I. PENDAHULUAN
Toksoplasmosis serebral adalah penyakit infeksi opportunistik yang kebiasaannya terkena pada pasien-pasien dengan HIV-AIDS dan merupakan penyebab paling sering terhadap abses serebral pada pasien-pasien ini. Penyakit ini bisa diobati dan bisa sembuh secara total, namun jika tidak dirawat, akan berakhir ke kematian. Penyakit ini disebabkan oleh parasit Toxoplasma gondii, yang merupakan penyakit parasit pada hewan yang dapat ditularkan ke manusia. Parasit ini merupakan golongan Protozoa yang bersifat parasit obligat intraseseluler yang menginfeksi sebagian besar populasi dunia dan merupakan antara penyebab tersering penyakit-penyakit pada pasien dengan HIV-AIDS. Infeksi toksoplasma gondii biasanya bersifat laten dan kekal asimptomatik pada individu baik dengan imunokompeten atau dengan HIV-AIDS. Namun pasien dengan HIV lebih cenderung terkena toksoplasmosis akut kerna proses reaktivasi organisma ini apabila jumlah CD4 T sel mereka kurang di bawah 100sel/µL atau apabila jumlah CD4 T sel di bawah 200 sel/µL tetapi ada infeksi-infeksi oportunistik lainnya atau malignansi. Reaktivasi toksoplasma gondii yang laten pada pasien HIV-AIDS umumnya akan menyebabkan toksoplasmosis serebral dan bisa membahayakan nyawa jika tersalah diagnosa dan terapi. Penyakit ini memberikan banyak cabaran dalam mendiagnosa dan memberikan terapi kepada para dokter yang merawat pasien dengan HIV, terutamanya di Negara-negara membangun di mana jumlah pasien HIV sangat tinggi. Factor resiko untuk terkena infeksi toksoplasma gondii pada pasien HIV termasuklah umur, ras dan factor demografik lainnya. Berdasarkan gejala klinis dan terlibatnya organ sefal, menyebabkan kasus ini menjadi lebih serius dari toksoplasmosis ekstraserebral.
II. DEFINISI
Toxoplasmosis cerebral adalah penyakit infeksi pada otak oleh parasit yang disebabkan oleh Toxoplasma gondii yang dapat juga menimbulkan radang pada kulit, kelenjar getah bening, jantung, paru, mata, dan selaput otak.
III. ETIOLOGI
Disebabkan oleh parasit Toxoplasma gondii, yang dibawa oleh kucing, burung dan hewan lain yang dapat ditemukan pada tanah yang tercemar oleh tinja kucing dan kadang pada daging mentah atau kurang matang. Apabila parasit masuk ke dalam sistem kekebalan, ia menetap di dalam tubuh tetapi sistem kekebalan pada orang yang sehat dapat melawan parasit tersebut hingga tuntas dan dapat mencegah penyakit. Transmisi pada manusia terutama terjadi bila memakan daging babi atau domba yang mentah yang mengandung oocyst (bentuk infektif dari T.gondii). Bisa juga dari sayur yang terkontaminasi atau kontak langsung dengan feses kucing. Selain itu dapat terjadi transmisi lewat transplasental, transfusi darah, dan transplantasi organ. Infeksi akut pada individu yang immunokompeten biasanya asimptomatik. Pada manusia dengan imunitas tubuh yang rendah dapat terjadi reaktivasi dari infeksi laten. Yang akan mengakibatkan timbulnya infeksi opportunistik dengan predileksi di otak.
Siklus Hidup dan Morfologi Toxoplasmosis Toxoplasma gondii hidup dalam 3 bentuk: thachyzoite, tissue cyst (yang mengandung bradyzoites) dan oocyst ( yang mengandung sporozoites). Bentuk akhir dari parasit diproduksi selama siklus seksual pada usus halus dari kucing. Kucing merupakan pejamu definitif dari T gondii. Siklus hidup aseksual terjadi pada pejamu perantara, (termasuk manusia). Dimulai dengan tertelannya tissue cyst atau oocyst diikuti oleh terinfeksinya epitel usus halus oleh bradyzoites atau sporozoites secara berturut-turut. Setelah bertransformasi menjadi tachyzoites, organisme ini menyebar ke seluruh tubuh lewat peredaran darah atau limfatik. Parasit ini berubah bentuk menjadi tissue cysts dan mencapai jaringan perifer. Bentuk ini dapat bertahan sepanjang hidup pejamu, dan berpredileksi untuk menetap pada otak, myocardium, paru, otot skeletal dan retina. Tissue cyst ada dalam daging, tapi dapat dirusak dengan pemanasan sampai 67 oC, didinginkan sampai – 20 C atau oleh iradiasi gamma. Siklus seksual entero-epithelial dengan bentuk oocyst hidup pada kucing yang akan menjadi infeksius setelah tertelan daging yang mengandung tissue cyst. Ekskresi oocysts berakhir selama 7-20 hari dan jarang berulang. Oocyst menjadi infeksius setelah diekskresikan dan terjadi sporulasi. Lamanya proses ini tergantung dari kondisi lingkungan, tapi biasanya 2-3 hari setelah diekskresi. Oocysts menjadi infeksius di lingkungan selama lebih dari 1 tahun. Transmisi pada manusia terutama terjadi bila makan daging babi atau domba yang mentah yang mengandung oocyst. Bisa juga dari sayur yang terkontaminasi atau kontak langsung dengan feces kucing. Selain itu dapat terjadi transmisi lewat transplasental, transfusi darah, dan transplantasi organ. Infeksi akut pada individu yang imunokompeten biasanya asimptomatik. Pada manusia dengan imunitas tubuh yang rendah dapat terjadi reaktivasi dari infeksi laten. yang akan mengakibatkan timbulnya infeksi oportunistik dengan predileksi di otak. Tissue cyst menjadi ruptur dan melepaskan invasive tropozoit (takizoit). Takisoit ini akan menghancurkan sel dan menyebabkan focus nekrosis.
KUCING (Pejamu Definif
Di susu kucng terjadi daur seksual (gametogoni) dan aseksual skizo oni
Daur seksual menghasilkan ookista dan spirogoni yang keluar bersama tinja kucing
TIKUS & MAMALIA LAIN
MANUSIA (Pejamu
(pejamu pengantara)
pengantara)
Trofozoit
Takizoit
Kista yang mengandungi bradizoit (kista jaringan)
IV. PATOMEKANISME
HIV secara signifikan berdampak pada kapasitas fungsional dan kualitas kekebalan tubuh. HIV mempunyai target sel utama yaitu sel limfosit T4, yang mempunyai reseptor CD4. Beberapa sel lain yang juga mempunyai reseptor CD4 adalah : sel monosit, sel makrofag, sel folikular dendritik, sel retina, sel leher rahim, dan sel langerhans. Infeksi limfosit CD4 oleh HIV dimediasi oleh perlekatan virus kepermukaan sel reseptor CD4, yang menyebabkan kematian sel dengan meningkatkan tingkat apoptosispada sel yang terinfeksi. Selain menyerang sistem kekebalan tubuh, infeksi HIV juga berdampak pada si stem saraf dan dapat mengakibatkan kelainan pada saraf. Infeksi oportunistik dapat terjadi akibat penurunan kekebalan tubuh pada penderita HIV/AIDS. Infeksi tersebut dapat menyerang sistem saraf yang membahayakan fungsi dan kesehatan sel saraf. Mekanisme bagaimana HIV menginduksi infeksi oportunistik seperti toxoplasmosis sangat kompleks. Ini meliputi deplesi
dari sel T CD4; kegagalan produksi IL-2, IL-12, dan IFN-gamma; kegagalan aktivitas Limfosit T sitokin. Sel-sel dari pasien yang terinfeksi HIV menunjukkan penurunan produksi IL-12 dan IFN-gamma secara in vitro dan penurunan ekspresi dari CD 154 sebagai respon terhadap T gondii. Hal ini memainkan peranan yang penting dari perkembangan toxoplasmosis dihubungkan dengan infeksi HIV. Ensefalitis toxolasma biasanya terjadi pada penderita yang terinfeksi virus HIV dengan CD4 T sel < 100/mL. Ensefalitis toxoplasma ditandai dengan onset yang subakut. Manifestasi klinis yang timbul dapat berupa defisit neurologis fokal (69%), nyeri kepala (55%), bingung / kacau (52%), dan kejang (29%) Pada suatu studi didapatkan adanya tanda cerebral global dengan perubahan status mental pada 75 % kasus, adanya defisit neurologis pada 70% kasus, Nyeri kepala pada 50 % kasus, demam pada 45 % kasus dan kejang pada 30 % kasus. Defisit neurologis yang biasanya terjadi adalah kelemahan motorik dan gangguan bicara. Bisa juga terdapat abnormalitas saraf otak, gangguan penglihatan, gangguan sensorik, disfungsi serebelum, meningismus, movement disorders dan menifestasi neuropsikiatri. Pada pasien yang terinfeksi HIV, jumlah CD4 limfosit T dapat menjadi prediktor untuk validasi kemungkinanan adanya infeksi oportunistik. Pada pasien dengan CD4 < 200 sel/mL kemungkinan untuk terjadi infeksi oportunistik sangat tinggi.
V. GEJALA KLINIS
Toksoplasmosis akuisita dan taksoplasmosis congenital dapat bersifat akut dan berubah menjadi akut dan laten. Gejalanya tidak bersifat spesifik dan agak sulit untuk dibedakan dengan penyakit lain seperti
lyhphoma, tuberculosis dan infeksi HIV akut.
Toksoplasmosis dapatan tidak diketahui karena jarang menimbulkan gejala. Gejala yang ditemui pada dewasa maupun anak-anak umumnya ringan. Toksoplasmosis ocular bisa menimbulkan korioretinitis. Lesinya merupakan bercak putih kekuningan yang tidak berbatas tegas. Gejala klinis yang bisa timbul ialah gangguan pengllihatan, scotoma, fotofobia, floater, dan metamorfosia. Ada bayi yang terjangkiti toksoplasmosis kongenital tampak normal pada waktu lahir dan gejala klinisnya baru timbul setelah beberapa minggu sampai beberapa tahun . Ada gambaran eritroblastosis, hidrops
fetalis dan triad klasik yang terdiri dari hidrosefalus,
korioretinitis dan perkapuran intrakranial atau tetrad sabin yang disertai kelainan psikomotorik . Toksoplasmosis kongenital dapat menunjukkan gejala yang sangat berat dan
menimbulkan kematian penderitanya karena parasit telah tersebar luas di berbagai organ penting dan juga pada sistem saraf penderita. Korioretinitis karena toksoplasmosis pada remaja dan dewasa biasanya akibat infeksi kongenital.
Gejala klinis yang sering ditemui pada toksoplasmosis akut adalah limfadenopati, rasa lelah (fatigue), febril dan sefalgia. Limfadenopati sering dijumpai pada kelenjar getah bening di daerah leher belakang. Febril sering menyertai mialgia dan malaise. Lesi kulit turut ditemui pada pasien dengan toksoplasmosis. Lesi tersebut berupa ruam makulopapular yang menyerupai lesi kulit pada demam titus. Pada jaringan paru juga bisa ditemui pneumonia interstitial. Kelainan pada bayi dan anak-anak akibat infeksi pada ibu selama kehamilan trimester pertama, dapat berupa kerusakan yang sangat berat sehingga terjadi abortus atau lahir mati, atau bayi dilahirkan dengan kelainan seperti ensefalomielitis, hidrosefalus, kalsifikasi serebral dan korioretinitis. Pada bayi prematur, gejala klinis lebih berat dari anak yang lahir cukup bulan, dapat disertai hepatosplenomegali, ikterus, limfadenopati, kelainan susunan saraf pusat dan lesi mata. Toksoplasmosis serebral sering muncul dengan onset subakut dengan gejala fokal nerologik. Walaubagaimanapun, terdapat juga onset yang tiba-tiba disertai kejang atau pendarahan serebral. Hemiparesis dan gangguan percakapan sering ditemui sebagai gejala klinis awal. Keterlibatan batang otak bisa menghasilkan lesi saraf cranial dan pasien akan mempamerkan disfungsi serebral seperti disorientasi, kesadaran menurun, lelah atau koma. Pengibatan medulla spinalis akan menghasilkan gangguan motorik dan sensorik bagi beberapa anggota badan serta kantung kemih atau kesakitan fokal.
VI. DIAGNOSIS DAN PEMERIKSAAN PENUNJANG
VII. PENATALAKSANAAN
Terapi pilihan pertama untuk toxoplasmosis serebral akut ialah pirimetamin(obat anti malaria) dan sulfadiazine. Kombinasi antara pirimetamin dengan sulfadiazine (antibiotik) ini menunjukkan aktivitas sinergis dalam mengeradikasi toxoplasma gondii kerna mereka menyebabkan inhibisi berterusan terhadap jalur sintesis asam folat. Leucovorin haruslah ditambah untuk mengelakkan efek pendarahan kerna efek samping untuk regimen kombinasi ini adalah penurunan jumlah trombosit atau trombositopenia. Pengobatan untuk ibu hamil yang terinfeksi dengan toksoplasma gondii adalah sama dengan individu-individu lain, tetapi para ibu haruslah diberi informasi bahwa sulfadiazine bisa menyebabkan bayinya hiperbilirubinemia dan kernikterus. Terdapat regimen alternatif untuk pada pasien yang intoleransi terhadap sulfadiazin atau pirimetamin. Kombinasi yang sering dipakai dalam menangani kasus toksoplasma serebral selain pirimetamin dan sulfadiazin ialah trimetoprim dengan sulfamethoxazole, klindamisin dengan pirimetamin, dan claritromisin dengan pirimetamin. Klindamisin dengan pirimetamin diberikan pada pasien yang tidak bisa toleransi terhadap sulfonamid. Atovaquone adalah bagian dari naftoquinon yang unik dengan aktivitas antiprotozoa yang spektrumnya luas . Atovaquone telah dibuktikan efektif terhadap takizoit toksoplasma in vitro dan akan membunuh bradizoit dalam kista jika dalam konsentrasi yang tinggi. Atovaqoune sering digunakan dalam kombinasi obat-obat lain. Menurut penelitian atovaqoune menjadi lebih efektif apabila dikombinasi dengan obat lain seperti pirimetamin, sulfodiazin, klindamisisn atau claritromisin. Efek samping pirimetamin ialah timbulnya bercak-bercak merah yang mana dengan efek samping ini menyebabkan pasien tidak mahu meneruskan pengobatannya. Keadaan ini bisa ditangani dengan pemberian antihistamin secara bersamaan. Sulfadiazin juga bisa menyebabkan nefropati karena Kristal. Pada pasien yang kritikal, yang tidak bisa mengambil obat
secara
oral,
trimethoprim(TPM)
intravena
10mg/kg
setiap
hari
bersama
sulfamethoxazole (SMX) 50mg/kg setiap hari dapat diberikan. Terapi akut harus lebih dari tiga minggu dan bisa 6 minggu jika bisa ditoleransi. Lebih panjang terapi akut diperlukan pada pasien dengan gejala klinis yang berat dan ada bukti terinfeksi pada foto radiologi. Hampir 65% hingga 90% pasien memberi respon terhadap terapi dengan pirimetamin, leucovorin dan sulfadiazine. Perbaikan klinis secara mendadak dapat dilihat setelah memulai terapi yang benar pada toksoplasmosis serebral akut.
Selepas beberapa hari, 3.5%
pasien menunjukkan perbaikan neurologis
dan 9.1%
menunjukkan perbaikan neurologis setelah hari ke empat belas. Perbaikan pada foto radiologi bisa dilihat pada minggu ketiga terapi. Pada pasien yang tidak respon terhadap terapi dalam jangka waktu 10 hingga 14 hari, biopsi haruslah dilakukan untuk menyingkirkan penyakit limfoma.
Terapi kortikosteroid bisa diberikan pada pasien dengan kondisi klinis
yang
memburuk dalam waktu 48jam atau pasien yang pada foto radiologinya terdapat perubahan garis tengah (midline shift ) tanda-tanda peningkatan tekanan intrakranial.
Dexametasone
(4mg setiap 6jam) paling sering diberikan dan diturunkan dosisnya setelah beberapa hari. Penggunaan steroid pada pasien HIV-AIDS haruslah hati-hati karena obat ini bisa melindungi infeksi-infeksi oportunistik yang lain. Antikonvulsan dapat diberikan pada pasien yang kejang tapi tidak direkomendasi untuk penggunaan rutin. Terapi pemeliharaan dilanjutkan untuk menghindari kekambuhan. Pasien-pasien yang tidak mendapat terapi pemeliharaan selepas mendapat terapi akut sering terjadi kekambuhan. Pasien harus mendapat terapi profilaksis sekunder yaitu dengan terapi pemeliharaan selama 6 minggu setelah terapi fase akut. Regimen terapi pemeliharaan sama dengan terapi akut, cuma dosisnya lebih rendah dan paling minimal tapi memberikan hasil yang efektif.
VIII. DIAGNOSA BANDING
Diagnosa banding utama lesi otak fokal pada pasien dengan HIV adalah limfoma CNS primer dan serebral toxoplasmik. Pada toxoplasma gondii seropositif, pasien HIV dengan jumlah CD4 T-sel <100µl, yang tidak menerima anti toxoplasma gondii profilaksis, adanya lesi multipel dan berat memberatkan kasus ke diagnose toxoplasmosis serebral. Pada pasien dengan terapi profilaksis, atau mereka dengan lesi satu, diagnose banding bisa dengan limfoma CNS, abses jamur, mikobakteri atau penyakit sitomegalovirus atau sarcoma Kaposi selain dari toxoplasmosis serebral. Ketiadaan anti toxoplasmosis gondii IgG dalam serum menghalangi diagnose dari toxoplasmosis serebral. Selain itu, toxoplasmosis serebral bisa juga
didiagnosa
banding
dengan
metastasis
serebral
dan
penyakit
infeksi
sepertituberculosis CNS, cryptococcosis CNS, abscesses bacterial dan neurocysticercosis.
lain
IX. PROGNOSIS
Jika tidak didiagnosa dan diterapi secara benar, toksoplasmosis serebral bisa menyebabkan kecacatan bahkan kematian. Terapi profilaksis adalah kunci kepada terhindarnya hasilnya yang negatif. Semua pasien yang terinfeksi dengan HIV haruslah diedukasi tentang non farmakologi dan farmakologi profilaksis tentang infeksi T. Gondii. Pasien yang seropositif bisa diberikan sama ada profilaksis primer atau sekunder untuk mencegah toksoplasmosis serebral.
X. PENCEGAHAN
Non farmakologi Pemeriksaan antitoksoplasma IgG antibodi haruslah dilakukan sebaik saja pasien didiagnosa dengan HIV-AIDS untuk melihat faktor-faktor resiko terjadinya toksoplasmosis akut. Pasien dengan hasil laboratorium seronegatif haruslah diperiksa ulang apabila jumlah CD4 T sel menurun di bawah 100 sel/µL untuk melihat apakah telah terjadi serokonversi. Semua pasien dengan infeksi HIV haruslah diajari cara mengendalikan dan menyediakan makanan karena penularan toxoplasma gondii bisa lewat makanan, jadi makanan yang dimakan terutamanya dalam bentuk daging haruslah benar-benar masak (pada suhu 116 derajat celcius). Tangan h,aruslah dicuci sebelum dan selepas menyentuh makanan dan daging yang mahu diamakan. Buah-buahan dan sayur-sayuran haruslah dicuci bersih sebelum dimakan. Hindarilah dari menyentuh barang-barang yang berkemungkinan terkontaminasi dengan najis kucing dan najis kucing haruslah dicuci setiap hari untuk menghindari maturasi sel-sel telur to xoplasma gondii. Semasa bertani, haruslah memakai sarung tangan untuk menghindari transmisi toxoplasma gondii yang ada di tanah ke tangan manusia. Farmakologi Pada pasien dengan seropositif, profilaksis primer direkomendasikan pada pasien dengan T gondii seropositif yang memiliki jumlah CD4 T-sel <100/µL tidak kira bagaimana status klinisnya , dan pada pasien dengan CD4 T-sel <200/µL jika infeksi oportunistik atau malignansi terjadi. Trimetoprim-sulfamethoxazole, pirimetamin-dapsone dan pirimetaminsulfadoxine adalah efektif untuk mencegah toxoplasmosis serebral pada pasien dengan HIV.
