HUBUNGAN KADAR SEROTONIN SERUM DENGAN INSOMNIA PADA PENDERITA NYERI KRONIS NON KANKER
Usulan Penelitian Karya Akhir Diajukan Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Keahlian Pendidikan Spesialisasi Neurologi
Wiratmono Rahmadi 22160111300011
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I ILMU PENYAKIT SARAF UNIVERSITAS DIPONEGORO SEMARANG 2014
USULAN PENELITIAN HUBUNGAN KADAR SEROTONIN SERUM DENGAN INSOMNIA PADA PENDERITA NYERI KRONIS NON KANKER
Disusun oleh Wiratmono Rahmadi
Menyetujui, Komisi Pembimbing
Pembimbing Pertama
Pembimbing Kedua
dr. Dani Rahmawati, Sp.S(K)
DR.dr. Dwi Pudjonarko, M.Kes, Sp.S(K)
NIP. 19640408 198912 2 001
NIP. 19660720 199512 1 001
Mengetahui,
Ketua Bagian Neurologi
Ketua Program Studi Neurologi
FK UNDIP/RSUP dr.Kariadi
Fakultas Kedokteran UNDIP
dr. Dodik Tugasworo, Sp.S(K)
dr. Aris Catur Bintoro, Sp.S
NIP. 19620423 198911 1 001
NIP. 19640708 199102 1 001
USULAN PENELITIAN HUBUNGAN KADAR SEROTONIN SERUM DENGAN INSOMNIA PADA PENDERITA NYERI KRONIS NON KANKER
Disusun oleh Wiratmono Rahmadi
Menyetujui, Komisi Pembimbing
Pembimbing Pertama
Pembimbing Kedua
dr. Dani Rahmawati, Sp.S(K)
DR.dr. Dwi Pudjonarko, M.Kes, Sp.S(K)
NIP. 19640408 198912 2 001
NIP. 19660720 199512 1 001
Mengetahui,
Ketua Bagian Neurologi
Ketua Program Studi Neurologi
FK UNDIP/RSUP dr.Kariadi
Fakultas Kedokteran UNDIP
dr. Dodik Tugasworo, Sp.S(K)
dr. Aris Catur Bintoro, Sp.S
NIP. 19620423 198911 1 001
NIP. 19640708 199102 1 001
DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL ................................................ ..................................................... ...................................................................... ................. i HALAMAN PENGESAHAN ..................................................... ....................................................................................................... .................................................. ii DAFTAR ISI ................................................................................................................................. iii DAFTAR TABEL ...................................................................................................................................... v DAFTAR GAMBAR ................................................................................................................................ vi DAFTAR SINGKATAN ......................................................................................................................... vii DAFTAR LAMPIRAN .......................................................................................................................... viii BAB I. PENDAHULUAN I. PENDAHULUAN ........................................................................................................................ 1 1.1 Latar Belakang ...................................................................................................................... 1 1.2 Rumusan Masalah ................................................................................................................. 2 1.3 Tujuan penelitian .............................................. ..................................................... ..................................................................... ................ 2 1.3.1 Tujuan umum ............................................. ..................................................... ..................................................................... ................ 2 1.3.2 Tujuan khusus ...................................................... .......................................................................................................... ........................................................... ....... 2 1.4.
Manfaat Penelitian....................................... ....................................................... ..................................................................... .............. 3
1.5. Originalitas Penelitian ........................................................ .......................................................................................................... .................................................. 3 BAB II. TINJAUAN II. TINJAUAN PUSTAKA ............................................................................................................. 5 2.1.NYERI KRONIS .............................................. ..................................................... ..................................................................... ................ 5 2.1.1. Definisi .......................................................................................................................... 5 2.1.2. Insidens Nyeri Kronis ................................................. ................................................... 5 2.1.3. Patofisiologi Nyeri ....................................................... ......................................................................................................... .................................................. 7 2.1.4 Komponen-komponen Pada Pemrosesan Nyeri ............................................................. 9 2.1.5 Mekanisme Spinal Yang Mengikuti Cedera Ced era Saraf dan Inflamasi ................................ 15 2.1.6 Perubahan Sensorik S ensorik dan Fisiologis ................................................ ............................... 16 2.1.7. Sprouting ..................................................................................................................... 17 2.1.8. Modulasi Nyeri Pada Level Spinal S pinal ............................................... ............................... 18 2.1.9 Patomekanisme Nyeri Kronis ............................................... ........................................ 22 2.2. FISIOLOGI TIDUR .................................................. .................................................... ......................................................... ..... 26 2.2.1. Sejarah dan Pengertian ................................................................................................ 26 2.2.2. Fungsi Fisiologis Tidur ............................................... ................................................. 26 2.2.3. Sirkuit Neuronal dan Nukleus yang Berperan dalam Proses Tidur ............................. 29 2.2.4. Insomnia ...................................................................................................................... 37 iii
2.2.5. Mediator-mediator pada Hubungan Nyeri-Tidur ........................................................ 38 2.3. SEROTONIN ..................................................................................................................... 40 2.3.1. Serotonin Pada Nyeri Kronis ............................................... ........................................ 41 2.3.2 Serotonin Pada Insomnia .............................................................................................. 42 2.4. Kerangka Teori ................................................ ................................................................... 43 2.5. Kerangka konsep ................................................................................................................ 44 2.6. Hipotesis penelitian ................................................... ......................................................... 44 2.6.1. Hipotesis mayor .................................................. ......................................................... 44 2.6.2. Hipotesis minor............................................................................................................ 45 BAB III. METODE PENELITIAN ....................................................................................................... 46 3.1. Ruang Lingkup Penelitian ................................................. ................................................. 46 3.2. Tempat dan waktu penelitian ............................................................................................. 46 3.3 Desain Penelitian .............................................. ................................................................... 46 3.4 Rancang Bangun Penelitian ................................................................................................ 47 3.5. Populasi dan Subyek .......................................................................................................... 47 3.5.1 Populasi Target ............................................................................................................. 47 3.5.2 Populasi terjangkau....................................................................................................... 47 3.5.3 Subyek penelitian ......................................................................................................... 47 3.5.4 Besar Sampel ................................................................................................................ 48 3.6. Variabel Penelitian ............................................................................................................. 49 3.6.1. Variabel bebas ............................................................................................................. 49 3.6.2. Variabel tergantung ..................................................................................................... 49 3.6.3. Variabel Lain ............................................................................................................... 49 3.7 Definisi operasional............................................................................................................. 49 3.8. Instrumen penelitian dan cara pemeriksaan ........................................................... ............ 50 3 .9 Alur penelitian ................................................. ................................................................... 51 3.10. Analisa data ................................................... ................................................................... 52 3.11 Etika Penelitian ............................................. ................................................................... 52 KEPUSTAKAAN .................................................................................................................................... 53 LAMPIRAN ............................................................................................................................................. 57
iv
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Matriks penelitian serotonin pada nyeri kronis dan insomnia .......................................3 Tabel 2. Kondisi pemrosesan pada kornu dorsalis medulla spinalis .........................................11 Tabel 3. Pembagian tahapan tidur menurut AASM ...................................................................31
v
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Overview dari neurofisiologi nyeri ............................................................................. 5 Gambar 2. Teori gerbang kendali ............................................... ................................................ 17 Gambar 3. Sistem aktivasi retikuler .......................... .................................................................. 27 Gambar 4. Pengaturan tidur-terjaga di otak ................................................................................ 33 Gambar 5. Peran serotonin pada jalur nyeri asendens dan desendens ........................................ 41 Gambar 6. Kerangka teori ........................................................................................................... 43 Gambar 7. Kerangka konsep ....................................................................................................... 44 Gambar 8. Rancang bangun penelitian ................................................ ....................................... 46 Gambar 9. Alur penelitian ........................................................................................................... 50
vi
DAFTAR SINGKATAN
5-HT
: 5-hydroxytriptamine
ATP
: adenosine triphospate
CRPS
: Complex regional pain syndrome
DMPP
: descending modulatory pain pathways
DRG
: dorsal root ganglion
GABA
: gamma-amino butyric acid
GHT
: geniculohypothalamic tracts
LCS
: liquor cerebrospinalis
LTP
: long term potentiation
NGF
: Nerve growth factor
NMDA
: N-methyl-D-aspartate
NO
: nitrous oxide
NREM
: non-rapid eye movement
NRM
: nukleus raphe magnus
NSAID
: nonsteroidal antiinflammatory drugs
PAG
: periaquaductal grey matter
RAS
: Reticular Activation System
REM
: rapid eye movement
RHT
: retinohypothalamic tracts
RVM
: rostral ventromedial medulla
SCN
: suprachiasmatic nucleus
SPZ
: subparaventricular zone
SWS
: slow wave sleep
TSH
: thyroid stimulating hormone
VLPO
: ventrolateral preoptic nucleus
WDR
: wide dynamic range vii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Informed consent .................................................................................................... 56 Lampiran 2. Data dasar subjek penelitian ................................................................................... 57 Lampiran 3. Metode pemeriksaan serotonin serum ............................................... ..................... 58 Lampiran 4. Pittsburgh Sleep Quality Index ................................................. .............................. 59 Lampiran 5. Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) .......................................................... 60 Lampiran 6. Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) ................................................. ........... 63 Lampiran 7. Jadwal dan Pembiayaan Penelitian ......................................................................... 65
viii
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang
Nyeri kronis merupakan masalah kesehatan yang serius. Suatu penelitian di berbagai negara di Eropa pada 2005 menunjukkan bahwa pada suatu masa selama hidup 1 dari 12 orang 1
pernah menderita nyeri kronis. Karena insidensnya yang besar, kerugian yang diakibatkan oleh kondisi ini juga sangat besar, baik dari segi biaya untuk pengobatan, kerugian akibat pasien tidak mampu bekerja atau merawat diri sendiri, dan efek samping obat-obatan yang digunakan untuk mengendalikan nyeri kronis ini. Insomnia merupakan salah satu komorbid utama dari nyeri kronis. Faktor lain yang dapat 2
menyebabkan insomnia diantaranya depresi dan ansietas. Hubungan nyeri kronis dan insomnia sepertinya merupakan hubungan timbal balik atau berupa suatu lingkaran setan. Hampir setengah dari orang yang menderita insomnia juga mengeluhkan menderita paling tidak salah satu jenis nyeri kronis. Sebaliknya, angka kejadian insomnia pada pasien-pasien dengan keluhan nyeri 3
kronis mencapai sekitar 50-88%. Jadi tampak bahwa nyeri dapat menimbulkan insomnia, sedangkan kurangnya tidur akan memperberat keluhan nyeri. Tetapi mekanisme hubungan antara nyeri kronis dan insomnia belum sepenuhnya dapat dijelaskan. Serotonin merupakan suatu neurotransmitter yang memodulasi aktivitas neural dan memiliki aktivitas yang mempengaruhi berbagai proses neuropsikologis, antara lain suasana hati, 4
memori, respons stress, modulasi nyeri, dan pengaturan siklus tidur. Penelitian-penelitian sebelumnya pada berbagai kondisi nyeri kronis menunjukkan adanya penurunan kadar serotonin 1
5
serum. Pada siklus tidur, serotonin berperan pada kondisi terjaga untuk mempertahankan keterjagaan (wakefulness), dan untuk memulai tidur melalui metabolitnya yaitu melatonin, sehingga pada kondisi kadar serotonin rendah maka terjadi penurunan sintesis melatonin yang 6
mengakibatkan penderita sulit untuk memulai tidur. Suatu penelitian pada tahun 2011 7
mendapatkan penurunan kadar serotonin dan melatonin serum pada pasien dengan fibromyalgia.
Disini tampak bahwa serotonin memiliki peranan pada kondisi nyeri kronis dan kondisi insomnia. Dari data-data di atas, kami tertarik untuk meneliti lebih lanjut, apakah serotonin memiliki hubungan dengan terjadinya insomnia yang dialami oleh penderita nyeri kronis. 1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang permasalahan di depan, maka masalah penelitian dapat dirumuskan sebagai berikut : Apakah kadar serotonin serum memiliki hubungan dengan terjadinya insomnia pada penderita nyeri kronis? 1.3 Tujuan penelitian 1.3.1 Tujuan umum
Membuktikan adanya hubungan antara kadar serotonin serum dengan insomnia pada penderita nyeri kronis 1.3.2 Tujuan khusus
1. Mendeskripsikan kadar serotonin serum pada nyeri kronis 2. Menganalisis hubungan antara kadar serotonin serum dengan insomnia 3. Menganalisis hubungan antara depresi dengan insomnia 4. Menganalisis hubungan antara ansietas dengan insomnia 2
1.4.
Manfaat Penelitian
1.4.1. Bidang Akademis Memberikan tambahan pengetahuan dalam pengelolaan insomnia pada pasien dengan nyeri kronis 1.4.2. Bidang Penelitian Sebagai tambahan informasi dan rujukan untuk penelitian selanjutnya 1.4.3. Bidang Pelayanan Kesehatan
Mendapatkan tambahan data tentang kadar serotonin serum pada penderita nyeri kronis dengan insomnia
Memberikan kontribusi pada pengelolaan nyeri kronis dengan insomnia
1.5. Originalitas Penelitian Tabel 1. Matriks penelitian serotonin pada nyeri kronis dan insomnia Peneliti dan Nama Jurnal
Judul Artikel
Populasi
Metode
Kesimpulan
Cordero MD, Alcocer-
Low Levels of
35 pasien
Cross sectional
Terdapat penurunan
Gomez E, Cano-Garcia
Serotonin in Serum
dengan
kadar serotonin
FJ, de Miguel M,
Correlates with
fibromyalgia, 25
serum pada
Sanchez-Alcazar JA,
Severity of
orang sehat
fibromyalgia 8
Moreno Fernandez AM,
Fibromyalgia
Med Clib Barc, 135(14):644-6, 2010 Karakulova IV, Shutov
Quantitative
76 pasien
AA, Klin Lab Diagn, Jan
determination of
dengan nyeri
3
Kohort
Didapatkan penurunan kadar
(1):9-10, 2006
serum serotonin in
kepala tipe
serotonin serum
the diagnosis of
tegang kronis
pada nyeri kepala
tension headache
tipe tegang kronis
Vashadze SV, Georgian
Insomnia, serotonin,
100 subyek
Med News.
and depression
orang sehat
Cross sectional
9
Didapatkan penurunan kadar
Sep;(150):22-4, 2007
serotonin platelet plasma pada 25 % subyek dan insomnia pada 16% subyek
Nenadic Sviglin K,
Insomnia, platelet
395 subyek laki-
Nedic G, Nikolac M,
serotonin and
laki dan 103
penurunan kadar
Mustapic M, Muck-Seler
platelet monoamine
perempuan
serotonin platelet
D, Borovecki F, et al.,
oxidase in chronic
dengan
pada semua subyek
Neurosci Lett. Aug
alcoholism
ketergantungan
yang menderita
alkohol
insomnia 11
18;500(3):172-6, 2011
Cross sectional
10
Didapatkan
Penelitian yang akan dilakukan berbeda dengan penelitian-penelitian diatas dalam hal : penelitian ini menghubungkan antara kadar serotonin serum dengan insomnia pada penderita nyeri kronis, dimana penelitian sebelumnya belum ada yang menghubungkan serotonin dengan insomnia pada nyeri kronis.
4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1.NYERI KRONIS 2.1.1. Definisi
Definisi nyeri dari International Association for the Study of Pain (IASP) adalah suatu pengalaman sensorik dan emosional yang tidak menyenangkan yang dikaitkan 12
dengan kerusakan jaringan baik aktual maupun potensial. Lebih jauh lagi American Chronic Pain Association (ACPA) membagi nyeri menjadi nyeri akut dan nyeri kronik. Batasan nyeri akut adalah nyeri dengan onset baru, transient, dan biasanya berasal dari sumber yang dapat diidentifikasi. Nyeri kronik atau nyeri persisten didefinisikan sebagai nyeri yang ongoing atau rekurens, dengan durasi melebihi durasi penyakit atau cedera akut atau lebih dari 3-6 bulan, dan memberi dampak bagi kesehatan seseorang. Menurut guideline dari
ACPA
tahun
2012,
nyeri
kronis
diklasifikasikan
berdasarkan
patofisiologinya sebagai nyeri nosiseptif (disebabkan oleh adanya kerusakan jaringan) atau nyeri neuropatik (disebabkan oleh kerusakan pada otak, medulla spinalis, atau saraf 13
perifer), dengan kausa campuran atau belum bisa diidentifikasi. Analgesik biasanya efektif untuk nyeri nosiseptik tetapi kurang efektif untuk n yeri neuropatik. 2.1.2. Insidens Nyeri Kronis
Nyeri kronis sangat banyak dijumpai, dan dapat disebabkan oleh berbagai kondisi atau penyakit. Nyeri kronis dapat meliputi nyeri yang disebabkan oleh penyakit viral, seperti neuropati terkait HIV (human immunodeficiency virus) dan neuralgia post herpetika, kondisi inflamatorik kronis dengan etiologi yang belum diketahui, dan nyeri karena kerusakan saraf (antara lain neuropati diabetika, neuropati karena obat-obat 5
antineoplastik seperti vinkristin, atau trauma fisik). Bila kondisi seperti nyeri punggung kronis juga diperhitungkan maka jumlah penderita nyeri kronis akan banyak sekali. Data epidemiologis dari WMHS (World Mental Health Surveys) tahun 2008 menunjukkan bahwa prevalensi nyeri kronis di negara maju mencapai 37,3%, sedangkan di negara 14
berkembang prevalensinya mencapai 41,1% . Penatalaksanaan nyeri kronis merupakan masalah yang sangat penting bila melihat dari banyaknya kasus. Sayangnya sebagian besar obat analgesik mempunyai efek samping yang cukup besar. Sebagai contoh, obat-obatan yag mengeblok metabolisme asam arakhidonat seperti aspirin merupakan obat antiinflamasi yang efektif, dan berguna untuk kondisi-kondisi inflamatorik kronis seperti artritis rematoid. Tetapi obat-obatan tersebut mempunyai efek pada traktus gastrointestinal dan dapat menyebabkan perdarahan lambung (pada inhibitor Cox-1) atau mengganggu sistem kardiovaskuler (pada inhibitor Cox-2). Karena banyaknya yang mengonsumsi obat-obatan tersebut, angka kematian karena efek samping menjadi sangat besar, dapat mencapai 10-20 ribu 15
per tahun di Amerika Serikat. Analgesik opioid terbukti sangat efektif untuk kasuskasus nyeri kronis, tetapi efek samping seperti depresi pernafasan dan resiko adiksi membuat obat ini hanya boleh digunakan untuk kondisi nyeri berat saja. Melihat dari keadaan tersebut, maka sangat penting memahami mekanisme yang mendasari nyeri kronis untuk dapat meningkatkan kualitas manajemen nyeri kronis dan untuk mendesain obat-obatan dan strategi manajemen nyeri yang baru dan lebih baik.
6
2.1.3. Patofisiologi Nyeri
Proses nosisepsi pada nyeri menggambarkan sistem pemrosesan nyeri yang normal dan respons terhadap stimulus noksius yang merusak atau berpotensi merusak jaringan tubuh. McCaffery dan Pasero pada tahun 1999 merumuskan empat proses dasar yang terlibat pada 15
nosisepsi, yaitu transduksi, transmisi, persepsi, dan mod ulasi. 2.1.3.1. Transduksi nyeri
Transduksi dimulai saat nosiseptor serabut C dan Aδ pada neuron aferen primer berespon terhadap stimulus noksius. Nosiseptor menerima stimulus noksius ketika terjadi kerusakan jaringan dan inflamasi yang diakibatkan oleh antara lain trauma, pembedahan, inflamasi, infeksi dan iskemia. 2.1.3.2 Transmisi nyeri
Proses transmisi nyeri terjadi dalam tiga tahap. Impuls nyeri ditransmisikan : -
dari lokasi transduksi ke kornu dorsalis pada medulla spinalis
-
dari medulla spinalis ke batang otak
-
melalui koneksi antara talamus, korteks dan daerah otak yang lain Serabut C dan Aδ berakhir di kornu dorsalis medulla spinalis. Terdapai celah
sinaps antara ujung terminal serabut C dan Aδ dan neuron nosiseptif di kornu dorsalis. Untuk mentransmisikan impuls nyeri melewati celah sinaps, terjadi pelepasan neurotransmiter eksitatorik, antara lain ATP, glutamat, kalsitonin, bradikinin, NO, dan zat P. impuls nyeri kemudian ditransmisikan menuju batang otak dan talamus melalui dua jalur utama nosisepsi asenden, yaitu jalur spinotalamikus dan jalur spinoparabrakhial. 7
2.1.3.3 Persepsi nyeri
Persepsi nyeri merupakan hasil akhir dari aktivitas neuronal pada transmisi nyeri dimana nyeri menjadi suatu pengalaman sadar yang multidimensional, yang mempunyai komponen afektif-motivasional, diskriminasi sensoris, emosional dan behavioral. Persepsi nyeri ini ditimbulkan melalui aktivasi berbagai area di otak, antara lain sistem retikular, korteks somatosensorik, dan sistem limbik untuk respons emosional dan behavioral. 2.1.3.4 Modulasi nyeri
Modulasi nyeri melibatkan perubahan atau inhibisi transmisi nyeri di medulla spinalis. Jalur yang terlibat pada modulasi nyeri disebut sebagai DMPP (descending modulatory pain pathways) dan perubahan di jalur ini dapat mengakibatkan peningkatan transmisi nyeri (eksitatorik) atau penurunan transmisi nyeri (inhibitorik). Inhibisi desenden melibatkan pelepasan neurotransmiter inhibitorik yang mengeblok sebagian atau seluruh transmisi impuls nyeri, dan menghasilkan analgesia. Neurotransmiter inhibitorik yang terlibat antara lain opioid endogen, serotonin, norepinefrin, GABA ( gamma-amino butyric acid ), neurotensin, asetilkolin, dan oksitosin. Modulasi nyeri endogen dapat menerangkan respon nyeri dan persepsi nyeri yang berbeda-beda antar individu. Opioid endogen dapat ditemukan di sepanjang sistem saraf dan menghambat pelepasan beberapa neurotransmiter eksitatorik seperti zat P, sehingga menghambat transmisi impuls nyeri.
8
2.1.4 Komponen-komponen Pada Pemrosesan Nyeri
Respons terhadap satu sensasi nyeri tunggal sangat berbeda dengan respons terhadap nyeri berat. Kebanyakan data tentang fisiologi nyeri saat ini didapatkan dari penelitian pada binatang yang tidak semua dapat diterapkan pada pada manusia. Berdasarkan penelitian penelitian tersebut, Chelimsky membuat konsep bahwa nyeri melibatkan tujuh komponen, 16
yaitu :
1. Unit pemberi sinyal pada sistem saraf perifer 2. Kornu dorsalis pada medulla spinalis, yang merupakan “gerbang” pemroses dengan plastisitas sinaps yang besar 3. Traktus spinothalamikus yang berproyeksi ke korteks, merupakan sistem aferen untuk diskriminasi sensoris yang membedakan sifat dari nyeri 4. Jalur spinoretikuler – limbik yang merupakan sistem afektif atau motivasional yang memberikan kualitas negatif pada nyeri 5. Sistem modulasi descending retikulospinal, yang berakhir di kornu do rsalis 6. Sistem modulasi lokal, yang berdasarkan pada hubungan propriospinal 7. Neokorteks yang memberikan fungsi kognitif dan evaluatif
9
Gambar 1. Overview dari neurofisiologi nyeri. Nyeri merupakan sistem yang kompleks, yang dapat dibagi menjadi tujuh komponen, meliputi empat sistem aferen dan tiga sistem pengendali.
16
2.1.4.1. Sinyal dari Sistem Saraf Perifer
Nosiseptor merupakan neuron sensoris dengan badan sel yang terletak di dalam ganglion radiks dorsalis, dengan proyeksi dari kulit, dimana terdapat reseptor-reseptor khusus, ke kornu dorsalis medulla spinalis, dimana neuron ini membentuk sinaps. Walaupun terdapat nosiseptor spesifik untuk jenis cedera tertentu (thermal, mekanis, atau kimiawi), sebagian besar nosiseptor bereaksi terhadap banyak jenis cedera. Sebagian besar nosiseptor berespon terhadap mediator kimiawi seperti prostaglandin, kinin, dan zat P, dengan aktivasi atau sensitisasi langsung. Respons ini sesuai dengan 10
prinsip utama bahwa kerusakan jaringan mengaktivasi serat-serat yang sebelumnya inaktif. Sebagai contoh, peregangan otot detrusor pada kandung kemih mengaktivasi serat A yang peka tekanan tetapi tidak menyalurkan nyeri. Dengan adanya infeksi saluran kemih, serat C tak bermyelin menjadi transduser, dan mengakibatkan rasa tidak nyaman dan rasa penuh padahal volume dalam kandung kemih masih sedikit, dan mengakibatkan disuria dan sering kencing. Nosiseptor yang berbeda teraktivasi 15
pada saat yang berbeda saat terjadi cedera.
Nosiseptor terdapat di hampir semua jaringan, tetapi lebih banyak didapatkan pada lapisa pelindung tubuh (seperti kulit, periosteum, meninges, dan peritoneum), pembuluh darah, ligamen, dan tendon. Di dalam dinding organ berongga, nosiseptor hampir terbatas hanya menyalurkan rangsang peregangan. Nosiseptor jarang atau tidak didapatkan pada daerah-daerah avaskuler atau nonkolagen dari jaringan parenkimal seperti otak, liver, dan otot. Distribusi ini bersesuaian dengan lokasilokasi yang sering menderita nyeri kronis. 2.1.4.2 Gerbang Pemrosesan pada Kornu Dorsalis
Pada kornu dorsalis, sinyal nyeri yang sama dapat diproses berbeda pada situasi yang berbeda. Hal ini menjelaskan bahwa reseptor tidak hanya menyalurkan sinyal yang sama (seperti reseptor sentuh tidak hanya menyalurkan rangsang sentuhan). Walaupun aktivasi neuron yang sebelumnya inaktif merupakan karakteristik komponen perifer, perubahan modalitas dari satu jenis sensasi ke jenis lain lebih banyak terjadi pada level kornu dorsalis. Sebagai contoh, injeksi capsaicin (zat yang menyebabkan rasa terbakar pada cabai, dengan melepaskan zat P yang merupakan
11
neurotransmitter inflamatorik) di dekat reseptor peka sentuhan yang tidak 16
menyalurkan sinyal nyeri akan membuat reseptor tersebut men yalurkan sinyal nyeri. Tabel 2. Kondisi pemrosesan pada kornu dorsalis medulla spinalis.
16
Perubahan pemrosesan seperti diatas dapat diterangkan dengan adanya empat kondisi operasional pada kornu dorsalis yang berbeda, yang masing-masing dibedakan dengan responsnya terhadap stimulus yang noxious atau tidak. Kondisi pertama adalah kondisi baseline atau “normal”. Dua kondisi berikutnya berupa kondisi supresi atau sensitisasi nyeri yang dapat berubah-ubah, dikendalikan oleh keseimbangan dari sistem modulasi desendens. Kondisi terakhir, yang paling sesuai dengan nyeri kronis, merupakan kondisi patologis dimana pengendalian terganggu karena adanya kerusakan yang ireversibel. Neuron pada kornu dorsalis dapat mengalami perubahan pada ukuran lapangan reseptifnya sesuai dengan responnya terhadap glutamat, zat P, dan nerve growth factor . 2.1.4.3 Jalur Spinothalamikus
Neuron sensorik nyeri tingkat kedua berasal dari kornu dorsalis ipsilateral dari anggota tubuh yang bersangkutan. Neuron ini menyilang di dua segmen spinal diatasnya, kemudian naik di anterolateral dalam medulla spinalis, dan di dorsolateral dalam batang otak. Jalur proyeksi ini berakhir di nukleus 12
ventroposterior pada thalamus. Pemeriksaan dengan PET scan menunjukkan bahwa terdapat nukleus di ventrokaudal thalamus, yang pada pasien-pasien dengan nyeri kronis tampak lebih aktif.
15,16
2.1.4.4 Jalur Spinoretikuler
Sebagian neuron kornu dorsalis berproyeksi ke nukleus formasio retikuler sepanjang batang otak. Neuron retikuler kemudian berproyeksi ke nukleus di midline thalamus, amigdala, dan hipotalamus. Karena sifatnya yang difus, fungsi dan mekanisme dari traktus ini belum jelas, dan belum dapat dipelajari sejauh seperti pada traktus spinotalamikus. Walaupun demikian, jalur ini mungkin merupakan jalur aferen yang lebih penting untuk penanganan klinis pada nyeri kronis. Jalur ini mungkin bertanggungjawab untuk respons pertahanan terhadap kondisi yang menyakitkan, seperti perubahan otonom, respons perilaku, perubahan mood dan kepribadian dan lain-lain.
16
2.1.4.5 Sistem Modulasi Retikulospinal
Sistem ini merupakan sistem yang penting, dan merupakan target dari hampir semua obat analgesik oral. Level pengendalian terendah berada di suatu daerah di batang otak, rostral ventromedial medulla (RVM), yang berproyeksi ke kornu dorsalis. Serabut desendens berjalan melalui funikulus dorsolateral pada medulla spinalis. RVM dimodulasi oleh substansia grisea periakuaduktal di midbrain, amigdala dan hipotalamus ventromedial, dan korteks frontal dan insula. RVM terdiri dari dua tipe sel. Sel “off” berfungsi untuk inhibisi transmisi sinyal nyeri, sedangkan sel “on” membantu transmisi sinyal nyeri. Kedua tipe sel
13
ini membentuk keseimbangan secara fisiologis. Aktivasi dari satu tipe sel akan menginaktivasi tipe sel lainnya melalui mekanisme inhibisi kolateral. Kondisi keseimbangan ini dikendalikan oleh pusat yang lebih tinggi melalui peptida opioid. Inhibisi opiat terhadap sel “on” meningkatkan aktivitas dari sel “off” dan menurunkan transmisi sinyal nyeri. Efek utama dari keseimbangan ini terjadi pada kornu dorsalis. Sel “on” membuat kornu dorsalis dalam kondisi sensitif, sedangkan sel “off” membuatnya dalam kondisi tersupresi. Sel “off” memberikan jalur utama desendens, dan aktivitas sel “on” tampak pada inhibisi dari proyeksi sel “off”. Akson-aksonnya berjalan melalui funikulus
dorsolateral
menuju
kornu
dorsalis,
dimana
sel-sel
tersebut
menginhibisi neuron proyeksi orde kedua dari sistem spinotalamik, menggunakan serotonin dan norepinefrin, yang berinteraksi dengan reseptor 5-HT2 dan α2adrenergik. Inhibisi pada neuron proyeksi traktus spinotalamikus terjadi melalui beberapa mekanisme, antara lain inhibisi langsung pada neuron ini dan inhibisi tidak langsung melalui interneuron yang mengandung GABA dan opiat.
15,16
2.1.4.6 Sistem Modulasi Lokal Propriospinal
Bukti adanya sistem ini tampak pada pengamatan bahwa adanya stimulus nyeri akan mengurangi intensitas nyeri yang lain, bila kedua stimulus tersebut berdekatan. Fenomena ini dapat terlihat pada tehnik mengusap-usap daerah di sekitar lokasi nyeri untuk mengurangi nyeri. Transeksi pada funikulus dorsalis medulla spinalis (yang berisi proyeksi dari sistem modulasi desendens) tidak menghilangkan fenomena ini, jadi dianggap bahwa mekanisme ini terjadi melalui 16
jalur propriospinal.
14
2.1.4.7 Neokorteks kognitif-evaluatif
Sistem ini melibatkan korteks sensorik dan cinguli. Mungkin korteks sensorik terlibat pada proses diskriminasi, sedangkan korteks cinguli menangani respons nyeri yang dikendalikan perilaku, karena girus cinguli termasuk dalam sistem limbik yang mengatur motivasi-emosi.
16
2.1.5 Mekanisme Spinal Yang Mengikuti Cedera Saraf dan Inflamasi
Mekanisme sensitisasi sentral dan plasitisitas sinaps yang dimediasi NMDA yang mendasarinya dapat terjadi pada lokasi presinaptik dan postsinaptik di kornu dorsalis. Sensitisasi
presinaptik,
bersama
dengan
transmisi
retrograde
oleh
NO,
dapat
meningkatkan pelepasan glutamat dari aferen primer. Pada lokasi postsinaptik, aktivasi reseptor NMDA pada neuron ordo kedua menghasilkan fosforilasi reseptor NMDA, sehingga pengaturan voltase untuk stimulus berikutnya pada reseptor dihilangkan. Secara fungsional hal ini tampak sebagai peningkatan kekuatan transmisi untuk satu input aferen tertentu, dan tahap paling awal dari proses ini tampak di kornu dorsalis sebagai “windup”, yaitu peningkatan frekuensi letupan dari neuron spinal ordo kedua yang progresif yang ditunjukkan oleh suatu stimulus perifer yang cukup untuk merangsang serabut C pada frekuensi diatas 0,5 Hz.
17
Pada nyeri kronis terjadi modulasi patofisiologis pada efikasi sinaptik yang bertahan sampai berhari-hari atau bahkan berminggu-minggu, antara lain dengan metode potensiasi jangka panjang (LTP, long term potentiation), yang merupakan suatu bentuk dari penguatan efikasi transmisi sinaptik yang terjadi mengikuti aktivitas sepanjang sinaps tersebut. LTP telah dibuktikan terjadi di medulla spinalis, dan memiliki banyak sifat fisiologis dan biokimiawi yang digambarkan di atas pada perkembangan nyeri 15
kronis. Perubahan fungsional jangka panjang seperti ini dapat terjadi bersamaan dengan perubahan fisik pada arsitektur sinaps, seperti pada sprouting di dalam kornu dorsalis. 2.1.6 Perubahan Sensorik dan Fisiologis
Perubahan yang terjadi di sistem perifer pasca trauma mengakibatkan terjadinya sensitisasi perifer dan hiperalgesia primer. Tetapi perubahan pemrosesan input sensorik yang berhubungan dengan trauma, inflamasi, atau cedera saraf hanya dapat diterangkan sebagian 18
dengan perubahan perifer.
Setelah trauma, terjadi peningkatan respons terhadap stimulus yang normalnya tidak menyakitkan (alodinia) di daerah “hiperalgesia sekunder” pada jaringan yang tidak cedera di sekitar daerah yang cedera. Berlawanan dengan daerah hiperalgesia primer, di daerah ini tidak terdapat perubahan ambang terhadap stimulus termal, dan perubahan-perubahan tersebut merupakan manifestasi behavioral dari sensitisasi sentral yang melibatkan neuron WDR. Neuron WDR (wide dynamic range) memiliki lapangan reseptif dengan area sentral yang memiliki ambang stimulus yang lebih rendah dari daerah perifernya, dan sensitisasi sentral dihubungkan dengan perluasan ukuran lapangan reseptif dan penurunan ambang, sehingga daerah ini berespon terhadap stimulus diluar daerah inervasi kutaneus yang berespon terhadap stimulus nosiseptif pada kondisi non-sensitisasi. Lebih jauh lagi, terdapat juga peningkatan kekuatan dan durasi respon terhadap stimulus yang masih diatas ambang. Karenanya, stimulus non-noksius dapat mengaktivasi jalur saraf yang pada kondisi normal hanya menyalurkan sinyal noksius, sebagai contoh input aferen dari serabut Aβ dapat menghasilkan letupan WDR pada frekuensi impuls yang lebih tinggi. Perubahan-perubahan
16
ini mendasari penguatan nyeri postoperatif dengan gerakan atau batuk, dan terjadinya persepsi nyeri pada dermatom diluar lokasi insisi; bila tidak ditangani dengan baik, hal-hal 19
tersebut akan memicu perkembangan nyeri menjadi nyeri kronis. 2.1.7. Sprouting
Cedera saraf perifer memicu perubahan morfologis pada lamina superfisial pada kornu dorsalis. Terjadi axotomy atau degenerasi serabut C yang menghasilkan atrofi pada lamina III inervasi nosiseptor. Hal ini berhubungan dengan sprouting dari terminal sentral dari aferen Aβ bermyelin dari lamina IV ke lamina II. Hasilnya berupa reorganisasi dari asitektur sinaptik
normal,
kemungkinan
sebagai
akibat
dari
perubahan
ketersediaan
NGF,
menghasilkan potensial untuk kontak fungsional antara terminal serabut Aδ (yang secara normal menyalurkan sinyal non noksius) dan neuron ordo kedua pada lamina superfisial yang secara normal menerima input nosiseptif.
15
Mekanisme ini, yang berkembang dalam beberapa minggu setelah cedera saraf dan tetap bertahan setelah periode regenerasi saraf perifer, memberikan dasar mekanisme untuk nyeri dan hipersensitifitas terhadap sentuhan ringan (alodinia). Tetapi, perjalanan waktu untuk sprouting kornu dorsalis tidak mengikuti perkembangan alodinia, yang dapat muncul segera setelah cedera saraf. Lebih jauh lagi, obat-obatan yang mempunyai efek antialodinik pada perilaku binatang mungkin hanya sedikit mempunyai pengaruh pada responsAδ evoked pada perekaman EMG. Karenanya, walaupun sprouting dapat mempengaruhi lamanya alodinia 18
pada kondisi tertentu, tampaknya hal ini tidak penting pada proses inisiasi alodinia.
17
2.1.8. Modulasi Nyeri Pada Level Spinal 2.1.8.1. Teori Gerbang Kendali ( Gate Contr ol Th eory )
Transmisi dari inormasi nosiseptif akan mengalami modulasi pada semua level dari neuraxis, dari kornu dorsalis ke rostral. Impuls aferen yang tiba di kornu dorsalis memicu mekanisme inhibitorik yang membatasi efek dari impuls yang berikutnya. Inhibisi terjadi melalui interneuron inhibitorik lokal dan jalur desenden dari otak. Melzack dan Wall mengusulkan suatu model dari interaksi ini dan hubungannya dengan pemrosesan nyeri pada 1965, dinamai „gate control theory‟.
20
Gambar 2. Teori gerbang kendali. Aktivitas sel transmisi dimodulasi oleh hubungan eksitatorik dan inhibitorik dari substansia gelatinosa dan oleh kontrol inhibitorik desenden dari batang otak.
18
Teori ini mengusulkan bahwa sel-sel transmisi atau sel „T‟terdapat di kornu dorsalis dan berproyeksi ke otak; dan keluaran dari sel-sel ini bergantung pada informasi yang masuk ke kornu dorsalis melalui berbagai macam aferen 18
primer; dan bahwa sel-sel tersebut dapat diaktivasi oleh input noksius dari aferen primer berdiameter kecil dan oleh input non noksius dari aferen primer berdiameter besar. Keluaran dari sel-sel transmisi tersebut diatur atau dimodulasi oleh sel-sel inhibitorik di substantia gelatinosa, yang juga menerima informasi dari aferen primer, namun efek dari sel-sel inhibitorik ini bergantung pada apakah informasi yang diterima berupa informasi non noksius di aferen berdiameter besar atau informasi noksius di aferen berdiameter kecil. Input non noksius sepanjang aferen berdiameter besar terutama mengaktivasi sel-sel inhibitorik, dan karenanya menurunkan keluaran dari neuron transmisi. Input noksius sepanjang aferen berdiameter kecil terutama menginhibisi sel-sel inhibitorik, dan karenanya meningkatkan keluaran dari sel-sel transmisi. Karenanya, keluaran dari sel-sel transmisi ke otak ditentukan oleh keseimbangan relatif dari aktivitas di aferen diameter besar dan kecil yang masuk ke kornu dorsalis. Modulasi level berikutnya dari teori ini adalah jalur desenden dari otak juga dapat menginhibisi transmisi informasi melalui sel-sel transmisi. Teori gerbang kontrol ini memberikan dampak yang signifikan pada konsep nyeri dan dapat menjelaskan mengapa terjadi nyeri pada kondisi-kondisi tertentu dan mengapa modalitas terapi seperti transcutaneous nerve stimulation 17
dan stimulasi kolumna dorsalis bisa efektif. Tetapi secara eksperimental sulit dibuktikan adanya sirkuit-sirkuit spesifik seperti dalam teori tersebut. Walaupun kontrol inhibitorik desenden dapat ditunjukkan, beberapa sel di medulla spinalis berespon terhadap stimulus noksius dan non noksius dan tidak sesuai dengan karakteristik sel-sel transmisi yang diusulkan. Secara klinis, kehilangan serat
19
besar selektif sering menghasilkan kontradiksi dari teori ini. Teori ini juga tidak bisa menjelaskan mengapa sebagian orang menderita nyeri setelah kehilangan total dari input aferen, semisal, setelah lesi transeksi total medulla spinalis. Walaupun teori ini merupakan teori yang penting dalam konsep nyeri, teori ini tidak dapat menjelaskan sepenuhnya mekanisme-mekanisme yang terjadi pada pemrosesan nyeri.
20
2.1.8.2 Modulasi Desenden
Terdapat pengaruh inhibitorik yang kuat dari otak melalui jalur desenden di medula spinalis untuk memodulasi refleks spinal. Inhibisi desenden ini dapat diaktivasi oleh faktor-faktor eksternal seperti stress ( stress-induced analgesia) dan input noksius (diffuse noxious inhibitory controls), atau dapat diinduksi dengan stimulasi saraf sentral maupun perifer. Pengaruh inhibitorik desenden timbul dari beberapa struktur supraspinal, meliputi hipotalamus, periaquaductal grey matter (PAG), locus ceruleus, dan nukleus RVM (rostral ventromedial medulla), termasuk nukleus raphe magnus 19
(NRM) dan nukleus paragigantocellularis lateralis. PAG menerima proyeksi dari beberapa area otak, meliputi amigdala, korteks frontal dan insula, dan hipotalamus, dan berperan bersama dengan RVM untuk membentuk sistem modulasi nyeri desenden. Di samping hubungan neural langsung, terjadi pelepasan endorfin yang disintesis di hipofisis ke dalam LCS dan memberikan efek inhibitorik pada beberapa pusat termasuk pada PAG.
20
Walaupun inhibisi desenden diaktivasi oleh stimulus eksternal, inhibisi ini juga selalu aktif secara tonik dan mempertahankan fungsi inhibisi pada level istirahat. Ini dapat dibuktikan pada blok medulla spinalis reversibel, yang menghasilkan peningkatan responsifitas dari neuron-neuron medula spinalis. PAG di midbrain tampaknya mempunyai peran besar pada inhibisi 20
desenden. Stimulasi pada area ini menghasilkan antinosisepsi; walaupun PAG tidak berproyeksi langsung ke medulla spinalis, serabut desenden dari PAG berlanjut pada beberapa struktur yang berperan pa da inhibisi desenden, antara lain nukleus raphe magnus pada RVM dan nukleus paragigantocellular di lateralnya. Telah dibuktikan bahwa analgesia yang didapat dari PAG lateral bersifat non opioid, sedangkan
analgesia opioid didapatkan dari stimulasi pada bagian
18
medial.
Seperti pada PAG, stimulasi elektrik atau mekanik pada midline nukleus raphe
magnus
atau
nukleus
paragigantocellularis
ventrolateral
medulla
menghasilkan antinosisepsi. Di RVM terdapat dua tipe neuron, yaitu on-cells dan off-cells, yang berfungsi sebagai modulator nyeri. On-cells menunjukkan peningkatan mendadak pada letupan, sedangkan off-cells berhenti meletup segera sebelum dimulainya respons nosiseptif. Terdapat serabut-serabut yang turun langsung dari daerah-daerah tersebut ke kornu dorsalis medulla spinalis dan tampaknya memberikan kontrol bidireksional pada nosisepsi. Traktus dari struktur-struktur tersebut terutama berjalan turun pada funikulus dorsolateral pada medulla spinalis dan berakhir di lamina I, II, dan V. Stimulasi pada locus ceruleus juga menghasilkan inhibisi dari aktivitas kornu dorsalis yang dipicu oleh 21
nosisepsi. Nukleus ini menerima input dari beberapa struktur di otak dan memberikan input desenden ke kornu dorsalis medulla spinalis. Serabut-serabut desenden ini berjalan di ipsilateral di funikulus ventrolateral. Terminasi jalur-jalur desenden ini berinteraksi dengan beberapa elemen neural yang berbeda di kornu dorsalis, antara lain neuron proyeksi yang menyalurkan informasi dari medulla spinalis ke otak, interneuron lokal di dalam medulla spinalis, dan terminal aferen primer. Inhibisi dapat terjadi di presinaps melalui modulasi pelepasan transmiter, atau di postsinaps melalui eksitasi interneuron inhibitorik lokal atau inhibisi langsung pada neuron proyeksi orde kedua. Bukti-bukti yang ada menunjukkan bahwa inhibisi desendens terjadi 18
melalui mekanisme postsinaps. 2.1.9 Patomekanisme Nyeri Kronis
2.1.9.1 Input Nosiseptif Berkelanjutan
Mungkin penjelasan termudah dari nyeri kronis adalah adanya input nosiseptif 17
perifer yang berkelanjutan. Hal ini ditandai dengan adanya kondisi degeneratif inflamatorik kronis (seperti artritis rematoid atau osteoartritis degeneratif). Aktivasi berkelanjutan pada nosiseptor perifer dengan atau tanpa adanya mediator inflamatorik menghasilkan sensitisasi perifer berkelanjutan. Tetapi, ini biasanya diperkuat oleh sensitisasi sentral. Manifestasi klinis meliputi hiperalgesia mekanotermal perifer berkelanjutan dan alodinia. Sensitisasi nosiseptor perifer mungkin berespon terhadap NSAID, sedangkan opioid dapat melemahkan pelepasan transmiter aferen primer di kornu dorsalis. Kondisi aktivasi nosiseptor perifer murni ini biasanya berespon baik
22
terhadap analgesik konvensional, dan bila terdapat resistensi opioid merupakan pertanda 19
adanya keterlibatan mekanisme sensitisasi sentral.
2.1.9.2 Rumatan Perifer Terhadap Sensitisasi Sentral
Sensitisasi sentral, bila sudah terjadi, dapat dipertahankan dengan aktivasi perifer aferen nosiseptif berkelanjutan dimana terdapat stimulus nosiseptif atau inflamatorik 20
perifer yang berkelanjutan. Pasca cedera saraf, neuromata dan sel-sel DRG yang aktif secara spontan memberikan mekanisme alternatif untuk mempertahankan sensitisasi sentral. Aktivitas eferen simpatis mungkin berperan serupa pada kondisi nyeri CRPS, dimana sprouting neuron simpatis menghasilkan aktivasi badan sel aferen primer di dalam DRG. Lebih jauh lagi, neuron kornu dorsalis yang tersensitisasi dengan perluasan lapangan reseptif dapat diaktivasi oleh input non noksius, dan efek ini dapat dipotensiasi oleh sprouting serabut Aβ. Karenanya input aferen non noksius mekanis dan proprioseptif dapat mempertahankan sensitisasi sentral setelah resolusi cedera awalnya. Mekanisme ini mendasari nyeri spinal yang bersumber dari sendi faset dan mungkin juga pada nyeri miofasial. Blokade spesifik pada mekanisme neuronal yang mempertahankan sensitisasi (seperti pada blokade anestesi lokal pada neuroma, sendi faset, atau inervasi eferen sistem saraf simpatis) dapat melemahkan nyeri spontan, alodinia, dan hiperalgesia dan memberikan informasi tentang etiologi dari keluhan nyeri. 2.1.9.3 Sensitisasi Sentral Berkelanjutan
Persepsi nyeri memerlukan aktivasi pada area-area kortikal dan supraspinal yang berkaitan yang letaknya cukup jauh dari nosiseptor perifer. Karenanya, input aferen yang 23
berkepanjangan
ke
medulla
spinalis
bukan
merupakan
prasyarat
untuk
nyeri
berkepanjangan. Bila mekanisme inhibitorik spinal normal tidak dapat mengatasi stimulus inisial yang besar (seperti pada kehilangan banyak neuron inhibitorik) dan terjadi kegagalan mekanisme analgesia adaptif yang dapat melawan rangsangan pada jalur nyeri, timbul suatu kondisi sensitisasi sentral yang self-maintaining , yang melibatkan up-regulasi abnormal pada kolesistokinin endogen dan jalur dynorphin pada lokasi-lokasi spinal dan supraspinal.
20
Konsep adanya keseimbangan antara eksitasi dan inhibisi sangat penting dalam memahami patofisiologi nyeri, sebagai contoh, pada stroke, trauma kepala dan medulla spinalis sering terjadi sindroma nyeri „sentral‟ (nyeri talamik) yang menunjukkan adanya aktivitasi eksitatorik abnormal di neuron-neuron sentral yang terlibat pada transduksi nyeri, menghasilkan nyeri spontan. Lebih jauh lagi, kehilangan tonus inhibitorik spinal atau supraspinal spontan dan disinhibisi neuron proyeksi setelahnya akan menghasilkan nyeri spontan, hiperalgesia, dan alodinia. Fibromialgia dan sindrom nyeri difus lain yang serupa yang tidak ada hubungan jelas dengan adanya nosisepsi awal sebagian dapat 17,18
dijelaskan dengan mekanisme ini.
Nyeri yang dimediasi dan dipertahankan secara sentral ini akan disalurkan ke dermatom yang mewakili neuron sentral tersebut. Blokade neural perifer pada input aferen dari dermatom ini tidak akan menghilangkan sensasi nyeri spontan, walaupun hiperalgesia dan alodinia dapat berkurang. Kondisi nyeri sentral seperti ini jarang berespon terhadap analgesik konvensional. Kondisi ini dihubungkan dengan downregulasi dari jumlah dan fungsi reseptor opioid, dan nyeri biasanya tidak bergantung pada pelepasan transmiter asam amino eksitatorik aferen primer, yang merupakan target utama 24
analgetik opioid. Potensiasi pada sistem noradrenergik dan GABAergik spinal dan supraspinal, bersama dengan supresi dari aktivasi kanal Na+, dapat memberikan efek analgesik yang signifikan, sehingga mendasari perlunya diberikan terapi kombinasi dengan antidepresan trisiklik, antikonvulsan, dan antagonis kanal Na+.
20
2.1.9.4 Transisi dari Nyeri Akut ke Nyeri Kronis
Perkembangan menjadi nyeri kronis berjalan melalui suatu kaskade molekuler yang dimulai pada saat cedera atau stimulasi perifer. Banyak perubahan ini terjadi pada tahap-tahap baik pada nyeri akut ataupun nyeri kronis (seperti aktivasi reseptor NMDA, peningkatan Ca intraseluler, keterlibatan dan up-regulasi nitric oxide synthase neuronal, dan peningkatan ekspresi c-fos).Perubahan-perubahan pada fungsi kanal ion, second messengers, gen awal, dan neuropeptida ini diikuti oleh perubahan-perubahan yang lebih permanen pada sistem saraf seperti perubahan efikasi sinaptik pada sinaps yang sudah ada, nerve sprouting, dan pembentukan sinaps-sinaps baru melalui growth
factors.
Perubahan-perubahan diatas mungkin mendasari adanya memori nyeri di otak dan medulla spinalis. Perubahan tertentu mungkin lebih menonjol pada kondisi tertentu, sebagai contoh, perubahan pada fungsi α1-dan α2-adrenoreceptor mungkin berperan 19
pada nyeri melalui jalur simpatis.
Menetapnya nyeri mungkin disebabkan adanya perubahan plasitisitas pada sistem saraf, baik perifer maupun sentral di dalam medulla spinalis, dengan atau tanpa menetapnya stimulus awal. Yang pasti adalah bahwa pada kelompok individu yang menderita cedera yang sama, tidak semua akan menampakkan perkembangan menjadi nyeri kronis. Mungkin hal ini antara lain disebabkan faktor genetik. Kegagalan meningkatkan kadar peptida analgetik seperti neuropeptida Y, penurunan fungsi 25
GABAergik yang bermakna, dan bahkan respon simpatis yang diperkuat dapat menjadi predisposisi nyeri kronis untuk beberapa orang. Pemahaman konsep ini meningkatkan pemahaman tentang mekanisme nyeri kronis dan kemungkinan pengembangan terapi 20
nyeri yang baru.
2.2. FISIOLOGI TIDUR 2.2.1. Sejarah dan Pengertian
Sekitar sepertiga dari waktu hidup manusia dewasa dihabiskan untuk tidur. Walaupun fungsi tidur belum sepenuhnya dipahami, kepentingan untuk tidur telah diakui. Anggapan bahwa pada saat tidur otak tidak aktif bertahan sampai abad ke-20, ketika tehnik elektrofisiologis digunakan untuk penelitian tentang tidur. Dengan itu, didapatkan bahwa tidur merupakan suatu proses dinamik, dengan tingkat-tingkat yang berulang secara siklik. Penemuan fase REM (rapid (rapid eye movement ) oleh Aserinsky dan Kleitman pada tahun 1953 merupakan suatu kemajuan besar pada penelitian tentang tidur.
21
2.2.2. Fungsi Fisiologis Tidur
Tidur terus berubah selama hidup seiring bertambahnya usia. Pada saat bayi, sekitar 16-18 jam sehari dihabiskan untuk tidur, dengan siklus bangun-tidur biasanya sekitar 3-4 jam. Setelah menginjak usia 6 bulan, tidur malam semakin lama. Tidur REM meliputi sampai dengan 80% masa tidur pada bayi baru lahir, dan terus berkurang sampai sekitar 20% pada usia dewasa. Sleep spindles mulai spindles mulai muncul pada usia 2 tahun. Selama masa remaja, kebutuhan tidur meningkat, dan pola tidur menunjukkan tertundanya satu fase. Karena jadwal sekolah tidak memungkinkan untuk bangun terlambat, penyebab utama rasa ngantuk di siang hari pada kelompok usia ini adalah kurangnya tidur. Setelah memasuki masa dewasa, kebutuhan k ebutuhan tidur relatif konstan. Dengan bertambahnya usia, tidur cenderung menjadi lebih 26
terfragmentasi, dan tidur malam mungkin berkurang disertai peningkatan waktu tidur siang. Jumlah SWS juga mengalami penurunan. Walaupun waktu tidur REM relatif tetap seiring bertambahnya usia, pola p ola tidur REM pada dewasa muda dengan periode REM yang semakin semak in memanjang tidak didapatkan pada orang tua, dimana waktu tidur REM terbagi merata 21
sepanjang malam.
22
Fungsi tidur belum sepenuhnya dipahami. Kebanyakan tidur adalah tidur NREM, sampai dengan 80% waktu tidur pada dewasa. Bagian paling penting pada tidur NREM terjadi di awal tidur malam, di mana kebanyakan tidur SWS terjadi. SWS merupakan tahap tidur paling dalam, paling sulit dibangunkan, dan paling menyegarkan untuk pemulihan. Saat pemulihan dari periode p eriode kurang tidur, SWS adalah yang pertama terjadi. Penurunan proporsi SWS seiring bertambahnya usia kemungkinan berhubungan dengan penurunan kualitas tidur secara keseluruhan, menyebabkan keluhan tidur yang khas pada kelompok umur tua. Kemungkinan tidak terdapat hanya satu fungsi tidur melainkan beberapa grup fungsi yang berbeda. Fungsi tersebut mungkin berbeda sesuai dengan usia atau aktivitas. 2.2.2.1. Fungsi Metabolik dan Termoregulasi
Percobaan pada tikus menunjukkan bahwa selama periode kurang tidur, terjadi peningkatan pengeluaran energi dan penurunan suhu dan berat badan sampai terjadi kegagalan sistem tubuh, dimulai dari sistem endokrin dan imun. Hal ini menunjukkan bahwa ada kemungkinan fungsi tidur adalah menghemat energi melalui proses termoregulasi, dan ketika suhu dalam tubuh menurun saat tidur, hilangnya panas tubuh ke lingkungan sekitar dapat diminimalisasi.
21
27
Penelitian pada kurangnya tidur belum dilakukan pada manusia, tetapi manusia menunjukkan penurunan suhu tubuh saat tidur. Penafsiran lain tentang perubahan suhu tubuh adalah bahwa lama tidur, terutama tidur NREM, meningkat bila tubuh dihangatkan; jadi tidur dapat membuang panas berlebihan pada tubuh. Pendekatan ini menekankan bukan pada menurunnya laju hilangnya panas selama tidur karena penurunan suhu dalam tubuh tetapi penurunan laju produksi panas karena metabolisme yang melambat. Tidur mungkin merupakan periode aktivitas anabolik yang utama. Pada golongan primata, hormon pertumbuhan, yang dapat dap at berefek pada p ada semua usia pada manusia, terutama disekresi selama periode SWS terdalam. Pada beberapa penelitian tentang pertumbuhan pada anak-anak dengan gangguan pertumbuhan, lama tidur total berkorelasi dengan laju pertumbuhan, menunjukkan bahwa terganggunya tidur dapat mengganggu pertumbuhan. Pada manusia laki-laki, sekresi hormon pertumbuhan berkorelasi positif dengan jumlah SWS. Kehilangan tidur akut telah dikaitkan dengan penurunan toleransi glukosa, penurunan konsentrasi thyrotropin, peningkatan kadar kortisol malam hari, dan peningkatan aktivitas sistem saraf 22
simpatis.
2.2.2.2. Fungsi Restorasi Saraf
Pada otak manusia, terdapat bukti walaupun belum kuat, bahwa transkripsi RNA dan sintesis protein secara keseluruhan lebih menonjol pada saat SWS dalam. Aktivitas ini mungkin mempunyai kepentingan utama pada fungsi sinaps. Ada teori bahwa otak menggunakan material yang diproduksi dan disimpan selama SWS. Penurunan fungsi kognitif sejalan dengan kurangnya tidur memberi bukti adanya fungsi restoratif tersebut 22
selama tidur. Ada juga bukti bahwa SWS memberi respons terhadap situasi pembelajaran dan mungkin berperan juga pada konsolidasi memori. Kemungkinan fungsi yang lain yang
28
berkaitan adalah restorasi keseimbangan pada level sinaptik. Neuron-neuron yang relatif diam dalam periode terjaga dapat diaktivasi selama tidur periode NREM dan REM sehingga keseimbangan pada seluruh jaringan neuron tetap terjaga. SWS dapat mengembalikan 21
keseimbangan fungsional dari kondisi emosional yang t erkait dengan fungsi sistem limbik. 2.2.3. Sirkuit Neuronal dan Nukleus yang Berperan dalam Proses Tidur 2.2.3.1. Sistem Aktivasi Retikuler (RAS)
Sistem aktivasi retikuler (RAS= Reticular Activation System) merupakan jaringan neuron yang terletak di batang otak yang berproyeksi ke anterior ke hipotalamus untuk mengatur perilaku, dan ke posterior ke talamus dan langsung ke korteks untuk aktivasi pola EEG kortikal desinkronisasi saat terjaga. RAS menerima input dari sistem sensoris, somatik, dan visceral. Neurotransmitter yang digunakan pada sistem ini meliputi 21
asetilkolin, serotonin, noradrenalin, dopamin, histamin, dan hipokretin (orexin).
Gambar 3. Sistem aktivasi retikuler. A. Formasio retikularis asenden berproyeksi ke talamus, hipotalamus, dan forebrain basal . B. Neuron orexin berproyeksi ke formasio retikularis asenden dan ke korteks.
2.2.3.2. Irama Sirkadian 29
21
Pengaturan waktu dan ritmisitas siklus tidur-bangun disesuaikan dengan siklus siang-malam matahari pada manusia. Pola ritmis ini dibangkitkan secara internal tetapi dapat dimodifikasi oleh faktor lingkungan, terutama siklus gelap-terang. Sifat endogen dari irama sirkadian dibuktikan dengan menetapnya ritme ini ketika kondisi lingkungan dipertahankan konstan. Sebagai contoh, seseorang yang diisolasi tanpa penunjuk waktu atau siklus gelap-terang yang periodik tetap akan mempertahankan siklus tidur-bangun yang teratur. Walaupun irama ini dapat dipertahankan, periodisitas siklus bangun-tidur dalam kondisi tersebut berkisar 24,2 jam. Tetapi, dengan pengaruh dari siklus gelapterang lingkungan, irama ini dipertahankan pada 24 jam sesuai periode siang-malam. Ini menunjukkan bahwa pengaruh terkuat pada irama siklus bangun-tidur adalah cahaya.
21,22
2.2.3.3. Nukleus Suprakiasmatik
Struktur anatomis yang berperan sebagai pembangkit irama sirkadian internal adalah nukleus suprakiasmatik (SCN, suprachiasmatic nucleus) pada hipotalamus anterior. SCN tidak mempunyai pengaruh langsung pada siklus tidur tetapi berperan mengintegrasikan sinyal cahaya dari lingkungan, sehingga mempengaruhi berbagai irama sirkadian termasuk irama tidur. Lesi SCN pada tikus menghilangkan irama sirkadian, dan memutuskan koneksi SCN dari otak juga menyebabkan hilangnya irama sirkadian walaupun SCN tetap aktif. Pada binatang dengan SCN yang dirusak, didapatkan bahwa transplantasi jaringan SCN fetal dapat mengembalikan irama sirkadian. Input pada neuron-neuron tersebut terjadi melalui jalur visual yang menghubungkan fotoreseptor dari retina ke SCN. Terdapat 2 jalur : (1) jalur langsung, tractus retinohypo-thalamic (RHT) dan (2) jalur tidak langsung, tractus geniculohypothalamic (GHT). Fotoreseptor pada retina mengubah cahaya menjadi impuls saraf dan menyalurkan inormasi ke sel
30
ganglion yang tersebar di seluruh retina. Sel-sel ganglion tersebut menyalurkan pada RHT, yang berjalan melalui n.opticus dan chiasma opticus. Di chiasma, duapertiga dari axon akan menyeberang dan sepertiga tetap. RHT berproyeksi langsung ke SCN. Proses kolateral dari SCN berlanjut ke traktus optikus menuju kompleks genikulatum lateral. Dari genikulatum lateral, GHT berproyeksi ke SCN sebagai jalur indirek.
21
Serabut eferen dari SCN berproyeksi ke area intrahipotalamik, meliputi area preoptik,, nukleus paraventrikuler, area retrokiasmatik, area dorsomedial, dan daerahdaerah extrahipotalamik meliputi talamus, forebrain basal, dan substansia grisea periakuaduktal. Dari area-area tersebut informasi disalurkan ke organ efektor untuk ritme biologis tertentu. Di samping mengendalikan variabilitas sirkadian pada siklus tidur bangun, SCN memberikan variabilitas sirkadian serupa pada aktivitas lokomotor, asupan makanan dan air, perilaku seksual, suhu dalam tubuh, dan kadar hormon. Karena itu, kadar kortisol paling tinggi terjadi pada pagi hari sekita jam 4.00, dan TSH meningkat tepat setelah tidur. Kadar hormon dipengaruhi dan mempengaruhi irama sirkadian. Eksperimen pada binatang dan analisis pada kasus encephalitis von Economo (yang mengakibatkan sindroma tidur patologis) mengindikasikan bahwa nukleus preoptik ventrolateral (VLPO, ventrolateral preoptic nucleus) pada hipotalamus memberikan serabut pada semua kelompok sel utama dari hipotalamus dan batang otak yang terlibat pada proses terjaga. Kerusakan pada VLPO mengakibatkan kondisi terjaga yang patologis dan hilangnya tidur. SCN hanya memiliki proyeksi minimal pada VLPO dan neuron yang mengandung orexin, tetapi menginervasi zona subparaventrikuler (SPZ, subparaventricular zone) dan nukleus dorsomedial hipotalamus, yang berfungsi 22
mengintegrasikan sinyal untuk makan, suhu, cahaya dan lain-lain dari SCN. 31
Suatu model interkoneksi dan fungsi sistem integrasi yang mengatur tidur telah 23
diusulkan.
Pada konsep ini terdapat suatu “saklar” yang tidak stabil yang tergantung
pada inhibisi bersama dari sistem monoaminergik dan VLPO. Kondisi saklar ini distabilisasi oleh neuron orexin. Pada model ini, kondisi terjaga dipertahankan oleh aktivitas monoaminergik (locus ceruleus, nucleus tuberomamilary, dan nucleus raphe) yang menginhibisi VLPO. Kondisi tidur terjadi bila terjadi aktivasi VLPO, yang menghilangkan inhibisi tonik dari sistem monoaminergik. Neuron orexin berperan melalui sistem monoaminergik sebagai stabilisator untuk mencegah transisi yang terlalu cepat dari kondisi satu ke lainnya. 2.2.3.4. Glandula Pinealis dan Melatonin
Glandula pinealis adalah kelenjar neuroendokrin yang mensintesis dan mensekresi melatonin. Input aferen pada glandula pinealis disalurkan dari fotoreseptor retina melalui SCN dan sistem saraf simpatis. Irama sirkadian dari melatonin dikendalikan oleh SCN tetapi dipengaruhi oleh cahaya. Efek dari cahaya adalah untuk mengatur sekresi melatonin disesuaikan dengan siklus gelap-terang diurnal dan untuk mensupresi melatonin bila diberikan dalam pulsasi singkat dan intensitas tinggi. Sekresi melatonin meningkat agak tajam pada malam hari, sekitar 2 jam sebelum saat tidur reguler (onset melatonin cahaya redup), dan kemudian terus meningkat sepanjang malam, mencapai puncak sekitar jam 2.00-4.00 pagi, kemudian menurun lagi dan hanya ada dalam konsentrasi rendah pada siang hari. Melatonin eksogen telah digunakan dengan hasil cukup baik untuk mengatasi jetlag dan dapat berguna pada terapi pergeseran waktu tidur dan gangguan tidur karena perubahan shift kerja. Tetapi sampai saat ini belum ditetapkan 23
indikasi melatonin yang sudah terbukti.
32
2.2.3.5. Tahap-tahap Tidur
Terdapat lima tahapan tidur yang mewakili dua mekanisme fisiologik yang 24
berlawanan yang telah diketahui. Pada setiap tahap, terjadi aktivitas elektrik otak yang berbeda dan terorganisir serta bersifat siklik, yang disebut sebagai arsitektur tidur. Seiring progresifitas tahap-tahap elektrofisiologik, tidur menjadi semakin dalam, yang berarti bahwa untuk membangunkan dari tidur memerlukan stimulus yang lebih intens. Temuantemuan tersebut menghilangkan anggapan lama bahwa tidur adalah suatu kondisi pasif dan mencerminkan kelelahan dan penurunan stimulus dari lingkungan. Kondisi terjaga yang rileks dengan mata tertutup menimbulkan gambaran EEG berupa gelombang alfa (9-11 Hz) di posterior dan aktivitas cepat voltase rendah dengan frekuensi campuran. Gambaran EMG tidak memberikan reaksi bila pasien duduk atau tidur dengan tenang, kecuali pada otot-otot wajah. Seiring timbulnya rasa kantuk dan mulai masuk tahap pertama tidur, kelopak mata mulai menutup, mata bergerak perlahan secara horisontal, dan pupil mengecil. Seiring berkembangnya tahap-tahap awal tidur, otot-otot mulai rileks dan gambaran EEG berubah menjadi frekuensi campuran dengan voltase yang makin mengecil dan hilangnya gelombang alfa; hal ini disertai gerakan mata berputar yang lambat dan disebut tidur tahap 1. Dengan berkembangnya menjadi tahap 2, mulai tampak sleep spindles berupa letupan 0,5-2 detik gelombang 12-14 Hz biparietal dan timbul gelombang vertex berupa kompleks sharp-slow wave dengan amplitudo tinggi dan letak sentral-parietal. The American Academy of Sleep Medicine (AASM) merekomendasikan pembagian tahapan tidur menjadi sebagai berikut: tahap W (wakefulness, terjaga), tahap
33
N1 (tidur non-REM 1), tahap N2 (NREM 2), tahap N3 (NREM 3), dan tahap R (tidur 24
REM). Gambaran EEG dari tiap tahapan dirangku m pada tabel.
Tabel 3. Pembagian tahapan tidur menurut AASM.
24
Tiga tahap pertama tidur disebut tahap NREM (non rapid eye movement ) atau tidur tersinkronisasi, tahap terakhir disebut tahap REM (rapid eye movement ) atau tidur tidak tersinkronisasi, karena gambaran EEG menjadi tidak tersinkronisasi, berupa pola letupan frekuensi tinggi dengan voltase rendah. 2.2.3.6. Pengaturan Bangun-Tidur
Saat terjaga, otak dipertahankan dalam kondisi siaga melalui interaksi dua sistem utama pada sistem saraf. Sel-sel saraf pada bagian atas pons dan midbrain, yang memproduksi asetilkolin, mengirim sinyal untuk mengaktivasi thalamus. Setelah thalamus diaktivasi, ia mengaktivasi korteks serebri dan menghasilkan gelombang EEG terjaga. Pusat terjaga yang lain adalah forebrain basal, yang memiliki neuron yang
34
berproyeksi langsung ke korteks serebri. Selain asetilkolin, neurotransmitter lain yang 16
berperan pada kondisi terjaga adalah norepinefrin, serotonin, histamin, dan glutamat.
Pada tidur REM, sel saraf kolinergik, thalamus dan korteks berada pada kondisi serupa dengan kondisi terjaga, tetapi otak tidak responsif terhadap stimulus eksternal. Perbedaan ini disebabkan oleh aktivitas tiga set sel saraf monoamin : sel saraf batang otak di locus coeruleus yang menggunakan neurotransmitter norepinefrin, kelompok nukleus raphe dorsalis dan medianus yang mengandung serotonin, dan kelompok sel tuberomamillary
di
hipothalamus
yang
menggunakan
histamin.
Neuron-neuron
monoamin tersebut bekerja aktif selama kondisi terjaga, tetapi aktivitas mereka menurun selama tidur SWS dan berhenti selama tidur REM. Neuron-neuron tersebut bekerja mensupresi tidur REM. Kelompok sel saraf batang otak yang mengendalikan arousal dari tidur dipengaruhi oleh dua kelompok sel saraf di hipotalamus. Satu kelompok sel di nukleus VLPO mengandung neurotransmiter inhibitorik galanin dan GABA. Ketika neuron VLPO aktif, kelompok sel ini menonaktifkan sistem arousal, sehingga menyebabkan tidur. Kerusakan pada nukleus VLPO mengakibatkan insomnia yang ireversibel. Kelompok sel saraf kedua berada di hipotalamus lateral dan berfungsi mensupresi tidur REM. Kelompok sel saraf tersebut mengandung orexin, yang berfungsi memberikan sinyal eksitatorik pada sistem arousal , terutama pada neuron-neuron monoamin. Pada percobaan dengan hewan coba, dimana gen untuk neurotransmitter orexin dihilangkan, hewan coba menjadi narkoleptik. Penelitian pada manusia dengan narkolepsi menunjukkan bahwa kadar orexin di otak dan LCS sangat rendah. Sehingga, orexin
35
tampaknya berperan pada aktivasi sistem monoamin dan mencegah transisi abnormal, 25
terutama transisi menuju tidur REM.
Dua sistem sinyal utama mengendalikan kebutuhan lamanya tidur dan sirkuitnya. Yang pertama adalah homeostasis, yaitu kebutuhan tubuh untuk mencari keseimbangan antara istirahat dan tidur yang diikuti oleh kondisi terjaga. Beberapa mekanisme untuk sistem ini telah diteliti. Ada bukti bahwa adenosin, yang dihubungkan dengan kondisi berkurangnya energi di otak, terakumulasi di otak selama kondisi terjaga dan dapat memicu homeostasis tidur. Caffeine, yang biasa digunakan untuk mencegah rasa mengantuk, bekerja sebagai bloker adenosin.
Gambar 4. Pengaturan tidur-terjaga di otak. Keterjagaan dipertahankan melalui aktivitas dua sistem neuron. Neuron yang memproduksi asetilkolin terletak di dua pusat terjaga, di batang otak dan forebrain (jalur merah). Pusat arousal di batang otak memberikan asetilkolin untuk talamus dan batang otak, dan pusat arousal di forebrain
36
memberikan asetilkolin untuk korteks serebri. Aktivasi neuron lain yang memproduksi neurotransmitter monoamin seperti norepinefrin, serotonin, dan histamin (jalur biru) dibutuhkan untuk bangun. 25
Sistem yang berpengaruh berikutnya adalah irama sirkadian tubuh, dengan pengaturnya yaitu nukleus SCN. Kelompok sel saraf ini terletak di hipotalamus, dan mengandung gen pengatur waktu, yang memiliki siklus biokimiawi sekitar 24 jam, sehingga mengatur siklus aktivitas harian, tidur, hormon, dan fungsi tubuh yang lain. Nukleus SCN juga menerima input langsung dari retina, dan jam di SCN dapat di”reset ” oleh cahaya, sehingga menyesuaikan dengan siklus siang-malam. Nukleus SCN 24,25
memberikan sinyal pada area otak yang mengatur tidur dan terjaga. 2.2.4. Insomnia
Insomnia diartikan sebagai ketidakmampuan kronis untuk tidur walaupun cukup kesempatan untuk tidur; terminologi ini sering digunakan untuk semua gangguan pada 25
durasi, dalamnya, atau fungsi restoratif dari tidur. Keluhan dapat berupa kesulitan memulai atau mempertahankan tidur, terlalu cepat bangun, atau kombinasi keluhan-keluhan tersebut. Menentukan batasan insomnia patologis pada saat ini masih sulit karena belum dapat dipastikan jumlah tidur yang diperlukan dan peranan tidur yang pasti untuk tubuh. Tetapi keluhan kurangnya tidur ini merupakan keluhan yang sering, mencapai 20-40% dari populasi dan lebih banyak pada orang lanjut usia dan wanita. Terdapat dua kelas umum untuk insomnia yang dapat dikenali, yang pertama dimana tampak adanya abnormalitas primer dari mekanisme tidur normal, dan kedua dimana gangguan tidur adalah sekunder dari atau komorbid dari penyakit yang lain. Penelitian polisomnografi telah mendefinisikan satu grup lagi yang sebenarnya tidur cukup lama tetapi merasakan tidurnya terlalu pendek atau terganggu, yang disebut insomnia paradoksal. 37
2.2.4.1. Insomnia Primer
Terminologi ini mencakup kondisi-kondisi dimana tidur malam terganggu untuk waktu yang lama dan tidak ada gejala kecemasan, depresi, nyeri atau kondisi medis maupun psikiatrik yang dapat menyebabkan gangguan tidur tersebut. Penderita insomnia merasa terganggu dengan efek kurangnya tidur dan mencari obat-obatan, alkohol dan tehnik-tehnik lain untuk memulai dan mempertahankan tidur. Walaupun terkadang pernyataan dari penderita mengenai kuantitas dan kualitas tidur mereka tidak sesuai dengan kenyataan, suatu penelitian menemukan bahwa sebagian besar penderita insomnia memang tidur lebih singkat, lebih mudah terbangun, dan mengalami tahap 4 tidur yang 2
lebih singkat dibanding orang normal.
Evaluasi kepribadian menunjukkan adanya
insidens gangguan psikologis yang tinggi pada kelompok ini, tapi belum jelas apakah hal ini sebagai penyebab insomnianya. 2.2.4.2. Insomnia Sekunder atau Situasional
Tipe insomnia ini, yang biasanya sementara, biasanya disebabkan oleh nyeri atau kondisi lain yang sudah diketahui, seperti penyalahgunaan obat atau alkohol, atau kondisi psikologis seperti kecemasan dan depresi. Dari penyakit-penyakit yang mungkin menyebabkan kesulitan tidur, ada beberapa yang menonjol, seperti nyeri sendi atau tulang belakang, sakit perut karena ulkus peptikum atau karsinoma, insufisiensi 2
kardiovaskuler atau pulmoner, dan nokturia karena penyakit prostat. 2.2.5. Mediator-mediator pada Hubungan Nyeri-Tidur 2.2.5.1. Peranan Depresi
Depresi telah diteliti sebagai variabel mediator pada hubungan antara nyeri dan tidur, tetapi sejauh ini hasil penelitian tentang peranannya memberikan hasil yang tidak 38
konsisten. Walaupun pada beberapa penelitian didapatkan depresi berperan penting dalam gangguan tidur pada penderita nyeri, penelitian yang lain mendapatkan bahwa depresi tidak bersifat prediktif untuk terjadinya gangguan tidur. Lebih jauh lagi, hubungan antara depresi dan nyeri, pada penelitian-penelitian yang tidak melibatkan gangguan tidur, juga masih belum jelas. Pada suatu review disimpulkan bahwa nyeri kronis memiliki hubungan yang jelas dengan depresi, dan ada bukti yang mendukung depresi sebagai akibat dari nyeri kronis dan bukan sebagai faktor pencetus, tetapi bukti 26
yang mendukung masih belum banyak. Begitu juga, depresi merupakan komorbid dari gangguan tidur dan tidur pada depresi menampakkan peningkatan arousal, di samping perubahan lainnya. Sedangkan insomnia dapat mendahului dan menjadi penanda adanya depresi dan kondisi psikiatri lainnya. Jadi tampaknya depresi itu sendiri mungkin memiliki hubungan bidireksional dengan nyeri dan insomnia. Saat ini masih belum bisa ditentukan apakah depresi merupakan mediator pada hubungan nyeri-gangguan tidur. Temuan-temuan tersebut dipersulit lagi dengan masalah diagnostik dalam penilaian pasien dengan nyeri kronis, yaitu karena nyeri itu sendiri pasien dapat masuk kriteria depresi, seperti kurang tidur, penurunan berat badan, kelelahan, iritabilitas, nafsu makan 3
berkurang, dan lain-lain, walaupun tidak ada suasana hati yang depresi. 2.2.5.2. Peranan Kecemasan
Kecemasan dapat dihubungkan dengan insomnia dan nyeri kronis, dan kecemasan karena nyeri banyak dijumpai pada penderita nyeri kronis. Beberapa penelitian mendapatkan bahwa kecemasan berperan pada gangguan tidur, sedangkan penelitian lain tidak mendapatkan hasil yang sama. Pada suatu penelitian pada 51 pasien dengan nyeri kronis non kanker didapatkan kecemasan dapat memprediksi gangguan tidur terlepas dari
39
depresi dan beratnya nyeri. Smith et al melaporkan bahwa pemikiran yang berkaitan dengan nyeri memiliki hubungan negatif pada kesinambungan tidur daripada pemikiran 26
lain pada 31 pasien dengan nyeri kronis. Ini mungkin dapat menjelaskan mengapa beberapa pengukuran untuk kecemasan tidak mendukung hubungan kecemasan dan tidur pada nyeri kronis, karena kebanyakan alat ukur tersebut tidak mencari permasalahan lain yang terkait dengan nyeri. 2.3. SEROTONIN
Serotonin pertamakali diisolasi dari serum oleh Rapport et al pada tahun 1948 sebagai suatu zat yang dapat menyebabkan kontraksi otot polos dan dianggap berfungsi sebagai vasokonstriktor. Penelitian-penelitian lebih lanjut kemudian mengidentifikasi fungsinya 3
sebagai neurotransmitter. Serotonin merupakan suatu monoamin triptamin dengan grup hidroksil pada posisi -5, sehingga dikenal juga seb agai 5-hidroksitriptamin (5-HT).
27
Serotonin terdistribusi secara luas di dalam tubuh, terutama di saluran gastrointestinal, platelet darah, dan otak. Hanya sekitar 1-2% dari keseluruhan serotonin tubuh terdapat di 3
otak, sisanya tersebar di lokasi-lokasi lain di atas. Serotonin dan reseptor-reseptornya sangat penting untuk pengaturan berbagai fungsi otak, antara lain modulasi suasana hati (mood ), dorongan seksual, pengaturan tidur, memori, emosi, kecemasan, dan lain-lain, dan gangguan 28
pada sistem serotonergik dapat menyebabkan berbagai penyakit neurologis dan psikiatrik.
Kadar serotonin di dalam platelet dan plasma dapat mengekspresikan kadar serotonin di sinaps dan akhiran saraf oleh karena mempunyai kemiripan sifat-sifat biokimiawi dan farmakologis dengan serotonergic nerve ending. Sedangkan kadar serotonin serum berkisar 29
50 kali lebih tinggi dibanding kadar serotonin plasma.
40
Neuron serotonergik terletak di nukleus raphe. Nukleus raphe kaudal berproyeksi sebagian besar ke medulla oblongata dan medulla spinalis untuk regulasi persepsi nyeri. Nukleus raphe rostral berproyeksi ke sistem limbik dan korteks serebri. Di sistem limbik proyeksi ini berada bersama dengan reseptor norepinefrin, dan kedua neurotransmitter ini 4,27
bekerja bersama pada regulasi siklus bangun-tidur dan keterjagaan. 2.3.1. Serotonin Pada Nyeri Kronis
Serotonin terlibat pada modulasi desendens dari proses transmisi nyeri. Stimulasi elektrik pada RVM memicu pelepasan serotonin pada cairan serebrospinal dari medulla spinalis, dan pemberian serotonin langsung pada medulla spinalis menghambat transmisi nosiseptif. Di samping itu, efek analgesik dari opiat dapat berkurang karena menurunnya kadar serotonin.
30
Selain berperan pada sensitisasi sentral, serotonin juga memiliki efek antinosiseptif pada sistem saraf pusat. Serotonin berperan pada jalur antinosiseptif desendens dari batang otak ke kornu posterior medulla spinalis. Efek antinosiseptif dari serotonin ini dimediasi oleh subtipe reseptor 5-HT1, 5-HT2, dan 5-HT3. Reseptor 5-HT1 memediasi efek inhibisi neuron melalui pembukaan kanal ion kalium atau penutupan kanal kalsium. 31
5-HT
NE Opioid
Dorsolateral
Periaqueductal
funiculus
gray/ Raphe nuclei
Prefrontal Afferent
Spinal cord
neurons
dorsal horn
cortex/ 41
Thalamus
Somatosensory
cortex/ Cingulate cortex
Dorsal root ganglion
Gambar 5. Peran serotonin pada jalur nyeri asendens dan desendens. Panah tebal menunjukkan jalur asendens, panah putus-putus menunjukkan jalur inhibisi desendens. 31
Pada berbagai kondisi nyeri kronis didapatkan penurunan kadar serotonin dalam darah. Penelitian pada tahun 2010 mendapatkan penurunan kadar serotonin serum yang 8
berkorelasi dengan beratnya nyeri pada fibromyalgia.
Suatu studi metaanalisis pada
2011 mendapatkan adanya penurunan kadar serotonin dan melatonin serum pada penderita sindroma fibromyalgia, dan mendapatkan bahwa pada pasien-pasien tersebut terjadi gangguan irama sirkadian, terganggunya tidur malam hari, kelelahan pada siang 7
hari, dan meningkatnya kepekaan terhadap nyeri. Suatu penelitian pada 2012 pada nyeri kepala kronis mendapatkan bahwa pada nyeri kepala tipe tegang kronis didapatkan kadar serotonin platelet maupun plasma yang normal atau menurun, dengan kadar serotonin yang normal atau meningkat pada saat bebas serangan nyeri kepala.
32
Sebelumnya,
penelitian di Rusia pada tahun 2006 juga mendapatkan kadar serotonin serum yang rendah pada nyeri kepala tipe tegang kronis, yang berhubungan juga dengan terjadinya 9
depresi sedang-berat pada penderita. Penelitian pada nyeri punggung bawah kronis pada tahun 2007 mendapatkan bahwa terdapat konsentrasi serotonin plasma yang rendah pada penderita nyeri punggung bawah kronis, dan didapatkan peningkatan kadar serotonin plasma setelah dilakukan latihan stabilisasi spinal. 2.3.2 Serotonin Pada Insomnia 42
33
Serotonin berperan memicu dimulainya tidur melalui proses asetilasi menjadi melatonin. Proses ini terjadi di glandula pinealis, dimana terdapat serotonin dalam 6
konsentrasi tinggi. Pada saat gelap, glandula pinealis terstimulasi oleh norepinefrin, yang menyebabkan dilepaskannya cAMP (cyclic AMP) second-messenger , yang mengaktivasi enzim N-asetil transferase yang mengkatalisasi reaksi asetilasi serotonin menjadi melatonin. Pengaturan pelepasan melatonin kemudian diatur oleh SCN, yang berfungsi sebagai jam internal pengatur irama sirkadian siklus bangun-tidur. Menurunnya kadar serotonin dapat mengakibatkan terganggunya irama sirkadian ini.
7
Penelitian pada tahun 2010 di Amerika Serikat mendapatkan bahwa pada pasien pasien insomnia, didapatkan adanya penurunan kadar serotonin darah, dan gejala yang 34
tampak berupa kesulitan memulai tidur, tidur tidak nyenyak dan mudah terbangun.
Penelitian pada tahun 2011 juga mendapatkan penurunan kadar serotonin pada penderita insomnia, disertai gejala-gejala ansietas, dan gejala membaik dengan pemberian triptophan yang merupakan prekursor dari serotonin. Penelitian di India pada tahun 2009 pada pasien-pasien dengan depresi mendapatkan adanya penurunan kadar serotonin serum pada pasien-pasien tersebut yang berkorelasi dengan beratnya derajat depresi, dan didapatkan juga gejala insomnia pada pasien-pasien tersebut.
36
Dari penelitian-penelitian
tersebut tampak bahwa rendahnya kadar serotonin serum berkorelasi dengan timbulnya insomnia. 2.4. Kerangka Teori
Sensitisasi nosiseptif 43
Insufisiensi kardiovaskuler dan pulmoner Modulasi nyeri
Insomnia Primer
Kadar
Kadar
Serotonin
Melatonin
Insomnia
Ulkus peptikum Gangguan prostat Penyalahgunaan
obat
Kadar Tryptophan
Depresi
Alkohol
Diet Ansietas
SSRI Gambar 6. Kerangka Teori
2.5. Kerangka konsep
Kadar Serotonin Serum
Insomnia
Depresi
Gambar 7. Kerangka Konsep
2.6. Hipotesis penelitian 2.6.1. Hipotesis mayor 44
Ansietas
Terdapat hubungan antara kadar serotonin serum dengan terjadinya insomnia pada nyeri kronis 2.6.2. Hipotesis minor
1. Terdapat hubungan antara kadar serotonin serum dengan insomnia 2. Terdapat hubungan antara depresi dengan insomnia 3. Terdapat hubungan antara ansietas dengan insomnia
45
BAB III METODE PENELITIAN 3.1. Ruang Lingkup Penelitian
Ruang lingkup penelitian ini adalah bidang ilmu neurologi dan biokimiawi. 3.2. Tempat dan waktu penelitian
Penelitian ini dilaksanakan di Poliklinik Neurologi Rumah Sakit Umum Pusat Dokter Kariadi Semarang untuk pengambilan sampel, dan di Laboratorium GAKI Rumah Sakit Umum Pusat Dokter Kariadi Semarang untuk pemeriksaan kadar serotonin serum. Waktu penelitian dilakukan pada periode Agustus – Oktober 2014 3.3 Desain Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan desain cross sectional karena pengambilan variable bebas dan tergantung dilakukan dalam waktu yang bersamaan. Penelitian ini mengamati kadar serotonin dan insomnia pada pasien-pasien nyeri kronis non kanker. Pengambilan data primer dari pasien nyeri kronis non kanker yang berobat jalan di bagian Poliklinik Neurologi Rumah Sakit Umum Pusat Dokter Kariadi Semarang.
46
3.4 Rancang Bangun Penelitian
Insomnia (+) Serotonin N Insomnia (+) Serotonin ↓
Populasi
Sampel Insomnia (-) Serotonin N
Insomnia (-) Serotonin ↓
Gambar 8. Rancang bangun penelitian
3.5. Populasi dan Subyek 3.5.1 Populasi Target
Populasi target adalah penderita nyeri kronis non kanker. 3.5.2 Populasi terjangkau
Populasi terjangkau adalah penderita nyeri kronis non kanker yang berobat jalan di Poliklinik Rumah Sakit Umum Pusat Dokter Kariadi Semarang. 3.5.3 Subyek penelitian
Subyek dalam penelitian ini diambil secara consecutive sampling dari pasien nyeri kronis non kanker dewasa yang berobat jalan di Poliklinik Saraf Rumah Sakit Umum Pusat Dokter Kariadi Semarang. Subyek penelitian harus memenuhi kriteria-kriteria sebagai berikut : Kriteria inklusi :
1. Penderita nyeri non kanker dengan durasi lebih dari 3 bulan
47
Kriteria eksklusi
1. Penderita nyeri kanker 2. Riwayat insomnia primer sebelumnya 3. Insufisiensi kardiopulmoner / sesak nafas 4. Riwayat penyalahgunaan obat/alkohol 5. Ulkus peptikum 6. Gangguan prostat 3.5.4 Besar Sampel
Besar subyek yang akan diambil diusahakan memenuhi kriteria uji statistik yaitu subyek yang akan dipilih harus memberikan nilai kesalahan pengujian terkecil dan berdasarkan criteria penentuan sampel yang memenuhi tingkat kesalahan terkecil dari sisi statistik. Adapun dasar penentuan besar subyek ini dihitung dengan cara berikut : 2
N = (Zα) PQ 2
d
N : Besar sampel Zα : Tingkat kepercayaan 95% = 1,96 P : Perkiraan proporsi populasi 41,1% = 0,411 Q : (1-P) d : Tingkat kesalahan yang diperbolehkan = 0,15, Tingkat ketepatan absolute 85% Berdasarkan rumus tersebut diatas, diperoleh besar sampel sebanyak : 41,33 ≈ 42 subyek penelitian.
48
3.6. Variabel Penelitian 3.6.1. Variabel bebas
Variabel bebas dalam penelitian ini adalah kadar serotonin serum 3.6.2. Variabel tergantung
Variable tergantung dalam penelitian ini adalah insomnia 3.6.3. Variabel Lain
Variable lain dalam penelitian ini adalah -
Variabel perantara : depresi
-
Variabel perancu : ansietas
3.7 Definisi operasional No
Variabel
Batasan Operasional
Cara pengukuran
Skala
1.
Kadar
Kadar serotonin serum yang
Laboratorium metode
Numerik:
Serotonin
diperoleh dari sampel darah
ELISA. Alat:
diukur
serum
vena, dikelompokkan
Microplate reader tipe
sebagai
menjadi
ELX 800 Bio-Tek
ordinal
Normal : ≥ 30 ng/mL
Instruments Inc.
dan
Rendah : <30 ng/mL
Reagen IBL
interval
2.
Nyeri
kronis Nyeri yang ongoing atau
non kanker
Kriteria
dari
ACPA Nominal
rekurens, dengan durasi
( American
Chronic
lebih dari 3 bulan
Pain Association) tahun 2012
3
Insomnia
Mengunakan indeks kualitas Kuesioner PSQI tidur (PSQI)
( Pittsburgh Sleep
49
Ordinal
<5 = tidak insomnia
Quality Index)
≥5 = insomnia 4
Status Depresi
Menggunakan HDRS
Skala HDRS
Ordinal
( Hamilton Depression Rating Scale) Skor <10 : tidak depresi Skor ≥10 : depresi 5
Status
Menggunakan skala HAM-A HAM-A
Ansietas
( Hamilton Anxiety Rating
Ordinal
Scale) Skor 0 : tidak ada ansietas ≥ 1 : ada ansietas
3.8. Instrumen penelitian dan cara pemeriksaan
Data primer diperoleh dari anamnesis dan pemeriksaan fisik pasien saat datang. Identitas pasien meliputi nama, usia, jenis kelamin, pendidikan, pekerjaan. Dilakukan anamnesis untuk keluhan nyeri, lokasi, intensitas, dan durasi nyeri. Penilaian insomnia menggunakan kuesioner PSQI ( Pittsburgh Sleep Quality Index). Kemudian diambil sampel darah untuk pemeriksaan kadar serotonin serum. Instrumen yang digunakan : 1. Kuesioner untuk identifikasi dan anamnesis 2. Pemeriksaan neurologis saat pasien datang untuk menentukan lokasi dan etiologi nyeri 3. Penilaian insomnia menggunakan kuesioner PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index)
50
4. Penentuan derajat ansietas menggunakan HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale) 5. Penentuan status depresi menggunakan HDRS (Hamilton Depression Rating Scale) 6. Pemeriksaan kadar serotonin serum
3 .9 Alur penelitian
Pasien nyeri kronis non kanker
Poliklinik Saraf RSDK Semarang
Anamnesis, pemeriksaan fisik dan neurologis
Memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi
Pengambilan darah vena ±3 cc (pemeriksaan kadar serotonin serum)
Pengumpulan data
Analisa Data
Pembuatan Laporan
Penyajian Hasil Penelitian
Gambar 9. Alur Penelitian
51
3.10. Analisa data
Data yang telah terkumpul kemudian diperiksa kelengkapan dan kebenaran datanya, kemudian dilakukan koding, tabulasi, dan dimasukkan ke dalam bentuk data komputer. Setelah itu dilakukan pemeriksaan ulang kebenaran data untuk menjamin tidak ada kesalahan pemasukan data. Penyajian dan analisis dilakukan dengan komputer menggunakan program SPSS Windows versi 15 menggunakan analisis statistik yang sesuai. Analisis data meliputi statistik deskriptif dan uji hipotesis. Pada statistik deskriptif, data yang berskala numerik akan dideskripsikan sebagai rerata, sedangkan variabel yang bersifat kategorikal akan dideskripsikan sebagai distribusi frekuensi (n) dan persentase (%). Variabel 2
yang berpengaruh terhadap insomnia akan dilakukan analisis bivariat dengan uji χ (Chi-square) dan multivariat dengan logistik regresi. Hasil dikatakan bermakna bila p<0,05. 3.11 Etika Penelitian
Sebelum melakukan penelitian, peneliti mengajukan permohonan ethical clearance dari komisi Etik Fakultas Kedokteran UNDIP/RSUP Dr. Kariadi. Persetujuan keikutsertaan dalam penelitian ini selanjutnya diajukan kepada para penderita atau keluarga dalam bentuk persetujuan tertulis (informed consent), setelah sebelumnya diberikan penjelasan mengenai tujuan, manfaat dan resiko penelitian. Seluruh biaya yang dipergunakan untuk penelitian ini ditanggung oleh peneliti sendiri, responden tidak dibebani biaya tambahan apapun. Data penderita dijamin kerahasiaannya.
52
KEPUSTAKAAN
1. Wood JN, Waxman SG, Chronic Pain as a Molecular Disorder, in: Waxman SG (ed), Molecular Neurology, Elsevier Academic Press, London, 2007 2. Espie CA, Bartlett DJ, Insomnia, In : Lisak RP, Truong DD, Carroll WM, Bhidayasiri R, International Neurology: A Clinical Approach, Blackwell Publishing Ltd, 2009 3. Pigeon WR, Park J, Sateia MJ, Sleep and Pain, in: Lader M, Cardinali DP, Pandi-Perumal SR (eds), Sleep and Sleep Disorders: A Neuropsychopharmacological Approach, Landes Bioscience, 2004 4. Berger M, Gray JA, Roth BL, The Expanded Biology of Serotonin, Annu.Rev.Med. 2009, 60:355-66 5. Phillips K, Clauw DJ, Central Pain Mechanism ini Chronic Pain States, Best Pract Res Clin Rheumatol, 2011, 25(2):141-54 6. Dellwo A, The Sleep-Wake Cycle in Fibromyalgia & Chronic Fatigue Syndrome, Serotonin Series: Fibromyalgia and Chronic Fatigue, 2011 7. Mahdi AA, Fatima G, Das SK, Verma NS, Abnormality of Circadian Rhythm of Serum Melatonin and Other Biochemical Parameters in Fibromyalgia Syndrome, Indian J Biochem Biophys. 2011, Apr;48(2):82-7 8. Cordero MD, Alcocer-Gomez E, Cano-Garcia FJ, de Miguel M, Sanchez-Alcazar JA, Moreno Fernandez AM, Low Levels of Serotonin in Serum Correlates with Severity of Fibromyalgia, Med Clib Barc, 2010, 135(14):644-6 9. Karakulova IV, Shutov AA, Quantitative determination of serum serotonin in the diagnosis of tension headache, Klin Lab Diagn, 2006, Jan (1):9-10
53
10. Vashadze SV, Insomnia, serotonin and depression, Georgian Med News, Sep(150):22-4, 2007 11. Nenadic Sviglin K, Nedic G, Nikolac M, Mustapic M, Muck-Seler D, Borovecki F, et al., Insomnia, platelet serotonin and platelet monoamine oxidase in chronic alcoholism, Neurosci Lett. 2011, Aug 18;500(3):172-6 12. Boyd D, Butler M, Carr D, Cohen M, Devor M, Dworkin R, et al., IASP Pain Terminology, IASP Taxonomy Working Group, IASP, 2011 13. ACPA Resource Guide to Chronic Pain Medication and Treatment, American Chronic Pain Association Inc., 2012 14. Tsang A, Von Korff M, Lee S, Alonso J, Karam E, Angermeyer MC, et al. Common Chronic Pain Conditions In Developed And Developing Countries: Gender And Age Differences And Comorbidity With Depression-Anxiety Disorders. J Pain; 2008, 9(10): 883 – 91 15. Garcia-Ramos G, Diaz BC, Vidal BE, Pain, in: Lisak RP, Truong DD, Carroll WM, Bhidayasiri R, International Neurology: A Clinical Approach, Blackwell Publishing Ltd, 2009 16. Chelimsky TC, Pain, in: Corey-Bloom J, David RB (eds), Clinical Adult Neurology 3
rd
ed., Demos Medical Publishing LLC., 2009 17. Budai D, Neurotransmitters and Receptors in the Dorsal Horn of the Spinal Cord, Acta Biologica Szegediensis, 2000, Vol 44(1-4):21-38 18. Hudspith Mj, Siddall PJ, Munglani R, Physiology of Pain, in: Hemmings, Hopkins (eds), nd
Foundation of Anesthesia, 2 ed., Elsevier Mosby, 2006
54
19. Verdugo RJ, Campero M, Castillo JL, Cea G, Pain and Temperature, in: Goetz CG (ed), rd
Textbook of Clinical Neurology 3 ed., Saunders Inc., Philadelphia, 2007 20. Baccei ML, Fitzgerald M, Development of Pain Pathways and Mechanisms, in: McMahon SB, Koltzenburg M, Tracey I, Turk DC (eds.), Wall and Melzack‟s Textbook of Pain, 6th ed., Elsevier Saunders, Philadelphia, 2013. pp: 143-55 21. Stevens S, Hening WA, Sleep and Wakefulness, in: Goetz CG (ed), Textbook of Clinical rd
Neurology 3 ed., Saunders Inc., Philadelphia, 2007 22. Kovacevic-Ristanovic R, Kuzniar TJ, Sleep Disorders, in: Corey-Bloom J, David RB rd
(eds), Clinical Adult Neurology 3 ed., Demos Medical Publishing LLC., 2009 23. Overeem S, Lammers GJ, Tafti M, Disorders of Sleep and Circadian Rhythms, in: Waxman SG (ed), Molecular Neurology, Elsevier Academic Press, London, 2007 th
24. Ropper AH, Samuels MA (eds), Adams and Victor‟s Principles of Neurology 9 ed., The McGraw-Hill Companion Inc., 2009 th
25. Carey J (ed), Brain Facts:A Primer on the Brain and Nervous System 5 ed., Society for Neuroscience, Washington DC, 2006 26. Woo AKM, Depression and Anxiety in Pain, Reviews in Pain vol 4 no 1, 2010 27. Muck-Seller D, Pivac N, Serotonin, Periodicum Biologorum, 2011, 113(1):29-41 28. Nichols DE, Nichols CD, Serotonin Receptors, Chem. Rev. 2008, 108:1614-41 29. Bach FW, Ferrari MD, Biochemistry of blood and cerebrospinal fluid in tension-type headache. In: Olesen J, Gadby PJ, Ramadhan NM, Tfelt-Hansen P, Welch KM (eds), The rd
Headache, 3 ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2006
55
30. Heinricher MM, Fields HL, Central Nervous System Mechanisms of Pain Modu lation, in: McMahon SB, Koltzenburg M, Tracey I, Turk DC (eds.), Wall and Melzack‟s Textbook of Pain, 6th ed., Elsevier Saunders, Philadelphia, 2013. pp: 129-42 31. Marks D, Shah M, Patkar A, Masand P, Park G, Pae C. Serotonin-Norepinephrine Reuptake
Inhibitors
for
Pain
Control:
premise
and
promise,
Current
Neuropharmacology, 2009;7:331-6 32. Bendtsen L, Birk S, Kasch H, Aegidius K, Orensen PS, Thomsen LL, et al. Reference programme: diagnosis and treatment of headache disorders and facial pain. Headache Pain, Danish Headache Society, 2nd ed., 2012 33. Sokunbi O, Watt P, Moore A. Changes in plasma concentration of serotonin in response to spinal stabilisation exercises in chronic low back pain patients. Nig Q J Hosp Med, 2007; 17(3):108-11 34. Ross J. Eliminating the Top Causes of Insomnia: Neurotransmitter Deficiency and Cortisol Excess, Townsend Letter, Neuroscience, 2010 35. Plesman J, The Biochemistry of Insomnia, Hypoglycemic Health Assoc., 2 011 36. Saldanha BD, Kumar MN, Ryali VSSR, Srivastava K, Pawar AA. Serum Serotonin Abnormality in Depression. MJ AFI 2009; 65:108-12
56
LAMPIRAN 1 JUDUL PENELITIAN : “HUBUNGAN ANTARA KADAR SEROTONIN SERUM DENGAN INSOMNIA PADA PASIEN NYERI KRONIS NON KANKER”
Persetujuan Setelah Penjelasan (INFORMED CONSENT) Bapak/Ibu/Sdr. Yth., Anda terpilih sebagai responden penelitian yang berhubungan dengan kadar serotonin dalam darah pada penderita nyeri kronis non kanker yang Anda/keluarga Anda alami. Apabila Bapak/Ibu/Saudara setuju sebagai peserta penelitian maka tindakan yang akan Bapak/Ibu/Saudara alami :
Dilakukan anamnesis, pemeriksaan dan wawancara
Pemeriksaan laboratorium dengan pengambilan darah Penelitian ini mempunyai risiko berupa rasa sakit sewaktu pengambilan darah. Keuntungan Bapak/Ibu/saudara ikut dalam penelitian ini adalah mengetahui kadar serotonin dalam darah dan insomnia yang merupakan komplikasi dari nyeri kronis yang Bapak/Ibu/Saudara alami. Bila terbukti maka Bapak/Ibu/Saudara akan mendapatkan penjelasan mengenai obat-obatan tambahan yang dikonsumsi. Setiap data (anamnesis, pemeriksaan fisik, hasil laboratorium) dijamin kerahasiaannya. Sebagai responden keikutsertaan ini bersifat sukarela, setiap waktu Bapak/Ibu/saudara dapat mengundurkan diri dari penelitian ini. Bapak/Ibu/saudara dapat menghubungi kami sebagai peneliti : Nama : dr. Wiratmono Rahmadi Alamat : Jl. Jendral Sudirman 260 Semarang Unit : Bagian Neurologi RSUP dr. Kariadi Semarang HP : 081 550 881 48 Terima kasih atas kerjasama Bapak/Ibu/saudara.
Setelah mendengar dan memahami penjelasan penelitian, dengan ini saya menyatakan: Nama : ………………………………………………………… Alamat : ………………………………………………………… SETUJU / TIDAK SETUJU untuk ikut sebagai responden penelitian.
Peserta penelitian
(
Semarang, ………………..2014 Peneliti
Saksi
)
(
)
57
(dr. Wiratmono Rahmadi)
LAMPIRAN 2 Data Dasar Subjek Penelitian Identitas
Nama
:
Alamat
:
Umur
:
No Telpon
:
Jenis Kelamin :
Tanggal Pemeriksaan :
Subjektif
1. Sudah berapa lama keluhan nyeri ini anda derita? ……………………………………. 2. Apakah anda pernah/telah didiagnosis menderita kanker? Ya Tidak 3. Apakah anda pernah mengalami kesulitan tidur malam atau tidur tidak nyenyak sebelum menderita keluhan nyeri? Ya Tidak 4. Apakah Anda mempunyai keluhan sesak nafas atau batuk-batuk berat? Ya Tidak 5. Apakah anda mengonsumsi obat-obatan untuk membantu tidur anda? Ya Tidak 6. Apakah anda mengonsumsi alkohol ? Ya Tidak 7. Apakah anda mempunyai sakit lambung/maag? Ya Tidak 8. Apakah anda sering terbangun pada malam hari untuk kencing? Ya Tidak Objektif Status Generalis :
TD :
N:
RR :
t:
VAS :
Status Lokalis :
Pemeriksaan Penunjang :
Diagnosis
:
58
LAMPIRAN 3 PEMERIKSAAN KADAR SEROTONIN SERUM METODE ELISA
Sampel : darah vena Alat dan bahan : 1. Mikropipet 20 µL 2. Tabung gelas (12x75 mm) 3. Round-bottom polystyrene test tubes (12x75 mm) 4. Rak untuk tabung gelas 5. Orbital shaker (500 rpm) 6. Vortex mixer 7. Air panas suhu 37 ºC 8. Mikropipet 8-channel dengan reservoir reagen 9. Botol pencuci otomatis atau semi-otomatis 10. Centrifuge 11. Microtiter plate reader 12. Air deionisasi 13. Penjepit pipet dan timer Persiapan sampel : 1. 2. 3. 4. 5.
Pasien dilakukan sampling darah vena sebanyak 3 cc dengan spuit 3 cc Sampel darah dimasukkan ke dalam tabung Sampel darah yang sudah diambil disimpan dan diberi identitas Sampel disimpan di laboratorium GAKI RSUP dr Kariadi Semarang Sampel yang sudah terkumpul disentrifus selama 10 menit un tuk memisahkan serum, plasma dan darah 6. Serum kemudian dilakukan pemeriksaan kadar serotonin serum dengan menggunakan reagen serotonin dari IBL 7. Pemeriksaan kadar serotonin serum menggunakan metode ELISA dengan alat microplate reader tipe ELX-800 BioTek Instruments Inc. Nilai normal serotonin serum 30-200 ng/mL.
59
LAMPIRAN 4 Pittsburgh Sleep Quality Index Nama
:
Pendidikan
:
Umur
:
Pekerjaan
:
Jenis Kelamin
:
No CM
:
Alamat
:
Tanggal
:
Dalam sebulan terakhir, 1. 2. 3. 4.
Jam berapa anda biasanya tidur pada malam hari? Berapa menit yang biasa anda butuhkan dari saat berbaring sampai tertidur? Jam berapa biasanya anda bangun pada pagi harinya? A. Berapa jam anda benar-benar tidur sepanjang malam? B. Berapa jam anda habiskan di tempat tidur?
Dalam sebulan terakhir, seberapa sering anda sulit tidur karena A. B. C. D. E. F. G. H. I. J.
………………………… ………………………… ………………………… ………………………… …………………………
Tidak (0)
Kurang dari sekali seminggu (1)
1-2x seminggu (2)
≥3x seminggu (3)
Baik (0)
Cukup baik (1)
Kurang baik (2)
Buruk (3)
Tidak bisa tidur dalam 30 menit Terbangun tengah malam atau terlalu pagi Harus ke kamar mandi malam hari Sulit bernafas Batuk-batuk atau mengorok keras Merasa kedinginan Merasa kepanasan Mimpi buruk Merasa nyeri Alasan lain, jelaskan………………………………….
6. Dalam sebulan terakhir seberapa sering anda minum obat untuk membantu tidur? (resep dokter maupun membeli sendiri) 7. Dalam sebulan terakhir, seberapa sering anda merasa mengantuk saat mengemudi, makan, atau beraktivitas? 8. Dalam sebulan terakhir, seberapa sering anda merasa tidak bersemangat untuk beraktivitas? 9. Berikan penilaian kualitas tidur anda dalam sebulan terakhir menurut anda sendiri
Skor Akhir
: _____________________________
60
LAMPIRAN 5
HAMILTON DEPRESSION RATING SCALE (HDRS) Nama
:
Umur
:
Jenis kelamin
:
Tanggal
: Gejala Depresi
Skor
1. Keadaan perasaan depresi (sedih, putus asa, tak berdaya, tak berguna) - Perasaan ini hanya ada bila ditanya - Perasaan ini dinyatakan secara verbal spontan - Perasaan yang nyata tanpa komunikasi verbal, misalnya ekspresi muka, bentuk suara, kecenderungan menangis
0 1 2 3 4
2. Perasaan bersalah - Menyalahkan diri sendiri - Ide-ide bersalah atau renungan tentang kesalahan masa lalu - Sakit ini sebagai hukuman, delusi bersalah - Suara kejaran atau tuduhan dengan/ dan halusinasi penglihatan tentang hal-hal yag mengancam
0 1 2 3 4
3. Bunuh diri - Merasa hidup tak ada gunanya - Mengharapkan kematian atau pikiran-pikiran ke arah tersebut - Ide bunuh diri atau ke arah tersebut
0 1 2 3 4
4. Insomnia (initial) - Keluhan kadang-kadang sulit masuk tidur - Keluhan tiap malam sukar tidur
0 1 2 3 4
5. Insomnia (middle) - Mengeluh gelisah dan terganggu sepanjang malam - Terjadi sepanjang malam (bangun dr tempat tidur, kecuali buang air besar)
0 1 2 3 4
6. Insomnia (late) - Bangun di waktu fajar tetapi tidur lagi - Bangun di waktu fajar tetapi tidak dapat tidur lagi
0 1 2 3 4
7. Kerja dan kegiatan - Pikiran/perasaan ketidakmampuan, keletihan/kelemahan yg berhubungan dengan kegiatan kerja atau hobi - Hilangnya minat terhadap pekerjaan/ hobi atau kegiatan lainnya - Berkurangnya waktu untuk aktivitas sehari-hari atau produktivitas. Bila pasien tidak sanggup beraktivitas sekurang-kurangnya tiga jam dalam kegiatan sehari-hari. - Tidak bekerja karena sakitnya sekarang
0 1 2 3 4
61
8. Kelambanan (dalam berpikir, berbicara, konsentrasi, aktivitas motorik) - Sedikit lamban - Jelas lamban - Sukar diwawancarai - Stupor (diam) 9. Kegelisahan / agitasi - Ringan - Memainkan tangan, rambut, dan lain-lain - Bergerak terus, tidak dapat duduk tenang - Meremas tangan, menggigit kuku, menarik rambut, menggigit bibir
0 1 2 3 4
0 1 2 3 4
10. Ansietas somatik - Sakit/nyeri di otot, kaku, kedutan otot - Gigi gemerutuk, suara tidak stabil, penglihatan kabur, muka merah, pucat, lemas - Perasaan ditusuk-tusuk
0 1 2 3 4
11. Ansietas psikik - Ketegangan subyektif/ mudah tersinggung - Mengkhawatirkan hal-hal kecil - Sikap kekhawatiran yang tercermin di wajah atau pembicaraan - Ketakutan diutarakan tanpa ditanya
0 1 2 3 4
12. Gejala somatik gastrointestinal - Nafsu makan berkurang, masih dapat makan tanpa dorongan, merasa perut penuh - Sukar makan tanpa dorongan. Membutuhkan obat-obat saluran cerna 13. Gejala somatik umum - Anggota gerak, punggung atau kepala terasa berat - Sakit punggung, kepala dan otot,hilangnya kekuatan dan kemampuan 14. Genital - Sering buang air kecil terutama malam hari saat tidur - Amenorrhea, menorrhargia - Dingin (frigid) - Ereksi hilang - Impotensia 15. Hipokondriasis - Dihayati sendiri - Preokupasi mengenai kesehatan sendiri - Sering mengeluh membutuhkan pertolongan - Delusi hipokondriasis
62
0 1 2 3 4
0 1 2 3 4
0 1 2 3 4
0 1 2 3 4
16. Kehilangan berat badan Dari anamnesis: - Berat badan berkurang dengan penyakit sekarang - Jelas penurunan berat badan - Tak terjelaskan lagi penurunan berat badan Dibawah pengawasan dokter bangsal secara mingguan bila jelas BB berkurang menurut ukuran: - < 0,5 kg seminggu - > 0,5 kg seminggu - Tidak ternyatakan lagi kehilangan berat badan
0 1 2 3 4
17. Insight (pemahaman diri) Mengetahui sakit tetapi berhubungan dengan penyebab iklim, makanan, kerja berlebihan, virus, perlu istirahat dan lain-lain
0 1 2 3 4
18. Variasi lain Adakah perubahan atau keadaan yang memburuk waktu malam atau pagi hari
0 1 2 3 4
19. Depersonalisasi atau derealisasi
0 1 2 3 4
20. Gejala-gejala paranoid - Kecurigaan - Pikiran dirinya menjadi pusat perhatian (ideas of reference) - Delusi kejaran
0 1 2 3 4
21. Gejala-gejala obsesi dan kompulsi Total skor
0 1 2 3 4
0= tidak ada gejala, 1= gejala ringan, 2= gejala sedang, 3=gejala berat, 4= gejala berat sekali Total skor:
14-17 : Depresi sedang
< 10
>17
: Tidak ada depresi
10-13 : Depresi ringan
63
: Depresi berat
LAMPIRAN 6 HAMILTON ANXIETY RATING SCALE (HAM-A)
Nama : Umur : Jenis kelamin : Tanggal : 1 Perasaan cemas Firasat buruk/ takut akan pikiran sendiri/ mudah tersinggung. 2 Ketegangan Tegang/ lesu/ mudah terkejut/ tidak dapat istirahat dengan nyenyak/ mudah menangis/ gemetar/ gelisah. 3 Ketakutan Pada gelap/ pada orang asing/ ditinggal sendiri/ pada binatang besar/ pada keramaian lalu lintas/ pada keramaian orang banyak. 4 Gangguan tidur Sulit memulai tidur/ terbangun di malam hari/ tidur tidak nyenyak/ bangun dengan lesu/ banyak mimpi/ mimpi buruk/ mimpi menakutkan. 5 Gangguan kecerdasan Sulit konsentrasi/ daya ingat menurun/ daya ingat buruk. 6 Perasaan depresi Hilangnya minat/ berkurangnya kesenangan pada hobi/ sedih/ bangun dini hari/ perasaan berubah-ubah sepanjang hari. 7 Gejala somatik Sakit dan nyeri otot/ kaku/ kedutan otot/ gigi gemerutuk/ suara tidak stabil. 8 Gejala sensorik Telinga berdenging/ penglihatan kabur/ muka merah (pucat)/ merasa lelah/ perasaan ditusuk-tusuk. 9 Gejala kardiovaskuler Denyut nadi cepat/ berdebar-debar/ nyeri dada/ denyut nadi keras/ rasa lemah seperti mau pingsan/ detak jantu ng hilang sekejap. 10 Gejala pernafasan Rasa tertekan di dada/ perasaan tercekik/ nafas pendek (sesak)/ sering menarik nafas panjang. 11
Gejala gastrointestinal Sulit menelan/ mual/ muntah/ berat badan menurun/ sulit BAB/ perut melilit/ gangguan pencernaan/ nyeri lambung sebelum atau sesudah makan/ rasa panas diperut/ perut terasa penuh atau kembung.
64
SKOR SKOR
SKOR
SKOR
SKOR SKOR
SKOR
SKOR
SKOR
SKOR
SKOR
12
Gejala urogenitalia Sering kencing/ tidak bisa menahan kencing.
SKOR
13
Gejala otonom Mulut kering/ muka merah/ mudah berkeringat/ kepala pusing/ kepala terasa berat/ kepala terasa sakit/ bulu roma berdiri.
SKOR
14
Perilaku saat wawancara SKOR Gelisah/ tidak tenang/ gemetar/ mengerutkan kening/ muka tegang/ otot tegang (mengeras)/ nafas pendek (cep at)/ muka memerah. Skor 0 Bila tidak ada gejala Tidak ada gejala Skor 1 Bila ada satu gejala yang tertulis ada pada Gejala ringan kamu Skor 2 Bila ada separuh gejala yang tertulis ada pada Gejala sedang kamu Skor 3 Bila lebih dari separuh gejala yang tertulis Gejala berat ada pada kamu Skor 4 Bila semua gejala ada pada kamu Gejala sangat berat Total skor: < 17 Mild 18-24 Mild to moderat 25-30 Moderat to severe
65
