Histamin dan Serotonin Dr. Cut Mourisa Bagian Farmakologi & terapeutik FK-UISU
HISTAMIN • Mediator untuk reaksi alergi yang cepat • Mediator reaksi inflamasi • Berperan penting dalam sekresi asam lambung • Merupakan neurotransmittor • Merupakan neuromodulator
HISTAMIN • Mediator untuk reaksi alergi yang cepat • Mediator reaksi inflamasi • Berperan penting dalam sekresi asam lambung • Merupakan neurotransmittor • Merupakan neuromodulator
Farmakologi dasar histamin • Dapat ditemukan pada berbagai jaringan • Mempunyai efek patologis dan fisiologis
melalui berbagai subtipe reseptor • Sering dirilis secara lokal • Sering disebut autokoid (hormon lokal)
Farmakologi dasar histamin • Dibentuk dari dekarboksilasi asam amino Lhistidin • Sekali terbentuk histamin disimpan atau segera diinaktivasi • Jalur inaktivasi utama berubah menjadi methylhistamin dioksidasi menjadi asam methylimidazoleacetic • Sebagian kecil diekskresi utuh
Farmakologi dasar histamin • Walau terdapat pada sebagian besar jaringan namun distribusinya tidak merata • Histamin jaringan diikat pada granula sel mast atau basofil. Kandungan histamin = kandungan sel mast. • Histamin dalam bentuk terikat tidak aktif • Banyaknya stimulus dapat memicu rilisnya histamin dari sel mast
Histamine Fate (cont.) • Storages: – Mast Cells – Basophiles
Tempat penyimpanan • Selain sel mast dan basofil ada sel yang menyerupai enterokromafin pada fundus lambung yang bisa merilis histamin mengaktifkan sel parietal menghasilkan asam pada mukosa lambung.
Histamin yang bukan berasal dari sel mast dapat ditemukan pada beberapa jaringan cth: otak berfungsi sebagai neurotransmiter • Histamin sebagai neurotransmiter :
- kontrol endokrin - regulasi kardiovaskular - pengaturan suhu - pembangkit gairah (arousal)
Persediaaan • Pada sel mast dan basofil, histamin disimpan dalam granula penyimpan dalam bentuk kompleks dengan:
- sulfated polysaccharide - heparin - chondroitin sulfate - protein asam
Histamine Fate (cont.) • Release: – Immunologic – Non-immunologic
Rilis histamin • A. Rilis Imunologis
- tipe ini membutuhkan energi dan Ca 2+ - bila sel tersensitisasi oleh Ag yang sesuai maka Ag akan terikat pada IgE yang melekat pada permukaan membran sel degranulasi rilis
simultan histamin,
ATP, dan mediator lain yang tersimpan dalam granul.
A. Rilis Imunologis • ATP akan menimbulkan potensiasi degranulasi sel mast lebih jauh lagi melalui mekanisme parakrin dan autokrin. • Sel mast yang telah tergranulasi akan mengumpulkan kembali histamin setelah beberapa hari-minggu. • Reaksi tsb merupakan mediator reaksi alergi segera • Reaksi imun IgG atau IgM yang mengaktivasi komplemen juga akan merilis histamin dari sel mast.
Kontrol Umpan Balik Negatif • Histamin diduga mengatur rilisnya sendiri melalui reseptor H2 pada beberapa jaringan, cth: kulit • Histamin endogen juga berperan modulasi dalam berbagai reaksi inflamasi dan respon imun.
• Pada jejas jaringan, rilis histamin:
- vasodilatasi lokal - kebocoran plasma yang mengandung mediator inflamasi akut (komplemen & CRP), Ab dan sel-sel inflamasi (netrofil, eosinofil, basofil, monosit, dan limfosit).
B. Rilis Mekanik dan Kimiawi • Beberapa obat cth: morfin, tubokurarin dapat menggeser histamin dari komplek heparin-protein di dalam sel mast rilis histamin • Tipe ini tidak membutuhkan energi • Tidak berkaitan dengan jejas mast (degranulasi)
Mechanism of Action
Farmakodinamik histamin • Reseptor histamin : Subtipe
Distribusi
reseptor H1
H2
H3
Otot polos, endotelium, otak: pasca sinap
Antagonis selektif parsial Mepyramine, triprolidine
Mukosa lambung, otot jantung, sel-sel mast, otak: pascasinap
Ranitidine,
Otak: prasinap Pleksus mienterikus, sel saraf lain
Thioperamide, iodophenpropit, clobenpropit
tiotidine
Farmakodinamik A. Mekanisme kerja aspek biologis tjd krn bergabung dgn reseptor seluler spesifik di dalam membran permukaan H1 phosphoinositol & Ca intrasel H2 cAMP intrasel H3 rilis neurotransmiter dari saraf histaminergik
B. Jaringan dan sistem organ yang dipengaruhi histamin • Histamin mempunyai efek yang kuat pada : - otot polos - otot jantung
- sel endotel tertentu
- sel saraf
- sel sekretorik lambung • Sensitivitas bervariasi pada tiap spesies
B. Jaringan dan sistem organ yang dipengaruhi histamin 1. Sistem saraf •
histamin adlh stimulan yang kuat bagi ujung saraf sensoris, khususnya utk menimbulkan rasa gatal dan nyeri
•
H1 komponen penting pada respon urtikaria & reaksi pd sengatan serangga
•
H3 memodulasi rilis transmiter pada SSP
2. Sistem kardiovaskular Injeksi atau infus histamin • penurunan tekanan darah sistolik & diastolik
Vasodilatasi langsung pd arteriol dan otot Lingkar prakapiler. • Peningkatan denyut jantung
Stimulasi pada jantung dan reflek takikardi
2. Sistem kardiovaskular • Efek vasodilatasi terjadi dgn merilis endothelium derived relaxing factor (EDRF). • Edema terjadi karena efek histamin pada pembuluh darah mikro, khususnya pascakapiler yang dikaitkan dgn pemisahan sel endotel transudasi cairan dan molekul protein-protein kecil ke dalam jaringan perivaskuler urtikaria yang menandai rilis histamin ke kulit
3. Otot polos bronkioler • Histamin bronkokonstriksi melalui reseptor H1 KONTRA INDIKASI pada pasien asma.
4. Otot polos saluran cerna • Histamin kontraksi otot polos usus diare
(pd dosis besar)
melalui
reseptor H1
5. Jaringan sekretori • Histamin stimulan sekresi asam lambung yang kuat aktivasi reseptor H2 pada sel parietal lambung & dihubungkan dgn peningkatan aktivitas adenyl cyclase, konsentrasi cAMP, & konsentrasi Ca2+ intraseluler
6. Respon triple • Injeksi intradermal histamin respon wheal and flare melibatkan otot polos sirkulasi mikro, kapiler atau venuler endotel dan akhir saraf sensoris , • Eritema dilatasi vaskular • Edema transudasi cairan • Rasa gatal
Farmakologi klinik histamin Penggunaan Klinik :
Tes fungsi paru
Tes sekresi asam lambung
Diagnosis Pheochromocytoma : histamin dapat menyebabkan katekolamin dari sel medular adrenal sekarang tidak lagi digunakan.
Toksisitas dan Kontraindikasi • Efek yang tidak diinginkan flushing, hipotensi, takikardi, sakit kepala, bilur, bronkokonstriksi dan rasa tidak enak pada saluran cerna tergantung pada dosis.
KI: pasien asma tukak aktif perdarahan saluran cerna
ANTAGONIS HISTAMIN Efek histamin dapat dikurangi dengan: • Antagonis fisiologis
khususnya epinephrine mempunyai efek otot polos yang berlawanan dgn histamin, tapi bekerja pada reseptor yang berbeda. injeksi epinephrine dapat menyelamatkan jiwa pada anafilaksis sistemik.
Antagonis fisiologis • Pemberian antagonis dapat mengurangi degranulasi sel mast akibat pemicuan imunologis oleh interaksi antigen IgE • Cth: cromolyn
nedocromil
pengobatan asma
Antagonis reseptor H1 • Dibagi ke dalam agen:
- generasi pertama efek sedatif yg relatif kuat distribusi lengkap ke SSP - generasi kedua krg bersifat sedatif • Cepat diserap pada pemberian oral
• Konsentrasi puncak pada 1-2 jam • Didistribusikan ke seluruh tubuh • Masa kerja efektif selama 4-6 jam • Dimetabolisme secara aktif oleh enzim mikrosomal hati
Antihistamin generasi pertama obat Ethanolamin diphenhydramin Etilamindiamin pyrilamin Derivatif piperazin cyclizine Alkylamine brompheniramin Derivat phenotiazin promethazin
Dosis regular orang dewasa 25-50 mg 25-50 mg
25-50 mg 4-8 mg 10-25 mg
penjelasan Sedasi lanjut aktivitas anti motion sickness Sedasi menengah Komponen obat pembantu tidur Sedasi ringan aktivitas anti motion sickness Sedasi ringan Sedasi lanjut, anti emetik
Antihistamin generasi kedua Obat
Piperidine fexofenadin Lain-lain Loratadin catirizine
Dosis regular orang dewasa
Penjelasan
60 mg
Resiko rendah pada aritmia
10 mg 5-10 mg
Aksi yang lebih lanjut
Farmakodinamik antihistamin H1 A. Penyekat reseptor histamin antagonisme
kompetitif reversibel pada reseptor H1
yi: induksi kontraksi otot polos bronkioler dan saluran cerna tetapi efek sekresi asam lambung & jantung tidak terganggu
B. Efek non penyakatan reseptor histamin Diduga dihasilkan dari kesamaan struktur dgn struktur obat yang mempunyai efek pada kolinoseptor muskarinik, adrenoseptor-α, serotonin, dan situs reseptor anastesi lokal
1. Efek sedasi
Bervariasi diantara subkelompok kimia & pasien 2. Efek anti mual dan anti muntah
Bbrp generasi I mempunyai aktivitas bermakna dlm mencegah terjadinya motion sickness tapi kurang efektif kalau sudah mabuk 3. Efek antiparkinsonisme
Diduga krn efek antikolinergik mempunyai efek supresi akut pada gejala-gejala parkinsonisme ok pemakaian antipsikosis tertentu.
4. Kerja antikolinoseptor 5. Kerja penyakatan adrenoseptor 6. Kerja penyakatan serotonin 7. Anestesi lokal 8. Kerja lainnya
Farmakologi klinik antagonis reseptor H1 1. Reaksi alergi
Mrpkn pilihan pertama untuk mencegah atau mengobati gejala alergi terutama rhinitis alergika dan urtikaria (generasi kedua)
Pd asma bronkial, antagonis H1 sgt tidak efektif
2. Motion sickness dan gangguan vestibuler Generasi I tertentu paling efektif untuk mencegah motion sickness, cth: difenhidramin & promethazin Dosis yang digunakan = dosis untuk alergi Antagonis H1 lebih efektif bila dikombinasikan dgn efedrin atau amphetamin
3. Mual dan muntah pada kehamilan Namun diduga dpt menyebabkan malformasi fetus
Efek samping • • • • •
Sedatif Antimuskarinik Eksitasi dan kejang pada anak Hipotensi postural Reaksi alergi
Toksisitas dan interaksi obat • Aritmia ventrikuler akibat interaksi antagonis H1 generasi kedua awal, yi terfenadine dan astemizole bila diberikan bersama ketokonazole, itrakonazole dan antibiotik makrolide spt eritromisin. • Sedasi penambahan obat lain depresi SSP efek aditif KI saat membawa mobil atau saat mengoperasikan mesin
ANTAGONIS RESEPTOR H2 • Simetidin • Ranitidin
penyakatan sekresi asam
• Famotidin
lambung
• Nizatidin
I.Farmakologi Dasar Antagonis Reseptor H2 Kimiawi & Farmakokinetik • 4 antagonis H2 yg beredar saat ini – – – –
Simetidin Ranitidin Famotidin Nizatidin
simetidin • Keberadaan hayati (oral) : 30-80% • Vd : 0,8-1,2L/kg • t1/2 : 1,5-2,3 jam, naik pd gagal ginjal berat • Pengeluaran : >> pd ginjal, metabolit utama, S-oksida
ranitidin • Keberadaan hayati (oral) : 30-88% • Vd : 1,2-1,9 L/kg • t1/2 : 1,6-2,4 jam, naik pd gagal ginjal berat • Pengeluaran : >> pd ginjal, sejmlh kecil metabolit utama, S-oksida, N-oksida dan N-desmetil
famotidin • Keberadaan hayati (oral) : 37-45% • Vd : 1,1-1,4 L/kg • t1/2 : 2,5-4 jam, naik pd gagal ginjal berat • Pengeluaran : >> pd ginjal, metabolit utama, S-oksida
nizatidin • Keberadaan hayati (oral) : 75-100% • Vd : 1,2-1,6 L/kg • t1/2 : 1,1-1,6 jam, naik pd gagal ginjal berat • Pengeluaran : >> pd ginjal, sejmlh kecil metabolit utama, S-oksida, N-oksida dan N-desmetil
Farmakodinamik A. Cara kerja : • Dpt berkompetisi secara reversibel dgn histamin pd reseptor H2 • Antagonis H2 tdk mempengaruhi kerja yang diperantarai reseptor H1
B. EFek pada sistem organ 1. Sekresi asam & gerakan lambung Kerja : menghambat sekresi asam yg dirangsang histamin, gastrin, obat kolinomimetik, rangsangan vagal volume sekresi lambung & konsentrasi pepsin juga ber (-)
→
• Simetidin, ranitidin, famotidin : kecil pengaruhnya thd fungsi otot polos lambung & tekanan sfingter esofagus yg bgn bawah • Nizatidin memacu aktivitas kontraksi lambung m‘perpendek wkt pengosongan lambung →
2. Efek lain yg berhubungan dgn penghambat reseptor H2 a. Jantung Simetidin,ranitidin : mpy efek rendah thd jantung & tek.darah Nizatidin : me(-) denyut jantung & curah jantung orang sehat
b.Sistem imun Menghambat bbrp respon imun dgn menghambat kemampuan histamin me(-) lepasnya mediator dari mast cells & basofil 3. Efek yg tdk berhubungan dgn penghambat reseptor H2 Simetidin, ranitidin : menghambat sistem metabolisme oksidasi sitokrom P450 .(famotidin,nizatidin : tidak)
Ranitidin, simetidin : menghambat bersihan ginjal thd obat-obat dasar yg disekresi tubulus ginjal Simetidin : menyebabkan efek antiandrogen. (ranitidin, famotidin, nizatidin : tidak)
II.Farmakologi Klinik Antagonis Reseptor H2 Penggunaan klinik : 1.Tukak lambung duodenal Terapi jk.pendek : dosis sekali sehari, menjelang tidur Penyembuhan : simetidin 800mg, ranitidin 300mg, famotidin 40mg, atau nizatidin 300mg, 1x/hr sampai 8 minggu
• Dosis hrs di(-) pd ggn fungsi ginjal • Terapi maintenance : simetidin 400mg, ranitidin 150mg, famotidin 40mg, atau nizatidin 150mg, 1x/hr • Pemberian : per oral, dan intravena ( simetidin, ranitidin,famotidin ) 2.Tukak lambung Dosis = pengobatan penyakit duodenum
3. Esofagitis erosif (ggn refluks gastroesofagus) • Ke-4 penghambat H2 dpt digunakan • Dosis sama atau dosis harian total lbh tinggi, dibagi 2x/hr 4. Kondisi hipersekresi • Obat dpt digunakan sblm pembedahan atau sbg pengobatan utama jika bedah tdk diperlukan • Dosis lbh tinggi dari terapi tukak
Toksisitas • Efek samping 1-2% kasus • Diare, pusing, insomnia, sakit kepala, ruam kulit, konstipasi, muntah, atralgia (plg byk oleh simetidin) • Bbrp efek lain : 1.Disfungsi SSP Bicara tdk jelas, menggigau,bingung, sering pd manula (plg sering oleh simetidin)
2.Efek endokrin • Efek antiandrogen : ginaekomasti, galaktore, pe(-) jlh sperma, impotensi (oleh simetidin) • Efek jarang bila pemakaian < 8mgg 3.Diskrasias darah Terapi simetidin berkaitan dgn granulositopenia, trombositopenia, neutropenia, anemia aplastik. Pada penggunaan ranitidin jarang
4.Toksisitas hati • Simetidin : efek kolestatik reversibel • Ranitidin : hepatitis reversibel • Famotidin, nizatidin : kelainan tes enzim hati 5.Kehamilan & menyusui • Hanya dgn indikasi penting (krn dpt melewati sawar plasenta) • Ke-4 obat disekresikan ke dlm ASI
Interaksi obat • Pemberian simetidin bersama obat berikut ini akan me↑ efek farmakologi & toksisitas : Warfarin, fenitoin, propanolol, metoprolol, labetolol, kuinidin, kafein, lidokain, teofilin, alprazolam, diazepam, flurazepam,triazolam, klordiazepoksid, karbamazepin, etanol, antidepresan trisiklik, metronidazol, CCB, sulfonilurea
Serotonin (5 hidroksitriptamin) Farmakologi dasar Serotonin Kimiawi & farmakokinetik • Mrpkn indoleetilamin yg t‘bntk dlm sistem biologik dari asam amino Ltriptofan & hidroksi cincin indol yg diikuti dekarboksilasi asam amino
• Pada manusia >90% serotonin tbh tdpt dlm : – Sel-sel enterokromafin pd GI tract – Trombosit – Nukleus rafe batang otak
Farmakodinamik A. Mekanisme kerja : diperantarai melalui berbagai reseptor yg tdpt pd membran sel
B. Efek pd jaringan & sistem organ 1.Sistem kardiovaskuler • Secara langsung dpt m‘sbbkan kontraksi otot polos • Pd manusia, serotonin mrpkn vasokontriktor kuat kecuali pd otot skelet & jantung vasodilatasi • Juga memberikan efek bradikardia dgn mengaktifkan ujung saraf kemoreseptor →
• Pembuluh paru & ginjal sensitif thd pengaruh vasokontriksi serotonin • Dpt jg menyebabkan venokontriksi • Mpy efek kronotropik positif & inotropik pd jantung • Pe↑ kdr serotonin darah yg lama memberikan perubahan patologi endokardium • Menyebabkan agregasi trombosit krn mengaktifkan reseptor 5-HT 2pd permukaan
2. Saluran gastrointestinal • Menyebabkan kontraksi otot polos gastrointestinal, me↑ tonus & memacu peristaltik 3. Pernapasan • Mpy efek perangsangan lgs & lemah thd otot polos bronkioli pd org normal • Menyebabkan jg hiperventilasi akibat refleks kemoreseptor atau rangsangan ujung saraf sensoris bronkial
4. Sistem saraf • Mrpkn perangsang sakit yg kuat • Menimbulkan gatal pd ujung saraf sensoris • Aktivator kuat thd kemosensitif thd saluran darah koroner
Farmakologi klinik serotonin Agonis serotonin • Buspiron : agonis 5-HT 1a , byk digunakan sbg ansiolitik non benzodiazepin yg efektif • Sumatriptan : agonis 5-HT 1d , efektif utk pengobatan migren akut & skt kepala setempat
Efek samping • Ggn.sensasi (semutan, rasa panas) • Pusing,nyeri otot, skt leher • Rasa tdk enak didada Kontraindikasi sumatriptan : – Pykt koroner iskemik – Angina prinzmetal
Dosis dianjurkan 2 dosis/24jam
Antagonis serotonin • Sintesis serotonin dpt dihambat oleh p-klorofenilalamin, p-kloroamfetamin • Tetapi obat tsb sgt toksik utk penggunaan biasa
Antagonis reseptor serotonin Siproheptadin • Mrpk obat penghambat reseptor serotonin secara kompetitif • Struktur kimia mirip fenotiazin • Mekanisme kerja : menghambat reseptor H1 yg kuat
• Mpy efek antimuskarinik & menyebabkan sedasi • Indikasi : – pengobatan tumor karsinoid dan sindrom paska gastrektomi – Obat Pilihan utk urtikaria yg diinduksi oleh dingin
• Dosis dewasa 12-16mg/hr, 3-4 x sehari
Ketanserin • Obat penghambat reseptor 5-HT 1c & • 5-HT 2 , menghambat adrenoseptor alfa-1 vaskular • Di Eropa beredar sbg antihipertensi dan vasospastik Ritanserin : antagonis 5-HT 2 lainnya
Ondansetron • Dosis efektif: 0,1-0,2mg/kg intravena • Indikasi : mencegah mual muntah – akibat kemoterapi kanker – Paska operasi – Ansietas dan psikogenik lain
