermedio resultante experimenta una ruptura heterolítica que genera un carbocatión t -butilo, -butilo, relativamente estable, que se transforma en t -butanol. -butanol.

Mecanismo de la hidrólisis ácida de ésteres de t- butilo butilo

O R

O +

O

+

H 2O

H

R

HO

H

O

O

R

+ H

H O

Síntesis Orgánica

7

Protección de alcoholes al coholes a) como acetales El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes en acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se efectúa mediante hidrólisis ácida. Protección de alcoholes como acetales mixtos H R OH + alcohol

RO TH THP P RO

O

O

acetal

dihidropirano (DHP)

El mecanismo de la formación de los tetrahidropiranil éteres se inicia con la protonación regioselectiva del doble enlace del anillo de dihidropirano. Esta reacción genera una especie carbocatiónica que deslocaliza la carga positiva sobre el átomo de oxígeno. La reacción de este intermedio catiónico con el alcohol (ROH) conduce al alcohol protegido (ROTHP) y a la regeneración del catalizador ácido.

Mecanismo de la formación de acetales THP H

H + H O

O

dihidropirano

O

estructuras resonantes del intermedio catiónico

H R O O

H RO

+ H O

RO

O

b) como éteres de bencilo Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extrañar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia química de los éteres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desprotección obliga, en muchos casos, a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas. Es

Tema 4

8

por ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los éteres más empleados en el proceso de protección de alcoholes es el bencil éter (ROBn). La etapa de protección se consigue por ionización previa del alcohol, por ejemplo con NaH, seguida de ataque S N2 del alcóxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo. Síntesis de bencíl éteres (ROBn) R OH + NaH alcohol

R O

Na

R O

Na

+ H2

SN 2

+ Br

R

O CH2

+ NaBr

bencil éter (ROBn)

Los benciléteres son muy populares entre los químicos orgánicos de síntesis porque conjugan una gran facilidad de introducción, una gran inercia química, y una gran quimioselectividad en la etapa de desprotección. La desprotección se efectúa en condiciones neutras, y a temperatura ambiente, mediante una reacción de hidrogenolisis. Desprotección de benciléteres R

O CH2

bencil éter (ROBn)

+

H2

Pd/C

R

O H

alcohol

+

H C H2

tolueno

c) como tritil éteres Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano, se emplean para la protección quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupos hidroxilo secundarios y terciarios, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman éteres de tritilo porque el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso. En la siguiente figura se describen las estructuras tridimensionales del cloruro de bencilo (PhCH2Cl), del cloruro de difenilmetilo (Ph2CHCl) y del cloruro de trifenilmetilo (Ph3CCl). Se puede observar el aumento del impedimento estérico en el átomo de carbono unido al cloro a medida que aumenta el grado de sustitución de este carbono.

Síntesis Orgánica

9

cloruro de bencilo (PhCH 2Cl)

cloruro de difenilmetilo (Ph2CHCl)

cloruro de trifenilmetilo (Ph3 CC CCll = TrCl)

Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se obtienen mediante la reacción de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la piridina. La misión de la base es neutralizar el HCl que se genera en la reacción.

Síntesis de éteres de tritilo (ROTr)

Ph R OH + Cl

alcohol

C

Ph

Ph N

R O

C

Ph

+

Ph

Ph cloruro de tritilo

N H

Cl

tritil éter (ROTr)

La desprotección de este tipo de éteres se consigue mediante una hidrólisis ácida suave.

Desprotección Desprotección de tritil éteres Ph R O

C

Ph + H Ph

H2O

Ph R OH

alcohol

+

HO C

Ph Ph

tritil éter (ROTr)

El mecanismo que explica esta reacción se inicia con la protonación del éter. El intermedio resultante de este proceso sufre, a continuación, una fácil ruptura heterolítica que genera el alcohol y el muy estable carbocatión

Tema 4

10

trifenilmetilo que se convierte en trifenilmetanol por reacción con el H2O.

Mecanismo de hidrólisis ácida de tritil éteres (ROTr) Ph R O

C

H

H2O

Ph + H

R O

Ph C

Ph

Ph

Ph

R OH

Ph

C

+

Ph Ph

alcohol

tritil éter (ROTr) Ph H2O +

C

Ph

H O C

Ph H

Ph

Ph

Ph

HO C

Ph

Ph

+

H

Ph

La gran estabilidad del carbocatión trifenilmetilo, y por tanto su facilidad de formación, se explica por la elevada deslocalización de la carga positiva mediante resonancia en cada uno de los tres grupos fenilo. A continuación, se describen tres estructuras resonantes del carbocatión trifenilmetilo mediante la deslocalización de la carga positiva en uno de los anillos aromáticos. En total se pueden describir otras seis estructuras resonantes mas, tres por cada uno de los dos anillos fenilo restantes. estructuras resonantes del carbocation trifenilmetil trifenilmetilo o

C

C

C

etc

C

c) como silil éteres Los silil éteres se obtienen por reacción de los alcoholes con cloruros de sililo, como el cloruro de trietilsililo (Et3SiCl), el cloruro de t -butildimetilsililo -butildimetilsililo (t BuMe2SiCl) o el cloruro de t -butildifenilsililo -butildifenilsililo (t (t -BuPh -BuPh2SiCl). La síntesis de estos éteres se efectúa en presencia de una base no nucleofílica para neutralizar el HCl que genera la reacción. Et R OH + alcohol

Cl S i

Et Et

cloruro de trietilsililo

Et N

R O Si

Et

+

Et

TES éter (ROTES)

N H

Cl

Síntesis Orgánica

11

CH3

CH3

R OH + alcohol

CH 3 Cl S i CH3 CH3 CH3

N

cloruro de t-butildimetilsililo

Ph R OH + alcohol

Ph

N

CH3 CH3 CH 3

R O Si Ph

cloruro de t-butildifenilsililo

+

N H

Cl

N H

Cl

TBMS éter (ROTBDMS)

Ph

CH 3 CH3 CH3

Cl S i

CH3 R O Si CH3 CH3 CH 3

+

TBDPS éter (ROTBDPS)

Los silil éteres se pueden desproteger de forma altamente quimioselectiva mediante la reacción con sales que contengan el anión fluoruro. Esta desprotección se basa en la fortaleza del enlace Si-F, uno de los enlaces covalentes más fuertes que existen, que impulsa la reacción hacia la formación del correspondiente fluorosilano. El otro producto de esta reacción es un sal del anión alcóxido (RO-M+). Para obtener el alcohol se procede a efectuar una etapa de hidrólisis para provocar la protonación del anión alcóxido.

Desprotección de silil éteres Ph R O Si Ph

Ph

CH3 CH3 CH3

+ F

R O

M

M

+ F Si

alcóxido

Ph

CH3 CH3 CH3

fluorosilano R O

M

H

+ H2 O

R O H +

M OH

alcohol

El tamaño de los tres reactivos de sililación (Et3SiCl, t -Bu(CH -Bu(CH3)2SiCl y t Bu(Ph) 2SiCl) aumenta en el orden:

Et3SiCl

<

-Bu(CH 3)2SiCl t -Bu(CH

<

-Bu(Ph 2)SiCl t -Bu(Ph

aumenta el tamaño del reactivo de sililación sililación

Tema 4

12

Los voluminosos reactivos de sililación cloruro de t -butildifenilsililo -butildifenilsililo y cloruro de t -butildimetilsililo -butildimetilsililo se pueden emplear para la sililación regioselectiva de hidroxilos primarios en presencia de hidroxilos secundarios y terciarios. La estructura tridimensional de estos dos clorosilanos, junto con la del trietilclorosilano, se muestra a continuación: continuación:

trietilclorosilano

butildimetilclorosilano t- butildimetilclorosilano

-butildifenilclorosilano t -butildifenilclorosilano

En las representaciones tridimensionales de los tres clorosilanos se puede apreciar cómo el impedimento estérico alrededor del átomo de silicio aumenta en el orden Et3SiCl < t- Bu(CH Bu(CH3)2SiCl < t -Bu(Ph -Bu(Ph2)SiCl, lo que explica que determinados hidroxilos estéricamente impedidos no resulten fácilmente sililados con el t- Bu(CH Bu(CH3)2SiCl y sobre todo con el t -Bu(Ph -Bu(Ph2)SiCl.

d) protección como ésteres Los alcoholes también se pueden proteger mediante su conversión en ésteres. Uno de los ésteres más comunes en la estrategia de proteccióndesprotección de alcoholes es el éster de ácido acético (acetatos).

Síntesis de acetatos

O

O N

R OH + H C 3

alcohol

O

CH3

anhidrido acético

O R O

acetato

CH3

+ N H

CH 3COO

Síntesis Orgánica

13

Protección de aminas El par electrónico lbre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas es el responsable de la nucleofilia y de la basicidad de éstas. La forma evidente de ocultar las propiedades básicas y nucleofílicas de las aminas es su conversión en compuestos en los que el par electrónico del nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-atrayente. La conversión de aminas en amidas puede ser a priori una priori una buena solución para el problema de la protección de los grupos amino, porque la deslocalización de la densidad electrónica asociada al átomo de nitrógeno disminuye la basicidad y la nucleofilia de este par electrónico. Conversión de aminas en amidas

O

O R NH2 +

base Cl

R´

amina

R N

O R´

R N

H

amida

R´

H

deslocalización del par electrónico del nitrógeno de las amidas

Esta protección tiene un inconveniente: la etapa de desprotección. Las amidas son poco reactivas y la hidrólisis del grupo amida hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que pueden afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por ello, las aminas se suelen protegen en forma de uretanos y no de amidas. En los uretanos la densidad electrónica del átomo de nitrógeno también está disminuida disminuida por conjugación conjugación con un grupo carbonilo. La ventaja ventaja de estos protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy quimioselectivas. Uno de los reactivos empleados en la protección de aminas en forma de uretanos es el cloruro de t -butiloxicarbonilo. -butiloxicarbonilo. Los uretanos obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc.

O R NH2

amina

+

Cl

base O

cloruro de t-butiloxicarbonilo

O R N H

O O

R N

O

H

uretano (RNHBoc)

La reacción de los RNHBoc con ácidos acuosos, en condiciones suaves

Tema 4

14

de acidez y temperatura, genera un ácido carbámico que es inestable y se descarboxila in situ dando situ dando lugar a la amina libre. Mecanismo para la desprotección de N-Boc derivados 1º. Generación del carbocatión

t -butilo -butilo y del ácido carbámico

O R N

O R N

+ H

O

H

H

O R N

O

H

H O

+

H

RNHBoc

ácido carbámico

2º. Descarboxilación espontánea del ácido carbámico H R

N

O R

O

N

H

+

O

C

O

H amina

H

Otro tipo de uretanos empleados en la protección de aminas son los que se obtienen en la reacción con cloruro de benciloxicarbonilo. Los aminas (RNH2) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz O

O R NH2

amina

+

base Cl

O

Ph

cloruro de benciloxic benciloxicarbonilo arbonilo

R N

O

Ph

H

uretano (RNHCBz)

Estos uretanos se desprotegen en condiciones neutras mediante una reacción de hidrogenolisis.

Síntesis Orgánica

15

Desprotección de N-CBz derivados 1º. Generación del ácido carbámico por hidrogenolisis O R N

O

O

H2, Pd/C

R N

Ph

H

O

H

H ácido carbámico

RNHCBz

2º. Descarboxilación espontánea del ácido carbámico H R N H

O O

R

N

H

H amina

+

O

C

O

+

H

Ph

tolueno

Tema 4

16

Desconexiones de un grupo C -C. Síntesis de alcoholes alcoholes La desconexión de un alcohol exige la ruptura de un enlace C-C y conduce a los sintones que se indican a continuación:

Desconexión de un alcohol OH R1

OH

1,1 R2

C-C

R1

R2

El equivalente sintético del sintón catiónico es un aldehído mientras que para el sintón carbaniónico el equivalente sintético debe ser un fragmento carbonado que contenga un enlace C-Metal. Como el metal es más electropositivo que el carbono el enlace C-Metal se polarizará de forma que la parte negativa del dipolo recaerá sobre el carbono.

sintón


OH R1

R1

δ+ Met

R2

H δ− R2

Por tanto, la síntesis de un alcohol consistiría en hacer reaccionar un aldehído con un compuesto organometálico. Ahora bien ¿qué clase de compuesto organometálico hay que emplear en este proceso? ¿cómo se puede obtener el compuesto organometálico? ¿a partir de qué sustrato?

Reactivos organometálicos empleados en la síntesis de alcoholes En la siguiente tabla se compara la electronegatividad del carbono con la de algunos metales y con la de los halógenos. Tabla comparativa de electronegatividades B 2.0 C 2.5 F

Li

1.0

Na

0.9

Mg 1.3

K

0.8

Ca

1.0

Al Cu

1.6

4.0

Cl

3.0

1.9 Zn

1.6

Br

2.8

Cd

1.7

I

2.5

Síntesis Orgánica

17

Aunque las condiciones de polarización del enlace Met-C se cumplen con todos los metales del sistema periódico en la práctica el número de compuestos organometálicos que se emplean en la síntesis de alcoholes se ve reducido fundamentalmente a dos: los reactivos organolíticos y los organomagnésicos. Esto es así fundamentalmente por dos motivos. El primero por la facilidad de generación de estos reactivos organometalicos, que se sintetizan fácilmente a partir del metal y de un haluro de alquilo mediante una reacción denominada intercambio metal-halógeno. El segundo motivo que explica la popularidad de estos reactivos tiene que ver con la polarización del enlace C-Met. El litio es el primer metal de la serie de los alcalinos. A medida que se desciende en una columna del sistema periódico aumenta el carácter metálico del elemento. Esto significa que el enlace C-Met tendrá cada vez más carácter iónico y menos carácter covalente. A medida que aumente la polarización del enlace, el átomo de carbono soportará más carga negativa, lo cual en principio podría ser muy conveniente porque aumentaría la nucleofília de este átomo. Sin embargo, una mayor acumulación de carga sobre el carbono supone también un aumento de la basicidad. Un reactivo organometálico muy básico no es muy adecuado porque daría lugar a reacciones colaterales, como reacciones de eliminación, enolización, etc. Los reactivos organolíticos y los reactivos de Grignard suponen un compromiso entre nucleofilia y basicidad. Son suficientemente nucleofílicos para adicionarse a los enlaces C=O y su basicidad no provoca, en la mayoría de los casos, una merma en el rendimiento del proceso sintético. Los reactivos organolíticos se obtienen por reacción de haluros de alquilo con litio metálico. Esta reacción se puede efectuar con haluros alifáticos primarios, secundarios y terciarios y también con haluros de vinilo y haluros de arilo. La reacción general ajustada se da a continuación

Síntesis de compuestos organolíticos a partir de haluros de alquilo R X

+ 2 Li

R Li

+

LiX Li X

organolítico

X=Cl, Br, I

A continuación, se indican algunas reacciones de obtención de compuestos organolíticos: CH3CH2CH2CH2

Br + 2 Li

bromuro de butilo CH2 CH Cl

+ 2 Li

cloruro de vinilo

CH3CH2CH2CH2

n-butil litio éter

CH2 CH Li

vinil litio

+ LiCl

Li

+ LiBr

Tema 4

18

éter

+ 2 Li

I

Li

yoduro de fenilo

+ LiI

fenil litio

Los reactivos organomagnésicos, de fórmula estequiométrica RMgX, se denominan también reactivos de Grignard en honor a su descubridor, el químico francés Victor Grignard, quien descubrió su utilidad en 1905 y por ello recibió el premio Nobel de química en 1912. Estos compuestos se preparan por reacción entre un haluro de alquilo y magnesio metálico. Esta reacción se lleva a cabo en un éter como disolvente, porque de esta forma el reactivo organometálico se estabiliza por solvatación a medida que se va formando.

Síntesis de reactivos de Grignard a partir de haluros de alquilo R X

+ Mg

CH 3CH 2OCH 2C H3

X=Cl, Br, I

R Mg X

haluro organomagnésico

Aunque el reactivo de Grignard se representa como RMgX, el compuesto real en disolución contiene generalmente dos, tres e incluso cuatro de estas unidades asociadas entre sí con varias moléculas de disolvente. Los reactivos de Grignard pueden sintetizarse a partir de halogenuros primarios, secundarios o terciarios. Los yoduros de alquilo son los más reactivos, seguidos de los bromuros y de los cloruros. Los fluoruros no reaccionan. éter CH3

yoduro de metilo

H3C

CH3

+ Mg

I

Br + Mg CH3

bromuro de isopropilo

Mg

I

yoduro de metilmagnesio

éter

H3C

Mg

Br

CH3

bromuro de isopropilmagne isopropilmagnesio sio

Síntesis Orgánica

19

H3C H3C

éter

Cl + Mg

H3C H3C

H3C

Mg

Cl

H3C

cloruro de t -butilo -butilo

cloruro de t -butilmagnesio -butilmagnesio

Los reactivos de Grignard también se pueden preparar a partir de haluros de vinilo y arilo: CH2 CH Br + Mg

éter

bromuro de vinilo

Br

CH2 CH Mg

Br

bromuro de vinilmagnesio

éter

+ Mg

bromuro de fenilo

Mg Br

bromuro de fenilmagnesio

La síntesis de los reactivos organometálicos requiere condiciones rigurosas de exclusión de aire y humedad. El disolvente en el que se efectúa la reacción debe estar seco y la atmósfera de la misma tiene que ser inerte, es decir una atmósfera constituida por gas nitrógeno seco o por gas argón seco. En la siguiente tabla se da la composición de la atmósfera terrestre y se puede ver que, aunque el gas mayoritario es el nitrógeno, un gas inerte, el segundo gas componente es el oxígeno, junto con proporciones mucho menores de vapor de agua y de anhidrido carbónico. N2

78%

O2

21%

Ar

0.9%

CO2

0.03%

Otros gases

0.02%

H2O

hasta un 1%

Tanto el oxígeno, como el vapor de agua y el anhídrido carbónico reaccionan con los reactivos organometálicos de litio y magnesio, de ahí la necesidad de preparar estos compuestos en atmósfera inerte. El oxígeno destruye a los reactivos organolíticos y de Grignard mediante un proceso oxidativo que los convierte en alcóxidos, las bases conjugadas de los alcoholes.

Tema 4

20

Reacción de un compuesto organolítico con oxígeno R Li

O

R O O

O

R Li

Li

R O O

R O Li

Li

+ Li

O R

alcóxidos

El agua destruye a los reactivos organolíticos y a los reactivos de Grignard mediante un proceso ácido-base, que se explica por la elevada basicidad de este tipo de compuestos organometálicos.

Reacción de un compuesto organometálico con agua R Li

H O H

base

ácido

R MgBr

H O H

base

ácido

R H

+

Li

O H

hidrocarburo

R H +

BrMg

O H

hidrocarburo

En general, los grupos funcionales relativamente ácidos, como los alcoholes e incluso las aminas primarias y secundarias, son incompatibles con los reactivos de Grignard y con los compuestos organolíticos y por tanto deben protegerse a fin de evitar la destrucción del reactivo organometálico. Los reactivos organolíticos y los reactivos de Grignard también reaccionan con el CO2, debido a que este es un compuesto electrofílico por la presencia de los dos grupos carbonilo. Los compuestos organolíticos y organomagnésicos se adicionan nucleofílicamente al CO2 para dar lugar a los correspondientes carboxilatos.

Reacción de un compuesto organolítico con CO 2 O R Li

C

nucleófilo

O

electrófilo

O R

C O

Li

carboxilato de litio

Síntesis Orgánica

21

Esta reacción se puede aprovechar, como se verá mas adelante, en la síntesis de ácidos carboxílicos. A continuación se indica la retrosíntesis del 1-fenil-2-metilpropanol mediante una descon desconexión exión 1,1 C-C. C-C . Retrosíntesis Retrosíntesis del 1-fenil-2-metilpropanol 1-fenil-2-meti lpropanol OH

OH 1,1 C-C

Los equivalentes sintéticos de los dos sintones son el benzaldehído y el bromuro de isopropilmagnesio (el bromuro de isopropil-litio también sería igualmente válido).

sintón

equivalente sintético MgBr

OH

O H

La síntesis del alcohol se iniciaría con la preparación del compuesto organometálico por reacción entre el bromuro de isopropilo y magnesio metálico. La reacción de adición del reactivo de Grignard al benzaldehído daría, después de la hidrólis ácida de la mezcla de reacción, el 1-fenil-2metilpropanol. Las etapas del proceso sintético se esquematizan a continuación:

1º. Preparación del reactivo de Grignard Br

+ Mg

éter

MgBr

Tema 4

22

2º. Adición del reactivo de Grignard al compuesto carbonílico O

BrMg

MgBr + H

O

éter

El producto de adición de un reactivo r eactivo organometálico a un compuesto carbonílico (aldehído o cetona) es un alcóxido. Para obtener el alcohol se acidifica ligeramente la mezcla de reacción a fin de neutralizar todas las bases presentes. Como el alcóxido es básico se protona en el oxígeno para dar lugar al alcohol. Las reacciones de esta etapa de hidrólisis se indican a continuación: 3º. Hidrólisis ácida de la mezcla de reacción H H

O

H

O

H

MgBr

O +

MgBr + H 2O

alcohol H 3O +

MgBr

H2O +

HBr

+

2

Mg

Una retrosíntesis alternativa para el 1-fenil-2-metilpropanoll, basada en una desconexión desconexión 1,1 C-C, seria la siguiente:

Retrosíntesis Retrosíntesis alternativa del 1-fenil-2-metil propanol OH

OH 1,1 C-C

Los equivalentes sintéticos de esta retrosíntesis se indican a continuación: continuación:

Síntesis Orgánica

23


sintón OH

O H

Br Mg

En este caso, los equivalentes sintéticos son el isobutiraldehído y el bromuro de fenilmagnesio (el fenil litio sería igualmente válido). La síntesis se efectuaría del siguiente modo: 1º. Generación del reactivo organometálico Br + Mg

éter

Br Mg

2º. Adición del reactivo organometálico al aldehído O H

+

Br Mg

OH

En la síntesis anterior no se ha indicado la etapa de hidrólisis ácida de la mezcla de reacción entre el bromuro de fenilmagnesio y el isobutiraldehído, aunque desde el punto de vista experimental siempre hay que efectuar este proceso de hidrólisis. Un caso particular en la síntesis de alcoholes mediante desconexiones 1,1 C-C lo constituyen los alcoholes terciarios que presentan al menos dos sustituyentes iguales en el átomo de carbono carbinólico. La retrosíntesis de este tipo de compuestos se indica a continuación:

Tema 4

24

Desconexión de un alcohol terciario R R´

OH

1,1

OH C-C

R

R´

R

R

El equivalente sintético del sintón catiónico es una cetona y el equivalente sintético del sintón aniónico es el correspondiente reactivo organometálico.

sintón


OH R´

O R´

R

Met

R

R R

La síntesis se efectuaría mediante la reacción entre la cetona y el reactivo organometálico RLi o RMgBr. Sin embargo, la síntesis también se podría llevar a cabo mediante la reacción entre un éster RĆOOR´´ y un exceso del reactivo organometálico RLi o RMgBr.

Síntesis alternativas para alcoholes terciarios O R´

R cetona

+ RMgBr OH R´ R

O R´

OR´´ éster

R

+ 2 RMgBr

Cuando el reactivo organometálico se adiciona al éster se va generando una cetona, más reactiva que el éster, que compite con éste en la reacción con el reactivo organometálico. Si hay un mínimo de dos equivalentes de RMgBr (o RLi) todo el éster se convierte en cetona y ésta también reacciona completamente para convertirse en un alcohol terciario:

Síntesis Orgánica

25

Mecanismo para la formación de alcoholes terciarios a partir de ésteres O R´

OR´´

éster

R MgB r

R´

OR´´

1er equiv.

R

O R´

R MgB r

R cetona

+ R´ÓMgBr

R

R´

2o equiv.

cetona

R´

MgBr

O R

O

MgBr

O

R

alcóxido

O R´

OH

MgBr R

+ H3 O

hidrólisis

R´

R

R R

alcóxido

alcohol terciario

Esta última estrategia sintética es la que se aplica en la siguiente retrosíntesis, en la que se analiza un aminoalcohol terciario en el átomo de carbono carbinólico:

Retrosíntesis de un aminoalcohol terciario CH2CH3 1,1 N

OH

N C-C

COOEt 1,3-diX N

COOEt

CH2CH3

La desconexión 1,1 C-C de la parte de alcohol terciario lleva a un aminoéster y a dos equivalentes de un sintón aniónico cuyo equivalente sintético será un reactivo etil-metálico, como el etil-litio o el bromuro de etilmagnesio. El aminoéster contiene una relación funcional 1,3 y su desconexión conduce a un sintón aniónico, un amiduro, y a un sintón catiónico cuyo equivalente sintético es el éster α,β -insaturado. La síntesis se formularía del siguiente modo:

Tema 4

26

Síntesis 1º. Adición conjugada de la N,N-dietilamina al acrilato de etilo

NH +

COOEt

COOEt

N

2º. Adición de bromuro de etilmagnesio al grupo ester

N

COOEt

2 CH3CH2MgBr N éter

OH

Síntesis Orgánica

27

Síntesis de cetonas mediante desconexiones 1,1 C-C La oxidación de alcoholes proporciona aldehídos o cetonas. Por tanto, los aldehídos y las cetonas se podrían analizar efectuando en primer lugar una etapa de interconversión de grupo funciona (IGF) seguida de una etapa de desconexión del alcohol mediante la estrategia 1,1 C-C. C -C. Desconexión de una cetona mediante IGF a alcohol O R

OH

IGF IGF R´

R

cetona

OH

1,1 R´

C-C

R´

R

alcohol

La formulación de la secuencia sintética basada en la anterior desconexión exige la proposición de un reactivo de oxidación que permita la conversión del alcohol secundario en la cetona. A continuación, se comentan algunos de los reactivos de oxidación basados en Cr(VI) que se emplean en síntesis orgánica para la transformación de alcoholes en aldehídos y cetonas. Oxidación de alcoholes secundarios En el repertorio sintético de la Química Orgánica se dispone de muchos reactivos con los que se puede conseguir la oxidación de alcoholes a aldehídos o cetonas. Dos de los más empleados son el dicromato sódico (o potásico) y el trióxido de cromo (CrO3). Por ejemplo, el ciclohexanol se oxida con buen rendimiento a la ciclohexanona cuando se trata con una disolución acuosa de dicromato sódico en medio ácido: OH H

O

Na2Cr2O7, H2SO4

ciclohexanol

ciclohexanona

La especie que actúa de oxidante cuando se emplea el anión dicromato es el ácido crómico (H2CrO4), que se genera in situ mediante un proceso de hidrólisis ácida del anión.

Generación del ácido crómico por hidrólisis ácida del ión dicromato O Na2Cr2O7 +

H 2O

+ 2 H 2SO4

2 H O

Cr

O H + Na2SO4

O ácido crómico

Tema 4

28

El ácido crómico también es la especie oxidante cuando se emplea el trióxido de cromo en disolución acuosa ácida: Generación del ácido crómico por hidrólisis del trióxido de cromo O H O

CrO3 + H 2O

Cr

O H+ + - O

O H

O ácido crómico

Cr

O H

O ion cromato ácido

El mecanismo de la oxidación de un alcohol secundario a cetona por reacción con el ácido crómico se inicia con la formación de un cromato (éster de ácido crómico) que experimenta a continuación un proceso de eliminación que proporciona la cetona. Mecanismo de la oxidación de alcoholes con ácido crómico

R

C

OH + H O

Cr

VI

R

O H

O

Cr

O H + H2O

O

cromato

O

R´

C H

O

H alcohol secundario

O

R´

O

R´

R´

O IV

R H 2O

C H

O

Cr O

O H

R

C

O

cetona

+

H3O +

Cr

O H

O

El cromo (IV) que se forma en este proceso continua reaccionando para dar la forma reducida estable cromo (III). Tanto el dicromato de sodio como el ácido crómico son de color naranja, mientras que el ión crómico es de color azul verdoso. El cambio de color observado con el ácido crómico se puede emplear como ensayo cualitativo de la presencia de un alcohol oxidable. Oxidación de alcoholes primarios Los alcoholes primarios se pueden oxidar a aldehídos, pero éstos, al contrario que las cetonas, se pueden continuar oxidando hasta ácido carboxílico.

Síntesis Orgánica

29

OH R

C

O

O H

R

H alcohol primario

C

O

O R

H

aldehído

C

OH

ácido

Muchos agentes oxidantes son poco quimioselectivos y provocan reacciones de sobreoxidación en los alcoholes primarios convirtiéndolos en ácidos carboxílicos. El ácido crómico, generalmente, oxida a los alcoholes primarios hasta ácidos carboxílicos.

CH2OH

COOH Na2Cr2O7, H2SO4

alcohol bencílico

ácido ciclohexanocarboxílico

Para conseguir la oxidación controlada de alcoholes primarios a aldehídos se emplea el reactivo de Collins, que es un complejo de CrO3 con dos moléculas de piridina. Las oxidaciones se llevan a cabo en diclorometano pero como el reactivo no es muy soluble en este disolvente hay que emplear un exceso del reactivo para que la reacción tenga lugar a una velocidad adecuada. Otro reactivo que permite la oxidación controlada de alcoholes primarios a aldehídos es el clorocromato de piridinio (PCC). Este oxidante tiene la ventaja, con respecto al reactivo de Collins, de ser más soluble en diclorometano y por tanto requiere el uso de cantidades sólo ligeramente superiores a las estequiométricas en el proceso de oxidación.

CrO3

N

N

CrO3

HCl

2

Reactivo de Collins

Clorocromato de piridinio

Los dos ejemplos que se dan a continuación ponen de manifiesto el elevado rendimiento y quimioselectividad que se puede conseguir con los dos reactivos anteriores.

Tema 4

30

O C H3(CH2)5 CH2OH

CrO3 ·2 piridina CH 2 Cl2

H

heptanal (93%)

1-heptanol

O

PCC

CH3(CH2)3 CH C H

CH3(CH2)3 CH CH2OH CH 2 Cl2

CH2CH3

C H3(CH2)5 C

CH2CH3

2-etil-1-hexanol

2-etilhexanal (87%)

A continuación se indica la retrosíntesis retrosíntesis del 2-metilbut 2 -metilbutanal anal mediante una estrategia de Interconversión de Grupo Funcional a alcohol: Retrosíntesis del 2-metilbutanal H

O

OH

IGF IGF

OH 1,1 C-C

El equivalente sintético del sintón catiónico tiene que ser el formaldehído y la síntesis se podría formular del siguiente modo: 1º. Generación del reactivo organometálico Br

MgBr

éter

+ Mg

2º. Adición al formaldehído OH

MgBr

O

+

H

H

3º. Oxidación del alcohol primario a aldehído OH PCC CH2Cl 2

O

H

Síntesis Orgánica

31

Síntesis de ácidos carboxílicos mediante desconexiones desconexiones 1,1 C-C C -C El análisis retrosintético de un ácido carboxílico mediante desconexión 1,1 del enlace enlace C-C se indica a continuación:

una

Desconexión de un ácido carboxílico O

O

1,1 R

R

OH

OH

C-C

El equivalente sintético del sintón aniónico es el reactivo organometálico RMgBr o RLi y el equivalente sintético del sintón catiónico es el CO2.

sintón


R

δ− δ+ R Met O

O

C OH

O

Esta síntesis de ácidos carboxílicos se lleva a cabo preparando el correspondiente reactivo de Grignard u organolítico, y adicionando a continuación la disolución que lo contiene sobre un exceso de anhidrido carbónico sólido. El exceso de CO2 se deja evaporar y la disolución, que contiene el carboxilato magnésico o lítico, se acidifica para obtener el ácido carboxílico.

disolución de RMgBr en éter

el CO2 en exceso se evapora acidificación

CO2 sólido O R MgBr

C O

O R

O

H3O O en éter

MgBr

R

O H en éter

Tema 4

32

Un análisis alternativo de los ácidos carboxílicos consiste en la desconexión del enlace C-C de forma que el sintón sintón que contiene contiene la función función de ácido carboxílico sea aniónico y el fragmento hidrocarbonado sea catiónico:

Desconexión alternativa de un ácido carboxílico O

O

1,1 R

R

OH

OH

C-C

En el tema 2 se ha visto cómo la hidrólisis de nitrilos proporciona ácidos carboxílicos. Por tanto, el equivalente sintético del sintón aniónico podría ser el ión cianuro que participaría en una reacción SN2 con un haluro de alquilo, que sería el equivalente sintético del sintón catiónico.

sintón


R

δ+ δ − R X

O C N

OH

El ácido pentanoico es un ejemplo de ácido carboxílico que permite ser analizado mediante la aplicación de las dos estrategias anteriores: Retrosíntesis alternativas para el ácido pentanoico 1,1

O OH

C-C

O OH

1,1 C-C

O OH

Las dos sintesis alternativas, basadas en las dos desconexiones, podrían emplear el mismo fragmento hidrocarbonado de partida, por ejemplo el bromuro de n -butilo. -butilo. Este reactivo es el equivalente sintético del sintón

Síntesis Orgánica

33

catiónico de la segunda desconexión. La reacción del bromuro de n -butilo -butilo con magnesio proporciona el bromuro de n -butilmagnesio, -butilmagnesio, el equivalente sintético del sintón aniónico de la primera desconexión. Las dos síntesis alternativas para el ácido pentanoico se formularían del siguiente modo: O

CO2

Mg, éter MgBr

O

MgBr

H3O Br NaCN

C N

DMF

O

H3O

OH

Las dos síntesis anteriores son igualmente válidas pero en algunos casos no es posible la aplicación indiscriminada de estas dos estrategias. Por ejemplo, el análisis del ácido 2,2-dimetilpropanoico mediante las dos desconexiones desconexiones alternativas sería el siguiente:

Posibles retrosíntesis para el ácido 2,2-dimetilpropanoico 2,2-dimetilpropanoico

O OH

1,1

O

C-C

OH

1,1

O

C-C

OH

La segunda desconexión, la que genera el catión t -butilo -butilo y el anión HOOC , no es válida porque la síntesis se basaría en una reacción SN2 entre el ión cianuro y un haluro terciario que no puede participar, por el impedimento estérico, como sustrato en este tipo de reacciones. En el siguiente esquema se da la síntesis correcta del ácido 2,2dimetilpropanoico:

Tema 4

34

Mg, éter

MgBr

1º CO2

COOH

2º H 3O Br NaCN

no hay reacción

DMF

A continuación, se representa de forma esquemática la trayectoria que sigue un nucleófilo en el ataque a un grupo carbonilo (el sustrato acetaldehído se ha tomado arbitrariamente a modo de ejemplo). Como se puede apreciar, el nucleófilo se aproxima en un plano superior y ataca al carbonilo aldehídico siguiendo una trayectoria que forma un ángulo de unos 110º. Esta aproximación del nucleófilo es mucho menos exigente, desde el punto de vista del impedimento estérico, que la aproximación que debe seguir un nucleófilo en un ataque de tipo t ipo SN2. trayectoria de ataque del bromuro de t --butilmagnesio butilmagnesio al acetaldehído

bromuro de -butilmagnesio t -butilmagnesio

acetaldehído

Como se acaba de comentar, la reacción entre el ión cianuro y el bromuro de t -butilo -butilo no es adecuada para la síntesis del ácido 2,2-dimetilpropanoico. Esto es así porque la trayectoria que debe seguir un nucleófilo en una reacción SN2 obliga al ataque dorsal desde el lado opuesto al del grupo saliente. Esta aproximación es muy sensible al impedimento estérico, y por tanto la reacción SN2 entre el ión cianuro y el bromuro de t -butilo -butilo no tiene lugar.

Síntesis Orgánica

35

trayectoria de ataque del ion cianuro al bromuro de t -butilo -butilo reacción SN2 estéricamente impedida

ion cianuro

bromuro de t-butilo

Tema 4

36

Desconexiones 1,2 C-C: síntesis de alcoholes y de compuestos carbonílicos Si se numera la cadena de un alcohol a partir de la función hidroxilo se puede apreciar cómo la desconexión del enlace C-C explicada en los apartados anteriores se inicia en el C-1. Esta desconexión se denomina 1,1 porque la función hidroxilo está situada en el C-1 y la desconexión del enlace se inicia también en el C-1. Desconexión 1,1 C-C de un alcohol OH R1

1

R2

2

OH

1,1 R1 C-C

CH2

R2

Algunos alcoholes se pueden analizar de una forma complementaria a la anterior mediante la desconexión en el C-2:

Desconexión 1,2 C-C de un alcohol OH R1

1

R2

2

OH

1,2 C-C

R1

R2

Los fragmentos que surgen de esta desconexión son un sintón aniónico, cuyo equivalente sintético es un reactivo organometálico, y un sintón catiónico cuyo equivalente sintético es un epóxido.

sintón

equivalente sintético RMgBr o

R1 OH

RLi

O R2

R2

A continuación, se indica la retrosíntesis del 1,2-difenilpropan-2-ol mediante una desconexión 1,2 C-C

Síntesis Orgánica

37

Retrosíntesis del 1,2-difenilpropan-2-ol 2

HO H3C

1

Ph

1,2

Ph

C-C

HO

Ph

H3C

Ph

Los equivalentes sintéticos serían:

sintón


Ph

PhLi O

HO H3C

H3C

Ph

Ph

El fenil-litio se sintetiza a partir de bromuro de fenilo y litio metal. El epóxido se podría obtener mediante la reacción de epoxidación de la correspondiente olefina con ácido m- cloroperoxibenzoico. cloroperoxibenzoico. La regioselectividad en la apertura del epóxido está asegurada porque el reactivo organometálico atacará al carbono del anillo oxiránico estéricamente menos impedido. La síntesis se formularía del siguiente modo: Síntesis 1º. Generación del reactivo organometálico PhBr

+

2 Li

LiBr

+

PhLi

2º. Epoxidación de la olefina CO3H

CO 2H

O H3C

Ph

+

+

H3C

Cl

Ph

Cl

3º. Apertura nucleofílica del anillo epoxídico O H3C

Ph Li Ph

Li

O

SN2

HO

Ph H3O

H3C

Ph

H3C

Ph Ph

Tema 4

38

La síntesis de alcoholes mediante apertura nucleofílica de epóxidos es una estrategia sintética muy potente. A continuación, se indican algunos ejemplos de aplicación de esta metodología en la síntesis de alcoholes, como el (2R,3S)-3-fenilbutan-2-ol: Retrosíntesis del (2R,3S)-3-fenilbutan-2-ol Ph

Ph

1,2 CH3

H3C

OH

CH3

H3C

C-C

OH

El equivalente sintético de sintón Ph- podría ser el PhLi o el PhMgBr. El equivalente sintético del sintón catiónico tiene que ser un epóxido. Además, la estereoquímica del epóxido debe ser la adecuada para que la reacción de apertura SN2 del anillo oxiránico conduzca al alcohol con la configuración correcta en los estereocentros de los carbonos C-2 y C-3. Este epóxido tiene que ser el (2R,3S)(2R, 3S)-2,3-epoxibutan 2,3-epoxibutano. o.

sintón

equivalente sintético PhLi o PhMgBr

Ph

H

CH3

H3C

O

H3C

OH

H CH3

(2R,3S)-2,3-epoxibutano

La síntesis se formularía del siguiente modo: Síntesis Ph Li Ph H H3C

H O

SN2

CH3

H H3C

CH3 H

H3O

4

H3C

3 2

CH3 1

OH

O Li


Ph

(2R,3S)-3-fenilbutan-2-ol

Síntesis Orgánica

39

Hay que señalar que la reacción del epóxido anterior con el PhLi genera en realidad una mezcla del compuesto deseado (2R,3S)-3-fenilbutan-2-ol y de su enantiómero el (2S,3R)-3-fenilbutan-2-ol. La formación de este último compuesto se explica por el ataque del PhLi al otro carbono oxiránico según se indica a continuaci conti nuación: ón:

Ph Li H

H

H3C

SN 2

C H3

O

H3O

H3C

H

O


Ph

Ph

H3C H

1

3 2

OH

CH3

Li

CH3 4

(2S,3R)-3-fenilbutan-2-ol

Como la probabilidad del ataque a uno u otro carbono del anillo oxiránico es la misma, se forman cantidades exactamente iguales de cada uno de los dos enantiómeros y el resultado global de la reacción es la formación de una mezcla racémica, sin actividad óptica.

La desconexión 1,2 C-C es aplicable también en la síntesis de compuestos carbonílicos, y de ácidos carboxílicos puesto que éstos se pueden obtener mediante la oxidación de alcoholes. La siguiente retrosíntesis ilustra esta posibilidad:

Desconexión de una cetona mediante IGF a alcohol O R1

OH

IGF IGF R1

R2

OH

1,2 R2

C-C

R1

R2

Desconexión de un ácido carboxílico mediante IGF a alcohol O R1

1,2

IGF IGF OH

R1

OH

C-C

R1

OH

Por ejemplo, el ácido 3-metilpentanoico se podría analizar del siguiente modo:

Tema 4

40

Retrosíntesis del ácido 3-metilpentanoico IGF IGF

COOH

OH

1,2

OH

C-C

Las etapas sintéticas para la obtención del ácido 3-metilpentanoico serían: 1º. Generación del reactivo organometálico Br

éter

+ Mg

MgBr

2º. Apertura del epóxido por ataque del reactivo organometálico O

MgBr

OH

3º. Oxidación del alcohol primario a ácido carboxílico carboxíl ico

OH

CrO3 H2SO4

COOH

Síntesis Orgánica

1

Tema 5. Estereoselectividad: reacciones estereoespecíficas. Reacciones estereoselectivas. Control en las reacciones estereoselectivas. Una reacción estereoselectiva es aquella que conduce a la formación preferente de un estereoisómero. Las reacciones de olefinación de Wittig son un ejemplo de reacciones estereoselectivas: Ph

H Ph C HO

+

H

H

Ph

Ph

+

Ph3P=CHPh Ph

H

trans (70)

:

cis (30)

Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituyen las reacciones de Diels-Alder. El isómero endo es endo es el mayoritario en condiciones de control cinético: O

H O

O

+

O

H +

H

O

O

O O H

O

endo (mayoritario) : exo (minoritario)

La estereoselectividad de este proceso se explica mediante los dos estados de transición, de diferente energía, que se generan cuando el dieno y el dienófilo se aproximan en planos paralelos. El estado de transición endo es endo es energéticamente favorable debido a una estabilización adicional por la formación de una interacción orbitálica secundaria. interacción orbitálica secundaria H H

O

O H

O O

H

O

H

estado de transición endo

H

O O

O

producto endo

O

Tema 5

2

Por el contrario, el estado de transición exo no puede establecer la interacción orbitálica secundaria y su energía es mayor que la del estado de transición endo . En condiciones de control cinético la reacción forma mayoritariamente el producto endo . O

H

O

H

O

H

H

O

estado de transici tra nsición ón

exo

O O

O

H

O

H

O

producto

exo ex o

En el siguiente diagrama se indican, de forma relativa, las barreras de energía que tienen que superar las dos vías de reacción alternativas. Se observa cómo la barrera de energía que debe superar la vía endo es menor que la barrera de energía que tiene que superar la vía exo . Por tanto, en condiciones de control cinético se forma mayoritariamente el producto endo . En el diagrama también se puede observar que el producto más estable es el producto exo . Si se llevase a cabo la reacción en condiciones de control termodinámico el producto mayoritario sería el exo .

Diagrama de perfiles de energía para la reacción Diels-Alder entre el anhidrido maleico y el ciclopentadieno ciclopentadieno

energía

producto endo

producto exo

coordenada de reacción

Síntesis Orgánica

3

Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituye la adición de bromuro de vinilmagnesio al (R)-lactaldehído O -bencilado. -bencilado. La reacción proporciona una mezcla, en relación 85:15, de los dos posibles diastereoisómeros. Como en este caso la reacción selecciona diastereoisómeros el proceso es diastereoselectivo.

O H3C

OH

THF H

H3C

MgBr

+

OH +

H3C

OBn

OBn

(R)-lactaldehído O-bencilado

OBn

sin (85)

:

anti (15)

La formación preferente del diastereoisómero sin se explica mediante la formación de un quelato entre el átomo metálico del reactivo de Grignard y los dos átomos de oxígeno del aldehído O -bencilado -bencilado

ataque favorecido (menor impedimento estérico)

H O H3C

H

H

H3C

Mg

O

Br

BnO

OH

H H3C

H

isómero sin (85%)

O O

H Bn

H3 O

Mg

Bn

+

+ Br

quelato rígido

H

H O

ataque desfavorecido

O

(mayor impedimento estérico)

H3 C

Bn

Mg Br

H3O

BnO

OH

H H3C

H

isómero anti (15%)

Como el quelato es rígido la movilidad conformacional queda detenida y las dos caras del grupo carbonilo resultan estéricamente diferenciadas. El ataque se produce mayoritariamente desde el lado en el que se encuentra el átomo de hidrógeno del estereocentro, porque el impedimento estérico a la aproximación del reactivo es menor que en la aproximación alternativa, en la que el reactivo atacante encuentra al grupo metilo en su trayectoria de aproximación al grupo carbonilo Queda claro en el esquema anterior, y en la reacción de Diels-Alder, que el mecanismo de una reacción estereoselectiva tiene al menos dos vías

Tema 5

4

alternativas aunque una de ellas está claramente favorecida. Al contrario que una reacción estereoselectiva, una reacción estereoespecífica es aquella en la que el mecanismo no ofrece alternativas y por lo tanto se forma únicamente un único estereoisómero. El ejemplo típico de una reacción estereoespecífica es la que transcurre mediante un mecanismo SN2. La reacción sólo puede ocurrir mediante el ataque dorsal del nucleófilo al grupo saliente y siempre se produce inversión de la configuración del carbono atacado. El mecanismo SN2 impide la formación de estereoisómeros. Por ejemplo, la reacción del tosilato de (2R,3S)-2-fenilheptan-2-ol con azida sódica proporciona únicamente el (2R,3R)-2-fenil-4-azidoheptano. En esta reacción nunca se forma el otro diastereoisómero, el (2R,3S)-2-fenil-4-azidoheptano, porque el mecanismo S N2 lo impide.

Ph

OTs OTs +

NaN 3

Ph

SN2

tosilato de (2R,4S)-2-fenilheptan-4-ol

N3 +

NaOTs

(2R,4R)-2-fenil-4-azidoheptano

A continuación se indica una lista de reacciones estereoespecíficas. Reacciones S N2 R1

R1 Nuc Nu c

X

R2 R3

Nuc

+

X

R2 R3

Apertura de epóxidos Nuc O

+ Nu Nuc c OH

Reacciones de bromación de alquenos Br +

producto trans

Br 2 Br

Síntesis Orgánica

5

Reacciones de epoxidación de alquenos H H3C

CH3 + H

O RCO 3H

H3C

trans -2-buteno trans -2-buteno

H3C

H

O

(R,R)-2,3-epoxibutano + (S,S)-2,3-epoxibutano

O +

H3C

+

H

H

H

CH3

H

CH3

H

CH3

H

H

RCO 3H

H3C

cis-2-buteno

CH3

cis -2,3-epoxibutano -2,3-epoxibutano

Reacciones de dihidroxilación de alquenos OH OH CH3

H H H3C

H

+ OsO4

H3C

H

H3C

CH3

OH CH3 OH

(R,R)-2,3-butanodiol

+

+

trans -2-buteno trans -2-buteno

H H3C

CH3 O H OH

OH H3C

H

CH3 OH

(S,S)-2,3-butanodiol

H

H

H

+ OsO4 H3C

OH

OH OH

H CH3

H3C

cis-2-buteno

CH3

meso -2,3-butanodiol -2,3-butanodiol

Reacciones de hidrogenación de alquenos H

CH3 +

H2

CH3

cat.

CH3

CH3 H

H3C

CH3 OH

Tema 5

6

Hay que señalar que una reacción estereoespecífica no tiene por qué ser enantioselectiva. Por ejemplo, la reacción de epoxidación del trans -2-2buteno genera una mezcla de dos compuestos en cantidades exactamente iguales: el (2R,3R)-2,3-epoxibutano y el (2S,3S)-2,3-epoxibutano. Como estos dos compuestos son enantioméricos y se forman en cantidades iguales la mezcla de reacción es una mezcla racémica y carece de actividad óptica.

O H H3C

CH3

H

CH3

+

m ClC6H4CO3H

H

H3C

+

H3C

H

(2R,3R)-2,3-epoxibutano

trans -2-buteno -2-buteno

CH3

H O

H

(2S,3S)-2,3-epoxibutano

La formación de los dos epóxidos enantioméricos se explica por el ataque del perácido a los dos caras del doble enlace: Ar

O O

H

O

H3C

CH3 H

O Ar

H

O

O H H3C

CH3

H3C

H

(2R,3R)-2,3-epoxibutano H

1

CH3

H +

O

H

(2S,3S)-2,3-epoxibutano :

1

O

Al contrario que en una reacción estereoselectiva, como la reacción de Diels-Alder Diels -Alder que se acaba de comentar coment ar o la del lactaldehído lactal dehído O-bencilado, la reacción de epoxidación anterior tiene lugar a través de dos estados de transición que tienen exactamente la misma energía. La reacción no los puede diferenciar y por tanto se forman cantidades iguales de los dos enantiómeros.

Síntesis Orgánica

7

los dos estados de transición tienen la misma energía

energía

H H3C

CH3 + ArCOOH H

O H H3C

CH 3 H

+

CH3

H H3C

O

H

coordenada de reacción La reacción de epoxidación del trans -2-buteno -2-buteno con ácido cloroperoxibenzoico no puede seleccionar enantiómeros (no enantioselectiva), pero sin embargo si es estereoespecífica porque no una vía de reacción alternativa que lleve a la formación del diastereoisómero: el (2R,3S)-2,3-epoxibutano.

m es hay otro

Un ejemplo de reacción enantioselectiva lo constituye la epoxidación de alcoholes alílicos mediante la reacción con hidroperóxido de t -butilo -butilo (t-BuOOH) en presencia de Ti(i Ti(i PrO) PrO)4 y de un diester quiral, que puede ser el (R,R)-tartrato de dietilo (o su enantiómerto el (S,S)-tartrato de dietilo). Esta clase de reacciones de epoxidación fueron descritas por primera vez por el químico norteamericano K. B. Sharpless en el año 1981. El impacto de esta reacción en la síntesis orgánica ha sido tan notable que K. B. Sharpless ha sido galardonado con el premio Nobel de Química del año 2001. La epoxidación del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol con el método de Sharples, empleando como fuente de quiralidad el (R,R)-tartrato de dietilo, proporciona una mezcla constituida por un 2% del (2R,3R)-2,3-difeniloxiran-2ilmetanol (compuesto I) y de un 98% de su enantiómero, el (2S,3S)-2,3difeniloxiran-2-ilmetanoll (compuesto II). difeniloxiran-2-ilmetano

Tema 5

8

O H

CH2OH

Ph

Ph

a

H

CH2OH

Ph

Ph

I (2%)

CH2OH

H +

Ph

:

O

Ph

II (98%)

OH

a = t -BuOOH, -BuOOH, Ti( i PrO) PrO) 4, EtOOC

COOEt

, CH2Cl2

OH

(R,R)-tartrato de dietilo

La reacción anterior origina una mezcla de dos epóxidos enantioméricos pero en proporciones claramente desiguales y por tanto, la mezcla de reacción no es una mezcla racémica racémica sino una mezcla que tendrá actividad act ividad óptica. Hay que tener presente que la epoxidación de trans -2-buteno -2-buteno (compuesto ópticamente inactivo) se efectúa con ácido m -cloroperoxibenzoico -cloroperoxibenzoico (compuesto ópticamente inactivo). Como no hay una fuente de quiralidad la mezcla de reacción carece, globalmente, de actividad óptica, puesto que es una mezcla racémica. Por el contrario, la epoxidación del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol se efectúa con t -butilhidroperóxido -butilhidroperóxido (ópticamente inactivo), con tetraisopropóxido de titanio (ópticamente inactivo) pero en presencia del (R,R)-tartrato de dietilo, que es un compuesto ópticamente activo. Este compuesto constituye una fuente de quiralidad que es capaz de trasmitir su asimetría al producto de reacción. El mecanismo de este tipo de epoxidaciones en bastante complejo, pero se puede indicar que en el estado de transición participa el (R,R)-tartrato de dietilo. De este modo, las dos caras del doble enlace quedan diferenciadas. Los estados de transición en el ataque a una cara y a otra no son enantioméricos sino diastereoisoméricos y tienen por tanto diferentes energías. El proceso se lleva a cabo a baja temperatura de modo que el estado de transición que implica un menor consumo energético es el que resulta seleccionado por la reacción.

Síntesis Orgánica

1

Tema 6.- Síntesis de compuestos carbonílicos: desconexiones 1,1 C-C.

Desconexiones 1,2: alquilación de enoles y enolatos. Desconexiones 1,3: adiciones de Michael. Regioselectividad en las reacciones de adición de Michael. Síntesis de compuestos Desconexiones 1,2.

carbonílicos:

desconexiones

1,1

C-C.

En el tema 4 se han estudiado las desconexiones de alcoholes mediante desconexiones 1,1 C-C. Este tipo de desconexiones conduce a dos sintones cuyos equivalentes sintéticos son un reactivo organometálico y un compuesto compuest o carbonílico: un aldehído o una cetona. desconexión 1,1 C-C de un alcohol

OH R1

OH

1,1 R2

C-C

sintón

R1

R2


O

OH R1

R1

δ+

H δ−

Met R2

R2

Si la desconexión 1,1 C-C se efectúa sobre un compuesto carbonílico los sintones de la desconexión son los siguientes:

desconexión 1,1 C-C de un compuesto carbonílico

O R1

O

1,1 R2

C-C

R1

R2

El equivalente sintético del sintón aniónico puede ser un reactivo organometálico de tipo organolítico o de Grignard. El equivalente sintético del sintón catiónico podría ser un éster. Sin embargo, ya se ha visto en el tema 4

Tema 6

2

que los ésteres reaccionan con los reactivos de Grignard o con los reactivos organolíticos formando en primera instancia cetonas que continúan reaccionando hasta convertirse en alcoholes:

R1

OH

O

O OR´ OR´

+ R 2MgBr

R1

R2 MgBr R2

R1

R2

R2

Queda claro que los ésteres no pueden ser los equivalentes sintéticos en las desconexiones 1,1 C-C de compuestos carbonílicos. Los equivalentes sintéticos son los nitrilos y los ácidos carboxílicos:

sintón


O

R1 C N

R1

O R1 OH

Cuando un nitrilo reacciona con un reactivo de Grignard o un reactivo organolítico se forma un intermedio aniónico. Este compuesto, aunque contiene un enlace doble C=N, no reacciona con un segundo equivalente del reactivo organometálico. Cuando la mezcla de reacción se hidroliza el nitrógeno aniónico, fuertemente básico, captura un protón y se forma una imina, y ésta se hidroliza al correspondiente compuesto carbonílico.

N

δ+ δ−

R1 C N

R2 MgBr

R1

MgBr R2

intermedio aniónico

N

H3O R1

H

O

H3O R2

imina

R1

R2

cetona

La falta de reactividad del doble enlace C=N en el intermedio aniónico se explica del siguiente modo. El nitrógeno del doble enlace soporta una carga negativa, o lo que es lo mismo: contiene una elevada densidad electrónica. Este átomo de nitrógeno es muy poco electronegativo, y no tiene ninguna tendencia a retirar densidad electrónica del doble enlace C=N. En

Síntesis Orgánica

3

consecuencia, el nitrógeno no polariza el doble enlace, el carbono del enlace C=N es muy poco electrofílico y el doble enlace ya no puede ser atacado por el reactivo nucleofílico. La falta de reactividad del doble enlace C=N también se puede explicar admitiendo una hipotética adición de un segundo equivalente del reactivo organometálico. Si esto ocurriese el nitrógeno tendría que soportar dos cargas negativas, sin ninguna posibilidad de deslocalizar este enorme exceso de densidad electrónica. La concentración de carga supone inestabilidad de un sistema y por tanto la reacción, de ocurrir, revertiría inmediatamente a los productos de partida.

R1

BrMg

MgBr

N

R2

MgBr

N R1

R2 MgBr

R2

R2

elevada concentración de densidad electrónica

Si se emplea un ácido carboxílico como material de partida en la síntesis de cetonas hay que utilizar dos equivalentes del reactivo organometálico. El primer equivalente se consume en una reacción ácido-base que da lugar a un carboxilato. A continuación, el carboxilato es atacado nucleofílicamente por el segundo equivalente del reactivo organometálico formando una sal dianiónica. Cuando la mezcla de reacción se hidroliza el dianión se protona y forma un gem-diol, la forma hidratada de la cetona, que se transforma finalmente en ésta. 1º reacción ácido-base

O R1

O O H

+

R2 Li

R1

O

Li

carboxilato lítico

2º adición nucleofílica al carboxilato

O R1

Li

O O

R2 Li

Li

R1

R2

O

Li

dianión lítico

+

R2 H

Tema 6

4

3º reacción de hidrólisis ácida

Li

O R1

R2

O H

H3O O

Li

O H 2O +

R1

O H R2 H gem-diol O H H

R1

H R2

O H 3O +

R1

R2

cetona

A continuación se indica un ejemplo de esta estrategia en la síntesis de la la 3-metiloctan-4-ona. Retrosíntesis Retrosíntesis de la l a 3-metiloctan-43-metil octan-4-ona ona

O

O

1,1 C-C

Los equivalentes sintéticos serían un nitrilo y el reactivo organometálico: sintón


O

CN BrMg

La síntesis se podría iniciar mediante la preparación del nitrilo por reacción de tipo SN2 entre el NaCN y el 2-bromobutano. A continuación, la reacción entre el nitrilo y el bromuro de butilmagnesio, seguida de hidrólisis ácida proporcionaría la cetona. Síntesis

1º. Obtención Obtención del nitrilo por reac ción S N2 Br + NaCN 2-bromobutano

DMF DMF

C N + NaBr

Síntesis Orgánica

5

2º. Generación del reactivo organometálico Br

+ Mg

éter

BrMg

3º. Reacción entre el nitrilo y el reactivo organometálico C N N + BrMg

MgBr

O H3O 3-metiloctan-4-ona

Tema 6

6

Desconexiones 1,2: alquilación de enoles y enolatos

La desconexió des conexiónn 1,2 C-C de un compuesto carbonílico es la siguiente: Desconexión 1,2 C-C de d e un compuesto carbonílico

O

R

O

1,2 R´

R

R´

C,C

El equivalente sintético del sintón catiónico podría ser un haluro de alquilo R-X. Para el sintón aniónico, el equivalente sintético sería la base conjugada del correspondiente compuesto carbonílico. Este anión se generaría mediante la reacción del compuesto carbonílico con una base adecuada . sintón

equivalente sintético δ+ δ−

R X

R

O

O

R´ , base

H3C

R´

La primera etapa de la secuencia sintética sería la ionización del compuesto carbonílico por reacción con la base. A continuación, se añadiría a la mezcla de reacción el componente electrofílico, de forma que el enlace C-C se crearía mediante el ataque S N2 del anión sobre el haluro de alquilo: Síntesis :

1º formación del nucleófilo por ionización del compuesto carbonílico O H3C

O R´

+ B

BH +

H2C

O R´

H2C

anión enolato

2º reacción S N2 entre el nucleófilo (el anión enolato) y RX O

O X R

H2C

R´

R

R´

+ X

R´

Síntesis Orgánica

7

Para que la reacción SN2 funcione con buen rendimiento es necesario que la especie electrofílica RX no tenga que competir con otros electrófilos. Pero ¿qué electrófilos podrían competir con RX? Aparentemente, en la mezcla reactiva sólo existe una especie electrofílica y esta es RX. Sin embargo, si la ionización del compuesto carbonílico no se ha efectuado con una base suficientemente fuerte se puede establecer un equilibrio entre la base conjugada y la especie progenitora (RĆOCH3), que es electrofílica. Cuando se añada RX a la mezcla de reacciòn, éste tendrá que competir, en clara desventaja, con RĆOCH3 en su reacción con el nucleófilo. El resultado será una mezcla de compuestos sin interés preparativo. 1º ionización del compuesto carbonílico con una base débil O H3C

O + B

R´

C H2

O CH2

R´

R´

+ BH

2º reacción reacción competitiva competitiva entre electrófilos electrófilos O

δ− δ+

X R

H3C

SN22 SN R´

O δ− δ+

R´

O

O R

+ X

R´

O

condensación R´

aldólica

H3C

R´

mezcla de productos

O R´

Los aldehídos, las cetonas y los ésteres, son compuestos débilmente ácidos. Una base puede capturar el protón en α al grupo carbonilo para generar la base conjugada del correspondiente aldehído, cetona o éster. En primera instancia, la captura del protón por parte de la base genera un carbanión. Esta especie deslocaliza el par electrónico sobre el oxígeno y, por tanto, la base conjugada de un compuesto carbonílico es un híbrido de resonancia entre la estructura carbaniónica (I) y la estructura oxoaniónica (II). O R H H aldehído

O H + B

B H + R H

O H

R

H H

I II estructuras resonantes del ion enolato

Las dos estructuras resonantes no contribuyen por igual al híbrido de resonancia. De hecho, la estructura resonante I, al situar la carga negativa

Tema 6

8

sobre el carbono es menos importante que la estructura resonante II, que coloca la carga negativa sobre el oxígeno, mucho más electronegativo que el carbono. Hay muchos indicios experimentales que indican que un anión enolato se describe de scribe con bastante exactitud exactitud con la estructura resonante II. Las estructuras resonantes de los enolatos derivados de las cetonas y de los ésteres son las siguientes: O R

O B H + R

+ B

R

R

R

H

H H

R H

I

cetona

O R

O

II

O OR´ + B

B H +

R

O R

OR´ OR´

H H

H

OR´ OR´ H

I

éster

II

Queda claro, a la vista de las estructuras resonantes anteriores, que el responsable de la acidez de los aldehídos, las cetonas y los ésteres es el grupo carbonilo, que es un grupo electrón-atrayente. Los efectos de retirada de densidad electrónica son aditivos. Si un compuesto posee otro grupo electrónatrayente su acidez se incrementará porque la densidad electrónica de la base conjugada quedará deslocalizada entre los dos grupos electrón-atrayen electrón-atrayentes. tes. Los ésteres derivados del ácido malónico y del ácido acetilacético son relativamente ácidos porque la ionización de estos compuestos genera bases conjugadas que deslocalizan la densidad electrónica entre el carbono central (estructuras resonantes I) y los átomos de oxígeno de los dos grupos carbonilo (estructuras resonantes II y III), tal y como se indica a continuación: Reacción de ionización de ésteres de ácido malónico

O malonato de dialquilo

OR + B

RO H

O

O BH +

H I

H

O

O OR

RO

O

OR

RO H II

O

O

OR

RO H III

Síntesis Orgánica

9

Reacción de ionización de ésteres de ácido acetilacético

O

O acetilacetato de alquilo

H3C

H

H

O

O

O

O BH +

OR + B

H3C

OR

OR

H 3C

H3C

H

H

II

I

O

O

OR H III

En la tabla 6.1 se comparan los pK a del agua y de los alcoholes con los pKa de los aldehídos, las cetonas y los ésteres y también con los pKa de los ésteres de ácido malónico y ácido acetilacético. De la tabla 6.1 se deduce que un aldehído, una cetona o un éster es mucho menos ácido que el agua o los alcoholes. Si se ioniza alguno de los compuestos carbonílicos anteriores, por ejemplo la acetona (pKa=21), por reacción con el anión etóxido, la base conjugada del etanol (pKa=15.9), se establecerá un equilibrio con una constante de equilibrio K=10-5.1.

O CH3 + EtO

H3C

O

O H 2C

H2C

CH3

CH3 + EtOH Ka=10-5.1

Como esta constante es muy pequeña el equilibrio estará poco desplazado hacia los productos y se formará una mezcla en la que estarán presentes la acetona y su base conjugada. Si por el contrario se ioniza el acetilacetato de etilo (pKa=11) con el anión etóxido la constante de equilibrio será K=104.9. Esta constante de equilibrio es muy grande, lo que significa, en términos prácticos, que la reacción estará completamente desplazada hacia los productos. Dicho de otro modo, la ionización del acetilacetato de etilo será completa y todo el producto de partida se convertirá en su base conjugada. O H3C

O

O OEt + EtO

H H

O OEt + EtOH Ka =104.9

H3C H

Tema 6

10

Tabla 6.1. Valores de pK a

Ácido

Base conjugada conjugada

H O H

15.7

H O

CH3 O H

R

H H

H H

(aldehído)

O R

H H

R H

(cetona)

O

25

O OR´ OR´

R

H H

OR´ OR´ H

(éster)

O

RO

13

O

O OR

H

21

O R

O

20

O H

R

15.9

CH3CH2 O

O

R

15.5

CH3 O

CH3CH2 O H

R

pKa

RO

OR H

H

(malonato de dialquilo)

O H3C

O OR´ OR´

H

H

(éster acetilacético) acetilacético)

11

O

O H3C

OR H

Síntesis Orgánica

11

Supóngase ahora que se quiera efectuar la síntesis de la heptan-2-nona en un laboratorio en el que se dispone de los hidróxidos metálicos habituales, como KOH y NaOH, junto EtOH y MeOH y sodio metálico (Na) que permite preparar fácilmente las bases NaOEt y NaOMe. Además, de estos compuestos se dispone de cualquier compuesto orgánico de no mas de 4 átomos de carbono. La retrosíntesis de la heptan-2-ona podría efectuarse aplicando la desconexión 1,2 C-C: Retrosíntesis Retrosíntesis de la heptan-2-ona

O

O

1,2 C-C

El equivalente sintético del carbocatión n -butilo -butilo podría ser el bromuro de n -butilo. -butilo. La elección del equivalente sintético del sintón aniónico se debe efectuar en función de las bases disponibles. En principio, el sintón aniónico es simplemente la base conjugada de la acetona, pero ¿sería adecuada la elección de la acetona si sólo se dispone en el laboratorio de KOH, NaOH, NaOEt o NaOMe?

sintón


Br O

O ¿

+ NaOH ?

Con estas bases la ionización de la acetona no será completa y el bromuro de n -butilo -butilo deberá competir con la acetona no ionizada en su reacción con el nucleófilo. El resultado será una mezcla formada por heptan-2-ona y el producto de autocondensación aldólica de la acetona. Síntesis

1º. Ionización incompleta de la acetona con NaOH O

O CH3

CH3

+ NaOH

CH2

O CH3

CH2

CH3

Na + H2O

Tema 6

12

2º. Reacciones competitivas de las dos especies electrofílicas O

Br

+ NaBr heptan-2-ona

O Na H2C

CH3

O Na

O

O

CH3

OH O

H3O CH3

CH3

CH3

aldol

Para que la síntesis tenga interés preparativo hay que conseguir que la acetona se ionice completamente. El problema es que las bases de las que se dispone en el laboratorio son relativamente débiles. La alternativa es aumentar la acidez de la acetona, de forma que la ionización con las bases de las que se dispone en el laboratorio (NaOH, KOH, NaOEt o NaOMe) sea completa. La forma de aumentar la acidez de un compuesto carbonílico es unir, al átomo de carbono que soporta el hidrógeno ácido, un grupo electrón-atrayente, como por ejemplo un grupo éster. La acetona tiene una constante de acidez Ka=10-20. El acetilacetato de etilo resulta, formalmente, de unir un grupo éster a la acetona. Su acidez es mucho más alta y su constante es K a=10-11. Por tanto, si se ioniza el acetilacetato de etilo con cualquiera de las bases anteriores, como por por ejemplo NaOEt, NaOEt, la ionización será completa. O H3C

O

O OEt + EtO

H3C

O OEt + EtOH Ka =104.9

Como todo el acetilacetato de etilo se convierte en su base conjugada el bromuro de n -butilo -butilo no encontrará ningún otro electrófilo que compita con él por la reacción con el nucleófilo. El NaOH, KOH, NaOEt y NaOMe son similares en cuanto a su fuerza básica. Sin embargo, el NaOH, el KOH y el NaOMe no son adecuados para la ionización del acetilacetato de etilo porque podrían provocar reacciones de saponificación o de transesterificación, como las que se indican en el siguiente esquema:

Síntesis Orgánica

13

Reacciones de saponificación y transesterificación del acetilacetato de etilo

a) saponificación O

O

O

E tO

NaOH CH3

O

E tO Na

b) transesterificación O O O NaOMe EtO E tO CH3

CH3

O

NaOH

Na

O + HO CH3 2

O Na

O

O C H3

NaOMe

O CH3 + EtOH

MeO Na

Na

Para evitar este tipo de reacciones colaterales se elige como base para la ionización el alcóxido metálico que se corresponda con la parte alcohólica del éster. Como en este caso el sustrato de partida es el acetilacetato de etilo la ionización hay que efectuarla con etóxido de sodio (NaOEt). La síntesis quedaría del siguiente modo Síntesis

1º. Generación del etóxido sódico seguida de ionización del acetilacetato de etilo EtOH + Na Na O

Na EtO

+ O

O

EtO

1/2 H 2

CH3

+ Na EtO

O

E tO

C H3

+ EtOH

Na

acetilacetato de etilo

2º. Reac Reacció ciónn SN2 entre el anión del acetilace tato de etilo y el bromuro bromuro de n -butilo -butilo O Br

O

O

E tO

C H3 Na

CH3 + NaBr COOEt β -cetoéster

El problema de esta síntesis es que no conduce a la formación de la heptan-2-ona, sino a un β -cetoester. Para obtener la cetona deseada hay que eliminar el grupo éster. Esto se lleva a cabo mediante la hidrólisis del éster, que se puede efectuar en medio ácido o en medio básico. Si la hidrólisis es ácida se genera un β -cetoácido.

Tema 6

14

hidrólisis ácida del β -cetoéster a un β -cetoácido

O + H O

O

H2O H O

OEt

OEt

O

O

H H

β -cetoéster

OEt

H O

O

O

O

O

H

H

+ H H O

OH

O

H O

OH EtOH

β -cetoácido

O O

Et H

H

El β -cetoácido es inestable y se descompone para dar CO2 y la forma enólica de la cetona. La forma enólica, inestable termodinámicamente con respecto a la forma cetónica, se convierte en la heptan-2-ona. heptan-2-ona. conversión del β -cetoácido en la cetona

O

O

O H

+

O C O

enol

β -cetoácido

O

O H

H

O

H

O + H

H

H

H H

heptan-2-ona

Otro ejemplo sintético de aplicación de la estrategia de desconexión 1,2 C-C se da en la retrosíntesis del ácido ciclobutanocarboxílico. La desconexión del enlace C-C rompe el anillo ciclobutánico y conduce a un sintón cuyo equivalente sintético podría ser un bromoácido. Una segunda desconexión 1,2 C-C proporciona un sintón catiónico, cuyo equivalente sintético podría ser el 1,3-dibromopropano, y un sintón aniónico para el que habrá que buscar un adecuado equivalente equivalente sintético. sintéti co.

Síntesis Orgánica

15

Retrosíntesis del ácido ciclobutanocarboxílico

Br

1,2

COOH

Br

COOH

C-C

COOH

1,2 H2C COOH

C-C

sintón


Br

Br

Br O

H2C COOH

¿ H3C

OR ?

Admitamos ahora que para efectuar la síntesis del ácido ciclobutanocarboxílico nos encontramos en el mismo laboratorio en el que se ha llevado a cabo la síntesis de la heptan-2-ona. Se dispone de cualquier compuesto orgánico de no más de 4 átomos de carbono pero sólo se dispone de las bases KOH, NaOH, NaOEt o NaOMe. Un equivalente sintético para el sintón (-)CH2COOH podrían ser el propio ácido acético. Sin embargo con las bases anteriores sólo se conseguiría ionizar la parte part e de ácido carboxílico y no la parte del metilo: O

O H3C

OH

+ NaOEt

H3C

O

Na

+ EtOH

Para evitar la neutralización de la base por reacción con la parte de ácido carboxílico se podría elegir como equivalente sintético de (-)CH2COOH un éster de ácido acético, por ejemplo el acetato de etilo. Si se elige un éster hay que descartar inmediatamente las bases NaOH y KOH para el proceso de ionización porque estas bases saponificarían al éster. También hay que descartar al NaOMe porque se produciría transesterificación. Por tanto, la única base adecuada sería el NaOEt. Sin embargo, el etóxido sódico no es una base muy fuerte y si se intenta la reacción del acetato de etilo con esta base se producirá la ionización incompleta del éster. O H3C

O OEt + NaOEt

acetato de etilo

EtOH +

H2C

O OE t

H2C

anión enolato

OEt Na K=10-9.1

Tema 6

16

La coexistencia del anión enolato (un nucleófilo) y de su especie progenitora el éster (un electrófilo) provoca la denominada reacción de condensación de Claisen:

Mecanismo de la condensación de Claisen

O

O

H3 C

OEt

H2C

Na

Na O

O

H3 C

OEt

O

O OEt + NaOEt

H3C

OEt OEt

H3 C

H H

O

O

O

O

OEt + NaOEt

H3C

+

OEt H

EtOH

Na

Como el NaOEt no consigue la ionización completa del acetato de etilo habrá que aumentar la acidez del éster siguiendo la misma estrategia que se ha aplicado anteriormente en el caso caso de la acetona: unir al éster un grupo electrón-atrayente. Este grupo atractor puede ser otro grupo éster. Los ésteres de ácido malónico tienen un pKa=13. La reacción de estos ésteres con NaOEt tendrá una constante de equilibrio de K=102.9, lo que significa que prácticamente todo el malonato de dietilo se convierte en su base conjugada. O

O

K=10 2.9 OEt + NaOEt

EtO

O EtOH + EtO

O

O

O OEt

EtO

malonato de etilo

O OEt

EtO

O OEt Na

ion enolato

Si se elige el malonato de dietilo como equivalente sintético del sintón (-)CH2COOH la síntesis se formularía del siguiente modo: Síntesis

1º. Ionización completa del malonato de dietilo con con etóxido sódico O EtO

O

O OEt + NaOEt

O

EtOH + EtO

OEt Na H

Síntesis Orgánica

17

2º. Reacción SN2 del anión del malonato con el 1,3-dibromopropano 1,3-di bromopropano Br

Br

COOEt

COOEt H

COOEt

Na Br

+ NaBr

H COOEt

Para conseguir la segunda reacción S N2 se requiere un segundo equivalente de NaOEt. 3º. Ionización con un segundo equivalente de base COOEt Br

H COOEt

COOEt + NaOEt

EtOH + Br

COOEt

4º. Reacción SN2 intramolecular intramolecular COOEt

COOEt

Na Br

COOEt

COOEt

+ NaBr

1,3-diéster

El producto de la reacción no es el ácido que se quiere conseguir sino un 1,3-diéster. Para conseguir la eliminación de uno de los grupos éster se procede a la hidrólisis, ácida o básica, del diéster. Si la hidrólisis se efectúa en medio ácido se genera un sistema funcional de tipo 1,3-diácido. Este tipo de sistemas son inestables y cuando se les calienta sufren una reacción de descarboxilación que genera la forma enólica del ácido carboxílico. La forma enólica, inestable, se transforma en la forma carbonílica proporcionando el ácido. 5º. Hidrólisis del sistema de diéster O

COOEt COOEt

+ H

OH

H2O

OH O

1,3-diácido

Tema 6

18

6º. Reacción de descarboxilación del 1,3-diácido O

O C O

O H HO

O

OH

H HO

O

O H

enol del ácido

O + H

H

OH

OH

OH ácido ciclobutanocarboxílico

Síntesis Orgánica

19

Desconexiones 1,3: adiciones de Michael

Los sistemas carbonílicos también se pueden analizar mediante la desconexión 1,3 del enlace C-C C-C..

Desconexión 1,3 de un compuesto carbonílico

O R

O

1,3 R´

R

C-C

R´

El equivalente sintético del carbanión tiene que ser un reactivo organometálico y para el sintón catiónico, que ya ha surgido en el tema 2, el equivalente sintético es el compuesto carbonílico α,β -insaturado. sintón


R

R Met O

O

R´

R´

Hasta ahora se han visto dos clases de compuestos organometálicos: los reactivos organolíticos organolít icos R-Li y los l os reactivos r eactivos de Grignard Grignar d R-MgBr. R-MgBr. ¿Se podrían utilizar estos compuestos organometálicos como equivalentes sintéticos del carbanión R(-) en la desconexión 1,3 C-C? El problema reside en el compuesto carbonílico α,β -insaturado. Esta clase de compuestos presentan dos centros electrofílicos, en los carbonos C-2 y C-4, tal y como se pone de manifiesto en sus estructuras resonantes:

Estru Es tructuras cturas resonantes de d e un compuesto carboníli carbonílico co α ,β -insaturado

O1

4

H2C

3

2

I

R´

1 4

1

O

2

H2C

R´

3

II

H2C 4

3

O 2

III

R´

Tema 6

20

Un reactivo nucleofílico puede atacar tanto al carbono C-2 como al carbono C-4. Para que el reactivo organometálico funcione como equivalente sintético en la desconexión 1,3 C-C debe atacar de forma regioselectiva al C-4. Sin embargo, los reactivos organolíticos se adicionan al C-2 y los reactivos de Grignard dan mezclas de los productos de adición en C-2 C -2 y C-4. 1

R Li O

4 3

2

4

1

3

R´

1

R Mg Br 3

O R

O R

H R´ producto de adición 1,2 H

O1

4

+

R´

producto de adición 1,2

R

3

2

R´


Queda claro a la vista del esquema anterior que ninguno de los dos reactivos organometálicos es un equivalente sintético adecuado para R(-) en la desconexión 1,3. Los reactivos organometálicos que se adicionan de forma regioselectiva al C-4 de los sistemas carbonílicos α,β -insaturados son los organocupratos, de fórmula estequiométrica R2CuLi o R2CuMgBr. Estos compuestos se obtienen por transmetalación de los reactivos RLi o RMgBr con sales de cobre (I), como el yoduro cuproso CuI. En el esquema que se da a continuación se indica la estequiometría de las reacciones de transmetalación de reactivos organolíticos y de reactivos de Grignard con sales cuprosas, como el yoduro cuproso (CuI).

síntesis de organocupratos por transmetalación

2 R Li

+ CuI

2 R MgBr + CuI

R2 CuLi + LiI R2 CuMgBr + BrMgI

El mecanismo de la adición conjugada de reactivos organocupratos a compuestos carbonílicos α,β -insaturados se inicia con la formación de un complejo π entre el R2CuLi y el doble enlace. A continuación se produce una inserción oxidativa de cobre que forma un enolato. La eliminación reductiva de RCu crea finalmente el enlace C-C.

Síntesis Orgánica

21

Mecanismo de la adición conjugada de d e organocupratos

(I) (I) Cu Li

R

R

Cu Li

R

R H

O R´

H

O R´

H

H H

H

inserción oxidativa

complejo π

R Cu (I) R

R O Li R´

H

H H

R eliminación

Cu (III) H

O Li R´

H

reductiva

H

enolato

El producto de la reacción de adición conjugada del reactivo organocuprato es un enolato. Normalmente, la mezcla de reacción se somete a la hidrólisis ácida de forma que el producto que se obtiene es el de la adición formal de R y de H al doble enlace del sistema carbonilico insaturado original: or iginal:

Hidrólisis ácida de la mezcla de reacción

R

O Li R´

H

H H H

R

R´ + Li

H H

H O

O

H

+ H 2O

H


H

La formación de un enolato en el proceso de adición de R2CuLi puede ser aprovechada para la generación de un segundo enlace C-C. Si la mezcla de reacción se trata con una especie electrofilica, por ejemplo un haluro de alquilo R¨¨-X, se producirá una reacción de C-alquilación del enolato:

Tema 6

22

Reacción del enolato con un electrófilo carbonado

R

O Li R´

H

H

R

O R´ +

H

H

H

H

LiX

R´´

R´´ X

La trans -2-etil-3-vinilciclohexanona -2-etil-3-vinilciclohexanona es un compuesto que se puede analizar mediante la estrategia de desconexión 1,3 C-C. C-C. La síntesis de este compuesto presenta dos problemas. Uno es el de la creación regioselectiva de los dos enlaces C-C en las posiciones C-2 y C-3 del anillo de ciclohexanona. El otro es un problema de estereoselectividad: el grupo etilo y el grupo vinilo deben colocarse en posición relativa trans . Los dos problemas se pueden solucionar fácilmente si se efectúa la siguiente desconexión:

Retrosíntesis de la 2-etil-3-vinilciclohexanona

O

O 1,3 C-C

El equivalente sintético del carbanión vinilo CH2=CH(-) tiene que ser el correspondiente reactivo organocuprato. El cation etilo encuentra su equivalente sintético en un haluro, por ejemplo yoduro de etilo. El equivalente sintético del sintón betaínico es la ciclohexenona:

Síntesis Orgánica

23

sintón


Li Cu CH3CH 2I O

O

Síntesis

El reactivo divinilcuprato de litio se puede preparar a partir del bromuro de vinilo, primero por conversión en vinil-litio y a continuación mediante reacción de transmetalación con CuI. La adición conjugada del organocuprato a la ciclohexenona generará un enolato lítico. Si después de la adición del divinilcuprato de litio se añade a la reacción yoduro de etilo, el ion enolato nucleofílico atacará, mediante un proceso SN2, al yoduro de etilo formando el segundo enlace C-C. Además, la estereoselectividad del proceso será trans porque las dos caras del ion enolato están estéricamente diferenciadas por la presencia del grupo vinilo en C-3. El reactivo electrofílico será atacado por el enolato desde la cara que presente un menor impedimento estérico, lo que proporcionará la trans -2-etil-3-vinilciclohexanona. -2-etil-3-vinilciclohexanona. 1º. Preparación del divinilcuprato de litio

2

Br

+ 2 Li

Li

+ CuI

Li + LiBr

2

CuLi + LiI

2º. Adición conjugada conjugada del organocuprato a la ciclohexenona ciclohexenona C u Li

Li

O

O

H H

H H

Tema 6

24

3º. Reacción de C-alquilación del enolato cara con mayor impedimento estérico

O

O Li H H

I

CH2 CH3

O H CH2 CH3

H

LiI +

trans -2-etil-3-vinilciclohexanona

Cómo se acaba de ver en el anterior ejemplo sintético, los dialquenilcupratos se adicionan de forma conjugada a los sistemas carbonílicos α,β -insaturados. Los dialquilcupratos y los diarilcupratos también se adicionan de forma conjugada: a) adición conjugada de dialquilcupratos

O

O +

Me2CuLi CH3

b) adición conjugada de dialquenilcupratos

O

O +

(CH2=CH)2CuLi CH CH2

c) adición conjugada de diarilcupratos

O

O +

Ph2CuLi Ph

Sin embargo, los dialquinilcupratos no se adicionan a los sistemas carbonílico α,β -insaturados:

Síntesis Orgánica

25

O +

HC C 2CuLi

no hay reacción

Tema 6

26

Regioselectividad en las reacciones de adición conjugada. Reacción de Michael.

La adición conjugada no es exclusiva de los organocupratos. Otros aniones carbonados, como el anión derivado de malonato de dialquilo o el anión de acetilacetato de etilo se adicionan de forma conjugada a los sistemas carbonílicos α,β -insaturados: Adición conjugada de los aniones de malonato y de acetilacetato

O (EtOOC)CH2 COOEt

O

COOEt O (EtOOC)CHCOCH3 COCH3 COOEt Cuando el nucleófilo que se adiciona al sistema carbonílico α,β -insaturado es un enolato, como en los dos casos anteriores, la reacción se denomina adición de Michael. El problema de los sustratos carbonílicos α,β -insaturados es saber qué nucleófilos se adicionarán de forma conjugada y cuáles lo harán de forma directa. El producto de adición conjugada es el producto de control termodinámico puesto que en esta reacción se preserva el doble enlace C=O y se destruye el doble enlace C=C, menos estable que el primero. La preferencia de los reactivos nucleofílicos por atacar de forma directa o de forma conjugada se ha explicado mediante la teoría de los centros reactivos duros y blandos: los nucleófilos blandos tienden a atacar el centro electrofílico blando mientras que los nucleófilos duros atacan preferentemente al centro electrofílico duro. Un reactivo nucleófilo se define como duro si la densidad electrónica está muy concentrada en una determinada zona de la estructura. Por ejemplo, un reactivo organolítico es un nucleófilo duro porque el enlace C-Li está muy polarizado hacia el carbono y éste no tiene ninguna posibilidad de deslocalizar la densidad electrónica. En general, las bases muy fuertes suelen ser nucleófilos duros. Por el contrario, si una especie nucleofílica deslocaliza la densidad electronica el nucleófilo se clasifica como blando. Es el caso de los organocupratos. Al ser el cobre menos electropositivo que el litio, el enlace C-

Síntesis Orgánica

27

Cu es más covalente que el enlace C-Li, y el átomo de carbono no soporta la elevada concentración de densidad electrónica que tiene que soportar en el reactivo organolítico. En general, las bases débiles son nucleófilos blandos. Los aniones de malonato y de acetilacetato son también nucleófilos blandos porque la densidad electrónica se encuentra eficazmente deslocalizada sobre los átomos de oxígeno de los dos grupos carbonilo. De igual forma se puede clasificar a los electrófilos como duros y blandos. En un sustrato carbonílico α,β -insaturado el C-2 es el centro electrofílico duro porque está directamente unido al átomo de oxígeno y por tanto el efecto inductivo electrón-atrayente se deja sentir mucho más que en el átomo de carbono C-4, que es el centro electrofílico blando. O

4

R

1 2

3

R´

centro electrofílico blando

centro electrofílico duro

Hay que señalar que las adiciones conjugadas no son son exclusivas de los compuestos carbonílicos conjugados con un doble enlace. Los compuestos carbonílicos conjugados conjugados con triple enlace, enlace, así como como los nitrilos α,β -insaturados y los nitrocompuestos nitrocompuestos α,β -insaturados también pueden dar adiciones 1,4. En la tabla 6.1 se da una clasificación de los sustratos según su tendencia a ser atacados de forma 1,2 o de forma 1,4 Tabla 6.1 Adición directa

Adición conjugada

O R

O Cl

cloruros de ácido

R

O R

R´

cetonas

O H

aldehídos

R R R

OR´

ésteres

C N

nitrilos

NO2

nitrocompuestos

Tema 6

28

En la tabla 6.2 se da una clasificación de los nucleófilos como duros y blandos Tabla 6.2 Nucleófilos duros (adición directa)

R Li organolíticos R2N RO

amiduros

alcóxidos

Nucleófilos blandos (adición conjugada)

R2CuLi R2NH ROH ROH

organocupratos

amina

alcoholes

RSH y RS C N Cl H2C

O OEt

enolatos de monoésteres

cianuro

Br O

I O

EtO

EtO

haluros

aniones de malonato

OEt O

LiAlH4

tioles y tiolatos

O aniones de acetilacetato

CH3

dadores de hidruro

Si se combina un sustrato electrofílico de la columna de la derecha de la tabla 6.1 con un nucleófilo de la columna de la derecha de la tabla 6.2, se obtendrá, de forma casi exclusiva, el producto de adición conjugada. Si por el contrario, se combina un sustrato de la columna de la izquierda de la tabla 6.1 con un nucleófilo de la columna de la izquierda de la tabla 6.2, el producto de la adición será casi exclusivamente el producto de adición directa 1,2. Si las combinaciones son cruzadas se podrán obtener mezclas de los productos de adición directa 1,2 y de la adición conjugada 1,4.

Síntesis Orgánica

1

Tema 7. Síntesis de alquenos por eliminación de alcoholes y derivados. La reacción de Wittig. Estereoselectividad en la reacción de Wittig. Utilización de acetilenos en la síntesis de compuestos olefínicos. La reacción de Diels-Alder. Estereoespecificidad, estereoselectividad y regioselectividad en la reacción de Diels-Alder.

Síntesis de alquenos por eliminación de alcoholes y derivados. Cuando los alcoholes se calientan en presencia de cantidades catalíticas de ácidos experimentan una reacción de deshidratación que los convierte en alquenos. Esta reacción es un equilibrio entre los reactivos (el alcohol de partida) y los productos (el alqueno y el agua).

H

OH

C

C

C

C

+

H 2O

Para impulsar el equilibrio hacia la derecha es necesario eliminar el alqueno o el agua a medida que se van formando. Esto se consigue mediante la destilación del alqueno, más volátil que el alcohol porque no puede formar puentes de hidrógeno, o mediante la adición de un agente deshidratante que elimine el agua a medida que ésta se va generando. Por ejemplo, el ciclohexeno se obtiene a partir del ciclohexanol mediante calentamiento en presencia de H3PO4 o de H2SO4 en un sistema de destilación. Como el ciclohexeno es más volátil que el ciclohexanol se va eliminando de la mezcla de reacción y de este modo el equilibrio del proceso se va desplazando hacia la derecha. OH

H3PO4 +

ciclohexanol (p.eb.=161ºC)

H 2O

ciclohexeno (p.eb.=83ºC)

Por lo general, si la reacción se lleva a cabo en medio ácido el proceso sigue un mecanismo E1. La protonación del grupo hidroxilo lo convierte en un buen grupo saliente. La eliminación de agua en el alcohol protonado genera un carbocatión que pierde un protón para dar lugar l ugar al alqueno:

Tema 7

2

Mecanismo de deshidratación de alcoholes en medio ácido H

H H

H

O

O H O

P

O

O H

OH

O

+

P

OH

OH

OH H H

H

O H

H

+ H2O

H H

O

H

O P

H

H OH

O +

H

OH

H O

P

OH

OH

El paso que determina la velocidad del proceso es el de la formación del carbocatión y por tanto la facilidad de deshidratación de alcoholes en medio ácido sigue el mismo orden que el estabilidad de los carbocationes.

alcohol 1º

<

alcohol 2º

< alcohol 3º

aumenta la velocidad de deshidratación

Un alcohol también se puede transformar en un alqueno en medio básico. En este caso no se produce la protonación del grupo hidroxilo y para convertir a éste en un buen grupo saliente saliente hay que transformarlo transform arlo en un éster de ácido sulfónico (un tosilato (Ts) o un mesilato (Ms)). Una vez convertido el alcohol en tosilato o mesilato, la olefina se obtiene por calentamiento de estos ésteres en presencia de una base. En estos casos la reacción sigue un mecanismo E2.

Síntesis Orgánica

3

Deshidratación de alcoholes en medio básico 1º . Formación del ester de sulfonato O O S

OH Cl

OTs

O

O +

CH3

S

CH3

N

O cloruro de tosilo

tosilato de ciclohexilo

2º. Reacción de eliminación E2 por reacción con una base OTs + t -BuOK -BuOK

t- BuOH BuOH

ciclohexeno

El mecanismo de la reacción de eliminación E2 es estereoespecífico y exige que el protón que va a ser capturado por la base, y el grupo saliente se se sitúen en posición trans -diaxial: -diaxial:

Mecanismo E2 en la eliminación del tosilato TsO

Ts O OTs OTs H H

H H H

H O

HO

La síntesis del 1-fenilciclohexeno es un ejemplo de la preparación de olefinas mediante la deshidratación de alcoholes.

Tema 7

4

Retrosíntesis del 1-fenilciclohexeno OH Ph

IGF IGF

OH 1,1

Ph

Ph

C-C

La retrosíntesis se inicia con una etapa de interconversión del grupo funcional olefina en el grupo funcional alcohol. Este paso transforma al 1fenilciclohexeno en el 1-fenilciclohexan-1-ol. Este alcohol se puede analizar mediante la estrategia de desconexión explicada en el tema 4, lo que conduce a un sintón aniónico Ph(-), cuyo equivalente sintético es un reactivo orgametálico Ph-Met, y a un sintón catiónico cuyo equivalente sintético es la ciclohexanona.

sintón Ph

equivalente sintético PhLi

OH O

La síntesis se formularía del siguiente modo: 1º. Adición de fenil-litio a la ciclohexanona O

O + PhLi

THF THF

Li Ph

H3O

2º. Deshidratación ácida del 1-fenilciclohexan-1-ol OH Ph

H3PO4

OH

Ph

calor

1-fenilciclohexeno

Ph

Síntesis Orgánica

5

El inconveniente de las reacciones de deshidratación es que no son muy regioselectivas y con mucha frecuencia conducen a mezclas de olefinas, con independencia del tipo de mecanismo E1 o E2 mediante el que tiene lugar la reacción de deshidratación. Por ejemplo, supongamos que se desee proponer una secuencia sintética para el 3-etil-3-hepteno. La retrosíntesis de este compuesto podría ser la siguiente: Retrosíntesis del 3-etil-3-hepteno basada en la deshidratación de un alcohol 1,1

IGF IGF

C-C

OH

sintón

equivalente sintético BrMg

O

OH

La síntesis se podría formular del siguiente modo: 1º. Adición del bromuro de butilmagnesio a la 3-pentanona

O

+ BrMg

THF THF OH

OH

Tema 7

6

2º. Deshidratación ácida del 3-etil-3-pentanol

- H 2O

H3PO4 OH

H

O

H2

H

- H2

H4

- H4

+

3-etil-2-hepteno

3-etil-3-hepteno

Como se puede apreciar en el esquema anterior, la reacción de deshidratación del alcohol transcurre a través de un carbocatión terciario. Este intermedio presenta dos tipos diferentes de protones en los carbonos en α respecto al centro catiónico: el protón H2 y el protón H4. Si el carbocatión elimina el protón H2 se forma el 3-etil-2-hepteno, mientras que la pérdida del protón H4 conduce al 3-etil-2-hepteno. En consecuencia, la síntesis proporciona una mezcla de de alquenos alquenos isoméricos y carece de interés inter és preparativo. preparativo . Sería deseable un método de síntesis de alquenos que no diera lugar a la formación de mezclas de olefinas. Este método es la reacción de Wittig, que permite un control total sobre la posición del doble enlace y un control parcial sobre la estereoquímica del mismo. El método de Wittig permite la síntesis de olefinas mediante la reacción de iluros de fósforo con aldehídos o cetonas. Los iluros de fósforo se obtienen por reacción de sales de fosfonio con bases adecuadas. La retrosíntesis del 3-etil3-hepteno mediante una reacción de Wittig se indica a continuación:

Retrosíntesis del 3-etil-3-hepteno mediante una reacción de Wittig

C-C Wittig

3-etil-3-hepteno

O

cetona

PPh3

Ph3P

Br

iluro de fósforo

Los iluros de fósforo necesarios para las reacciones de Wittig se preparan a partir de sales de fosfonio, normalmente sales de trifenil alquil fosfonio. En la síntesis del 3-etil-3-hepteno se requiere una sal de trifenil butil fosfonio que se puede preparar mediante una reacción SN2 entre la trifenilfosfina (Ph3P) y el

Síntesis Orgánica

7

bromuro de n -butilo. -butilo. Las diferentes etapas del proceso de síntesis del 3-etil-3hepteno mediante una reacción de Wittig se detallan a continuación: 1º. Síntesis de la sal de fosfonio. SN2

Ph3P Br

Ph3P

Br

bromuro de trifenil n -butil -butil fosfonio

2º. Generación del iluro de fósforo. El iluro de fósforo se genera por reacción de tipo ácido-base entre la sal de fosfonio (el ácido) y una base fuerte, por ejemplo butil-litio.

Ph3P Ph3P Br

H

Li

+

H H

-butil-litio n -butil-litio Ph3P

H H

+ LiBr H

n -butano -butano

H

iluro de fósforo

3º. Reacción de Wittig. El iluro normalmente no se aísla sino que se añade, a la mezcla de reacción que lo contiene, el aldehído o la cetona para que tenga lugar el proceso de formación del doble enlace C=C. En el caso de la síntesis que nos ocupa, el compuesto carbonílico que hay que añadir a la reacción es la 3pentanona.

O

3-pentanona

Ph3P H

O

PPh3

O

oxafosfetano

betaína

Ph3P O

P Ph3

+

óxido de trifenilfosfina

3-etil-3-hepteno

Tema 7

8

El iluro de fósforo ataca nucleofílicamente al grupo carbonilo originando una betaína (sal interna). Este intermedio reacciona intramolecularmente transformándose en un anillo de oxafosfetano, que colapsa para dar lugar a la olefina y al óxido de trifenilfosfina. La formación del fuerte enlace P-O, con una energía de 130-140 Kcal/mol, es la fuerza impulsora responsable de la transformación del oxafosfetano oxafosfetano en el alqueno y en el óxido de trifenilfosfina.

Estereocontrol en la reacción de Wiitig. Las reacciones de Wittig son estereoselectivas puesto que conducen, en muchas ocasiones, a la formación mayoritaria de la olefina E o de la olefina Z en función del grado de estabilidad del iluro empleado en el proceso. a) Cuando el iluro está estabilizado el doble enlace que se forma es mayoritariamente el de configuración E. Un iluro se dice que está estabilizado cuando la carga negativa se deslocaliza por resonancia con un grupo electrón-atrayente. Un ejemplo de iluro estabilizado es el metoxicarbonilmetilentrifenilfosforano (Ph3P=CHCOOMe), cuyas estructuras resonantes se dan a continuación: Estructuras resonantes del metoxicarbonilmetilentrifenilfosforano: iluro estabilizado O Ph3P

O Ph3P

OMe H

O Ph3P

OMe H

I

OMe H

II

III

El Ph3P=CHCOOMe presenta, además de las estructuras resonantes I y II, que contienen todos los iluros, una tercera estructura resonante adicional, la estructura III, que es la que ayuda a estabilizar el iluro por deslocalización de la carga negativa sobre el carbonilo del éster metílico. Otro caso de iluro estabilizado lo constituye el bencilidentrifenilfosforano (Ph3P=CHPh). En este caso el iluro se estabiliza por deslocalización de la carga negativa sobre el anillo aromático, como se aprecia en las estructuras resonantes II, III y IV que se indican en la siguiente siguiente figura: Estructuras resonantes del bencilidentrifenilfosforano: iluro estabilizado

P h3P

Ph3P H

I

Ph3P H

II

Ph3P H

H

III

IV

Síntesis Orgánica

9

La reacción de estos iluros estabilizados con aldehídos proporciona mayoritariamente el compuesto olefínico con configuración E en el doble enlace. Por ejemplo, la reacción entre benzaldehído y el Ph3P=CHCOOMe forma muy mayoritariamente el (E)-3-fenilpropenoato (E)-3-fenilpropenoato de metilo:

Síntesis de alquenos E con iluros estabilizados H Ph

H

O O

+

COOMe

Ph3P

OMe

Ph

H

H

(E)-3-fenilpropenoato de metilo

b) Cuando el iluro no está estabilizado el doble enlace que se forma es mayoritariamente el de configuración Z. Un iluro no estabilizado es el que presenta muy poca deslocalización de la carga negativa. Un ejemplo de esta clase de iluros lo constituye el etilidentrifenilfosforano, etilidentrifenilfosforano, cuyas estructuras resonantes se indican a continuación: Estructuras resonantes del etilidentrifenilfosforan etilidentrifenilfosforano: o: iluro no estabilizado Ph3P

CH3 H

Ph3P

CH3 H

Al contrario que en los dos iluros anteriores el grupo metilo del Ph3P=CHCH3 no puede deslocalizar la carga negativa ni por efecto inductivo ni por efecto resonante. La reacción de este iluro con aldehídos proporciona mayoritariamente el compuesto olefínico con configuración Z en el doble enlace.

Tema 7

10

Síntesis de alquenos Z con iluros no estabilizados H

H Ph

O

Ph3P

+

H

CH3

Ph CH3

H

(Z)-1-fenil-1-propeno

Una ejemplo de aplicación de las reacciones de Wittig estereoselectivas lo constituye la síntesis del (E)-1-fenil-4-metil-1-hexeno, que se podría analizar del siguiente modo: Retrosíntesis Retrosíntesis del (E)-1-fenil-4-metil (E)-1-fenil-4-metil-1-hexeno -1-hexeno Ph3P C-C

O

Wittig

H

El aldehído resultante de la desconexión, el 3-metilpentanal, se podría continuar desconectando mediante el siguiente esquema retrosintético: retrosintéti co: Retrosíntesis del 3-metilpentanal O

IGF IGF

1,2

HO

HO

H

C-C

Los equivalentes sintéticos de esta desconexión son los siguientes:

sintón HO


BrMg

Síntesis Orgánica

11

La síntesis del aldehído sería: 1º. Formación del reactivo de Grignard Br + Mg

THF THF

BrMg

2º. Apertura nucleofílica del epóxido por reacción con el Grignard O

+

H3O HO

BrMgO

BrMg

3º. Oxidación del alcohol a aldehído HO

PCC CH2Cl2

O H

4º. Síntesis de la sal de fosfonio y generación del iluro. Por otra parte, la reacción entre el bromuro de bencilo y el Ph3P dará lugar a una sal de fosfonio, que por ionización proporcionará el iluro estabilizado necesario necesario para la reacción de Wittig:

Br

+

Ph 3P

tolueno

PPh3

Br

sal de fosfonio H H

H

PPh3 Br -BuLi + n -BuLi

PPh3 + LiBr + n -BuH -BuH

iluro 5º. Reacción de Wittig. Por último, la reacción de Wittig entre el iluro y el aldehído proporcionará mayoritariamente la olefina de configuración E en el doble enlace: H PPh3

O + H

Tema 7

12

Utilización de acetilenos en la síntesis de compuestos olefínicos. Los enlaces C-H son enlaces covalentes fuertes debido a que la similtud entre las electronegatividades del carbono y del hidrógeno provoca una compartición casi igual de la densidad electrónica. Sin embargo, no todos los átomos de carbono de un compuesto orgánico tienen la misma electronegatividad. Fe hecho, un carbono que presente hibridación hibridación sp es sp es más electronegativo que un carbono con hibridación sp 2, que a su vez es más electronegativo que un carbono con hibridación sp 3, el cual es ligeramente más electronegativo que un hidrógeno. Esta diferencia de electronegatividad en función del tipo de hibridación del átomo de carbono se explica del siguiente modo: La electronegatividad es una medida de la capacidad que tiene un átomo de mantener a los electrones cerca de su núcleo. Cuanto más cerca estén los electrones del núcleo más electronegativo es el átomo. La distancia media entre un electrón 2s 2s y y el núcleo atómico es menos que la distancia media entre un electrón 2p 2p y y el núcleo. Por tanto, los electrones en un orbital híbrido sp , que contiene un 50% de carácter s , están más cercanos, en términos medios, al núcleo que los electrones de un orbital sp 2, que contiene un 33.3% de carácter s . Por el mismo razonamiento, los electrones de un orbital sp 2 están más cerca del núcleo, como media, que los electrones de un orbital sp 3. En consecuencia, cuánto mayor sea el carácter s de los orbitales híbridos de un átomo de carbono mayor será la electronegatividad de éste, de manera que el orden de electronegatividad relativa será: sp

sp 2

>

>

sp 3

aumento de la electronegatividad

Cuanto mayor es la electronegatividad del átomo al cual está unido el hidrógeno mayor es la facilidad para liberar este hidrógeno. Cuanto mayor es la facilidad con la que se rompe el enlace con el hidrogeno mayor es la acidez del compuesto.

electronegatividad N fuerza ácida

NH3 pK a =36

< <

O H2O pK a =15.7

< <

F HF pK a =3.2

aumento de la electronegativida y de la acidez

Síntesis Orgánica

13

Como la electronegatividad sigue el orden sp > sp 2 > sp 3 ya se puede afirmar que el acetileno será más ácido que el etileno y éste más ácido que el etano. De hecho, el p pK K a estimado de estos tres hidrocarburos es:

pK a de los hidrocarburos HC

H2C

CH

H3C

CH2

pK a = 44

pK a = 25

CH3

pK a = 50

En el siguiente esquema se compara la acidez de los tres hidrocarburos anteriores con la de otros compuestos de la segunda fila del sistema periódico:

p K a de compuestos compu estos de la segu nda fila del Sistema Periódico H3C

CH 3

p K a= 50

H2C

CH2

NH 3

p K a= 36

pK a= 44

HC

CH

pK a= 25

H2O

HF

p K a= 15.7

pK a= 3.2

aumento de la acidez

Las bases conjugadas de estos ácidos tienen el siguiente orden de basicidad:

H3C

CH2 > H2C

CH

>

H 2N

> HC

C

>

HO

> F

aumento de la basicidad

La consecuencia que hay que extraer de las dos tablas anteriores es que para arrancar un protón de un ácido (A-H) hay que emplear una base (B -) que sea más fuerte que la base conjugada del ácido (A -). Por ejemplo, el acetileno HCCH se puede ionizar por reacción con el anión amiduro NH2(-) porque esta base es más fuerte que el anión acetiluro HCC(-), la base conjugada del acetileno.

Tema 7

14

RC

C H +

H 2N

anión amiduro (base muy fuerte)

RC

+

C

NH3

anión acetiluro

Se puede hacer un cálculo estimativo de la constante de equilibrio de esta reacción que sería K a=1011. Si en lugar del anión amiduro se emplea el el anión hidróxido la reacción de ionización del acetileno no tiene lugar porque el anión hidróxido es una base demasiado débil y no consigue arrancar el protón enlazado a un carbono sp . La constante de equilibrio de este proceso sería de K a=10-9.3.

RC

CH

+

OH

anión hidróxido (base débil)

RC

C

+

H 2O

anión acetiluro

La relativa acidez de los hidrógenos enlazados a los carbonos sp marca sp marca la química de los acetilenos terminales. Cuando se dice que esta clase de hidrógenos son ácidos se entiende que lo son en relación a los otros hidrógenos enlazados a átomos de carbono con hibridación sp 2 o sp 3.

Síntesis Orgánica

15

Empleo de los aniones alquinuro en síntesis a) como nucleófilos en reacciones S N2: creación de enlaces C-C por reacción con haluros de alquilo. Un anión acetiluro puede emplearse como nucleófilo en reacciones de Calquilación con haluros de alquilo. Este tipo de reacciones transcurren mediante mecanismos SN2. Por ejemplo, el 3-hexino se puede sintetizar a partir del 1butino mediante la ionización de de éste con amiduro sódico seguida segui da de reacción del alquinuro sódico con bromuro de etilo.

Creación de enlaces C-C mediante reacciones reacciones S N2 entre alquinuros y haluros de alquilo 1º. Ionización del alquino terminal CH3CH2C

CH + NaNH 2

CH3CH2C

C

Na

+

NH 3

1-butino 2º. Reacción S N2 del alquinuro con un haluro primario

CH3CH2C

C Na

+ CH3CH2

Br

CH3CH2C

C CH2CH3 + NaBr

3-hexino

Este proceso de C-alquilación de alquinuros es una vía indirecta para la síntesis de olefinas. Por ejemplo, la hidrogenación del 3-hexino con el catalizador de Lindlar (Pd/BaSO4 y quinoleina) proporciona el (Z)-3-hexeno. Por otra parte, la reducción del triple enlace con sodio disuelto en amoniaco líquido conduce al (E)-3-hexeno: H2, Pd/BaSO4 quinoleina

H

H

CH3CH2

CH2CH3

(Z)-3-hexeno CH3CH2C

CCH2CH3

3-hexino

CH3CH2

H

Na, NH 3(l) H

CH2CH3

(E)-3-hexeno

Tema 7

16

A continuación, se pondrá de manifiesto la potencialidad sintética de los alquinos terminales mediante la discusión de la síntesis, tomada de la literatura científica, del disparlure, una feromona de atracción sexual de cierta clase de polillas. La retrosíntesis de este compuesto sería la siguiente: H

IGF

H

O H

H

disparlure IGF Br

1-bromo-5-metilhexano + H

1-dodecino H

H

+

Br

acetileno

1-bromodecano

La primera etapa retrosintética es la interconversión del grupo funcional epóxido en doble enlace Z, que se puede obtener de forma estereoespecífica por hidrogenación controlada del triple enlace del hidrocarburo acetilénico que se indica en el esquema anterior. La desconexión de uno de los enlaces C sp 3Csp lleva al 1-dodecino y al 1-bromo-5-metilhexano. Por último, la desconexión del enlace Csp C sp 3-Csp -Csp del del 1-dodecino conduce al acetileno y al 1-bromodecano. 1 -bromodecano. De acuerdo con el anterior esquema retrosintético la síntesis del disparlure se se plantearía del siguiente siguient e modo: Síntesis: 1º. C-alquilación del acetiluro sódico con 1-bromodecano: formación del primer enlace Csp Csp 3-Csp. -Csp. H C C H

+ NaNH 2

H C C

Na

+

NH 3

acetileno SN2 H C C

Na + Br

1-bromodecano

H C C

(C H2)9CH3

Síntesis Orgánica

17

1º. Formación del segundo enlace Csp C sp 3-Csp. -Csp. H C C

+ NaNH 2

Br

+

Na

C C

(C H2)9CH3

Na

C C

(C H2)9CH3 + NH 3

SN2

(CH2)9CH3

1-bromo-5-metilhexano

3º. Hidrogenación cis del cis del triple enlace.

(CH2)9CH3

H 2, Pd/BaSO4

H

quinoleina

H

5º. Epoxidación del doble enlace. H

H

MCPBA

O H

H

disparlure

b) como nucleófilos en adiciones a grupos carbonilo Un anión alquinuro también se puede emplear en la formación de enlaces C-C mediante la adición nucleofílica a grupos carbonilo de aldehídos y de cetonas.

Creación de enlaces C-C mediante la adición de aniones alquinuro a grupos carbonilo O RC C

RC C

O

H 3O

RC C

OH

En relación con el anterior esquema sintético, el diol acetilénico 2,5dimetil-3-hexin dimet il-3-hexin-2,5-diol -2,5-diol se podría analizar del siguiente modo:

Tema 7

18

Retrosíntesis del 2,5-dimetil-3-hexin-2,5-diol OH

OH

OH

OH

C C

C C

sintón

equivalente sintético OH

OH

C C H , base

C C O

OH

La desconexión de uno de los enlaces Csp Csp 3-Csp lleva a la acetona y a la base conjugada del 2-metil-3-butin-2-ol. A su vez, este alcohol acetilénico se desconectaría del siguiente modo: Retrosíntesis del 2-metil-3-butin-2-ol OH

OH C C H

C C H

La síntesis sería: 1º. Adiciòn nucleofílica del del acetiluro sódico a la acetona H C C H

+

NaNH 2

O

NH3 O

Na

C C H

+

Na C C H

Na

H3O

C C H OH C C H

2-metil-3-butin-2-ol

Síntesis Orgánica

19

2º. Adición nucleofílica a la acetona de la base conjugada del 2-metil-3-butin-2-ol OH

O 2 NH 3

C C H + 2 NaNH 2

+

Na C C

Na

dianión

O

Na C C

O Na

Na

O

O C C

Na

H 3O

OH

OH C C

dianión

La adición del anión acetiluro a la acetona generará, después de la hidrólisis ácida de la mezcla de reacción, el 2-metil-3-butin-2-ol. La reacción de este compuesto con dos equivalentes de NaNH 2 dará lugar al dianión indicado en el esquema de síntesis. Este compuesto presenta dos centros con elevada densidad electrónica: el oxígeno alcoxídico y el carbono aniónico. Si se añade a la reacción 1 equivalente de un compuesto electrofílico, por ejemplo acetona, tiene lugar una reacción quimioselectiva, con preferencia de la C-alquilación sobre la O-alquilación, debido a que el carbono aniónico es mucho más nucleofílico que el oxígeno alcoxídico. La hidrólisis ácida de la mezcla de reacción proporcionará el 2,5-dimetil-3-hexin-2,5-diol.

Tema 7

20

La reacción de Diels -Alder -Alder En 1906, el químico alemán Albrecht descubrió que la reacción entre el ciclopentadieno y la p -benzoquinona -benzoquinona daba lugar a un complejo dimérico , que ahora se sabe que es el compuesto 1. O O +

ciclopentadieno

O

-benzoquinona p -benzoquinona En 1928, Otto Diels y Kurt Alder publicaron reactividad entre una serie de dienos, entre determinados alquenos. Por ejemplo, la reacción anhidrido maleico, en benceno a reflujo, daba rendimientos prácticamente cuantitativos

1

O

sus investigaciones sobre la ellos el ciclopentadieno, y entre el ciclopentadieno y el lugar al compuesto 2, con

O O

benceno +

O

reflujo

O

ciclopentadieno

anhidrido maleico

O

2 (100%) O

De igual modo, la reacción entre el ciclopentadieno y la acroleína en éter a reflujo proporcionaba el compuesto 3 con un 95% de rendimiento. O +

ciclopentadieno

O

H

acroleína

H

3 (95%)

Por el descubrimiento de estas reacciones, y de otras muchas relacionadas con las anteriores, O. Diels y K. Alder fueron galardonados con el premio Nobel de Química en 1950. Desde entonces, la reacción entre un dieno y un alqueno para generar un anillo ciclohexénico se conoce con el nombre de reacción de Diels-Alder. Al producto de la reacción se le denomina también producto de cicloadición [4+2] dado un sistema de 4 electrones π (el dieno) reacciona con un sistema de dos electrones π (el dienófilo).

Síntesis Orgánica

21

La velocidad de reacción del ciclopentadieno en los procesos Diels-Alder depende del tipo de alqueno con el que reacciona. Se acaba de comentar que el ciclopentadieno reacciona con acroleína en éter a temperatura ambiente para dar un 95% del aducto 3. Sin embargo, el ciclopentadieno sólo reacciona con el etileno en un reactor a presión a 200ºC y a 5800 psi, para dar, después de 32 horas, el aducto 4 con un 74% de rendimiento. Por otra parte, la reacción entre el ciclopentadieno y el acetato de vinilo sólo se consigue en un reactor a presión a 190ºC durante 10 horas y proporciona sólo un 25% del aducto 5.

+

CH2

200ºC

CH2

5800 psi, 32h

4 (74%)

etileno

OAc +

OAc

190ºC presión, 10h

acetato de vinilo

5

(25%)

Por lo general, los alquenos simples, como el etileno, o los alquenos elctrónicamente ricos, como el acetato de vinilo, sólo reaccionan con ciclopentadieno bajo condiciones de reacción muy vigorosas. Esta diferencia de comportamiento contrasta con la fácil reactividad del ciclopentadieno con los alquenos electrónicamente deficientes como la acroleína, la p -benzoquinona -benzoquinona o el anhidrido maleico y se puede explicar mediante las energía relativas de los orbitales frontera del dieno y del dienófilo, como se verá un poco más adelante.

Mecanismo de la reacción de Diels-Alder desde el punto de vista de los Orbitales Moleculares Frontera. a) Orbitales Moleculares Frontera del etileno. El enlace π del etileno se explica mediante el solapamiento de dos orbitales atómicos p . Este recubrimiento orbitálico puede ser descrito matemáticamente mediante la mecánica cuántica. El resultado de este tratamiento matemático se puede describir mediante términos no matemáticos utilizando la teoría del Orbital Molecular. Los dos lóbulos que forman un orbital p son de fases opuestas. Si la aproximación de dos orbitales p permite el solapamiento de lóbulos que presentan la misma fase se establece entre los dos átomos una interacción atractiva que forma un enlace covalente.

Tema 7

22

Si por el contrario, los dos orbitales p se aproximan de forma que se enfrenten lóbulos de fase opuesta se establecerá entre los dos átomos una interacción repulsiva. Los electrones llenan los orbitales moleculares siguiendo las mismas reglas que se emplean para el llenado de orbitales atómicos: .- los electrones van llenando los orbitales moleculares de menor energía. .- un orbital molecular sólo puede contener dos electrones. La combinación de los dos orbitales atómicos p del etileno origina dos orbitales moleculares: un orbital molecular enlazante π y un orbital molecular antienlazante π *. Una forma común de obtener una imagen aproximada de un orbital molecular π es dibujar un orbital p en p en cada átomo, con indicación de los signos de la función de onda de cada lóbulo orbitálico. Hay que tener en cuenta que los signos matemáticos + o – de los lóbulos orbitálicos se derivan de las ecuaciones mecano-cuánticas que los describen e indican la fase de la función de onda, no cargas eléctricas. El orbital molecular enlazante π se forma por solapamiento constructivo de los dos orbitales atómicos p que p que están en fase. Esto significa que el signo de la función de onda que describe a estos dos orbitales atómicos es el mismo. El orbital antienlazante π * se forma por combinación lineal de los dos orbitales atómicos p cuya p cuya función de onda tiene signos opuestos.

sistema de orbitales moleculares nodo

+

-

π

del etileno

LUMO

+

orbital molecularπ* antienlazante

+

-

+ orbitales atómicos p

+

+ HOMO

energía

-

-

orbital molecular π enlazante

Síntesis Orgánica

23

Los orbitales moleculares tienen energías que se distribuyen simétricamente por arriba y por debajo de la energía de los orbitales p originales En el estado fundamental del etileno los dos electrones que constituyen el enlace π se encuentran en el orbital molecular de enlace y el orbital molecular antienlazante está vacío. Al orbital molecular enlazante se le denomina orbital HOMO, del inglés Highest Occupied Molecular Orbital. Al orbital vacío π * antienlazante se le denomina LUMO, del inglés Lowest Unoccupied Molecular Orbital.

b) Orbitales moleculares moleculares frontera del 1,3 -butadieno. En un dieno conjugado, como el 1,3-butadieno, los orbitales atómicos p desde C1 a C4 se solapan dando un sistema extendido de cuatro orbitales moleculares π, denominados ψ 1 , ψ 2 , ψ 3 y ψ 4 . Dos de los orbitales moleculares son enlazantes y los otros dos son antienlazantes. El orbital molecular de mínima energía ψ 1 se forma por solapamiento de las funciones de onda de los orbitales p , cuyas fases positivas se solapan constructivamente en una cara de la molécula, y cuyas fases negativas se solapan constructivamente en la otra cara de la molécula. Un orbital molecular es enlazante si el número de interacciones enlazantes es mayor que el número de interacciones interaccion es antienlazantes. Como el número de interacciones antienlazantes es igual al número de nodos se puede también afirmar que un orbital molecular es enlazante si el número de interacciones enlazantes es mayor que el número de nodos. El orbital molecular ψ 1 tiene tres interacciones de enlace entre C1-C2, C2-C3 y C3-C4 y ninguna interacción antienlazante, o lo que es lo mismo: ningún nodo. Por tanto, es un orbital molecular enlazante. Sistema de orbitales orbitales moleculares del 1,3-butadieno

+

-

-

+

ψ 4

-

+

-

+

+

-

--

+

-

+

+

+

-

+

-

ψ 3

LUMO

ψ 2

HOMO

-

-

-

+

+

+

+

+

+

energía

-

ψ 1

-

-

-

niveles de energía del estado fundamental

Tema 7

24

El segundo orbital molecular ψ 2 tiene un nodo en el centro de la molécula y presenta dos interacciones de enlace entre C1-C2 y C3-C4 y una interacción antienlazante entre C2-C3. Como el número de interacciones enlazantes es mayor que el número de nodos el orbital molecular ψ 2 es enlazante. El tercer orbital molecular ψ 3 tiene dos nodos y presenta una interacción de enlace entre C2-C3 y dos de antienlace entre C1-C2 y C3-C4. Globalmente es un orbital antienlazante porque el número de nodos es mayor que el número de interacciones enlazantes. El cuarto orbital molecular ψ 4 no tiene interacciones de enlace y presenta tres nodos. Es un orbital molecular antienlazante y es el de máxima energía. Cada orbital molecular del 1,3-butadieno puede dar cabida a dos electrones. Como el 1,3-butadieno tiene cuatro electrones π los orbitales moleculares que se llenan primero son los dos de menor energía. Por tanto, en el estado fundamental del 1,3-butadieno los dos orbitales moleculares ψ 1 y ψ 2 están llenos y los dos antienlazantes ψ 3 y ψ 4 están vacíos. El orbital ocupado de más alta energía (orbital HOMO) es el ψ 2 , y el orbital vacío de menor energía (orbital LUMO) es el ψ 3 .

c) La reacción de Diels-Alder Diels -Alder mediante el sistema de orbitales orbitales frontera. Las interacciones orbitálicas que explican la reacción de Diels-Alder son las que se producen producen entre los orbitales frontera del dieno y del dienólifo dienólifo y por tanto la cicloadición [4+2] puede tener lugar mediante la interacción entre el HOMOdieno-LUMOdienófilo o mediante la interacción LUMOdieno-HOMOdienófilo.

ψ 4

LUMOdieno

LUMOdienófilo

π* ψ 3

energía HOMOdieno

ψ 2

HOMOdienófilo

π ψ 1

1.3-butadieno

etileno

Síntesis Orgánica

25

Para que se produzca la reacción de Diels-Alder, y cualquier otra reacción, los orbitales de las dos especies reactivas deben aproximarse a la distancia de enlace. En una reacción Diels-Alder el solapamiento orbitálico mas eficiente tiene lugar cuando el dieno y el dienófilo se aproximan en planos paralelos. En el siguiente esquema orbitálico se aprecia cómo la aproximación en planos paralelos permite el solapamiento en fase de los orbitales moleculares frontera del dieno y del dienófilo:

HOMOdieno (ψ 2)

LUMOdienófilo (π*)

LUMOdieno ( ψ 3 )

HOMO dienófilo(π )

La aproximación del dieno y del dienófilo en planos paralelos y la formación concertada de enlaces explican, como se verá más adelante, la estereoselectividad y la estereoespecificidad de la reacción de Diels-Alder. Anteriormente se ha visto que la reacción ente el ciclopentadieno y el etileno sólo tiene lugar en condiciones muy drásticas de presión y temperatura. De igual modo, la reacción entre el 1.3-butadieno y el etileno proporciona tan sólo un 16% de ciclohexeno después de 17 horas de reacción a 200ºC y 4500 psi de presión. Estas Est as condiciones de reacción tan drásticas contrastan con las de la reacción entre el 1,3-butadieno y el acrilato de etilo, que tiene lugar a temperatura ambiente y presión atmosférica, proporcionando el producto de cicloadición casi con rendimiento cuantitativo. En la siguiente figura se describen las interacciones HOMOdienoLUMOdienófilo para la reacción del 1,3-butadieno con el etileno y con el acrilato de etilo. En el esquema sólo se representan, para mayor claridad, los dos orbitales frontera del 1,3-butadieno. Se puede apreciar que el nivel de energía de los orbitales moleculares del acrilato de etilo es menor que el de los orbitales moleculares del etileno, lo cual se explica por la conjugación del doble

Tema 7

26

enlace con el grupo éster. La disminución del nivel de energía de los orbitales moleculares del acrilato implica una menor diferencia de energía entre los orbitales frontera HOMObutadieno-LUMOacrilato (9.07 eV), lo que se traduce en una mayor efectividad del solapamiento orbitálico y en una mayor velocidad de la reacción. Por otra parte, el diferencia de energía entre el HOMObutadienoLUMOetileno es de 10.57 eV, lo que explica por qué los dienófilos que no contienen grupos electrón-atrayentes reaccionan con los dienos en condiciones mucho más duras que que las que requieren los dienófilos como el acrilato acri lato

interaciones HOMO dieno-LUMO dienófilo del butadieno con el etileno y el acrilato de etilo

+1.5 eV

LUMO dienófilo

π*

+1.0 eV

ψ 3 LUMO dieno

O eV eV

LUMO dienófilo

π*

E = 10.57

energía

E = 9.07 -9.07 eV -10.52 eV

π

HOMO dienófilo

ψ 2 HOMO dieno -10.72 eV

π

etileno 1,3-butadieno

HOMO dienófilo

COOEt

acrilato de etilo

Síntesis Orgánica

27

Estereoespecificidad Estereoespecificidad de la reacción de Diels-Alder. La reacción de Diels-Alder es estereoespecífica porque la configuración de los reactivos se transmite íntegramente al producto de la reacción. Si los sustituyentes del dienófilo son cis serán cis serán cís en cís en el producto. Si son trans serán trans serán trans en el producto, tal y como se indica en las reacciones que se dan a continuación: H

COOCH3

COOCH3

H

CH3

CH3

+

dienófilo ci cis s H

producto ci cis s

COOCH3

COOCH3

H

CH3

+ H3C

dienófilo trans

producto trans

De igual modo, la estereoquímica del dieno también se transmite con total fidelidad al producto de la reacción de Diels-Alder: CH3 H

CH3 H H

NC

CN

NC

CN

CN

+

CN CH3 H

CH3 H

H CH3 H

CH3

CN

NC

CN

NC

CN

CN

CH3 CN CN

+

CN CH3 H

CN

La reacción de Diels-Alder es estereoespecífica porque es concertada: todos los enlaces se forman y se rompen al mismo tiempo y por tanto la estereoquímica de los reactivos se transmite íntegramente íntegramente a los productos de la reacción.

Tema 7

28

perfil de energía de una reacción Diels-Alder

estado de transición

energía

reactivos

producto coordenada de reacción Estereoselectividad Estereoselectividad de la reacción de Diels-Alder. Cuando el dieno es un compuesto cíclico el producto de la reacción de Diels-Alder es un aducto bicíclico con puente. La reacción puede dar lugar a dos aductos diastereoisómericos denominados endo y endo y exo .

COOCH3 +

+

H COOCH3

endo

+

COOCH3 H

exo

Si el sustituyente del dienófilo está situado lejos del puente el aducto es el endo . Si el sustituyente está situado cerca del puente el producto de la reacción se denomina exo . Si la reacción se efectúa bajo condiciones de control cinético el isómero mayoritario de la reacción es el endo . (producto de control cinético, pcc ). ). Este aducto se forma más rápidamente que el aducto exo (producto de control termodinámico, pct ) debido a que el estado de transición que lo genera presenta interacciones orbitálicas secundarias que lo estabilizan:

Síntesis Orgánica

29

interacción orbitálica secundaria

H

H H3COOC

H H

H H3OOC

H H

producto endo


H H

H COOCH3

COOCH3

H H

COOCH3

H COOCH3

H

producto exo

estado de transición exo

El producto endo se forma más rápidamente que el exo , pero en condiciones de control termodinámico el compuesto que se formará mayoritariamente es el exo, que es más estable que el endo porque tiene menos intereacciones estéricas.

energía

endo (cct) exo (pct) coodenada de reacción

Tema 7

30

Regioselectividad Regioselectividad en la reacción de Diels-Ald Diels -Alder er En la reacción entre el 1-metoxi-1,3-butadieno y la acroleína se pueden formar dos productos de cicloadición: el 2-metoxi-3-ciclohexenocarbaldehído y el 5-metoxi-3-ciclohexenocarbaldehído. El primero de ellos es el producto mayoritario de la reacción: OCH3

OCH3

OCH3

CHO

CHO

+

+

CHO

1-metoxi-1,3-butadieno

2-metoxi-3-ciclohexenocarbaldehido

5-metoxi-3-ciclohexenocarbaldehído

mayoritario

minoritario

Por otra parte, la reacción Diels -Alder entre el 2-etox 2-etoxi-1,3-butadieno i-1,3-butadieno y el acrilato de etilo proporciona mayoritariamente el 4-etoxi-3ciclohexenocarboxilato de metilo.

EtO

C OOC H3

EtO

Et O

COOC H3

+

+

COOCH3

2-etoxi-1,3-butadieno

4-etoxi-3-ciclohexenocarboxilato de metilo mayoritario

3-etoxi-3-ciclohexenocarboxilato de metilo minoritario

Por comparación con las reacciones de Sustitución Electrofílica Aromática (SEAr) se dice que las reacciones Diels-Alder son orto y orto y para dirigentes para dirigentes.. Esta preferencia de la reacción de Diels-Alder se puede explicar asumiendo que el estado de transición favorecido será el que presente una mayor interacción HOMO-LUMO, que es la que tiene lugar entre los átomos de carbono con los mayores coeficientes orbitálicos (en valor absoluto). Los coeficientes orbitálicos del orbital molecular HOMO, en el 1-metoxi1,3-butadieno, son 0.523 y –0561 en C1 y C4 respectivamente. Los coeficientes orbitálicos del LUMO de la acroleína son –0.577 y 0.593 en en C2 y C3 respectivamente. La orientación favorecida entre el dieno y el dienófilo es la que solapa el C4 del dieno (0.561 en valor absoluto) con el C3 del dienófilo (0.593).

Síntesis Orgánica

31

OMe 1

1

0.532

2 3 4

0.593

- 0.561

aproximación orto

3

aproximación meta

0.532 OMe

2

acroleína

1-metoxi-1,3-butadieno

- 0.561

CHO

- 0.577

0.532 - 0.561

OMe

OMe

OMe

CHO CHO

- 0.577

CHO

0.593 mayoritario

minoritario

HOC HOC

0.593 - 0.577

Tema 7

32

Desconexiones de aductos Diels -Alder -Alder . Las reacciones de Diels-Alder originan anillos ciclohexénicos. Para proponer el producto de la reacción y la posición correcta de los nuevos enlaces σ y π es aconsejable seguir el movimiento de los electrones mediante flechas. Del mismo modo se puede desconectar un anillo ciclohexénico al dieno y al dienófilo originales mediante la ayuda de flechas tal y como se describe en el siguiente esquema. 1 6

2

3

X

5 4

dieno

1

D-A

X

2

6

3

retro D-A

dienófilo

5 4

aducto ciclohexénico

El compuesto tricíclico que se indica a continuación se puede desconectar, mediante la metodología anterior, al dieno y al dienófilo que se indican en el esquema:

Retrosíntesis D-A

dieno

H O O

dienófilo (1)

El problema de esta desconexión es que surge un dienófilo (compuesto 1) que es un mal dienófilo porque el doble enlace no está conjugado con un grupo electrón-atrayente. Si se emplea este compuesto en la reacción de Diels-Alder el rendimiento de la reacción será, casi con toda seguridad, muy bajo. Una alternativa podría ser la lactona 2, o bien el compuesto 3, que es el anhídrido maleico. Este último compuesto podría ser incluso superior al compuesto 2, porque al ser un dienófilo simétrico no planteará problemas de regioselectividad.

Síntesis Orgánica

33

Equivalentes sintéticos del dienófilo 1 O O dienófilo 2 O

(g-butirolactona)

O

dienófilo 1

O O dienófilo 3 (anhidrido maleico)

Por otra parte, el dieno que surge de la desconexión, el 1-vinilciclohexeno, se puede analizar del modo que se indica a continuación:

Retrosíntesis del 1-vinilciclohexeno OH

OH

IGF IGF

1,1 C-C

1-vinilciclohexeno

La síntesis de este compuesto sería: OH

O + BrMg

THF

H3PO4

1-vinilciclohexeno

La reacción de Diels-Alder entre el 1-vinilciclohexeno y el anhídrido maleico, en condiciones de control cinético, dará lugar estereoselectivamente al producto endo tal endo tal y como se describe a continuación:

Tema 7

34

H O

O

H

O

O

O

O

H

H H H

H

O H O

H


O

aducto endo

La reacción de Diels-Alder anterior genera, de forma estereocontrolada tres nuevos centros asimétricos. Para poner de manifiesto la potencialidad sintétic sint ética a de esta reacción hay que tener en cuenta cuenta que en una reacción en la que se originen tres nuevos estereocentros se pueden formar un total de 8 estereoisómeros (23). La reacción anterior sólo forma dos: el que está dibujado en el esquema y su enantiómero. La formación del enantiómero es inevitable. Como el dieno y el dienófilo son aquirales el producto de la reacción es una mezcla racémica. El otro enantiómero se forma mediante la orientación alternativa: alt ernativa:

O

O

O

H H

O

O

O

H

H

H H

H

estado de transición enantiomérico endo

H

O H O

O

aducto enantiomérico endo

El producto final se obtendrá a partir del aducto Diles-Alder por reducción con LiAlH4, lo que proporcionará un diol, que mediante deshidratación catalizada por ácidos dará lugar al anillo de tetrahidrofuránico:

Síntesis Orgánica

35

LiAlH4

H H

O H

H

THF THF

H

O

O

OH H

HO

aducto D-A

diol

H H H

H

-H H

O

- H2O

H H

H H

O H

H

H O OH

H

Síntesis Orgánica

1

1,3 -difuncionalizados s y compuestos carbonílicos α,β Tema 8 .- Compuestos 1,3-difuncionalizado insaturados. Control en las condensaciones carbonílicas.

Compuestos 1,3-difuncionalizados 1) β -cetoésteres. La reacción de condensación de Claisen. La desconexión de un β -cetoéster conduce a los siguientes sintones: Desconexión de un β-cetoéster O R

β

O

O

1,3-diO R

OR´ OR´

α R

O OR´´ OR R

El equivalente sintético del sintón catiónico puede ser el propio éster, mientras que el equivalente sintético del sintón aniónico es la base conjugada del éster RCH2COOR´.

sintón

equivalente equivalen te sintético O

O R

R

OR´ OR´ O

O

OR´ OR´ , base

OR´ OR´

R

R

Supongamos que se desee obtener el 2-metil-3-oxopentanoato de etilo. Según la retrosíntesis general anterior el análisis de este compuesto sería el siguiente: Retrosíntesis del 2-metil-3-oxopentanoato de etilo O

O 1,3-diO

H3C

OEt CH3

O

O

H3C

OEt CH3

Tema 8

2

Los equivalentes sintéticos serían:

sintón


O H3C

H3C

OEt O

O

OEt , base

OEt CH3

CH3

Para proponer la síntesis del β -cetoéster hay que elegir la base adecuada para el proceso de ionización del propanoato de etilo. Los ésteres tienen un pKa de alrededor de 25. En este caso interesa elegir una base que no ionice completamente al éster. La fuerza básica del KOH, NaOH, NaOEt o NaOMe, bases conjugadas del agua, del EtOH y del MeOH, respectivamente, es adecuada para conseguir la ionización parcial del éster. De las cuatro hay que descartar al KOH y al NaOH porque provocarían la saponificación del éster y también hay que descartar al NaOMe porque daría lugar a reacciones de transesterificación. Por tanto, la base adecuado para este proceso sería el etóxido de sodio (NaOEt). La síntesis del 2-metil-3-oxopentanoato de etilo, un β -cetoéster, se llevaría a cabo mediante un proceso de autocondensación promovido por el etóxido de sodio. Esta clase de procesos recibe el nombre genérico de reacción de Claisen, en honor a su descubridor Ludwig Claisen (1851-1930). La reacción de condensación de Claisen tiene cuatro fases claramente diferenciadas que se van a explicar a continuación tomando como ejemplo al propanoato de etilo

1º. Formación del enolato. La reacción ácido-base entre el propanoato de etilo y el NaOEt establece un equilibrio en el que se encuentran presentes el éster y su base conjugada que es un anión enolato:

O H3C H

O OEt + NaOEt

EtOH EtOH + H3C

O OEt

H

H3C

H

H

ion enolato pK a= 25

pK a=15.9

OEt

Na

Síntesis Orgánica

3

2º. Reacción de condensación. Como el NaOEt no ioniza completamente al éster se genera una mezcla del éster (electrófilo) y de su base conjugada, el anión enolato (un nucleófilo). El anión enolato ataca al grupo carbonilo del éster y genera un intermedio tetrahédrico que se convierte en el β -cetoéster por eliminación del anión etóxido: O H3C

Na

O OEt

OEt H3C

O

O

H3C

O

O

H3C

OEt

OEt + NaOEt

EtO CH 3

Na

CH3

β-cetoéster

3º. Eliminación del protón del β -cetoéster. El pKa del β -cetoéster generado en el proceso anterior es de alrededor de 11 y por tanto este compuesto es unas 10 14 veces más ácido que el éster de partida. Como en el medio de la reacción está presente el NaOEt, que hasta este punto del mecanismo no se ha consumido, se produce una reacción ácidobase entre el etóxido sódico y el β -cetoéster anterior para dar lugar a etanol y a la base conjugada del β -cetoéster, que es un anión altamente estabilizada por resonancia. O

O

O OEt

+ NaOEt

O

EtO EtO H +

H3C CH3 H

O

O

OEt H3 C

CH3

O

O

OEt H3 C

CH3

OEt H3 C

CH3

Na

pKa= 11

pKa= 15.9

Por tanto, el producto de la reacción no es el β -cetoéster sino su base conjugada. La reacción se lleva a cabo en condiciones de control termodinámico y requiere, no una cantidad catalítica de NaOEt, sino un equivalente de NaOEt puesto que la base se consume en el proceso.

4º. Hidrólisis ácida de la mezcla de reacción. Finalmente, la hidrólisis ácida de la mezcla proporciona el β -cetoéster por protonación del anión. H O O

H

O OEt OEt

CH3 CH3

H

Na

O

O

H3C

OEt H3C

H

β-cetoéster

+

H2O +

Na

Tema 8

4

¿Por qué el β −cetoéster no se convierte en los productos de partida en el proceso de hidrólisis ácida? El β -cetoéster, termodinámicamente inestable con respecto al éster de partida, no se convierte en los productos de partida porque la acidificación destruye todas las bases. Si no hay NaOEt la reacción inversa, que lleva al intermedio tetrahédrico, no se produce y el β -cetoéster queda atrapado en un valle de energía relativamente alta, tal y como se indica en el siguiente diagrama: Perfil de energía de la reacción de condensación de Claisen

O

O

H3C

OEt OEt

O

O

OEt H3C

+

β-cetoéster EtO

O OEt H3 C + O

energía

OEt H3C

O OEt

O

+ NaOEt

O

H3 C

OEt H3C

+ EtOH

coordenada de la reacción

Síntesis Orgánica

5

Compuestos β -hidroxicarbonílicos La desconexión de un compuesto β -hidroxicarbonílico es la siguiente: Desconexión de un compuesto β-hidroxicarbonílico OH R

O

OH

1,3-diO

β

R

H

α R

O H R

Los equivalentes sintéticos de los dos sintones son:

sintón


OH

O

R

R H

O

O H

H , base

R

R

La reacción que explica la desconexión anterior es la reacción de condensación aldólica. Por ejemplo, la retrosíntesis del 2-metil-3hidroxipentanal hidroxipentanal sería:

Retrosíntesis del 2-metil-3-hidroxipentanal OH

O

1,3-diO

H3C

OH

O

H3C

H

H CH3

CH3

Los equivalentes sintéticos son el propanal y la base conjugada del propanal:

Tema 8

6

sintón


OH

O

H3C

H3C

H

O

O H

H , base

CH3

CH3

La síntesis se llevaría a cabo por reacción del propanal con NaOH o KOH acuosa. La reacción de adición aldólica tiene 3 fases diferenciadas:

1) Formación del enolato. El pKa de un aldehído es de alrededor de 20 y cuando reacciona con el anión hidróxido (pKa del agua 15.7) se establece un equilibrio ácido-base en el que coexisten el aldehído y su base conjugada que es un ión enolato:

O H3C H

O H + KOH

HOH +

O

H3C

H3C H

H

H

H

K

H

ion enolato

2) Adición nucleofílica del ion enolato al aldehído. El ión enolato es un nucleófilo y ataca al aldehído que no se ha enolizado originando un β -alcoxialdehído:

O

K

O

H3C H

H3C H K

O

O

H3C

H CH3

β-alcoxialdehído 3) Protonación del alcóxido para formar el β el β -hidroxialdehído. El β -alcoxialdehído -alcoxialdehído intermedio se protona en el oxígeno para dar lugar al aldol (un (un β -hidroxialdehído) y al hidróxido de potasio.

Síntesis Orgánica

7

H K

O

O H

O

H3C

OH

O

H3C

H CH3

+

H

OH +

K

CH3

β-alcoxialdehído

aldol (β-hidroxialdehído)

El proceso está catalizado por la base, porque al contrario que en la reacción de condensación de Claisen, no hay consumo neto de KOH. La reacción es termodinámicamente neutra, puesto que los reactivos y los productos tienen aproximadamente la misma energía, tal y como se muestra en el siguiente diagrama: Perfil de energia de la reacción de condensación aldólica

O

O

H3C

H + H2O CH3

O H3C

H +

energía

O

H3 C

H + H2O

O H3 C

OH H

O

H3 C

H + OH

+ CH3

OH

coordenada de la reacción

La reacción aldólica que conduce al aldol (compuesto β -hidroxicarbonílico) es un equilibrio y para desplazarlo se lleva a cabo la reacción, a menudo, en un sistema como el que se indica a continuación, que está compuesto de un matraz de fondo redondo, un Soxhlet y un refrigerante de reflujo:

Tema 8

8

cetona

Soxhlet refrigerante aldol

sifón

Ba(OH) 2 catalizador insoluble

aldehído o cetona matraz

Cuando los vapores del compuesto carbonílico llegan al refrigerante condensan y caen sobre el catalizador de la reacción, que es Ba(OH) 2, un hidróxido insoluble en la gran mayoría de compuesto orgánicos. La reacción va formando una mezcla del aldehído o cetona cet ona y del aldol. Cuando la altura del líquido llega hasta el codo lateral del sifón se produce un sifonamiento y el líquido, mezcla de aldol y compuesto carbonílico, cae al matraz de reacción. sifonamiento del aldehído o cetona junto con el aldol

vapores de aldehído o cetona

aldehído o cetona

aldehído o cetona + aldol

Síntesis Orgánica

9

La mezcla de reacción, que está constituida por el aldol y el aldehído (o la cetona), continúa reflujando pero los vapores que surgen del matraz están constituidos por el aldehído (o la cetona) porque son más volátiles que el aldol. Como el aldol que está en el matraz no se evapora no entra en contacto con el catalizador y no sufre la reacción retroaldólica. Por tanto, la concentración de este producto en el matraz de reacción va aumentando a medida que avanza el tiempo de reacción.

Síntesis de compuestos carbonílicos α , β -insaturados Un compuesto carbonílico α,β -insaturado se puede obtener mediante la deshidratación de una aldol. Por tanto, la retrosíntesis de un sistema de este tipo sería: Desconexión de un compuesto carbonílico α , β-insaturado R R

O

R

IGF IGF R

R

O R

OH

R

C-C aldol

R

O H2C

OH

R

Por ejemplo, la 4-metil-3-penten-2-ona, un compuesto carbonílico α,β insaturado, insaturado, se puede analizar del siguiente modo.

Retrosíntesis de la 4-metil-3-penten-2-ona H3C H3C

O

H3C

IGF IGF

H3C

CH3

OH

O

CH3

C-C CH3

H3C aldol

Los equivalentes sintéticos de los sintones serían:

sintón

H3C

CH3 H3C


OH

H3C O

O H2C

O

CH3

H3C

CH3, base

OH

O CH3

Tema 8

10

En realidad, la molécula objetivo no es mas que el producto de autocondensación aldólica de la acetona. En el apartado anterior se ha explicado el papel catalítico que cumplen las bases en la reacción de condensación aldólica. Los ácidos también pueden catalizar estas reacciones. La ventaja de la catálisis ácida es que el aldol intermedio resulta, normalmente, deshidratado en el seno de la reacción para dar el compuesto carbonílico α,β insaturado. La síntesis de la 4-metil-3-penten-2-ona mediante catálisis ácida se formularia del siguiente modo: Síntesis O H3C

H3C

HCl CH3

O

H3C

CH3

Mecanismo de la reacción de condensación aldólica catalizada por ácidos. Este mecanismo se va a explicar a continuación para el caso de la condensación aldólica de la acetona catalizada por HCl. 1º. Protonación de la acetona y formación f ormación del enol de la acetona. El mecanismo de las reacciones de condensación aldólica catalizadas por ácidos se inicia con la protonación del grupo carbonilo. De esta manera, la acetona protonada se transforma parcialmente en su forma enólica.

O H3C

CH3 O

H2C Cl

H

O +

HCl

H3C

H CH3

O H2C

H

Cl

CH3

H CH3

+ HCl

enol

2º. Ataque nucleofílico del enol a la acetona protonada. Los enoles son nucleófilos más débiles que sus bases conjugadas, los aniones enolato y para poder reaccionar necesitan electrófilos potentes en el medio. Como la reacción de condensación se efectúa en medio ácido parte la acetona se encuentra protonada. Este intermedio es un electrófilo más fuerte que la acetona neutra y por tanto es el que resulta atacado por el enol. El compuesto que se forma en esta reacción pierde el protón para dar lugar a un compuesto β -hidroxicarbonílico, denominado genéricamente aldol.

Síntesis Orgánica

O H3C

11

H Cl CH3

O H2C

H

HO

O

H3C

CH3

H Cl

HO

CH3

O CH3 +

H3C

CH3

HCl

CH3

aldol

El proceso anterior no consume ácido pero necesita la catálisis ácida para favorecer la rápida formación del enol y el ataque de éste al compuesto carbonílico protonado.

3º. Formación del compuesto carbonílico α,β -insaturado por deshidratación del aldol. En medio ácido el grupo hidroxilo del aldol se encuentra parcialmente protonado y por tanto se transforma en un buen grupo saliente. Sobre el aldol protonado tiene lugar un proceso de eliminación E2 que proporciona el compuesto carbonílico α,β -insaturado.

HO

H

O CH3 + HCl

H3C CH3

aldol

O

H

H3C CH3

H3C

O CH3

H

Cl

H3C

O CH 3

+ HCl + H2O

4-metil-3-penten-2-ona

La cetona α,β -insaturada que se forma en la reacción anterior es un compuesto termodinámicamente estable debido a la conjugación entre el doble enlace y el grupo carbonil, de manera que la reacción que conduce a la 4-metil3-penten-2-ona tiene una constante de equilibrio favorable. Esta última reacción es la responsable de desplazar las reacciones anteriores, con constantes de equilibrio desfavorables, hacia los productos finales.

Tema 8

12

Estereoselectividad en el proceso de deshidratación: Formación mayoritaria del doble enlace E. En muchas reacciones de condensación aldólica el compuesto carbonílico insaturado puede presentar isomería E/Z en el doble enlace. Por lo general, las deshidrataciones de aldoles bajo catálisis ácida proporcionan mayoritariamente el compuesto carbonílico insaturado con el doble enlace de configuración E. OH R

O

H

H R´

O

R

+

R´

H 2O

H

doble enlace E a) Deshidratación en medio ácido. La estereoselectividad de la reacción de deshidratación en favor del isómero E se explica mediante la comparación de las interacciones estéricas que tienen lugar en los dos estados de transición alternativos. En la figura que se indica a continuación se comparan los dos estados de transición que conducen a la formación del doble enlace E y del doble enlace Z. formación del doble enlace E H2O

OH2 O

O H

R H

R´ H

H

H

R´ H

B

OH2

B

ET-I

H

O

R

H

R

R´

BH

ET-I

formación del doble enlace Z OH2

OH2

O H

R

H

H

H

R´ R´

B

H2O

O

H

ET-II

H

H B

H

R R´

O

R BH

ET-II

En los dos esquemas anteriores se puede apreciar que el estado de transición que forma el doble enlace E (ET-I) no experimenta las interacciones estéricas que aparecen en el estado de transición que lleva al doble enlace Z

Síntesis Orgánica

13

(ET-II). Por tanto, el compuesto que se forma más rápidamente es el compuesto carbonílico α,β -insaturado de configuración E en el doble enlace. Este compuesto es además más estable termodinámicamente que el compuesto carbonílico carboníli co Z-insaturado. En consecuencia, tanto bajo condiciones de control cinético como bajo condiciones de control termodinámico el compuesto que se formará mayoritariamente será el que presentará el doble enlace de configuración E. b) Deshidratación en medio básico. Si las reacciones aldólicas catalizadas por ácidos proporcionan directamente el compuesto carbonílico α,β -insaturado, las reacciones aldólicas catalizadas por bases no suelen proporcionar el producto de deshidratación por que el hidroxilo es peor grupo saliente que el H2O. Para obtener el producto de deshidratación en medio básico hay que aplicar calor a la mezcla de reacción. En estas condiciones se produce el proceso de deshidratación, no mediante el mecanismo E2, en el que el proceso de ruptura y formación de enlaces es concertado, sino mediante el mecanismo E1cB (Eliminación Unimolecular de la Base Conjugada). En el siguiente esquema se muestra la gradación de los acontecimientos en los proceso E1cB, E2 y E1. Mecanismo de eliminación E1cB B

BH

H

H C

C

C

C

C

L

C

L

C

C

+ L

L

carbanión

Mecanismo de eliminación E2 B H

H C

C

C

C

L

BH +

C

C

+ L

L

Mecanismo de eliminación E1 B H

H C

H C

C L

C

C L

C

carbocatión

BH + L

C

C

Tema 8

14

El mecanismo E1cB es el opuesto al mecanismo E1. Es un mecanismo en el que el enlace con el hidrógeno se rompe antes que el enlace con el grupo saliente. La salida posterior del grupo saliente conduce al alqueno. Los requisitos para que tenga lugar una reacción E1cB son: a) La presencia de un mal grupo saliente (el grupo hidroxilo en el caso del aldol). b) La presencia de un hidrógeno relativamente ácido. En el aldol el hidrógeno que captura la base está en posición α respecto al grupo carbonilo y por lo tanto es particularmente ácido. El mecanismso E1cB para la deshidratación de aldoles en medio básico sería el siguiente: Deshidratación Deshidratació n E1cB de un aldol HO

O

H3C HO

O

H3C H3C

CH3

H3C

H

H3C

CH3

H3C

H H

HO

OH K

aldol

O KOH

4-metil-3-penten-2-ona

CH3

H3C

+

H

O

H3 C

CH3

H

La deshidratación de aldoles en medio básico, al igual que ocurre bajo catálisis acida, proporciona mayoritariamente el compuesto carbonílico insaturado con el doble enlace de configuración E. La explicación es similar a la que se ha dado anteriormente para el caso de la eliminación en medio ácido. Las interacciones estéricas que experimenta el estado de transición que forma el doble enlace Z desfavorecen esta vía de reacción en comparación con la vía alternativa que lleva al doble E. formación del doble enlace E en una eliminación E1cB OH O

O H R´

R H

H

R´ H

ET-III

OH

R

ET-III

H R´ O

R H

Síntesis Orgánica

15

formación del doble enlace Z en una eliminación E1cB OH

OH

O H

O H

H

R

R´

H H

R´

H

R R´

R

O

ET-IV

ET-IV

Control en las condensaciones carbonílicas. El compuesto aldólico 5-hidroxi-4,5-dimetilhexan-3-ona desconectarse según se indica a continuación:

puede

Retrosíntesis de la 5-hidroxi-4,5-dimetilhexan-3-ona O

OH

O

C-C

OH

aldol

Los equivalentes sintéticos serían la acetona, para el sintón catiónico, y la 3-pentanona y una base, para el sintón aniónico.

sintón


OH

O

O

O , base

Para que la síntesis permita la obtención de la molécula objetivo la 3pentanona debe enolizarse y atacar a la acetona. Estas reacciones de condensación aldólica entre dos compuestos carbonílicos diferentes se les denomina condensaciones aldólicas cruzadas . El problema de este tipo de

Tema 8

16

síntesis reside en la proposición de la secuencia sintética. En principio, la síntesis se podría formular de esta forma:

O

O

O

KOH

OH

+

Sin embargo, la mezcla de reacción no estaría constituida únicamente por el compuesto deseado sino que además contendría otros tres compuestos, los aldoles 2, 3 y 4 que se describen en el siguiente esquema: O

O

OH

OH

+ O

O

KOH

+

1 O

2 OH

O

OH

+

4

3

La formación de los cuatro compuestos anteriores se explica del siguiente modo. La base KOH no puede discriminar entre la acetona y la 3-pentanona y por tanto genera el enolato de la 3-pentanona y también el enolato de la acetona: K

O

O +

+

KOH

H 2O

enolato de la 3-pentanona

O

O +

KOH

K + H 2O

enolato de la acetona Como consecuencia de la ionización de las dos cetonas se forma en primera instancia una mezcla de reacción que contiene dos especies nucleofílicas (los dos aniones enolato) y dos especies electrofílicas (las dos cetonas). La coexistencia de los dos nucleófilos y de los dos electrófilos plantea

Síntesis Orgánica

17

un problema de quimioselectividad puesto que lo que se desea es que uno de los dos nucleófilos ataque a uno de los dos electrófilos. electrófi los. El problema de quimioselectividad no se puede resolver en las condiciones en las que se plantea la síntesis. Las dos especies nucleofílicas atacan indistintamente a los dos electrófilos originando los cuatro aldoles. Los aldoles 1 y 3 son los de condensación cruzada entre el enolato de la 3pentanona y la acetona y entre el enolato de la acetona y la 3-pentanona. Los aldoles 2 y 4 son los compuestos que resultan de la autocondensación aldólica de la 3-pentanon 3 -pentanona a y de la acetona respectivamente. respectivamente. condensación aldólica cruzada K

O

O

O

O

K

H2O

O

OH + H2O

1 autocondensación aldólica K

O

O

O

O

K

O

H 2O

OH + H2O

2

condensación aldólica cruzada O

K

O

O

O

K

H2O

O

OH + H2 O

3 autocondensación aldólica O

K

O

O

O

K

H2O

O

OH + H2 O

4

Para que la reacción aldólica cruzada sea quimioselectiva y proporcione únicamente el compuesto deseado es necesario llevarla a cabo bajo condiciones controladas. El control que hay que efectuar depende de las características del compuesto a sintetizar. A continuación, se procederá a explicar los diferentes recursos a los que se puede acudir a fin de efectuar las reacciones de condensación carbonílica en condiciones controladas.

Tema 8

18

1) Control en reacciones de autocondensación carbonílica. Las reacciones de autocondensación carbonílica son las más fáciles de controlar. Por ejemplo, los dos compuestos que se indican a continuación: O

O C-C HO

c-aldólica

O

O Ph

EtO

O

C-C

O Ph

EtO Claisen

Ph

Ph

se pueden obtener simplemente mediante reacciones de autocondensación aldólica. En el primer caso mediante la autocondensación catalizada por ácidos de la ciclopentanona y en el segundo caso mediante reacción de Claisen del fenilacetato de etilo. Las síntesis de estos dos compuestos se formularían del siguiente modo. O

O HCl

O

O NaOEt

EtO Ph

O Ph

EtO

EtOH

Ph

El problema que se puede plantear en algunas reacciones de autocondensación es de regioselectividad, como el que presenta la síntesis de la 5-metil-4-hepten-3-ona cuya desconexión sería la siguiente: Retrosíntesis de la 5-metil-4-hepten-3-ona O

IGF IGF

O

C-C

O HO

OH

aldol

Síntesis Orgánica

19

La desconexión anterior conduce al enolato de la 2-butanona, como especie nucleofílica, y a la 2-butanona como especie electrofílica. El problema de la síntesis es que la 2-butanona puede dar lugar a dos enolatos diferentes y para obtener el compuesto deseado hay que conseguir que la 2-butanona se enolice de forma regioselectiva al enolato indicado en el esquema retrosintético anterior. En el esquema que se da a continuación se indican los dos posibles enolatos derivados de la l a 2-buta 2 -butanona nona..

- H1

O

O

O

H3

enolato-c O

H1

O

- H3

2-butanona enolato-t

La 2-butanona se puede enolizar de forma regioselectiva si se eligen adecuadamente las condiciones de enolización. En medio básico se produce un proceso de enolización cinética, de forma que la base captura el protón más ácido que es el que se encuentra sobre el carbono menos sustituido. Por tanto, en medio basico la enolización tiene lugar sobre el C-1.

Enolización cinética de la 2-butanona O

O H1

2-butanona

K

OH K

+

HOH

enolato cinético

Si la enolización se efectúa bajo catálisis ácida se produce un rápido equilibrio entre la cetona y el enol de forma que predomina el enol más estable, que es el que tiene el doble enlace más sustituido. En medio ácido la enolización tiene lugar por el C-3.

Tema 8

20

Enolización termodinámica de la 2-butanona O

O

H

OH

+ HCl H3

+ Cl

H Cl

H3

enol termodinámico

2-butanona

Por tanto, si lo que se desea es obtener la 5-metil-4-hepten-3-ona se deberá efectuar la condensación aldólica de la 2-butanona en medio básico.

O

KOH

O

5-metil-4-hepten-3-ona

Si la reacción se lleva a cabo en medio ácido se obtendría la 3,4-dimetil-3hexen-2-ona: O

HCl

O

3,4-dimetil-3-hexen-2-ona

Síntesis Orgánica

21

2) Control en las l as reacciones de condensación carbonílica intramolecular. Las reacciones de condensación carbonílica intramolecular conducen a la formación de anillos. Bajo condiciones de control termodinámico los anillos favorecidos son los que contienen cinco y seis eslabones. Supongamos que se desee efectuar la síntesis de la 3-metil-2-ciclohexen1-ona mediante una reacción de condensación aldólica intramolecular. El análisis retrosintético conduce a un sintón de tipo betaínico cuyo equivalente sintético es la 2,6-heptanodiona: Retrosíntesis de la 3-metil-2-ciclohexen-1-ona O

O

O

IGF IGF

C-C OH

sintón

OH

aldol


O

OH O

2,6-heptanodiona

La síntesis implicaría la reacción de autocondensación aldólica intramolecular de la 2,6-heptanodiona. La reacción proporcionará el compuesto deseado tanto bajo catálisis ácida como bajo catálisis básica siempre y cuando se efectúe en condiciones de control termodinámico. Supongamos que la reacción se lleva a cabo en medio básico. En estas condiciones se formará una mezcla de dos enolatos, que atacarán intramolecularmente al grupo carbonilo. Las posibilidades de reacción se dan en el siguiente esquema:

Tema 8

22

O H3

H1 KOH O

KOH

O K

O

K

HOH +

+ HOH O

O O

O

O

O K

K

H2O O

O

KOH +

OH

OH

O

+ H 2O

O

3-metilciclohexenona El enolato que se forma como consecuencia de la pérdida del protón H3 ataca intramolecularmente al otro carbonilo dando lugar a un aldol que contiene un anillo ciclobutánico que puede deshidratarse dando lugar a un sistema ciclobuténico. Estos compuestos son termodinámicamente inestables. Por el otro lado, la pérdida del H1 da lugar a un enolato que al atacar al carbonilo origina un anillo ciclohexanónico. La deshidratación del aldol proporciona la 3metilciclohexenona. Este compuesto está exento de tensión anular y su formación es termodinámicamente favorable. Todos los intermedios están conectados mediante reacciones de equilibrio excepto la 3-metilciclohexenona que se origina mediante una reacción irreversible. Aunque el producto ciclobuténico llegue a formarse provisionalmente desaparece de la mezcla de reacción puesto que no puede competir en estabilidad termodinámica con la 3metilciclohexenona.

Síntesis Orgánica

23

3) control en las condensaciones carbonílicas cr uzadas. 3a. Cuando uno de los componentes carbonílicos carboníl icos no puede enolizarse. Si uno de los dos componentes carbonílicos no tiene hidrógenos en α al carbonilo no puede enolizarse y solo puede actuar como electrófilo en el proceso de condensación. A continuación, se indican algunos compuestos carbonílicos que que no se pueden pueden enolizar y que permiten controlar controlar las reacciones reacciones de condensación carbonílica cruzada. compuestos carbonílicos no enolizable

O H

O H

H

form fo rmal alde dehí hído do

OEt

E tO

form fo rmia iato to de et etil ilo o

O

OEt

carb ca rbon onat ato o de di diet etil ilo o

Cl

OEt

O

O OEt

benzaldehído

benzoato de etilo

OEt

EtO

O clorofor clor oformiat miato o de etilo etilo malo malonato nato de de dietil dietilo o

O H

O

O

O

H

OEt

pivalaldehído

pivalato de etilo

La 2-etoxicarbonilciclohexanona se puede desconectar a la base conjugada de la ciclohexanona y a un sintón catiónico cuyo equivalente sintético puede ser el carbonato de dietilo (EtO)2CO, o el cloroformiato de etilo. Estos dos equivalentes sintéticos del sintón catiónico son dos compuestos no enolizables.

Retrosíntesis de la 2-etoxicarbonilciclohexanona O

O

O OEt

1,3-diO

O OEt

Tema 8

24

sintón


O

O

, base

O

O

O OEt

EtO

OEt

ó Cl

OEt

La síntesis se efectuaría añadiendo la ciclohexanona a una disolución de NaOEt en EtOH, que contiene el carbonato de dietilo o el cloroformiato cloroformiato de etilo. En estas condiciones la ciclohexanona se enoliza parcialmente y el enolato ataca al cloroformiato de etilo para dar el producto de la reacción. Síntesis O

O COOEt

NaOEt, EtOH ClCOOEt

Otro compuesto que puede obtenerse mediante condensación aldólica cruzada es la 1,3-difenil-2-propen-1-ona. La retrosíntesis de este compuesto se indica a continuación. Retrosíntesis de la 1,3-difenil-2-propen-1-ona O

O

OH

IGF IGF

1,3-diO aldol O

OH

Síntesis Orgánica

25

La síntesis se efectuaría mediante la adición de la base, por ejemplo KOH, a una mezcla constituida por la fenil metil cetona y el benzaldehído. El benzaldehído no se puede enolizar y la metil fenil cetona reaccionará con KOH para generar su base conjugada. En la mezcla de reacción coexistirán por una parte el benzaldehído y la fenil metil cetona (dos especies electrofílicas) y por otra el enolato de la fenil metil cetona (un nucleófilo). El enolato atacará quimioselectivamente al benzaldehído porque los aldehídos son más reactivos que las cetonas: Síntesis O

O

O CH3 + H

O

K

K

O

CH2 + H

+ KOH

O

O

O

+ H2O

K

CH 2 + H

O

O

K

O

OH + KOH

+ H2O

O

O

OH

+ H2O

+ KOH

Supongamos que se desea formular una síntesis para la α metilenciclohexanona. La desconexión de este compuesto carbonílico α,β insaturado conduce a un aldol que se desconecta a su vez al enolato de la ciclohexanona y al formaldehído.

Retrosíntesis de la α la α-metilenciclohexanona O

O IGF IGF

O OH

1,3-diO aldol

O H

H

Tema 8

26

En principio no cabría esperar ningún problema al plantear una síntesis basada en la desconexión anterior puesto que el formaldehído es un compuesto no enolizable y es más electrofílico que la ciclohexanona. Sin embargo, el formaldehído es un aldehído muy reactivo y reacciona consigo mismo en presencia de hidróxidos metálicos para dar una reacción de autooxidación-reducción conocida como reacción de Cannizaro:

reacción de Cannizaro del formaldehído

O

O H

H

H

O

O

K

O H

OH K

OH

H

H

H

H

H

K OH

O OH +

H

H

K

OH

O H

H

O K

+

H

H

H

formiato potásico metanol

Estos inconvenientes que provoca la utilización del formaldehído se pueden evitar empleando la reacción de Mannich. En este método, la cetona, el formaldehído y una amina secundaria, por ejemplo pirrolidina, se ponen en contacto en medio ácido. En estas condiciones, el producto de la reacción es una un a β -aminocetona.

Síntesis de una β-aminocetona mediante la reacción de Mannich O

O

O H

H H

+

formaldehído

+

N

N

ciclohexanona

H

pirrolidina

β-aminocetona

Mecanismo de la reacción de Mannich. El mecanismo de la reacción de Mannich se inicia con el ataque nucleofílico de la amina secundaria al formaldehído protonado, lo que origina un catión iminio

Síntesis Orgánica

27

1º. Formación de un catión iminio. O H

H

O H

O +

H H

H HO

+ H

H

N

H

H

H

H

N

HO

N

H

H

H

N H

H

+ H2O H

catión iminio

2º. Enolización del compuesto carbonílico. Por otra parte, bajo la catálisis que provoca el ácido, el compuesto carbonílico entra en equilibrio con su forma enólica:

O

O

H

O

H

H + H

+ H

enol de la ciclohexanona

3º. Ataque nucleofílico del enol al catión iminio. La forma enólica es débilmente nucleofílica pero puede atacar al catión imonio porque es un electrófilo fuerte. La desprotonación del intermedio resultante proporciona la β -aminocetona.

O

H

H

O

O

N H

H

N

N

+ H

β-aminocetona

Si lo que se desea es el compuesto carbonílico α,β -insaturado se procede a la cuaternización de la parte de amina terciaria por reacción con MeI. La sal de amonio resultante se calienta en presencia de una base para provocar la reacción de eliminación E2 y obtener así el sistema de enona:

Tema 8

28

O

O N

+

CH3

CH3

SN2

I

N I sal de amonio cuaternario

B O

H

CH3

O E2

N

+ BH +

I

+

I

N CH3

cetona α , β-insaturada 3b. Control en las condensaciones carbonílicas cruzadas cuando los dos componentes son potencialmente enolizables. 3b.1. Mediante el empleo de grupos activantes. Supongamos que se pretenda efectuar la síntesis del 2-pentanoato de etilo. La retrosíntesis de este compuesto podría ser la que se indica a continuación:

Retrosíntesis del 2-pentenoato de etilo

COOEt

OH

IGF

COOEt

1,3-diO

OH COOEt

Los equivalentes sintéticos serían el propanal y la base conjugada del acetato de etilo:

sintón OH

equivalente equivalen te sintético O H

COOEt

CH3COOEt, base

Síntesis Orgánica

29

La síntesis se podría llevar a cabo por adición de una base, por ejemplo NaOEt, a una mezcla que contuviera el aldehído y el éster. Sin embargo, si la reacción se lleva a cabo en estas condiciones lo que se obtendrá será el producto de autocondensación aldólica del propanal.

O NaOEt

H + CH3COOEt

CHO

COOEt

EtOH

no se forma

El fallo de la síntesis se explica del siguiente modo: cuando se añade la base a la mezcla formada por el aldehído y el éster el compuesto que se enoliza preferentemente no es el éster sino el aldehído, por ser más ácido que el éster. En consecuencia, consecuencia, el nucleófilo nucleófilo que reacciona reacciona con el aldehído aldehído no es el el enolato que procede del éster sino el enolato que procede el propanal. O H + CH3COOEt

O

O H

O

NaOEt

H

EtOH

K

K

K

O

+

CH 3COOEt

O

H

CHO

H

Para que la reacción proporcione el compuesto deseado hay que conseguir que el éster se enolice antes que el aldehído. Esto se puede lograr aumentando la acidez mediante la utilización de un éster que contenga un grupo electrón-atrayente adicional. Los mejores candidatos para este tipo de compuestos son los ésteres del ácido malónico. La reacción de condensación de malonatos de dialquilo con aldehídos o cetonas recibe el nombre de reacción de Knoevenagel. En base a estas consideraciones, la síntesis del 2-pentenoato de etilo se podría formular del siguiente modo. Síntesis 1º. Reacción de condensación de Knoevenagel O

O

O

NaOEt

+ H

EtO

OEt

EtOH

COOEt COOEt

Tema 8

30

2º. Saponificación del diéster y reacción de descarboxilación OH COOEt

COO- K+

KOH, H 2O

-

COOEt

COO K

HCll HC

O

+

O

O

H

OH COOEt

EtOH

COOH

CH

C

H

enol del ácido

O + CO2 H

La reacción de Knoevenagel no proporciona directamente el ester α,β insaturado sino el diester insaturado. Para obtener el compuesto deseado se saponifica el diéster y, después de acidificar, el diácido se calienta para que experimente el proceso de descarboxilación. El enol del ácido, que es el intermedio que se forma en la descarboxilación, se convierte en el ácido, termodinámicamente más estable. El ácido se puede convertir en el éster mediante un proceso de esterificación de Fischer.

3b.2. Mediante el empleo de la reacción de Wittig. El 2-pentenoato de etilo se podría obtener mediante una metología complementaria a la de la condensación carbonílica. La reacción de Wittig es un excelente método para la síntesis regioselectiva de olefinas. Determinados iluros, como los derivados de α -halogenoésteres, pueden ser utilizados en la síntesis de compuestos carbonílicos α,β -insaturados. Por ejemplo, el 3pentenoato de etilo se podría analizar mediante la reacción de Wittig del siguiente modo: Retrosíntesis del 3-pentenato de etilo Wittig COOEt

H O

COOEt PPh3

El iluro necesario para la reacción de Wittig se obtiene a partir del bromoacetato de etilo por reacción con Ph3P seguida de reacción de la sal de fosfonio con una base. La reacción de Wittig entre el iluro y el propanal daría lugar de forma totalmente totalmente controlada el 3-pentenoato de etilo.

Síntesis Orgánica

31

Síntesis 1º. Formación de la sal de fosfonio O Ph3P

Br

SN2 OEt

O Br

Ph3P

OEt

sal de fosfonio 2º. Generación del iluro O Br

Ph3P

OEt

+ NaOEt

EtOH

O NaBr + EtOH + Ph3P

OEt

iluro 3º. Reacción de Wittig H

O O

+ Ph P 3

COOEt OEt

+ Ph3P=O

3b.3. Mediante el empleo de la reacción de Reformatsky. Supongamos que se desee sintetizar el 3-hidroxipentanoato de etilo. La retrosíntesis de este compuesto conduce al propanal y a la base conjugada del acetato de etilo. Ninguno de los dos métodos anteriores, el de Knoevenagel y el de Wittig, permiten obtener el hidroxiester porque ambos conducen α,β−insaturado. Por tanto, hay que emplear otros directamente al éster α,β−insaturado. equivalentes sintéticos del sintón aniónico. Retrosíntesis del 3-hidroxipentanoato de etilo OH COOEt

1,3-diO

OH COOEt

El equivalente sintético del sintón aniónico de la anterior desconexión podría ser un reactivo organometálico cuya fórmula general sería:

sintón COOEt

equivalente sintético δ+ Met COOEt δ−

Tema 8

32

El problema estriba ahora en proponer un metal que sea compatible con la función éster. Los metales litio y magnesio hay que descartarlos porque los reactivos organolíticos y organomagnésicos atacan a los grupos éster y provocan procesos de polimerización aniónica:

OL i

O Li

OEt

OL i Li

Li

Li

COOEt

OEt

OLi

O OEt

Li

O

OLi

O

Li

COOEt

OEt

polímero

Los reactivos organocupratos podrían servir pero el problema es que este tipo de reactivos organometálicos se obtienen por transmetalación de reactivos organolíticos u organomagnésicos. La solución está en el metal zinc. La ventaja del zinc, con respecto al litio y al magnesio, es que al ser un elemento menos electropositivo polariza menos el enlace C-Metal. Al ser el enlace más covalente hay una mayor compartición de la densidad electrónica entre el zinc y el carbono, y por tanto hay menos densidad electrónica sobre el átomo de carbono y en consecuencia el reactivo organometálico es menos nucleófilico. Por tanto, los reactivos organometálicos de zinc son menos nucleofílicos que los de litio y magnesio y se adicionan a aldehídos y cetonas pero no a ésteres. La adición de reactivos organozíncicos a aldehídos y cetonas recibe el nombre de reacción de Reformatsky. Los reactivos organozíncicos se preparan por inserción del metal zinc en el enlace C-halógeno. En el siguiente esquema se reúnen los tres métodos que permiten la preparación de reactivos organometálicos a partir de haluros de alquilo:

Métodos para la síntesis de reactivos organometálicos de de litio, magnesio y zinc R Br

+

2 Li

R Br

+

Mg

R Br

+

Zn

R Li

+ Li LiBr Br

R Mg Br R Zn Br

Síntesis Orgánica

33

La síntesis del 3-hidroxipropanoato de etilo mediante el método de Reformatsky se formularía del siguiente modo: Síntesis 1º. Generación de la especie organometálica O

O Br

OEt

+ Zn

THF

BrZn

OEt

2º. Ataque nucleofílico del reactivo organometálico BrZnO

O

H O

BrZn

OEt

HO

O

H3O OEt

alcóxido de zinc

O OEt

β -hidroxiéster

El reactivo organometálico de zinc se obtiene a partir del bromoacetato de etilo por reacción con zinc metal. El aldehído se añade, a continuación, a la mezcla de reacción para que tenga lugar la adición nucleofílica al grupo carbonilo. El producto que resulta de esta reacción es un alcóxido de zinc. La hidrólisis ácida del alcóxido de zinc proporciona el β -hidroxiéster.

Tema 8

34

4. Mediante el empleo de enaminas. Supongamos que se desea sintetizar la α -butilidenciclohexanona. La retrosíntesis de este compuesto lleva a dos sintones cuyos equivalentes sintéticos son el enolato de la ciclohexanona y el butanal.

Retrosíntesis de la α-butilidenciclohexanona O

O

OH

IGF

O

OH

1,3-diO aldol

La síntesis de este compuesto no se puede efectuar mediante la reacción de condensación aldólica de la mezcla de ciclohexanona y butanal. Si se añadiese una base a la mezcla de la cetona y el aldehído, la enolización preferente sería la del butanal porque al ser más ácido que la ciclohexanona se enoliza más rápidamente. El producto que se obtendría sería el de autocondensación aldólica del propanal y no el de condensación aldólica cruzada. Este tipo de condensaciones aldólicas cruzadas se pueden controlar mediante el empleo de enaminas. Cuando un aldehído o una cetona reacciona, bajo catálisis ácida, con una amina secundaria se genera un nuevo compuesto nitrogenado denominado enamina. Por ejemplo, la reacción entre la ciclohexanona y la pirrolidina proporciona una enamina mediante el mecanismo que se indica a continuación:

Mecanismo para la formación de enaminas 1º. Protonación del grupo carbonilo O

O + H

H

Síntesis Orgánica

35

2º. Ataque nucleofílico de la amina secundaria

O

H

H

H

H O

N

H O

N

N

H N

+ H2 O

catión iminio 3º. Desprotonación del catión imonio y formación de la enamina

N

N H

+ H

enamina Las enaminas son los análogos nitrogenados de los enoles. Un enol es un compuesto débilemente nucleofílico. La enamina tampoco es un nucleófilo potente pero es más fuerte, fuert e, como nucleofilo, nucleofilo, que el enol.

Comportamiento nucleofílico de enaminas y enoles

N

N E

E

enamina H

OH E

enol

O E

Tema 8

36

Las enaminas pueden reaccionar mediante mecanismos SN2 con haluros de alquilo primarios reactivos como MeI, CH2=CHCH2I, PhCH2I, BrCH2COOEt y pueden adicionarse a grupos carbonilo de aldehídos, cetonas y derivados de ácidos reactivos, como los cloruros de ácido. Con derivados de ácido poco reactivos, como los ésteres y las l as amidas, las enaminas no reaccionan.

Reacción de enaminas con haluros de alquilo

N

N CH3

I

O

I CH3

SN2

CH3

H3O

Reacción de enaminas con aldehidos

O

N H

N

O

O

R

OH R

R H 3O

Reacción de enaminas con cloruros de ácido

O

N Cl

Cl R

N

O

O R H3O

O R

La reacción de las enaminas con electrófilos lleva en primer lugar a un intermedio que es una sal de imonio. La hidrólisis ácida de la mezcla de reacción convierte la sal de imonio en el correspondiente compuesto carbonílico. El mecanismo de este proceso se indica en el esquema que se da a continuación. El proceso de hidrólisis es irreversible porque la última etapa

Síntesis Orgánica

37

tiene lugar entre un ácido fuerte, la cetona protonada, y una base fuerte, la pirrolidina, y por tanto tiene una constante de equilibrio muy grande. Este último paso irreversible desplaza a los pasos anteriores de equilibrio hacia los productos de reacción.

Mecanismo de la hidrólisis ácida de una sal de imonio

H H2O

N H2O

HO

N

N

CH3

CH3

CH3

O

O

H CH3

CH3

+

+

N

N H

H

H

De acuerdo con lo que se acaba de explicar, la síntesis de la α butilenciclohexanona butilenciclohexanona se podría efectuar del modo que se indica a continuación: Síntesis 1º. Formación de la enamina O

N H +

N H

+ H 2O

Tema 8

38

2º. Adición nucleofílica de la enamina al butanal seguida de hidrólisis

N

N

O

O

OH

OH

H3O

+H

3º. Reacción de deshidratación O

O

OH TsCl Et3N

La enamina de la ciclohexanona se podría obtener por reacción con la pirrolidina, bajo catálisis ácida. Otras aminas secundarias empleadas en la síntesis de enaminas son la piperidina y la morfolina. Después de obtener la enamina se pasaría a efectuar la reacción de condensación con el butanal. La hidrólisis del producto de reacción proporcionaría el aldol. La reacción de tosilación del hidroxilo del aldol convertiría a este grupo en un buen grupo saliente. Las reacciones de tosilación siempre se llevan a cabo en presencia de una base nitrogenada a fin de neutralizar el acido p -toluensulfónico -toluensulfónico que genera la reacción. Si la tosilación se efectúa en presencia de un exceso de base se puede provocar la reacción de eliminación E2 del tosilato obteniéndose directamente el compuesto carbonílico α,β -insaturado.

Síntesis Orgánica

39

5. Mediante la formación irreversible de uno de los productos de la condensación. Si la reacción de condensación está sometida a control termodinámico se puede conseguir con facilidad la formación mayoritaria del producto más estable si éste se forma mediante alguna reacción irreversible. Este método de control es análogo al que ya se ha explicado en el caso de las reacciones intramoleculares. Supongamos que se desee obtener la 1-fenil-4-metil-1-penten-3-ona mediante un proceso de condensación carbonílica. La desconexión de este compuesto conduce al enolato de la isopropil metil cetona y al benzaldehído.

Retrosíntesis del 1-fenil-4-metil-1-penten-3-ona O

O

OH 1,3-diO

IGF IGF Ph

Ph

aldol

O

OH Ph

Los equivalentes sintéticos serían la base conjugada de la isopropil metil cetona y el benzaldehído:

sintón


O

O , base O

OH Ph

H

Ph

Para que la isopropil metil cetona actúe de equivalente sintético hay que conseguir su enolización regioselectiva: la base debería capturar el hidrógeno del grupo metilo y no el hidrógeno del grupo isopropilo. Supongamos que la reacción se lleva a cabo bajo catálisis básica en condiciones deshidratantes. Si estas son las condiciones de reacción los posibles equilibrios e intermedios del proceso serían los que se detallan en el siguiente esquema:

Tema 8

40

O KOH

O

O

KOH

+ H 2O

CH2 + H 2O

K

PhCHO

PhCHO

K

O

O

K

O

O K Ph

Ph

H2O

H2O OH

O

Ph

este aldol no puede deshidratar

O

OH

KOH

O

Ph

Ph

paso irreversible de deshidratación

Si la reacción anterior está sometida al control termodinámico se establecerán los equilibrios que conducen a los dos aldoles. Sin embargo, uno de los aldoles puede deshidratarse al compuesto carbonílico α,β -insaturado deseado, que es la especie termodinámicamente más estable de todas las que se originan en la reacción. El aldol alternativo no se puede deshidratar y por tanto desparece con el tiempo (control termodinámico) porque todos los equilibrios se decantan del lado de la especie más estable. El siguiente esquema resume los métodos que permiten controlar las reacciones de adición aldólica.

Síntesis Orgánica

41

intermoleculares autocondensaciones intramoleculares anillos de 5 y 6 eslabones bajo control termodinámico

reacción de Knoevenagel COOEt

RCHO +

COOEt

R

COOEt

COOEt

condensaciones carbonílicas reacción de Wittig RCHO + Ph

3P=CHCOOEt

R

COOEt

reacción de Reformatsky OH RCHO + B rZnCOOEt rZnCOOEt

condensaciones cruzadas

RCH COOEt

mediante enaminas

O

N

R

+ RCHO

mediante la formación irreversible del producto más estable O CHO

+ PhCHO

Ph

Síntesis Orgánica

1

Tema 9.- Compuestos 1,5-difuncionalizados. Reacción de adición de Michael y reacción de anelación de Robinson. Utilización de enaminas en la reacción de condensación de Michael. Síntesis de anillos de seis miembros mediante las reacciones de anelación de Robinson y Diels-Alder. Síntesis de anillos de seis miembros mediante la reducción de compuestos aromáticos: reducción de Birch. Compuestos 1,5-difuncionalizados. Reacción de adición de Michael. Un compuesto carbonílico carbonílico 1,5-difuncionalizado se puede desconectar del modo que se indica a continuación: Desconexión de un compuesto 1,5-difuncionalizado O

O

R1

R2

O

O

1,5-diCO

H2C

R1

R2

Los equivalentes sintéticos de los dos sintones son:

sintón


O R1

R1

O

O H2C

H3C

R2

R2 , base

La desconexión se basa en la adición conjugada de Michael, que es la reacción de adición conjugada de aniones enolato a compuestos carbonílicos α,β -insaturados. A continuación se indica la desconexión de un compuesto 1,5dicarbonílico derivado de ciclopentanona: Retrosíntesis de un cetoácido 1,5-difuncionalizado O

2 1 3

O

O 4

5

O

1,5-diCO OH

H2C

OH

El equivalente sintético del sintón catiónico tiene que ser la ciclopentenona. Para el sintón aniónico el equivalente sintético no es tan

Tema 9

2

evidente. En el tema 6 se estudiaron los conceptos que permiten controlar la regioselectividad en las adiciones de nucleófilos a sistemas carbonílicos α,β insaturados y análogos. Allí se vio que los aniones enolato duros, que son los que no deslocalizan eficientemente la densidad electrónica, tienden a atacar a los compuestos carbonílicos α,β -insaturados de forma directa (adición 1,2), mientras que los aniones enolato blandos, como los derivados de ésteres de ácido malónico y de ácido acetilacético, tienden a atacar a los compuestos carbonílicos α,β -insaturados de forma conjugada (adición 1,4). Por tanto, el equivalente sintético que hay que elegir para el el sintón sint ón aniónico ani ónico (-)CH -)CH2COOH tiene que ser el anión derivado de un éster de ácido malónico.

sintón


O

O

O H2C

OEt

OH

COOEt

La síntesis del compuesto se formularía del siguiente modo. Síntesis 1º. Ionización del malonato de dietilo. El malonato de dietilo se convierte en su base conjugada por reacción con NaOEt en EtOH. EtOOC

COOEt H

H

+ NaOEt

EtOOC

EtOH

COOEt

EtOH +

Na H

2º. Adición conjugada del nucleófilo blando a la ciclopentenona. El anión derivado del malonato de dietilo es un nucleófilo blando y se adiciona de forma conjugada (adición de Michael) a la ciclopentenona para dar un cetodiéster. O

O

H +

COOEt

Na

COOEt

COOEt COOEt

cetodiéster

Síntesis Orgánica

3

3º. Saponificación del cetodiéster. Para obtener el cetoácido deseado hay que eliminar uno de los grupos carboxilo. Esto se lleva a cabo por reacción de saponificación de los grupos éster del cetodiéster. Normalmente este tipo de transformaciones se consiguen mediante reacción con una disolución acuosa de KOH acuosa, lo que proporciona, en el caso de cetodiéster, un cetodicarboxilato potasico. O O -

COOEt

COO K

KOH, H 2O

-

COO K COOEt

+

+

cetodicarboxilato potásico

cetodiéster

4º. Hidrólisis ácida y descarboxilación. La hidrólsis ácida de la mezcla de saponificación transforma el dicarboxilato potásico en un cetodiácido. El calentamiento de este compuesto provoca la reacción reacción de descarboxilación descarboxilación y la obtención, obtención, vía enol, del cetoácido deseado. a) Hidrólisis ácida del dicarboxilato O

O -

COO K -

COO K

+

HCl

COOH COOH

+

dicarboxilato

cetodiácido

b) Reacción de descarboxilación descarboxilación del cetodiácido O OH

O

O O

O

H

cetodiácido

O

OH

O

OH

enol + CO2

OH

cetoácido

La reacción de adición de Michael del malonato de dietilo a la ciclopentenona sigue el siguiente mecanismo:

Tema 9

4

1º. Adición conjugada del anión del malonato de dietilo a la ciclopentenona: La adición del anión del malonato de dietilo al sistema enónico genera un anión enolato que se convierte en el cetodiéster mediante reacción de protonación con el EtOH.

O

Na

O COOEt

+ EtOH

COOEt

H

H

COOEt

COOEt

anión enolato

+ NaOEt

cetodiéster

2º. Desprotonación irreversible del sistema de diéster. La adición conjugada de Michael del anión de malonato no se lleva a cabo en presencia de cantidades catalíticas de base sino en presencia de cantidades estequiométricas. Los dos pasos anteriores del mecanismo de adición son procesos reversibles pero si se ha adicionado al medio de reacción 1 equivalente de NaOEt, se produce la ionización irreversible de la parte de diester, tal y como se indica en a conti nuación: nuación:

O

O COOEt H COOEt

cetodiéster

+ NaOEt

etapa EtOH +

Na COOEt

irreversible COOEt

base conjugada

La reacción anterior posee una constante de equilibrio elevada y desplaza todos los equilibrios hacia la derecha. Por tanto, el producto de la reacción de adición conjugada del anión del malonato no es el cetodiéster sino su base conjugada. 3º. Hidrólisis ácida de la mezcla de reacción. Finalmente, para obtener el compuesto neutro se lleva a cabo una hidrólisis ácida de la mezcla de reacción, lo que provoca una protonación rápida e irreversible de todas las bases presentes en el medio:

Síntesis Orgánica

5

O

O COOEt

Na

COOEt

+ HCl

NaCl +

COOEt H COOEt

Tema 9

6

La reacción de anelación de Robinson Supongamos que se desee sintetizar el cetoéster bicíclico cuya retrosíntesis se indica a continuación: Retrosíntesis de un cetoéster bicíclico COOEt

COOEt IGF IGF

COOEt 1,3-diO aldol O

O

O

OH aldol

OH

COOEt

3

1

2

1,5-diCO

4

+ O

COOEt

3

2

4

5

1

O

O

metil vinil cetona

5

O

dicetoéster

El compuesto bicíclico contiene un sistema de enona que se puede desconectar, a través del aldol, a un dicetoéster. Este intermedio presenta una relación 1,5-dicarbonílica que se desconecta a una cetona insaturada, la metil vinil cetona, y a un nucleófilo blando, que es el anión derivado de la 2etoxicarbonilciclohexanona. La síntesis se podría plantear del siguiente modo. 1º. Generación del nucleófilo blando. En primer lugar se generaría la especie nucleofílica mediante la reacción de ionización de la 2-etoxicarbonilciclohexanona con etóxido sódico. COOEt

COOEt H O

+ NaOEt

EtOH EtOH

+

Na O

2º. Adición de Michael a la metil vinil cetona. La segunda etapa del proceso sintético sería la reacción de adición de tipo Michael del enolato derivado de la 2-etoxicarbonilciclohexanona a la metil vinil cetona:

Síntesis Orgánica

7

COOEt Na

O

COOEt

Na O

O

O

COOEt

COOEt + EtOH

Na O

+ NaOEt O

O

O

dicetoéster 3º. Reacción de adición aldólica intramolecular (control mediante condiciones termodinámicas): El dicetoéster generado en el proceso de adición de experimentaría una reacción aldólica intramolecular en el medio básico de la reacción. Si la reacción se lleva a cabo bajo condiciones de control termodinámico, la reacción aldólica intramolecular formará un anillo de seis eslabones, que por deshidratación, dará lugar al cetoéster deseado.

COOEt

COOEt

+ NaOEt

+ NaOEt O

O

CH3 O

CH2 O

dicetoéster COOEt

COOEt

O

O

CH2 O

O

Na

Na

COOEt

COOEt + EtOH

O O

+ NaOEt O

Na

aldol

OH

Tema 9

8

4º. Deshidratación del producto de adición aldólica intramolecular. COOEt

COOEt NaOEt +

O

aldol

H 2O

O

OH

cetoéster

Este método de síntesis de anillos ciclohexenónicos, mediante la reacción de Michael seguida de la reacción aldólica intramolecular, se conoce como anelación de Robinson.

Una estrategia sintética relacionada con el ejemplo anterior es la que utiliza la combinación adición de Michael/condensación de Claisen intramolecular para la síntesis de anillos. Esta metodología se puede ilustrar con la síntesis de la 5,5-dimetilciclohexan-1,3-diona, cuya retrosíntesis se indica en el siguiente esquema: Retrosíntesis de la 5,5-dimetilciclohexan-1,3-diona

2

1,3-dicO 3

1

O

4

3

5

O

O

2

O

O

1

EtO

O

A 2

3

4

1,5-diCO

CH2

5

O

1

EtO

O

EtO

O

O

A HO

HO CH2

1,3-diO O

O

O

O

B

El análisis de la dicetona de partida permite su desconexión en el sistema 1,3-dicarbonílico. Esta operación lleva a un cetoéster acíclico (compuesto A)

Síntesis Orgánica

9

que presenta una relación 1,5-dicarbonílica, que se desconecta a un sintón aniónico, la base conjugada del acetato de etilo, y a un sintón catiónico cuyo equivalente sintético es una cetona α,β -insaturada (compuesto B). Este compuesto es el producto de autocondensación aldólica de la l a acetona. Al plantear la secuencia sintética hay que tener en cuenta que la base conjugada del acetato de etilo es un nucleófilo duro. Para conseguir la adición conjugada conjugada hay que emplear otro equivalente sintético que tiene que ser la base conjugada del malonato de dietilo, que es un nucleófilo blando. Teniendo en cuenta estas consideraciones la síntesis sería: Síntesis 1º. Autocondensación aldólica de la acetona. La síntesis se inicia con la autocondensación aldólica de la acetona. Esta reacción proporciona el compuesto carbonílico α,β -insaturado (compuesto B) necesario para el paso de adición conjugada:

HCl +

O

+ H 2O

O

O

B

2º. Reacción de adición de Michael. Para el paso de adición de Michael se procede en primer lugar a la ionización del malonato de dietilo por reacción con NaOEt. Este proceso proporciona el nucleófilo blando que se adiciona de forma conjugada a la enona para dar lugar al cetodiéster (compuesto A). H H

COOEt

COOEt + NaOEt

Na + EtOH

H COOEt

COOEt

COOEt

COOEt H COOEt

O

Na

COOEt

O Na

COOEt

COOEt COOEt

O Na

+ EtOH O

COOEt

cetodiéster (A)

+ NaOEt

Tema 9

10

3º. Condensación Condensaci ón de Claisen intramolecular. En el medio básico de la reacción, la parte de metilcetona se enoliza y ataca intramolecularmente al carbonilo del grupo éster, iniciándose así la reacción de condensación de Claisen. El producto de esta reacción es un sistema 1.3-dicetónico que en el medio básico este compuesto se ioniza a su base conjugada. COOEt

COOEt COOEt

O

+ NaOEt

COOEt

O

O CH2 OEt Na

+ EtOH

O CH2 OEt Na

O

COOEt

COOEt + NaOEt

O

O OEt Na

O

O dicetoéster

COOEt

COOEt

+ EtOH

+ NaOEt O

O

O dicetoéster

O

Na H

Los siguientes pasos del proceso sintético son la saponificación de la parte de ester etílico seguida de la hidrólisis ácida y de la descarboxilación. El esquema de síntesis de estos tres procesos se indica a continuación: conti nuación: 4º. Saponificación, hidrólisis ácida y descarboxilación: La saponificación seguida de hidrólisis ácida proporciona un dicetoácido: COOEt

COO K

KOH O

O Na

dicetoéster (base conjugada)

COOH HCl

H2O O

O Na

O

O

dicetoácido

Síntesis Orgánica

11

La descarboxilación del dicetoácido conduce, vía enol, a la dicetona cíclica: O O

C

O

O O

O

dicetoácido

H

O

O

cetoenol

H

O

O

dicetona

Tema 9

12

Utilización de enaminas en la reacción de condensación de Michael La 1,5-difenil-1,5-pentanodiona es un compuesto 1,5-dicarbonílico que se puede analizar del siguiente modo: Retrosíntesis de la 1,5-difenil-1,5-pentanodiona O Ph

1

O

3 2

5

4

O

O

1,5-diCO Ph

CH2

Ph

H2C

Ph

Los equivalentes sintéticos serían la fenil vinil cetona y la base conjugada de la acetofenona.


sintón

O

O CH2

Ph

Ph O

O H2C

Ph

H3C

Ph , base

El problema de esta síntesis radica en la elección del equivalente sintético del sintón aniónico (-)CH2COPh. Si se hace reaccionar la acetofenona con una base, por ejemplo KOH, se producirá la reacción de autocondensación aldólica. Este inconveniente se puede evitar mediante la conversión de la acetofenona en una enamina. Las enaminas no tienen tendencia a autocondensar y además son nucleófilos blandos que permiten el regiocontrol en la adición a los sistemas carbonílicos α,β -insaturados. Teniendo en cuenta lo que se acaba de explicar la síntesis se formularía del siguiente modo: 1º. Formación de la enamina. O H3C

Ph

+

N

+

N H

H2C

Ph

H 2O

Síntesis Orgánica

13

2º. Adición Michael de la enamina a la fenil vinil cetona.

O

N

Ph

H2C

O

O Ph

Ph

Ph

O

N

Ph

Ph

O

+ H 2O

N

Ph

N

Ph

N

O Ph

N

Ph

H

+ OH

Ph

+

Ph

H 2O

HO

3º. Hidrólisis ácida de la mezcla de reacción.

O Ph

N

O

H3O Ph

Ph

O Ph

+

N H

H

Tema 9

14

La reducción de Birch Los anillos aromáticos son difíciles de hidrogenar. Si se quiere efectuar una reacción de este tipo hay llevar a cabo la hidrogenación en presencia de catalizadores muy activos y bajo elevadas presiones de hidrógeno. En contraposición a estas condiciones tan duras de reacción, se puede conseguir la reducción parcial de anillos bencénicos aromáticos a sistemas 1,4ciclohexadiénicos mediante la reacción con sodio en amoniaco líquido en presencia de un dador débil de protones.

Na, NH 3 EtOH

1,4-ciclohexadieno Esta reacción se conoce como reducción de Birch desde que el químico australiano A. J. Birch la descubriera en el año 1944. El mecanismo de la reacción de reducción de Birch es semejante a la reducción de alquinos a alquenos trans con sodio en amoníaco líquído. La disolución de Na en NH3 líquido genera una disolución azul de electrones solvatados que son los que inician el proceso de reducción generando un anión radicalario. Este intermedio se protona mediante una reacción ácido-base con el dador de protones, que usualmente es un alcohol. A continuación, tiene lugar una nueva etapa reductiva que forma un carbanión que, finalmente, en una etapa ácido-base, se protona por interacción con el alcohol. Este mecanismo se representa a continuación. Mecanismo de la reducción de Birch NH3

+

Na

NH3·e

(electrón solvatado) +

Na

1º. Etapa de reducción. H

H H

e H

H

H H

H

H etc

H

H H

H

H H

H

H H

anión radical estabilizado por resonacia

Síntesis Orgánica

15

2º. Etapa ácido-base. H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H OR H

H

H

H

H

H

+ O R

H

radical estabilizado por resonancia

3. etapa de reducción H

H

e

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

carbanión estabilizado por resonancia

4. etapa ácido-base H

H

H H

H

H OR

H

H +

H

H

H H

H H

H

O R

H

1,4-ciclohexadieno

Los dos átomos de carbono que se reducen pasan por intermedios aniónicos. Por tanto, con anillos bencénicos que contengan sustituyentes electrón-atrayentes, que estabilizan a los carbaniones, la reducción de Birch tiene lugar sobre los átomos del anillo bencénico enlazados a estos sustituyentes. H COOH

Na, NH 3(l) CH3CH 2OH

COO H H

Tema 9

16

Por el contrario, si el anillo aromático contiene grupos donadores de elctrones, la reducción de Birch no tiene lugar sobre el carbono del anillo bencénico enlazado a este tipo de sustituyentes. H OCH3

H OCH3

Li, NH 3(l) (CH3)3COH COH H

H

El epóxido que se indica a continuación es un ejemplo de la aplicación de la reducción de Birch en síntesis orgánica. La retrosíntesis del compuesto es la siguiente: Retrosíntesis de un epóxido O

O epoxid. O

O

O

O acetal.

A IGF IGF MeO

MeO Me O

MeO Birch

B anisol

p -isopropilanisol -isopropilanisol

enol éter

La retrosíntesis se inicia con la desconexión del anillo oxiránico. Esta operación conduce a un anillo ciclohexénico ciclohexénico que, por desconexión de la función acetálica lleva a la 4-isopropil-3-ciclohexen-1-ona (A). Este compuesto se podría obtener a partir del enol éter B que se indica en el esquema. El enol éter presenta un anillo de tipo 1,4-ciclohexadiénico que se puede sintetizar mediante la reducción de Birch del p -isopropilanisol. -isopropilanisol. Este compuesto se podría preparar a partir del anisol mediante una reacción de alquilación de FriedelCrafts. La síntesis del compuesto se indica en el siguiente esquema.

Síntesis Orgánica

17

1º. Síntesis Síntesis del p-isopropilanisol mediante reacción S EAr del anisol. La secuencia sintética se inicia con la reacción de alquilación de FriedelCrafts entre el anisol y el cloruro de isopropilo en presencia de un ácido de Lewis. El grupo metoxilo es orto y para dirigente. para dirigente. Como la especie electrofílica es relativamente voluminosa se obtiene mayoritariamente el producto de ataque en la posición para . MeO

MeO +

Cl

AlCl3

anisol -isopropilanisol p -isopropilanisol 2º. Reducción de Birch del p-isopropilanisol. El p -isopropilanisol -isopropilanisol se somete a la reducción de Birch. El efecto orientador del metoxilo lleva a la obtención regioselectiva del enol éter que se indica en el esquema: MeO

MeO Na, NH 3(l) EtOH

-isopropilanisol p -isopropilanisol

enol éter

3º. Obtención de la cetona A mediante hidrólisis del enol éter. Los enol éteres se pueden convertir en los correspondientes compuestos carbonílicos mediante una reacción de hidrólisis ácida. Esto permite la obtención de la 4-isopr 4-i sopropil-3-ciclohexen opil-3-ciclohexen-1ona -1ona (compuesto A). MeO

H3O

enol éter

O

A

4º. Cetalización y epoxidación. La cetalización de la cetona, con etilenglicol y un catalizador ácido, lleva a un etilenacetal. Finalmente, este compuesto, por epoxidación con acido m cloroperoxibenzoico, proporciona el compuesto deseado.

Tema 9

18

O

O HO

OH

O MCPBA

O

O

O

H

A El mecanismo que explica la hidrólisis ácida de los enol éteres se indica en el siguiente esquema:

Mecanismo de la hidrólisis ácida del enol éter 1º. Protonación regioselectia del doble enlace. El mecanismo se inicia con la protonación regioselectiva del doble enlace del sistema de enol éter. Esta protonación conduce a un carbocatión que se estabiliza eficientemente por resonancia con el áto mo de oxígeno. MeO

MeO Me O

MeO

+ H3 O

+ H2O

carbocatión estabilizado por resonancia

2º. Ataque nucleofílico del H2O al carbocatión seguida de eliminación de metanol: H O H MeO

H O

MeO

H

H Me

O

O

H

- MeOH O

HO -H

El ataque nucleofílico del agua al carbocatión lleva a un intermedio que, mediante un intercambio protónico, expulsa metanol para dar lugar a la cetona protonada. Este compuesto pierde el protón para dar lugar a la cetona neutra. Todas las reacciones son de equilibrio, excepto la última reacción que tiene una constante de equilibrio muy alta, lo que provoca el desplazamiento hacia la derecha de todos los equilibrios anteriores.

Síntesis Orgánica

19

Síntesis de anillos ciclohexánicos ciclohexánicos El siguiente esquema reúne las reacciones que se han visto hasta ahora en el curso y que permiten la síntesis síntesis de anillos ciclohexánicos ciclohexánicos::

1º Reacción de Diels -Alder -Alder

X

X +

2º. Reacción de anelación de Robinson X

X +

O

O

O X = grupo electrón-atrayente

3º. Adición Michael/condensación de Claisen X

X +

O

O

OR

O

O

X =grupo electrón-atrayente

La reacción de reducción de Birch estrictamente no crea el anillo ciclohexánico como los otros tres métodos anteriores. Sin embargo, puede ser un método muy útil para la preparación de determinados compuestos ciclohexanónicos con la estructura general indicada en el siguiente esquema.

4º Reducción de Birch MeO

MeO

H 3O R

R

O

R

Síntesis Orgánica

1

Tema 10. El empleo de nitrocompuestos en síntesis. Acidez. Alquilación de

nitrocompuestos. Los nitrocompuestos alifaticos se caracterizan por ser particularmente acidos. Por ejemplo, el nitrometano, con un p K a 10.3, es más ácido que el agua y que los alcoholes, como el metanol y etanol, e incluso es más ácido que el malonato de dietilo (ver tabla 2.1). Como el nitrometano es mucho más ácido que el agua, que el metanol y que el etanol, cuando reaccione con las bases conjugadas de estos compuestos (OH -, MeO- y EtO-, respectivamente), se convertirá completamente en el anión nitrometano. Tabla 10.1. Valores de pKa de algunos ácidos

Ácido O2N CH2 H H O H CH3 O

H

CH3CH2 O

O

H

10.3

H O

15.7

CH3 O

15.5

CH3CH2 O

15.9

O

O OR

H

O2N CH2

O

RO

pKa

RO

13

OR H

H

La elevada acidez del nitrometano se explica por la eficaz deslocalización de la carga negativa debida al efecto inductivo y resonante electrón-atrayente que ejerce el grupo nitro. El nitrometano se disuelve en una disolución acuosa de NaOH porque se transforma completamente completament e en su base conjugada.

O H3C

N

+ NaOH O

H2O

O H2C

N

O H2C

O

N

Na + H2O O

Tema 10

2

Los nitrocompuestos no tienen gran interés por si mismos pero su utilidad en síntesis orgánica deriva del hecho de que son los precursores de otros compuestos como las aminas y las cetonas. Por ejemplo, los nitrocompuestos se pueden convertir en aminas mediante procesos reductivos:

R NO2

LiAlH4

R NH2

o H2, Pd/C

Mediante hidrólisis catalizada por compuestos de titanio de baja valencia, como el TiCl3, los nitrocompuestos se transforman en aldehídos o cetonas.. R2 R1

TiCl3

NO2

R2 O R1

H2O

La hidrólisis de los nitrocompuestos en aldehídos o cetonas se conoce con el nombre de reacción de Nef . El mecanismo de esta reacción es el siguiente: Mecanismo de la hidrólisis de nitrocompuestos 1º. reducción del nitrocompuesto a nitrosocompuesto

O

O

TiCl3

N

Cl

N

N

+ Cl

O TiCl2

O

O Ti Cl2

O

O Ti Cl2

O

N + 2e

Cl nitrosocompuesto

Síntesis Orgánica

3

2º. conversión del nitrosocompuesto en oxima

O

Cl H

N

Cl

H O

O

N

N

H

oxima

Cl 3º. hidrólisis de la oxima al aldehído o cetona

H O

O

N

+ NH2OH

+ H2O

Reacciones de C-alquilación de aniones de nitrocompuestos.

Los aniones derivados de nitrocompuestos pueden ser empleados como nucleófilos en procesos S N2. Por ejemplo, a partir del nitrometano se puede obtener el nitroetano mediante la siguiente secuencia sintética:

H3C NO2 + NaOH

H2O

H3C I + H2C NO2 Na

H2C NO2 Na + H2O SN2

H3C CH2 NO2 nitroetano

Si se efectúa sobre el nitroetano una secuencia similar se obtiene un nitrocompuesto ramificado el 2-metilnitroetano. H3C CH2 NO2 + NaOH

H3C I +

H2O

HC NO2 Na CH3

H3C HC NO2 Na + H2O SN2

H3C

NO2 CH3

2-metilnitroetano

Tema 10

4

Reacciones de condensación con aldehídos y cetonas. La reacción nitroaldólica: síntesis de aminas

Los aniones de nitroalcanos se adicionan al grupo carbonilo de aldehídos y cetonas en un proceso similar, mecanísticamente, a la reacción de condensación aldólica. Por ejemplo, la ciclohexanona reacciona con el anión de nitrometano para dar un nitrocompuesto α,β−insaturado. Mecanismo de la reacción nitroaldólica

Na

O

O

NO2

H2C NO2 Na

Na

O

HO

NO2

NO2

+ H2O

HO

+ NaOH

NO2

HO

NO2

H NO2

+ NaOH

Na + H2O

+ NaOH

La hidrogenación del nitrocompuesto α,β-insaturado anterior puede permitir la síntesis de la ciclohexilmetilamina:

NO2

NH2

+ H2

Pd/C

Síntesis Orgánica

5

Reacciones de adición conjugada de los nitrocompuestos.

Los aniones derivados de nitrocompuestos son nucleófilos blandos y se adicionan a los sistemas carbonílicos α,β-insaturados de forma 1,4 (adición conjugada). A continuación, se indica la retrosíntesis de una lactama empleando, entre otras, un desconexión basada en la adición conjugada de aniones de nitroalcano. Retrosíntesis

IGF

C-N O

NH

EtO2C

EtO2C H2N

O2N

EtO2C O2N

La retrosíntesis se inicia con la desconexión desconexión del enlace C-N de la función lactama. Esto lleva a una aminoéster acíclico que mediante una interconversión de grupo funcional proporciona un nitroéster. Este compuesto se puede desconectar a un sintón catiónico, cuyo equivalente sintético es el acrilato de etilo y a un sintón aniónico cuyo equivalente sintético se obtiene por reacción del propio nitrocompuesto con una base adecuada. equivalente equivalen te sintético

sintón

EtO2C

EtO2C

O2N

O2N

, base

La síntesis se podría formular del siguiente modo: Síntesis 1º. ionización del nitrocompuesto

H O2N

+ NaOEt

EtOH O2N

Na

+

EtOH

Tema 10

6

2º. adición conjugada del anión del nitrocompuesto

EtO

O2N

O

EtOH

EtO

Na

O O2N

Na

NaOEt + EtO O O2N

3º. reducción del grupo nitro a grupo amino

H2

EtO O O2N

EtO

Pd/C

O H2N

4º. formación del anillo de lactama

EtO

EtO O

NH2

O

O

N H

H

H

+ EtO

N H

O

+ EtOH

N H

Reacciones de Diels-Alder de los nitrocompuestos α,β-insaturados.

Supongamos que se desee sintetizar el aminocompuesto bicíclico cuya retrosíntesis se indica a continuación: Retrosíntesis

Ph

NH2

AGF

Ph

NH2

Ph D-A NH2

Ph + H2N

La retrosíntesis se puede iniciar mediante la adición de un grupo funcional, concretamente de un doble enlace, en al anillo ciclohexánico del sistema bicíclico. Esto lleva a un compuesto insaturado que se puede desconectar, mediante una reacción retro-Diels-Alder, al ciclopentadieno (el dieno) y a una amina insaturada (el dienófilo). El problema de esta esta retrosíntesis es que conduce a un mal dienófilo, que seguramente no funcionará en la reacción de Diles-Alder. Para que estas reacciones funcionen hay que utilizar dienófilos que contengan grupos electrón-atrayentes unidos al doble enlace. El grupo amino no es un grupo electrón-.atrayente sino todo lo contrario, un grupo electrón-dador por efecto resonante. Este problema se resuelve sustituyendo el grupo amino por un grupo nitro. Como el grupo nitro es

Síntesis Orgánica

7

fuertemente electrón-atrayente proporcionará un excelente dienófilo para la reacción de Diels-Alder. Además el nitrocompuesto α,β-insaturado se podrá obtener fácilmente mediante una reacción de tipo nitroaldólico. Teniendo en cuenta estas consideraciones, la síntesis del aminocompuesto bicíclico podría formularse del siguiente modo: Síntesis 1º. reacción nitroaldólica

O Ph

H

+ Na CH2NO2

H2O

OH NO2

Ph

Ph

NO2

+ H2O

2º. reacción de Diels-Alder

Ph H O2N

Ph NO2

H

3º. reducción del grupo nitro y del doble enlace

Ph

NO2

H2 Pd/C

Ph

NH2

La reacción nitroaldólica entre el benzaldehído y el anión del nitrometano proporciona el nitrocompuesto insaturado de configuración E en el doble enlace (para una explicación detallada del mecanismo y de la estereoquímica de las reacciones de eliminación de aldoles ver páginas 11-13 del tema 8). La reacción de Diels-Alder entre el ( E )-nitrocompuesto )-nitrocompuesto insaturado y ciclopentadieno da un aducto bicíclico con el grupo fenilo y el grupo amino en posición relativa trans. La reacción de hidrogenación catalítica de este compuesto convierte el grupo nitro en amino y al mismo tiempo hidrogena el doble enlace para dar el producto deseado.

Tema 10

8

Síntesis de cetonas mediante la hidrólisis hidrólisi s de nitrocompuestos.

Supongamos que se desea obtener la cetona bicíclica cuya retrosíntesis se indica a continuación: Retrosíntesis

Ph

AGF

O

H

Ph D-A

Ph

+

O

O

Ph C O

fenilcetena

La retrosíntesis se inicia con una etapa de adición de grupo funcional, concretamente mediante la adición de un doble enlace al anillo ciclohexanónico. Esta operación permite la siguiente desconexión mediante un proceso retro-Diels-Alder, lo que proporciona el ciclopentadieno (el dieno) y un compuesto con enlaces múltiples acumulados, denominado fenilcetena, que debería ser el dienófilo de la reacción de Diesl-Alder. El problema de esta desconexión es que las cetenas no dan reacciones de cicloadición [4+2] sino reacciones de cicloadición [2+2], originando con ello compuestos de tipo ciclobutanónico, como se muestra a continuación: H

H

Ph

Ph

cicloadición 2+2 C

O

O

Como las cetenas no se pueden emplear en las reacciones de Diels-Alder se puede conseguir el anillo ciclohexanónico de manera indirecta mediante el empleo de nitrocompuestos α,β-insaturados. En el caso anterior, en lugar de utilizar la fenilcetena como dienófilo del proceso de cicloadición se debe emplear el nitrocompuesto insaturado tal y como se indica en la secuencia sintética que se formula a continuación: Síntesis

Ph + O2N

Ph H 2 NO2

Pd/C

Ph NO2

Ph

TiCl3 H2O

O

El aducto de Diels-Alder por hidrogenación e hidrólisis del grupo nitro en presencia de TiCl 3 conduce a la ciclohexanona bicíclica deseada.

Síntesis Orgánica

1

Tema 11. Compuestos 1,2-difuncionalizados. Métodos que emplean equivalentes de anión acilo. Condensación benzoínica. Compuestos 1,2difuncionalizados a partir de alquenos. α -Funcionalización de compuestos carbonílicos. Reacciones radicalarias. Adición Adici ón de grupo g rupo funcion funcional. al. La síntesis de los compuestos 1,2-difuncionalizados plantea más problemas que la de los compuestos 1,3 y 1,5-difuncionalizados, puesto que no existe una estrategia unificadora que permita analizarlos de forma general. Por ello, cada tipo de compuesto 1,2-difuncionalizado tiene que ser analizado como un caso particular.

Compuestos α -hidroxicarbonílicos. Métodos que emplean equivalentes de anión acilo. Los compuestos del tipo α -hidroximetil cetonas se desconectan en el enlace C-C que une a las dos funciones. Esta operación conduce a un sintón natural o lógico lógic o (el sintón catiónico) catió nico) y a un sintón no natural o ilógico (el sintón aniónico). Desconexión de una α-hidroxicetona OH CH3

R1

OH

1,2-diO R1

O

CH3 O

El equivalente sintético del sintón catiónico es un compuesto carbonílico, un aldehído o una cetona. El equivalente sintético del sintón aniónico puede ser el ion acetiluro.

sintón


OH R1

R1

H

CH3 C

C H

O Síntesis La síntesis se lleva a cabo mediante ionización del acetileno y reacción subsiguiente del anión acetiluro con el aldehído, lo que proporciona un alcohol acetilénico que por hidratación del triple enlace conduce a la α -hidroxicetona.

Tema 11

2

1º. ionización del acetileno H C C H

+ Bu-Li

Li

C C H

+

Bu-H

2º. adición del acetiluro de litio al aldehído O R

O H

+ Li

C C H

Li

R

C C H H

O

Li

R

C C H

OH + H3O

C C H + Li +

R

H

H 2O

H

3º. hidratación del triple enlace OH R

C C H

+ H 2O

H

OH O

Hg(OAc) 2

R

H

C

CH3

H

La reacción de hidratación de los enlaces triples está catalizada por sales mercúricas. El mecanismo de este proceso se da a continuación: Mecanismo de la hidratación de alquinos 1º. ataque nucleofílico al acetato de mercurio A cO Hg

OA c

OH R

OH C C H

H

AcO +

R

Hg

OAc

C C H H

OH R

Hg

OAc

C C H

H carbocatión vinílico secundario estabilizado por resonancia

Síntesis Orgánica

3

2º. ataque nucleofílico del agua al carbocatión vinílico Hg

OH R

OAc

C C H

R H

H

R

C C H

+ AcO

H

Hg

OH

OAc

H O H H

O

AcO

Hg

OH

OAc

C C H

+

Hg

OH R

OAc

OAc

C C H

+

H OA c

H O H

H O H H

3º. protonación del organomercúrico intermedio AcO H Hg

OH R

OAc

Hg

OH AcO +

C C H

R

C

H O H

C

OAc

Hg

OH

H

R

H OH H

C

C

OAc H

H OH H

carbocatión secundario estabilizado por resonancia AcO Hg

OH R

C

C

OAc

OH

H

Hg(OAc) 2

+

R

H OH H

C

C

H

H OH H enol

4º. conversión del enol en cetona H O H

OH R

C

C

H OH H enol

H H

OH R

C H

OH

H C

H + H 2O

H3O +

R H

OH H α

H C

C

O

H

H

-hidroxicetona

El ataque nucleofílico del alquino al acetato de mercurio sigue la regla de Markovnikov: el electrófilo se adiciona al triple enlace de manera que se forma

Tema 11

4

el carbocatión más estable. La adición alternativa no tiene lugar porque conduciría a un carbocatión primario, mucho menos estable que el secundario. ataque nucleofílico alternativo Ac O

Hg

OAc HO HgOAc

HO R

AcO + R

C C H H

HO HgOAc

H2O

C C H

R

C C H H

H

+ AcOH

OH

carbocatión vinílico primario HO HgOAc R

HO H

C C H H

R

C C H

OH

H

no se forma

O

La metodología anterior, que basa la síntesis de α -hidroxicetonas en la hidratación de enlaces triples, está restringida a alquinos terminales o a alquinos simétricos porque en estos casos la hidratación del triple enlace proporciona una única cetona. Por el contrario, si se intenta aplicar la estrategia de hidratación de alquinos en la preparación de la α -hidroxi etilcetona que se da a continuación, se obtendrá no sólo el producto deseado sino también otra hidroxicetona regioisomérica y por tanto la síntesis no tendrá ninguna utilidad. Retrosíntesis OH

OH

IGF R1

CH3

R1

OH R1

C CH3

C

C

C CH3

O

Síntesis H C

C CH3

OH

1º. BuLi 2º. RCHO

R1

C

OH R1

C

C CH3

OH C CH3

OH

Hg(OAc) 2 H2O, H

R1

C

CH2 CH3

+ R1

CH2 C CH3

O

O

mezcla de hidroxicetonas

Síntesis Orgánica

5

Al contrario que en el ejemplo anterior, la 1,4-dimetoxibutan-2-ona se puede analizar recurriendo a los alquinos como equivalentes sintéticos del anión acilo. La retrosíntesis se basaría en la hidratación de un alquino simétrico, como se indica a continuación: Retrosíntesis de la 1,4-dimetoxibutan-2-ona O

IGF

MeO

OMe

C

MeO

HC C

OMe MeO

OMe

OMe

Síntesis La síntesis se iniciaría con la ionización del acetileno por reacción con butil-litio. A continuación, la reacción entre el acetiluro lítico y el formaldehído daría lugar a un alcóxido lítico. La generación del alcóxido se puede aprovechar para crear la función metil-éter in situ por adición de yoduro de metilo a la mezcla de reacción.

1º. Ionización del acetileno y adición de formaldehído H

H +

BuLi

Li +

H

BuH

O H

Li +

H

H

H

OLi

2º. Adición de yoduro de metilo H

+ OLi

CH3

I

H

+ LiI OMe

El proceso de ionización del alquino resultante, seguido de reacción con el formaldehído y O-metilación, se repite para obtener el bis metoximetilacetileno. Por último, la reacción de hidratación del triple enlace originará la cetona deseada sin formación de mezclas debido a la naturaleza simétrica del alquino.

Tema 11

6

3º. Repetición de las etapas 1 y 2 1º. BuLi 2º. H 2CO

H OMe

MeO

3º. CH 3-I

OMe

4º. Hidratación del triple enlace O H2O, Hg(OAc) 2 MeO

OMe OMe

H

MeO

OMe

1,4-dimetoxibutan-2-ona

Síntesis Orgánica

7

Condensación benzoínica Las benzoínas son α -hidroxicetonas -hidroxicetonas con la siguiente estructura general: O Ar

Ar

OH

Estos compuestos se obtienen mediante un proceso denominado condensación benzoínica, en el que un aldehído aromático (ArCHO) autocondensa autocondensa en un proceso catalizado por el anión cianuro. El mecanismo de la reacción de condensación benzoínica para el benzaldehído se inicia con el ataque nucleofílico del ión cianuro al carbonilo. El alcóxido resultante se transforma en un carbanión mediante un proceso de transferencia intramolecular intramolecular de protón.

1º. Ataque nucleofílico del cianuro al aldehído O

O H

Na

Na C N

C N

H

2º. Transferencia de protón O

Na C N

H

O

H C N Na

Este proceso es posible porque el protón que se transfiere al oxígeno alcóxídico es anormalmente ácido. De hecho, el carbanión resultante está relativamente estabilizado porque deslocaliza la carga negativa sobre el grupo ciano y sobre el anillo aromático, como se pone de manifiesto en sus estructuras resonantes.

Tema 11

8

H

O

O

C N

Na

H

O

H C N

C

etc

N

estructuras resonantes del carbanión

A continuación, el carbanión ataca a una nueva molécula de benzaldehído y el alcóxido generado en este proceso, mediante transferencia de protón y expulsión del ion cianuro, se transforma en la benzoína.

3º. Ataque nucleofílico del carbanión al benzadehído

O

OH H

Na

O OH

N C

H

Na

C N

4º. Transferencia de protón y expulsión del ion cianuro Na

H

O OH H

O O H

C

C N

N

H

O O H

C

Na

Na OH

O

N

benzoína

+ NaCN

Síntesis Orgánica

9

Compuestos 1,2-difuncionalizados a partir de alquenos Los alquenos pueden servir como precursores de compuestos 1,2difuncionalizados. Por ejemplo, la reacción de halogenación de olefinas proporciona 1,2-dihalocompuestos y la dihidroxilación con tetróxido de osmio conduce a 1,2-dioles, Otro método que permite obtener compuestos 1,2difuncionalizados es la reacción de epoxidación seguida de apertura nucleofílica del anillo oxiránico. En el siguiente esquema se resumen estos tres métodos. Br Br2

R2

R1 Br OH

R1

OsO 4

R2

R2

R1 OH O

RCO3H

Nu

R2

R1

OH R2

R1 Nu

El bencilidenacetal que se indica a continuación presenta un total de tres estereocentros y aparentemente no es un compuesto 1,2-difuncionalizado. Sin embargo, la desconexión del grupo metilo conduce a un alcohol y este compuesto, por desconexión del acetal origina un triol que se podría obtener por dihidroxilación de un alqueno. Retrosíntesis Retrosíntesis de un bencilidenacetal Ph

Ph O

O

O

OH

O

OH

acetal OH

OH

CH3

1,2-diO

CHO Wittig + Ph3P=CHCOOEt

COOEt IGF

OH

Tema 11

10

Síntesis La síntesis se iniciaría con la reacción de Wittig entre el benzaldehído y el fosforano estabilizado Ph3P=CHCOOEt. Esta reacción daría lugar a un éster α,β -insaturado de configuración E en el doble enlace. El sistema de 1,2-diol se puede obtener mediante la dihidroxilación con el OsO4.

1º. Reación de Wittig CHO

COOEt

+ Ph3P=CHCOOEt

2º. Reacción de dihidoxilación del doble enlace OH COOEt

COOEt

1º. OsO 4 2º. H 2O, Na 2SO3

OH

La reacción de dihidroxilación es estereoespecífica: el OsO 4 se adiciona al doble enlace E generando un osmiato cíclico que por hidrólisis en presencia de sulfito sódico proporciona el diol con la configuración relativa sin . Estereoquímica de la reacción de dihidroxilación O

O

O

Os

O O

H

O

O

Os

COOEt H

H

O COOEt H2 O H

HO H

OH COOEt H

Na2 SO3

osmiato cíclico

La configuración del doble enlace es vital para la obtención del sistema de 1,2-diol con la configuración relativa sin . Si el doble enlace fuese de configuración Z la reacción con el tetróxido de osmio daría lugar al diol anti .

Síntesis Orgánica

11

Dihidroxilación de la olefina Z H

OH H

COOEt

1º. OsO 4

COOEt

OH

2º. H 2O, Na 2SO3

diol

anti

La reducción del sin -dihidroxiester -dihidroxiester con LiAlH4 proporcionará un triol que por reacción con benzaldehído en presencia de un catalizador ácido dará lugar al acetal cíclico de seis eslabones. Ph OH

OH COOEt

OH

OH

O

O

PhCHO

LiAlH 4 OH

THF THF

OH

H

La reacción de cetalización es regioselectiva si se lleva a cabo en condiciones de control temodinámico, por ejemplo a temperatura ambiente y durante tiempos de reacción prolongados. En estas condiciones el producto que se formará mayoritariamente será el que posea la mayor estabilidad termodinámica. El acetal cíclico de seis eslabones puede adquirir una conformación de silla, exenta de tensiones estéricas, colocando al grupo fenilo en posición ecuatorial. Ph O

OH Ph O O

O Ph OH

H

H

H

Por el contrario, cualquiera de los dos acetales cíclicos de cinco eslabones que puede formar el triol colocará al grupo fenilo acetálico en posición pseudoaxial. Estas conformaciones presentan interacciones estéricas que inestabilizan a los acetales y por tanto, el producto que se formará predominantemente será el benciliden acetal de seis eslabones.

Tema 11

12

-Funcionalización de compuestos carbonílicos La reacción de halogenación de cetonas permite la obtención de compuestos 1,2-difuncionalizados. Como el átomo de halógeno es un buen grupo saliente se puede aprovechar para su sustitución mediante la reacción con especies nucleofílicas.

α

O R2

R1

O

O

Br2, AcOH

Nu

R2

R1

R2

R1

+

Br

Nu

Br

El aminoalcohol que se indica a continuación se puede analizar aplicando esta estrategia. Su retrosíntesis sería: Retrosíntesis de un aminoalcohol

Ph

PhMgBr

OH

Ph

O Ph

O

Br α-bromocetona

Ph N

N

O Ph

H N

α-aminocetona

La desconexión de uno de los grupos fenilo en el aminoalcohol de partida lleva a una α -aminocetona. Este compuesto se podría obtener mediante la reacción entre una α -bromocetona y la pìrrolidina. La α -bromocetona se obtendría mediante la halogenación de la fenil etil cetona. Síntesis O O

O Ph

Br2 AcOH

N H

Ph Br

Ph

Ph

OH

Ph N

PhMgBr

N

Síntesis Orgánica

13

Reacciones radicalarias Algunos 1,2-dihidroxicompuestos se pueden obtener mediante métodos que hacen uso del acoplamiento de especies radicalarias para la creación de enlaces carbono-carbono. carbono-carbono. Por ejemplo, cuando una cetona se hace hace reaccionar con Na metálico se produce un proceso redox en el que el sodio se oxida transfiriendo el electrón externo al grupo carbonilo carbonilo de la cetona. Este proceso genera un anión radical centrado en el carbono. El acoplamiento radical-radical lleva a un dialcóxido que por hidrólsis ácida de la mezcla de reacción proporciona un 1,2-diol. 1º. Proceso redox Na

Na

O

+ 1e

(oxidación)

O + 1e

(reducción)

O

O + Na

+ Na

2º. acoplamiento radical-radical Na

O

Na

O

Na

O

O

Na

3º. hidrólisis ácida del dialcóxido Na

O

O

Na H3O

OH OH

Una reacción relacionada mecanísticamente con la anterior es la denominada condensación aciloínica, que se produce cuando un éster se hace reaccionar con sodio metálico en xileno a elevada temperatura. El producto de la reacción es una α -hidroxicetona llamada también aciloína.

Tema 11

14

O

O

1º. Na, xileno, 110ºC OMe

2º. H3O

OH

aciloína

El mecanismo del proceso es similar, en parte, al del acoplamiento reductivo de cetonas. En primer lugar se produce un proceso redox en el que el sodio metálico transfiere un electrón al grupo carbonilo del éster. A continuación, el anión radicalario experimenta un proceso de acoplamiento radical-radical originando un dialcóxido, que a diferencia del proceso anterior, elimina el anión metóxido dando dando lugar a una 1,2-dicetona. 1,2 -dicetona.

1º. Proceso redox

Na

Na

+ 1e

O

(oxidación) O

OMe

+ 1e

OMe (reducción)

O

O OMe

+ Na

OMe + Na

2º. Acoplamiento radical-radical

Na

Na

Na

O

O

OMe

OMe

O

O

Na

Na

O

O

Na

MeO OMe

O + 2 NaOMe

Me O OMe

O

La 1,2-dicetona es muy electrofílica y por tanto fácilmente reducible. La reacción de condensación aciloínica se efectúa siempre en presencia de cuatro equivalentes de sodio, de forma que los dos equivalentes de sodio, que no se

Síntesis Orgánica

15

han consumido en la primera parte del proceso, reducen a los dos grupos carbonilo de la dicetona generando un endiolato disódico. 3º. Reducción de la 1,2-dicetona 2 Na

2 Na

+ 2 e

O

O +2 e O

O

O 2 Na Na

Na

O

+ O

O

Na

endiolato disódico

Por último, la hidrólisis ácida de la mezcla de reacción protona a los dos grupos alcóxido dando lugar a un endiol, que se transforma en la aciloína.

4º. Hidrólisis ácida del endiolato disódico Na

O

H3O

OH

OH

O

Na

endiol

H H

OH

O

OH

H

+ H 2O OH

OH

OH

O + H 2O

OH

+ H3O OH

aciloína

Tema 11

16

A continuación se indica la retrosíntesis de una diolefina que se basa en la reacción de condensación aciloínica.

Retrosíntesis

Ph3P=CH 2 O

Wittig

IGF O

Ph3P=CH 2 O

O aciloína OEt OH

EtO O

La retrosíntesis se inicia con la desconexión de los enlaces dobles mediante la reacción de Wittig. Esto lleva a una 1,2-dicetona que se podría obtener mediante la oxidación de una α -hidroxicetona, que es el producto resultante de la condensación aciloínica del fenilacetato de etilo. Síntesis O

O

1º. 4 Na OEt

2º. H3O

OH CrO3

O 2 Ph Ph 3P=CH 2 O

Síntesis Orgánica

17

Adición de grupo funcional (AGF) La adición de un grupo funcional (AGF) es una operación retrosintética que en algunos sustratos facilita su desconexión. Los hidrocarburos saturados, puesto que carecen de funciones, son los candidatos más obvios a ser analizados mediante la adición de un grupo funcional, por ejemplo un doble enlace. Como ejemplo supongamos que se desee sintetizar el 4-propiloctano. La retrosíntesis de este compuesto se podría iniciar con la adición de un doble enlace en la zona de ramificación. La olefina resultante de la operación AGF se podria obtener en la deshidratación de un alcohol y este compuesto se podría desconectar a un reactivo organometálico, por ejemplo butil-litio y a una cetona, la 4-heptanona.

Retrosíntesis del 4-propiloctano OH

AGF

OH

O H

+

IGF

MgBr

IGF

O + Li

Síntesis La síntesis se iniciaría con la adición de bromuro de propilmagnesio al butanal. La oxidación del alcohol resultante daría la 4-heptanona, que por reacción con BuLi conduciría al 4-propil-octan-4-ol. La deshidratación de este alcohol proporcionaría, además de la olefina dibujada en el esquema retrosintético, otra olefina regioisomérica de la anterior. La falta de regiocontrol en el proceso de deshidratación no supondría ningún inconveniente puesto que la hidrogenación de la mezcla convertiría a las dos olefinas en el mismo hidrocarburo: el 4-propiloctano.

Tema 11

18

OH

O + H

OH

1º. CrO 3

MgBr 2º. BuLi H3PO4 calor H2, Pd/C +

Otro ejemplo de aplicación de la estrategia AGF se encuentra en la síntesis del 5-fenilpentanoato de etilo. Una forma de conectar la función de éster etílico con el anillo aromático consiste en la introducción de dos enlaces dobles entre las dos funciones, tal y como se indica en el análisis retrosintético. ret rosintético.

Retrosíntesis del 5-fenilpentanoato de etilo COOEt

AGF

COOEt Wittig

Ph3 P=CHCOOEt + CHO

IGF IGF CHO

Wittig +

Ph3P=CHCOOEt

Síntesis La síntesis del compuesto sería:

COOEt

Síntesis Orgánica

19

CHO

COOEt

+ Ph3P=CHCOOEt

1º. LiAlH4

CHO

2º. CrO3 Ph 3P=CHCOOEt

COOEt

H 2, Pd/C

COOEt

Síntesis Orgánica

1

Tema 12. Compuestos 1,4-difuncionalizados. Empleo de sintones electrofílicos no naturales. Empleo de sintones nucleofílicos no naturales. Síntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilización de la AGF. Síntesis de compuestos 1,21,2 - y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones. Las desconexiones de compuestos 1,4-difuncionalizados conducen, al igual que ocurre en los compuestos 1,2-difuncionalizados, a un sintón lógico y a un sintón ilógico. A continuación, se estudiarán cuatro metodologías para el análisis de los compuestos 1,4-difuncionalizados 1,4 -difuncionalizados..

Compuestos 1,4-dicarbon 1,4 -dicarbonílicos ílicos 1º. Mediante el empleo de sintones electrofílicos no naturales La desconexión de este tipo de sustratos conduce a un sintón lógico, el sintón aniónico, aniónico, y a un sintón sintón ilógico, el sintón catiónico. Desconexión de un compuesto 1,4-dicarbonílico O R2

R1

O

1.4-diCO

R2

R1

O

O

El equivalente sintético del sintón aniónico es la base conjugada del compuesto carbonílico. De hecho, los compuestos carbonílicos, a través de los enoles o de los enolatos, son especies nucleofílicas en el carbono α al carbonilo. O H

H

R1

O

E R1

C H2

C H2

E + H

enol O R1

CH3 O B

O

O E

R1

CH2

R1

CH2

R1

CH2 E

ion enolato

El sintón catiónico es ilógico al tener una carga positiva en el carbono α al carbonilo. Para conseguir equivalentes sintéticos de este tipo de sintones hay que sustituir uno de los hidrógenos del carbono α por un átomo o grupo de átomos que tiene que cumplir dos condiciones:

Tema 12

2

1º. Tiene que ser un átomo o grupo electrón-atrayente 2º. Tiene que ser un buen grupo saliente


sintón

O

O R2

δ+ CH2

R2

CH2

grupo electrón-atrayente

δ− X

X

buen grupo saliente

Los candidatos obvios para X en el esquema anterior son los halógenos, y de entre ellos, los más empleados son el cloro y el bromo porque se dispone de métodos para conseguir la α -cloración o la α -bromación de cetonas, ácidos carboxílicos, ésteres y amidas. Por ejemplo, el cetoéster 5-metil-4-oxohexanoato de etilo es un compuesto 1,4-dicarbonílico que se puede desconectar a un sintón aniónico lógico y a un sintón catiónico ilógico. Retrosíntesis del 5-metil-4-oxohexanoato de etilo O OEt

O 1,4-diCO

CH2

O

H2C

OEt O

El equivalente sintético del sintón catiónico puede ser el bromoacetato de etilo, mientras que para el sintón aniónico el equivalente sintético puede ser la enamina del isobutiraldehído. sintón H2C

OE t

equivalente sintético OEt

Br

O

O

O

N CH2

CH2

El equivalente sintético del sintón aniónico podría ser la enamina derivada de la 3-metilbutan 3 -metilbutan-2-ona. -2-ona.

Síntesis Orgánica

3

Síntesis La síntesis se iniciaría con la conversión de la cetona en la enamina bajo catálisis ácida. El problema con esta transformación es que a priori la priori la reacción entre la 3-metilbutan-2-ona 3-metilbutan-2-ona y la pirrolidina puede formar dos enaminas, enaminas, tal y como se indica a continuación:

O

H +

N

N

N CH2

o

H

pirrolidina

enamina cinética

enamina termodinámica

La enamina con el doble enlace menos sustituido es el producto de control cinético, mientras que la enamina con el doble enlace más sustituido es el producto de control termodinámico. Cuando la reacción de enaminación se lleva a cabo con aminas secundarias poco voluminosas, como la dietilamina (Et2NH) o la dimetilamina (Me2NH), se obtiene una mezcla de enaminas en la que puede predominar la enamina con el doble enlace más sustituido. Sin embargo, con aminas secundarias voluminosas, como la pirrolidina, la piperidina o la morfolina se obtiene únicamente la enamina con el doble enlace menos sustituido, independientemente de las condiciones de reacción. Esto se explica por el considerable impedimento estérico que sufren las enaminas termodinámicas que proceden de la pirrolidina, piperidina o morfolina. El sistema enamínico es plano, para poder permitir el solapamiento orbitálico del par de electrones del nitrógeno con el doble enlace carbono-carbono, y esta planaridad provoca un considerable impedimento estérico, en la enamina termodinámica, entre el grupo metileno del anillo pirrolidínico y el grupo metilo. Esta fuerte interacción estérica no se da en el caso de la enamina cinética: impedimento estérico

H3C

no hay impedimento estérico

CH3

C

C N

H

H3C H enamina termodinámica

H

H H3 C C H3C

N

C

C

H

H

H

enamina cinética

Por tanto, la reacción de enaminación de la 3-metilbutan-2-ona es regioselectiva y proporciona mayoritariamente la enamina deseada. La reacción de este compuesto con el bromoacetato de etilo, seguida de hidrólisis ácida proporciona el cetoéster.

Tema 12

4

1º. Formación regioselectiva de la enamina cinética

O

H +

N

N

CH2

H

enamina cinética 2º. Reacción de C-alquilación de la enamina

N

Br CH2

N

CH2COOEt

Br

N COOEt

3º. Hidrólisis ácida de la mezcla de reacción

O

N H 3O COOEt

COOEt

COOEt

Síntesis Orgánica

5

2º. Mediante el empleo de sintones nuclefofílicos no naturales a) aniones de nitroalcano como equivalentes de aniones acilo Una desconexión alternativa para los compuestos 1,4-dicarbonílicos es la que se indica a continuación:

Desconexión alternativa de un compuesto 1,4-dicarbonílico O R2

R1

O

1.4-diCO

R2

R1

O

O

El sintón catiónico es, en este caso, un sintón lógico o natural y su equivalente sintético es el correspondiente compuesto carbonílico α,β insaturado. El sintón aniónico es ilógico puesto que la polaridad natural de un grupo carbonilo es negativa en el carbono carbonílico. Un equivalente sintético para este sintón puede ser un anión de nitroalcano.

sintón


O

O

R1

R1 R2 O

R2

, base

NO2

Por ejemplo, la 2,3-dimetil-2-ciclopentenona se puede analizar mediante esta estrategia. La desconexión del sistema carbonílico α,β -insaturado lleva a un compuesto 1,4-dicetónico cuyo análisis conduce a un sintón catiónico, cuyo equivalente sintético es la metil vinil cetona, y a un sintón aniónico cuyo equivalente sintético puede ser el anión de nitropropano.

Tema 12

6

Retrosíntesis de la 2,3-dimetil-2-ciclopentenona O CH3

O

O

O

CH3

CH3 1,3-diO

IGF

1,4-diCO

O

OH CH3

CH3

CH3

CH3

O CH3

sintón


O

NO2 CH3

CH3

O

O

CH3

CH3

Síntesis La síntesis se iniciaría con la ionización del nitropropano. El anión correspondiente es un nucleófilo blando y por tanto se adicionaría de forma conjugada a la metil vinil cetona. La reacción de la nitrocetona nitrocetona con TiCl3 acuoso daría lugar a la 1,4-dicetona, que mediante la condensación aldólica intramolecular, intramolecular, proporcionaría la 2,3-dimet 2,3-d imetil-2-ciclopenten il-2-ciclopenten-1-ona. -1-ona. 1º. Ionización del nitropropano y adición conjugada NO2

NaOH CH3

NO2 CH3

NO2 CH3

NO2 C H3 O

O C H3

C H3

Síntesis Orgánica

7

2º. conversión del grupo nitro en cetona NO2

O C H3

CH3

TiCl 3, H2O

O

O

C H3

CH3

3º. condensación aldólica intramolecular O

O

O CH3

NaOH, H 2O

O

C H3

CH3 OH

CH3

C H3

CH3

b) aniones cianuro como equivalentes sintéticos de aniones carboxilo Los γ -cetoésteres, -cetoésteres, los 1,4-diésteres y los 1,4-diácidos se pueden desconectar a un sintón catiónico, cuyo equivalente sintético es un compuesto carbonílico α,β -insaturado, y al sintón aniónico (-)COOR. El equivalente sintético de d e este sintón puede ser el ion cianuro.

Desconexión de 1,4-cetoésteres O OR2

R1

O

1.4-diCO

OR2

R1

O

sintón

O


O

O

R1

R1 OR2 O

C N

Tema 12

8

Por ejemplo, el 2-fenilsuccinato de dietilo se podría desconectar a un sintón catiónico, cuyo equivalente sintético sería el 3-fenil-2-propenoato de etilo y a un sintón aniónico (-)COOEt cuyo equivalente sintético sería el ion cianuro.

Retrosíntesis del 2-fenilsuccinato de dietilo O

Ph OEt

EtO

O

1,4-diCO

OEt

EtO

O

O

Síntesis La síntesis se iniciaría con la reacción de Wittig entre el benzaldehído y el fosforano Ph3P=CHCOOEt. La adición conjugada del cianuro al éster insaturado proporcionaría un cianoéster. La reacción de etanolisis del grupo ciano lo convertiría convertiría en un ester etílico conduciendo conduciendo al 2-fenilsuccinato 2-feni lsuccinato de dietilo.

1º. Síntesis del éster α ,β -insaturado H COOEt

Ph3P

O +

+ Ph 3P=O

COOEt

2º. Adición conjugada del anión cianuro Ph EtOOC

Ph

C N

EtOOC

C N

3º. Etanolisis del nitrilo Ph EtOOC

EtOH C N

H

Ph EtOOC

COOEt

El mecanismo de la reacción de etanolisis del grupo ciano catalizada por ácidos es el siguiente:

Síntesis Orgánica

9

Mecanismo de la etanolisis ácida de nitrilos Ph EtOOC

Ph EtOOC

+ H

C N Ph

EtOOC

EtOOC

C

EtOH

H H

Ph C O

EtOH

EtOOC

N

EtOOC

H

C

N

O

O

Et

Et

H

O Et

H

H

Et

H

Ph EtOOC

N

C

N

H O

O

O

O

Et

Et

Et

Et

H H

EtOOC

C

OEt

+ NH 3

O Et Ph

C O Et

C

Ph

Ph

H3N

N

C

Et

H

EtOOC

N

H

Ph

H

Ph

EtOOC

O

H

Ph

H

Ph

C N H

EtOOC

C N H

OEt

EtOOC

C O

OEt

+ Et

NH3

Et

NH2 +

H

Tema 12

10

Compuestos γ -hidroxicarbonílicos -hidroxicarbonílicos La desconexión de un compuesto γ -hidroxicarbonílico -hidroxicarbonílico proporciona un sintón aniónico y un sintón catiónico, que es un sintón ilógico. Desconexión de un compuesto γ -hidroxicarbonílico -hidroxicarbonílico O R1

R2

O

1,4-diO

R2

R1

OH

OH

Un equivalente sintético del sintón catiónico puede ser un epóxido

sintón

equivalente sintético R2

R2 O

OH

γ− hidroxiácido que se indica a continuación es un ejemplo de El γ−hidroxiácido compuesto 1,4-difuncionalizado que se puede analizar mediante el recurso a la metodología acaba de explicar. La retrosíntesis sería: Retrosíntesis de un γ -hidroxiácido -hidroxiácido COOH

COOH 1,4-diO OH

OH

El equivalente sintético del sintón catiónico es el óxido de ciclohexeno y el equivalente sintético del sintón aniónico tiene que ser el anión del malonato de dietilo que es un nucleófilo blando capaz de provocar la apertura de anillos oxiránicos.

Síntesis Orgánica

11

sintón

equivalente sintético O OH O

COOH

O

EtO

CH2

EtO H

La síntesis del compuesto se podría iniciar a partir del ciclohexeno. La reacción de este compuesto con un perácido debería dar el óxido de ciclohexeno. Otra forma de preparar el epóxido consistiría en convertir el ciclohexeno en una bromohidrina y a continuación tratar la bromohidrina con una base. La reacción del epóxido con el anión del malonato de dietilo daría un hidroxidiéster que por saponificación, hidrólisis ácida y descarboxilación proporcionaría el γ -hidroxiácido. -hidroxiácido. Síntesis 1º. Obtención del epóxido O

OH NBS, H 2O

NaOH, H 2O

THF

O

Br

COOEt O

+

COOEt

COOEt

COOEt

OH

3º. Hidrolisis y descarboxilación COOEt

COOH

COOEt 1º. KOH, H 2O 2º. HCl OH

3º. reflujo

N Br O

2º. Reacción de apertura del epóxido Na

NBS =

OH

Tema 12

12

Síntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilización de la AGF. La adición de un triple enlace entre dos funciones, en posición relativa 1,4, puede permitir una desconexión basada en las reacciones de los aniones alquinuro. Por ejemplo, el 6-metil-2,5-heptanodiol se puede analizar mediante la estrategia de adición del grupo funcional triple enlace (AGF). Esto permite desconectarlo en dos fragmentos oxigenados y aniones de acetileno.

Retrosíntesis del 6-metil-2,5-heptanodiol OH AGF

OH

OH C

OH

OH

C

HC

C

OH

OH

Síntesis 1º. Ionización del acetileno y reacción con isobutiraldehído HC

HC

+ Bu-Li

CH

C Li

O HC

C Li

Bu H

+

O HC

H

Li

C

H3O

OH HC

C

2º. Ionización del alcohol propargílico y reacción con acetaldehído OH HC

C

O + 2 Bu-Li

O H3C

O H

Li

C

C

Li

C

Li

C

Li

Li

O

O

Li C

C

H3O

HO

OH C

C

Síntesis Orgánica

13

3º. Hidrogenación del triple enlace HO

OH C

C

OH H2 , Pd/C OH

La síntesis se iniciaría con la ionización del acetileno, por reacción con butil-litio. La reacción entre el anión acetiluro y el isobutiraldehído, seguida de hidrólisis ácida de la mezcla de reacción, daría lugar a un alcohol propargílico. A continuación, continuación, habría que añadir dos equivalentes de butil-litio para conseguir la ionización de la parte de acetileno terminal, puesto que el hidrógeno hidróxílico es mucho más ácido que el hidrógeno acetilénico, y por tanto no es posible la ionización quimioselectiva. El dianión reaccionaría con el acetaldehído para dar, después de la hidrólisis ácida, el indiol que por hidrogenación del triple enlace proporcionaría el compuesto deseado.

Tema 12

14

Síntesis de compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones. Un método que permite obtener compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados consiste en la ruptura oxidativa de enlaces dobles, por ejemplo mediante reacciones de ozonolisis:

1.O3, 2º NaBH 4

R1

R

OH

+

OH

R R1 R

R

1.O3, 2º Zn, AcOH

H

R1

O

+ H

R

R R

1.O3, 2º H 2 O2

O

R1

O

+

R

HO

O

Por ejemplo, el benciloxiacetaldehído se podría analizar del siguiente modo:

Retrosíntesis del benciloxiacetaldehído H

O H

O

Ph

H

Ph

Ph O

HO

CH2

O

C C

H2 C

Ph

Ph O

HO

O

OH

OH

El grupo carbonilo del benciloxiacetaldehído se puede formar mediante la ruptura oxidativa de un doble enlace. Una olefina como la que se ha representado en el esquema retrosintético permitiría una optimización del proceso de síntesis porque su ozonolisis proporcionaría dos equivalentes de la molécula objetivo. El doble enlace cis se cis se podría obtener en la hidrogenación del correspondiente alquino y éste se puede desconectar como se indica en el análisis retrosintético.

Síntesis Orgánica

15

Síntesis La ionización del acetileno con BuLi seguida de reacción con formaldehído conduciría al alcohol propargílico. La ionización de este compuesto, por reacción con NaH, seguida de O-alquilación con bromuro bromuro de bencilo llevaría a un benciléter acetilénico. La repetición del proceso de ionización, reacción con formaldehído y O-alquilación proporcionaría el bisbenciléter. Este compuesto por hidrogenación con el catalizador de Lindlar y ozonolisis subsiguiente daría el benciloxiacetaldehído.

1º. Ionización del triple enlace y reacción con formaldehído

HC

CH

1º. BuLi 2º. CH2O

HC

C

3º H3O

OH

2º. Reacción SN 2 del alcóxido sódico con el bromuro de bencilo 1º. NaH HC

HC C

C OH

Ph O

2º. PhCH2Br

3º. Repetición de las reacciones de los pasos 1º y 2º. 1º. BuLi 2º. CH2O

HC C

OBn 3º H O 3

C

1º. NaH

C

C C

OBn 2º. PhCH Br BnO 2

HO

4º. Hidrogenación del triple enlace con el catalizador de Lindlar

BnO

OBn

quinoleína

H

H

H 2, Pd/BaSO4 BnO

OBn

5º. Ozonolisis del doble enlace H BnO

H

H

1º. O3 OBn

2º. Zn, AcOH

2

O BnO

OBn

Tema 12

16

Otro compuesto que presenta una relación 1,3-dicarbonílica es el 4oxopentanal, que se podría analizar también mediante el proceso AGF. La retrosíntesis de este compuesto sería la siguiente:

Retrosíntesis del 4-oxopetanal

O

O AGF

H

H3C

O

H3C

H3C

O

sintón


O H3C

H3C

COOEt Br

El grupo aldehído se convierte en un doble enlace en el análisis retrosintético. A continuación, la desconexión del enlace C-C proporciona un sintón aniónico, cuyo equivalente sintético puede ser la base conjugada del acetilacetato de etilo, y un sintón catiónico cuyo equivalente sintético puede ser el bromuro de alilo. La síntesis sería 1º. C-alquilación de la base conjugada del acetilacetato de etilo O

O + NaOEt

H3C

EtOH

H3C

H

Na + EtOH

H3C

COOEt O

H COOEt O

Na

COOEt

Br

S N2

+ NaBr

H3C COOEt

Síntesis Orgánica

17

2º. Hidrólisis y descarboxilación O

O

1º. KOH, H 2O 2º. HCl

H3C

H3C

3º. reflujo (-CO 2)

COOEt

3º. Ozonolisis O

O

1º. O 3

H3C

2º. Zn, AcOH

O

H3C H

Los compuestos 1,4-dicarbonílicos también se pueden analizar mediante estrategias IGF (Interconversión de Grupo Funcional). A continuación, se indica la retrosíntesis de un compuesto bicíclico que desvela en su desconexión un sistema 1,3-dicarbonílico 1,3 -dicarbonílico que se podría desconectar mediante el paso IGF. Retrosíntesis

O

O

O 2

1,3-diO O

O

1

3

O OH

O

4

IGF IGF O

O

2

Br

3

1

O

O

4

El sistema carbonílico α,β -insaturado se desconecta, vía aldol, a una tricetona. Este compuesto presenta una relación 1,4-dicarbonílica que se puede interconvertir en una dicetona acetilénica. La desconexión del enlace C-C conduce al bromuro de propargilo, como equivalente sintético del sintón catiónico, y a la base conjugada de la 2-metil-1,3-ciclohexanodiona. Este compuesto se puede continuar analizando de la forma que se indica a continuación:

Tema 12

18

Retrosíntesis de la 2-metil-1,3-ciclohexanodiona O

CH3I

O

CH3

O H

H

H

O

H +

O

O

O

O

+ base

1,3-diCO

O

O

1,5-diCO

O

O

OEt

OEt

La secuencia sintética para el compuesto bicíclico sería la siguiente: 1º. Síntesis de la 1,3-ciclohexanodiona a) Adición de tipo Michael O

O

1º. NaOEt, EtOH COOEt

2º.

O OEt OEt

COOEt

COOEt

b) Reacción aldólica intramolecular intramolecular seguida de hidrólisis y descarboxilación O O

O

1º. KOH, H 2O 2º. HCl

O NaOEt OEt COOEt

base

EtOH

O

3º. reflujo (-CO 2) COOEt

O

Síntesis Orgánica

19

2º. C-alquilación de la 1,3-ciclohexanodiona O

C H3

O

O

C H3

1º. NaOEt, EtOH H

1º. NaOEt, EtOH

2º. MeI

2º. BrCH2 C C H

O

O

O

3º. Hidratación del triple enlace C H3

O

CH3 H2O, HgSO4

O

H2SO4

O

O

O

4º. Reacción de condensación aldólica intramolecular H3C O

H3C O KOH, H 2O

O O

H3C O - H2O

O OH

O

Síntesis Orgánica

1

Tema 13. Compuestos 1,6-difuncionalizados. Empleo de la reacción de Baeyer-Villiger. . La estrategia más usual para el análisis los compuestos 1,6difuncionalizados es la reconexión de los carbonos en posición relativa 1,6 en forma de doble enlace:

2

O 5

3

R1

1

2

6

R2 reconexión

4

3

4

O

5

1

R1

6

R2

Por ejemplo, el 6-fenil-6-oxo-hexanoato de etilo es un compuesto 1,6difuncionalizado que se puede analizar mediante la estrategia de reconexión: Retrosíntesis

O 1

2

2

5

3

6

OEt

1

3

reconexión

4

O

4 5

6

H

6-fenil-6-oxohexanoato 6-fenil-6-oxohexano ato de etilo IGF

HO

HO

La reconexión de los dos carbonos carbonílicos, en forma de enlace doble, lleva al 1-fenilciclohexeno. Este compuesto se podría obtener en la deshidratación del 1-fenilciclohexan-1-ol, que a su vez se desconecta a un sintón catiónico, cuyo equivalente sintético es la ciclohexanona, y a un sintón aniónico, cuyo equivalente sintético es un reactivo organometálico, por ejemplo el fenil-litio o el bromuro de fenilmagnesio. La síntesis se podría formular del siguiente modo:

Tema 13

2

Síntesis O OH Br

MgBr

THF

+ Mg

H3PO4 calor O

O OEt EtOH

Ph O

OH

Ph

H

O

1º. O3 2º. H2O2

La reacción entre el bromuro de fenilmagnesio y la ciclohexanona daría lugar al 1-fenilciclohexan-1-ol. La deshidratación de este compuesto, por reacción con un ácido no nucleofílico, como el H3PO4, conduciría al 1fenilciclohexeno. La ozonolisis seguida de tratamiento del ozónido con H 2O2 permitiría la obtención del ácido 6-fenil-6-oxohexanoico, que mediante un proceso de esterificación de tipo Fischer proporcionaría el cetoéster deseado. La reconexión de compuestos 1,6-difuncionalizados conduce a anillos ciclohexénicos. Un método que permite la obtención de este tipo de sistemas es la reacción de Diels-Alder. A continuación, se propone un esquema retrosintético para un compuesto lactónico bicíclico que presenta en su análisis una relación 1,6-difuncionalizada. Retrosíntesis 6

MeOOC

MeOOC H

H

6

3

H

O O

H

4

C-O éster

H

5

O

2 1

OR

3

2

OH

ROOC 1 1,6-diCO

+

Diels-Alder OH

4

5

MeOOC OH

H

reconexión

H H

6

4

5

OH

1

2

3

OH

Síntesis Orgánica

3

La desconexión del enlace C-O de la lactona lleva a un hidroxidiéster que, mediante la reconexión 1,6, lleva a un compuesto bicíclico que contiene un anillo ciclohexénico. Este sustrato se puede analizar mediante la reacción de Diels-Alder, lo que conduce al ciclopentadieno y al alcohol alílico (CH2=CHCH2OH), que debería ser el dienófilo de la reacción. Sin embargo, este compuesto no es un buen dienófilo porque el doble enlace no está conjugado con un grupo electrón-atrayente. Un equivalente sintético para el dienófilo podría ser la acroleína. De acuerdo con estas ideas, el esquema sintético sería: Síntesis

H H

+ O

H O

H HO

OH H

CHO

H

O O


1º. O3 2º. H2O2

H

H MeOOC

H2O

MeOOC CHO

H

H

MeOOC

KHCO3

MeOOC O

HOOC HOOC

MeI

O

O

O

NaBH4, EtOH

H

MeOOC

MeOOC

H

H

MeOOC

calor

MeOOC

O HO

H

H H O

O

O

La síntesis se iniciaría con la reacción de Diels-Alder entre el ciclopentadieno y la acroleína. Los tres estereocentros que presenta el producto final de la síntesis se crearían de forma estereocontrolada en la reacción de Diels-Alder merced a la aproximación endo entre el dieno y el dienófilo. Antes de proceder a la ruptura oxidativa del doble enlace, en el aducto de Diels-Alder, sería conveniente proteger la función aldehído para evitar su posible oxidación. Esta protección se podría llevar a cabo mediante la reacción con etilenglicol , bajo catálisis ácida, lo que convertiría al aldehído en un acetal. A continuación, se sometería el compuesto protegido a la reacción de ozonolisis y subsiguiente tratamiento oxidativo con H 2O2. Esto daría un

Tema 13

4

diácido que se podría convertir en el diester metílico mediante reacción con carbonato sodico y yoduro de metilo. Este método de esterificación evitaría la desprotección del acetal puesto que se lleva a cabo en condiciones básicas. A continuación, se procedería a la desprotección del acetal por hidrólisis acuosa. Por último, la reducción de aldehído a alcohol y la reacción de lactonización proporcionarían la lactona bicíclica. La reacción de esterificación por tratamiento de los correspondientes ácidos carboxílicos con una base y un haluro de alquilo es una alternativa al tradicional método de esterificación de Fischer, y su empleo es conveniente cuando el sustrato que se va a esterificar presenta funciones sensibles a ácidos. El mecanismo de la esterificación con base y haluros de alquilo es muy simple. En primer lugar se produce la reacción entre el ácido carboxílico y la base, lo cual genera el correspondiente carboxilato. Este compuesto es una especie nucleofílica que reacciona, mediante un mecanismo SN2, con haluros de alquilo primarios para dar el éster. Mecanismo de la esterificación en medio básico O R

O OH

+ Na2CO3

R

O R

O

+

Na

NaHCO3

O O Na

CH3

I

R

O CH3

+

NaI

Síntesis Orgánica

5

La reacción de baeyer-Villiger La reacción de aldehídos y cetonas con perácidos proporciona ésteres. Este proceso oxidativo se conoce como reacción de Baeyer-Villiger.

O

O +

R

R

R´

aldehído o cetona

O

O O

O

H

R

perácido

O

R

+

éster

R´

O

H

ácido carboxílico

El mecanismo de la reacción de Baeyer-Villiger se inicia con la adición nucleofílica del perácido al compuesto carbonílico. A continuación, se produce la etapa clave del proceso que es la transposición que experimenta el intermedio tetraédrico para formar el éster y el ácido carboxílico que es la forma reducida del perácido. Mecanismo de la reacción de Baeyer-Villiger

O R

O R

H

O

O

R´

R

H O

O

R

O

O

O R´ R

O

R

+ R´

O

H

O

Cuando la reacción de Baeyer-Villiger se efectúa sobre cetonas simétricas sólo es posible la formación de un éster: O

MCPBA

O O

CH2Cl2 O

O MCPBA

O

CH2Cl2

MCPBA = ácido m-cloroperoxibenzoico

Sin embargo, si la reacción se lleva a cabo sobre cetonas asimétricamente sustituidas se pueden formar, a priori, dos ésteres, puesto que los grupos R que pueden migrar son diferentes:

Tema 13

6

O

O

MCPBA

O +

O

CH2Cl2

O

Este falta de regioselectividad en la migración de los grupos R puede ser un inconveniente en determinadas reacciones de Baeyer-Villiger, como en el caso de la 3-hexanona. Sin embargo, muchos grupos R muestran una clara aptitud migratoria que depende, fundamentalmente, de factores electrónicos. La aptitud migratoria de diferentes grupos en la reacción de Baeyer-Villiger es la siguiente:

Aptitud migratoria en la reacción de Baeyer-Villiger H

>

fenilo

> alquilo 3º

>

alquilo 2º

>

alquilo 1º

> metilo

En el siguiente esquema se dan algunos ejemplos de reacciones de Baeyer-Villiger regioselectivas: O O

MCPBA CH2Cl2

O

MCPBA CH2Cl2

O

O O

O

O MCPBA

O

CH2Cl2

A continuación, se indica la retrosíntesis de un diol mediante la aplicación, entre otras estrategias, de la reacción de transposición de Baeyer-Villiger.

Síntesis Orgánica

7

Retrosíntesis:

O OH

OR reconexión OH

OH

COOR

O

O

OH Baeyer-Villiger

CH2 +

AGF

D-A

C O

O

O

La retrosíntesis se inicia con la desconexión del sistema de alcohol terciario a un éster. El compuesto resultante de este análisis, un hidroxiéster, se puede reconectar a una lactona, que se podría obtener mediante la reacción de Baeyer-Villiger de una cetona bicíclica. Este compuesto, mediante la adición de un doble enlace, se desconecta al 1,4-ciclohexadieno y a la cetena cuyo equivalente sintético puede ser el nitroetileno. La síntesis se formularia del siguiente modo:

Síntesis:

TiCl3

O2N

NO2

H

H2, Pd/C

H2O

O

O MCPBA

CH3MgI (exceso) OH

OH

OH

O

THF

O

O

Tema 13

8

La síntesis se iniciaría con la reacción de Diels-Alder entre el 1.4ciclohexadieno y el nitroetileno, el equivalente sintético de la cetena. La conversión del grupo nitro en cetona, mediante la reacción de Nef, seguida de hidrogenación del doble enlace llevaría a una cetona bicíclica. La reacción de Baeyer-Villiger de este compuesto daría lugar, de forma regioselectiva a una lactona bicíclica. La reacción de la lactona con un exceso de un reactivo metilmetálico, por ejemplo yoduro de metilmagnesio, proporcionaría, a través de la hidroxicetona indicada entre los corchetes, el producto deseado.

Sintesís Orgánica - UJI

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