1
BAB I PENDAHULUAN I.1. Latar Belakang
Osteoporosis merupakan penyakit metabolism etabolisme tulang yang ditand itandai pengurangan massa tulang, kem kemund unduran mikroarsitektur tulang dan f ragilitas ragilitas tulang yang meningkat, sehingga resiko f raktur raktur menjad enja di lebih besar (K aniawati, aniawati, 2003; Ha Ha mmett, mmett, 2004; Sennang, Sennang, 2006). Para ahli tulang Indonesia sepakat bahwa dengan meningkatnya harapan hid hidup rakyat Indonesia penyakit kerapuhan tulang akan sering dijum ijum pai. pai. Sejak tahun 1990 sam sa m pai 2025 akan terjad terjadi kenaikan jum jumlah pend penduduk Indonesia sam sa m pai 41, 41,4% dan osteoporosis selalu menyertai usia lanjut baik pere baik perem m puan maupun laki-laki, meskipun diupayakan pengobatan untuk mengobati osteoporosis yang sud sudah terlam terla m bat dan upaya pencegahan dengan mem pertahankan massa tulang sepanjang hid hidup jauh lebih dianjurkan (D joko (D jokom moeljanto, 2003). K erapuhan erapuhan tulang yang disebut sebagai penyakit osteoporosis adalah pengurangan massa dan kekuatan tulang dengan kerusakan mikroarsitektur dan f ragilitas ragilitas tulang, sehingga menyebabkan tulang rapuh dan mudah patah. patah. Osteopenia menunjukkan bahwa telah terjad terjadi penurunan volum olume tulang (D joko (D jokom moeljanto, 2003; Ha Ha mmett, mmett, 2004; Setyoha Setyohad di, 2006). Insid nsiden osteoporosis lebih tinggi pad pada wanita diband ibandingkan laki-laki dan merupakan problem problema pad pada wanita pascam pasca menopause. enopause. Osteoporosis di klinik menjad enjadi penting karena problem problema f raktur raktur tulang, baik f raktur raktur yang
2
disertai trauma yang jelas maupun f raktur yang terjadi tanpa disertai trauma yang jelas. I.2. Tujuan
Penulisan ref rerat ini bertujuan untuk mengetahui tentang penyakit osteoporosis yang meliputi def inisi, etiologi, f aktor risiko, patogenesis, klasif ikasi, osteoporosis.
diagnosis, pemeriksaan
radiologis
dan juga pencegahan
3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA II.1. Definisi
Osteoporosis adalah suatu kondisi berkurangnya masa tulang secara nyata yang berakibat pada rendahnya kepadatan tulang. Akibatnya tulang menjadi rapuh dan mudah patah. Menurut Dr . R obert P. Heaney dalam R eitz (1993) penyakit osteoporosis paling umum diderita oleh orang yang telah berumur, dan paling banyak menyerang wanita yang telah menopause (Hortono, 2000). Osteoporosis merupakan penyakit metabolik tulang atau disebut juga penyakit tulang rapuh atau tulang keropos. Osteoporosis diistilahkan juga dengan penyakit silent epidemic karena sering tidak mem berikan gejala hingga akhirnya terjadi f raktur ( patah) (Dalimartha, 2002). II.2. Etiologi
Ada 2 penyebab utama osteoporosis, yaitu pem bentukan massa puncak tulang yang selama masa pertum buhan dan meningkatnya pengurangan massa tulang setelah menopause. Massa tulang meningkat secara konstan dan mencapai puncak sam pai usia 40 tahun, pada wanita lebih muda sekitar 30-35 tahun. Walaupun demikian tulang yang hidup tidak pernah beristirahat dan akan
selalu
mengadakan remodelling dan
mem perbaharui
cadangan
mineralnya sepanjang garis beban mekanik . Faktor pengatur f or masi dan resorpsi tulang dilaksanakan melalui 2 proses yang selalu berada dalam keadaan seim bang dan disebut coupling . Proses coupling ini memungkinkan aktivitas f or masi tulang sebanding dengan aktivitas resorpsi tulang. Proses ini berlangsung 12 minggu pada orang muda dan 16-20 minggu pada usia
4
menengah atau lanjut. Remodelling rate adalah 2-10% massa skelet per tahun (Sudoyo et al., 2006). Proses remodelling ini dipengaruhi oleh beberapa f aktor, yaitu f aktor lokal yang menyebabkan terjadinya satu rangkaian kejadian pada konsep Activation ± Resorption ± Formation (ARF). Proses ini dipengaruhi oleh protein mitogenik yang berasal dari tulang yang merangsang preosteoblas supaya mem belah mem belah menjadi osteoblas akibat adanya aktivitas resorpsi oleh osteoklas. Faktor lain yang mem pengaruhi proses remodelling adalah f aktor hor monal. Proses remodelling akan ditingkatkan oleh hor mon paratiroid, hor mon pertum buhan dan 1,25 (OH)2 vitamin D. Sedang yang mengham bat proses remodelling adalah kalsitonin, estrogen dan glukokortikoi d. Proses-proses yang mengganggu remodelling tulang inilah yang menyebabkan osteoporosis. Selain gangguan pada proses remodelling tulang f aktor lainnya adalah pengaturan metabolisme kalsium dan f osf at. Walaupun ter dapat variasi asupan kalsium yang besar, tubuh tetap memelihara konsentrasi kalsium serum pada kadar yang tetap. Pengaturan homeostasis kalsium serum dikontrol oleh organ tulang, ginjal dan usus melalui pengaturan paratiroid hor mon (PTH), hor mon kalsitonin, kalsitriol (1,25(OH)2 vitamin D) dan penurunan f osf at serum. Faktor lain yang berperan adalah hor mon tiroid, glukokortikoi d dan insulin, vitamin C dan inhibitor mineralisasi tulang ( pirof osf at dan pH darah). Pertukaran kalsium sebesar 1.000 mg/harinya antara tulang dan cairan ekstraseluler dapat bersif at kinetik melalui f ase f or masi
dan
resorpsi
tulang
yang
lam bat.
A bsorpsi
kalsium
dari
gastrointestinal yang ef isien tergantung pada asupan kalsium harian, status
5
vitamin D dan umur . Didalam darah absorpsi tergantung kadar protein tubuh, yaitu albumin, karena 50% kalsium yang diserap oleh tubuh terikat oleh albumin, 40% dalam bentuk kom pleks sitrat dan 10% terikat f osf at (Sinnatham by, 2010). II.3. Faktor Risiko Osteoporosis
1.
Usia
Tiap peningkatan 1 dekade, resiko meningkat 1,4-1,8 2. Genetik (kaukasia dan oriental > kulit hitam dan polinesia)
y
Etnis
y
Seks (wanita > pria)
y
R iwayat keluarga
3. Lingkungan, dan lainnya y
Def isiensi kalsium
y
Aktivitas f isik kurang
y
Obat-obatan
(kortikosteroid,
anti
konvulsan,
heparin,
siklosporin) y
Merokok, alkohol
y
R esiko terjatuh yang meningkat (gangguan keseim bangan, licin, gangguan penglihatan)
y
Hor monal dan penyakit kronik o
Def isiensi estrogen, androgen
o
Tirotoksikosis, hiperkortisolisme
hiperparatiroidisme
primer,
6
o
Penyakit kronik (sirosis hepatis, gangguan ginjal, gastrektomi)
y
Sif at f isik tulang o
Densitas (massa)
o
Ukuran
o
Mikroarsitektur
o
K om posisi
dan geometri
4. Faktor resiko f aktur panggul yaitu,: a. Penurunan respons protektif y
K elainan neuromuscular
y
Gangguan penglihatan
y
Gangguan keseim bangan
b. Peningkatan f ragilitas tulang y
Densitas massa tulang rendah
y
Hiperparatiroidisme
c. Gangguan penyediaan energi y
Malabsorpsi
II.4 Klasifikasi Osteoporosis
1. Osteoporosis Primer a. Osteoporosis primer tipe 1 adalah osteoporosis pasca menopause. Pada masa menopause, f ungsi ovarium menurun sehingga produksi hor mon estrogen dan progesteron juga menurun. Estrogen berperan dalam proses mineralisasi tulang dan mengham bat resorbsi tulang serta pem bentukan osteoklas melalui produksi sitokin. K etika
7
kadar hor mon estrogen darah menurun, proses pengeroposan tulang
dan
pem bentukan
mengalami
ketidakseim bangan.
Pengeroposan tulang menjadilebihdominan (Wirakusumah, 2007). b. Osteoporosis primer tipe II adalah osteoporosis senilis yang biasanya terjadi lebih dari usia 50 tahun. Osteopososis terjadi akibat dari kekurangan kalsium berhubungan dengan makin bertam bahnya usia (Hortono, 2000). c. Tipe III adalah osteoporosis idiopatik merupakan osteoporosis yang penyebabnya
tidak diketahui.Osteoporosis
ini
sering
menyerang wanita dan pria yang masih dalam usia muda yang relative jauh lebih muda (Hortono, 2000). 2. Osteoporosis sekunder Osteoporosis sekunder terjadi kerana adanya penyakit tertentu yang dapat mem pengaruhi kepadatan massa tulang dan gaya hidup yang tidak sehat. Faktor pencetus dominan osteoporosis sekunder adalah sepeti di bawa ( Wirakusumah, 2007) : a. Penyakit endokrin : tiroid, hiperparatiriod, hipogonadisme b. Penyakit saluran cerna yang memyebabkan absorsi gizi kalsium.f osf or . vitamin D) terganggu. c. Penyakit keganasan ( kanker ) d. K onsumsi obat ± obatan seprti kortikosteriod e. Gaya hidup yang tidak sehat seperti merokok, kurang olahraga.
8
II.5. Patogenesis
-Pem bentukan ulang tulang adalah suatu proses yang terus menerus. Pada osteoporosis, massa tulang berkurang, yang menunjukkan bahwa laju resorpsi tulang pasti melebihi laju pem bentukan tulang. Pem bentukan tulang lebih banyak terjadi pada korteks A. Proses Remodelling Tulang dan Homeostasis Kalsium
K erangka tubuh manusia merupakan struktur tulang yang ter diri dari substansi organik (30%) dan substansi mineral yang paling banyak ter diri dari kristal hidroksiapatit (95%) serta sejumlah mineral lainnya (5%) seperti Mg, Na, K , F, Cl, Sr dan P b. Substansi organik ter diri dari sel tulang (2%) seperti osteoblas, osteosit dan osteoklas dan matriks tulang (98%) ter diri dari kolagen tipe I (95%) dan protein nonkolagen (5%) seperti osteokalsin, osteonektin, proteoglikan tulang, protein mor f ogenik tulang, proteolipid tulang dan f osf oprotein tulang. -Tanpa matriks tulang yang ber f ungsi sebagai perancah, proses mineralisasi tulang tidak mungkin dapat berlangsung. Matriks tulang merupakan makromolekul yang sangat bersif at anionik dan berperan penting dalam proses kalsif ikasi dan f iksasi kristal hidroksi apatit pada serabut kolagen. Matriks tulang tersusun sepanjang garis dan beban mekanik sesuai dengan hukum Wolf , yaitu setiap perubahan f ungsi tulang akan diikuti oleh perubahan tertentu yang menetap pada arsitektur internal dan penyesuaian eksternal sesuai dengan hukum matematika. Dengan kata lain, hukum Wolf dapat diartikan sebagai ³ bentuk akan selalu mengikuti f ungsi´.
9
B.
Pat ogenesis
Osteoporosis primer
Setelah menopause maka resorpsi tulang akan meningkat, terutama pada dekade awal setelah menopause, sehingga insidens f raktur, terutama f raktur vertebra dan radius distal meningkat.
Estrogen
juga berperan
menurunkan produksi berbagai sitokin oleh bone marrow stromal cells dan sel-sel mononuklear, seperti IL-1, IL-6 dan TNF- yang berperan meningkatkan kerja osteoklas, dengan demikian penurunan kadar estrogen akibat menopause akan meningkatkan produksi berbagai sitokin tersebut sehingga aktivitas osteoklas meningkat. Untuk mengatasi
keseim bangan negatif kalsium akibat menopause,
maka kadar PTH akan meningkat pada wanita menopause, sehingga osteoporosis akan semakin berat. Pada menopause, kadangkala didapatkan peningkatan kadar kalsium serum,
dan
hal ini disebabkan
oleh
menurunnya volume plasma, meningkatnya kadar albumin dan bikarbonat, sehingga meningkatkan kadar kalsium yang terikat albumin dan juga kadar kalsium dalam bentuk garam kom pleks. Peningkatan bikarbonat pada menopause terjadi akibat penurunan rangsang respirasi, sehingga terjadi relatif asidosis respiratorik . C. Pat ogenesis
Osteoporosis Sekunder
Selama hidupnya seorang wanita akan kehilangan tulang spinalnya sebesar 42% dan kehilangan tulang f emurnya sebesar 58%. Pada dekade ke-8 dan 9 kehidupannya, terjadi ketidakseim bangan remodeling tulang, dimana resorpsi tulang meningkat, sedangkan f or masi tulang tidak berubah atau menurun. Hal ini akan menyebabkan kehilangan massa tulang, perubahan mikroarsitektur tulang dan peningkatan resiko f raktur . Def isiensi kalsium dan vitamin D juga sering didapatkan pada orang tua. Hal ini disebabkan oleh asupan kalsium dan vitamin D yang kurang, anoreksia, malabsorpsi dan paparan sinar matahari yang rendah. Def isiensi vitamin K juga akan menyebabkan osteoporosis karena akan
10
meningkatkan karboksilasi protein tulang misalnya osteokalsin. Penurunan kadar estradiol dibawah 40 pMol/L pada laki-laki akan menyebabkan osteoporosis, karena laki-laki tidak pernah mengalami menopause ( penurunan kadar estrogen yang mendadak ), maka kehilangan massa tulang yang besar seperti pada wanita tidak pernah terjadi. Dengan bertam bahnya usia, kadar testosteron pada laki-laki akan menurun sedangkan kadar S ex Hormone Binding Globulin (SHBG) akan meningkat. Peningkatan SHBG
akan
meningkatkan pengikatan
estrogen
dan
testosteron mem bentuk kom pleks yang inaktif. Faktor lain yang juga ikut berperan terhadap kehilangan massa tulang pada orang tua adalah f aktor genetik dan lingkungan (merokok, alkohol, obat-obatan, imobilisasi lama). R esiko f raktur yang juga harus diperhatikan adalah resiko terjatuh yang lebih tinggi pada orang tua dibandingkan orang yang lebih muda. Hal ini berhubungan dengan penurunan kekuatan otot, gangguan keseim bangan dan stabilitas postural, gangguan penglihatan, lantai yang licin atau tidak rata, II.6. Gambaran Klinis
Osteoporosis dapat berjalan lam bat selama beberapa dekade, hal ini disebabkan karena osteoporosis tidak menyebabkan gejala f raktur tulang. Beberapa f raktur osteoporosis dapat ter deteksi hingga beberapa tahun kemudian. Tanda klinis utama dari osteoporosis adalah f raktur pada vertebra, pergelangan tangan, pinggul, humerus, dan tibia. Gejala yang paling lazim dari f raktur korpus vertebra adalah nyeri pada punggung dan def or mitas pada tulang belakang. Nyeri biasanya terjadi akibat kolaps vertebra terutama pada daerah dorsal atau lum bal. Secara khas awalnya akut dan sering menyebar kesekitar pinggang hingga kedalam perut. Nyeri
11
dapat meningkat walaupun dengan sedikit gerakan misalnya berbalik ditem pat tidur . Istirahat ditem pat tidaur dapat meringankan nyeri untuk sementara, tetapi akan berulang dengan jangka waktu yang ber variasi. Serangan nyeri akut juga dapat disertai oleh distensi perut dan ileus Seorang dokter harus waspada terhadap kemungkinan osteoporosis bila didapatkan :
y
Patah tulang akibat trauma yang ringan.
y
Tubuh makin pendek, kif osis dorsal bertam bah, nyeri tulang.
y
Gangguan otot (kaku dan lemah)
y
Secara kebetulan ditemukan gam baran radiologik yang khas.
II.7. Diagnosis
Diagnosis osteoporosis umumnya secara klinis sulit dinilai, karena tidak ada rasa nyeri pada tulang saat osteoporosis terjadi walau osteoporosis lanjut. K hususnya pada wanita-wanita menopause dan pasca menopause, rasa nyeri di daerah tulang dan sendi dihubungkan dengan adanya nyeri akibat def isiensi estrogen. Masalah rasa nyeri jaringan lunak (wallaca tahun1981) yang menyatakan rasa nyeri tim bul setelah bekerja, memakai baju, pekerjaan
rumah
tangga,
taman
dll.
Jadi
secara
anamnesa
mendiagnosis osteoporosis hanya dari tanda sekunder yang menunjang terjadinya osteoporosis seperti
y
Tinggi badan yang makin menurun.
y
Obat-obatan yang diminum.
12
y
Penyakit-penyakit
yang
diderita
selama
masa
reproduksi,
klimakterium. y
y
y
Jumlah kehamilan dan menyusui. Bagaimana keadaan haid selama masa reproduksi. A pakah sering beraktivitas di luar rumah , sering mendapat papara n matahari cukup.
y
A pakah sering minum susu, Asupan kalsium lainnya.
y
A pakah sering merokok, minum alkohol
II.8. Pemeriksaan Fisik
Tinggi badan dan berat badan harus diukur pada setiap penderita osteoporosis.
Demikian juga
gaya berjalan penderita osteoporosis,
def or mitas tulang, nyeri spinal. Penderita dengan osteoporosis sering menunjukkan kif osis dorsal atau gibbus dan penurunan tinggi badan. II.9. Pemeriksaan Radiologi
Gam baran radiologik yang khas pada osteoporosis adalah penipisan korteks dan daerah trabekuler yang lebih lusen. Hal ini akan tam pak pada tulang-tulang vertebra yang mem berikan gam baran picture-frame verte bra. II.10. Pemeriksaan Densitas Massa tulang (Densitometri)
Densitas massa tulang berhubungan dengan kekuatan tulang dan resiko f raktur . untuk menilai hasil pemeriksaan Densitometri tulang, digunakan kriteria kelom pok kerja WHO, yaitu: 1. Nor mal bila densitas massa tulang di atas -1 SD rata-rata nilai densitas
massa tulang orang dewasa muda (T-score)
13
2. Osteopenia bila densitas massa tulang diantara -1 SD dan -2,5 SD dari T-score. 3. Osteoporosis bila densitas massa tulang -2,5 SD T-score atau kurang. 4. Osteoporosis berat yaitu osteoporosis yang disertai adanya f raktur . II.11. Penatalaksanaan
Terapi pada osteoporosis harus mem pertim bangkan 2 hal, yaitu terapi pencegahan yang pada umumnya bertujuan untuk mengham bat hilangnya massa tulang. Dengan cara yaitu mem perhatikan f aktor makanan, latihan f isik ( senam pencegahan osteoporosis), pola hidup yang aktif dan paparan sinar ultra violet. Selain itu juga menghindari obat-obatan dan jenis makanan yang merupakan f aktor resiko osteoporosis seperti alkohol, kaf ein, diuretika, sedatif , kortikosteroid. Selain pencegahan, tujuan terapi osteoporosis adalah meningkatkan massa tulang dengan melakukan pem berian obat-obatan antara lain hor mon pengganti (estrogen dan progesterone dosis rendah). K alsitrol, kalsitonin, bif osf at, raloxif ene, dan nutrisi seperti kalsium serta senam beban. Pem bedahan pada pasien osteoporosis dilakukan bila terjadi f raktur, terutama bila terjadi f raktur panggul. II.12. Pencegahan
Pencegahan osteoporosi meliputi: 1. Mempertahankan atau meningkatkan kepadatan tulang dengan mengonsumsi kalsium yang cukup
14
Mengkonsumsi kalsium dalam jumlah yang cukup sangat ef ektif , terutama sebelum tercapainya kepadatan tulang maksimal (sekitar umur 30 tahun). Minum 2 gelas susu dan tam bahan vitamin D setiap hari, bisa meningkatkan kepadatan tulang pada wanita setengah baya yang sebelumnya tidak mendapatkan cukup kalsium. Akan tetapi tablet kalsium dan susu yang dikonsumsi setiap hari akhir - akhir ini menjadi per debatan sebagai pemicu terjadi osteoporosis, berhubungan dengan teori osteoblast. 2. Melakukan olah raga dengan beban
Olah raga beban (misalnya berjalan dan menaiki tangga) akan meningkatkan
kepadatan tulang. Berenang tidak meningkatkan
kepadatan tulang. 3. Mengkonsumsi obat (untuk beberapa orang tertentu). Estrogen
mem bantu mem pertahankan kepadatan tulang pada
wanita dan sering diminum bersamaan dengan progesteron. Terapi sulih estrogen paling ef ektif dimulai dalam 4-6 tahun setelah menopause; tetapi jika baru dimulai lebih dari 6 tahun setelah menopause,
masih bisa
mengurangi
risiko patah
mem perlam bat tulang.
kerapuhan
R aloksif en
tulang
merupakan
dan obat
menyerupai estrogen yang baru, yang mungkin kurang ef ektif daripada estrogen dalam mencegah kerapuhan tulang, tetapi tidak memiliki ef ek terhadap payudara atau rahim.
Untuk
mencegah osteroporosis,
bisf osf onat (contohnya alendronat), bisa digunakan sendiri atau bersamaan dengan terapi sulih hor mon.
15
BAB III KESIMPULAN
1. Osteoporosis adalah suatu kondisi berkurangnya masa tulang secara nyata yang berakibat pada rendahnya kepadatan tulang. 2. Dua penyebab osteoporosis adalah pem bentukan massa puncak tulang selama masa pertum buhan dan meningkatnya pengurangan massa tulang setelah menopause. 3. Faktor resiko terjadinya osteoporosis, yaitu usia, genetik, lingkungan dan f aktur panggul. 4. Osteoporosis terbagi menjadi primer dan sekunder . Osteoporosis primer adalah osteoporosis pasca menopause dan sekunder biasanya terjadi pada usia lebih dari 50 tahun. 5. Tanda klinis utama dari osteoporosis adalah f raktur pada vertebra, pergelangan tangan, pinggul, humerus, dan tibia. 6. Terapi osteoporosis memepertim bangkan 2 hal, yaitu mengham bat hilangnya massa tulang dan peningkatan massa tulang. 7.
Pencegahan osteoporosis adalah mengkonsumsi kalsium yang cukup, olahraga beban dan mengkonsumsi obat contohnya estrogen.
16
DAFTAR PUSTAKA
Broto, R. 2004. Manif estasi K linis dan Penatalaksanaan Osteoporosis. Dexa Media No. 2 Vol 17: 47 ± 57 Dalimartha, S, 2002. R esep Tum buhan Obat Penebar Swadaya. Jakarta.
Untuk
Penderita Osteoporosis.
D jokomoeljanto R , 2003. Postmenopausal osteoporosis. Patof isiologi dan dasar pengobatan. Sim posium Osteoporosis Postmenopausal. Semarang: p.1-12 Hammett, Stabler CA, 2004. Osteoporosis f rom pathophysiology to treatment. In: Washington American Assosiation f or Clinical Chemistry Press. p. 1-86 Hortono, M, 2000. Mencegah dan Mengatasi Osteoporosis. Puspa Swara. Jakarta. K aniawati, M., Moeliandari, F, 2003, Penanda Biokimia untuk Osteoporosis.Forum Diagnosticum Prodia Diagnostics Educational Ser vices. No 1: hal. 1±18 Lane NE. 2003. Osteoporosis. Jakarta. R aja Graf indo Persada. Sennang AN, Mutmainnah, Pakasi RDN, Har d joeno, 2006. Analisis K adarOsteokalsin Serum Osteopenia dan Osteoporosis. Dalam Indonesian Journal of clinical pathology and medical laboratory, Vol.12, No.2: hal 4952 Setiyohadi B, 2006. Pemeriksaan Densitometri Tulang. Dalam Buku A jar Penyakit Dalam. Edisi IV. Editor: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas K edokteran Universitas Indonesia: Hal. 1172-75 Sinnatham by, Hemanath. 2010. Gam baran Tingkat Pengetahuan Dan Sikap Terhadap Osteoporosis Dan Asupan K alsium Pada Wanita Premenopause Di K ecamatan Medan Selayang Ii. Skripsi. Fakultas K edokteran Universitas Sumatera Utara. Sudoyo, Setiyohar di, Alwi, Simadibrata, Setiati. 2006. Buku A jar Ilmu Penyakit Dalam . Jilid II. Edisi IV. Jakarta: FK UI. Wirakusmah, E.S., 2007. Mnecegah Osteoporosis Lengkar Dengan 39 Jus dan 38 R esep. Available at url : http://books.google.co.id/books?id=voPEmYEwjXwC& pg=PA1&dq=oste oporosis#PPP1M1.[Diskses 10 Juni 2011]
