UNIVERSIDAD AUTONOMA DE YUCATAN
FACULTAD DE QUÍMICA
FARMACOLOGÍA I
“REACCIONES DE METABOLISMO FASE I Y FASE II” I I”
Dr. ROLFFY RUBÉN ORTIZ ANDRADE
EQUIPO 4. ALVARADO FARJAT GILBERTO CHAN COUOH FÁTIMA EUGENIA CAUICH MIS JORGE EDUARDO GERONIMO FLORES ORLANDO ANTONIO HERNÁNDEZ CERVANTES LUIS M. MAY SANTOS PAMELA ISABEL
REACCIONES DE METABOLISMO DE FÁRMACOS
El metabolismo de los fármacos tiene dos efectos importantes, primero el fármaco se vuelve más hidrofílico; esto agiliza su excreción por el riñón porque el metabolismo menos liposoluble no se reabsorbe con facilidad en los túbulos renales. En segundo término, los metabolitos por lo general son menos activos que el fármaco de donde proceden. Sin embargo, no siempre es así pues a veces los metabolitos son tan activos como el fármaco original. El hígado es el principal órgano donde se lleva a cabo los procesos de metabolismo. Las reacciones se dividen en dos fases: Fase I.- comprenden la biotransformación de un fármaco en un metabolito mas polar y más fácil de eliminar al introducirle o desenmascarar grupos funcionales polares como los grupo OH, NH 2, SH, entre otros. La principal forma de acción de esta fase es por medio de un complejo enzimático denominado citocromo P-450 el cual se encarga de oxidar los fármacos. Fase II.- si los fármacos o los metabolitos procesados en la fase I no son suficientemente polares para ser excretados rápidamente por los riñones se vuelven más hidrofílicos al conjugarse con compuestos endógenos en el hígado. Las reacciones de la fase II alteran la estructura de las moléculas resultantes de la fase I, por medio de conjugación con moléculas endógenas, lo que modifica considerablemente las propiedades físico-químicas del fármaco, produciendo compuestos mas polares, menos lipofílicos y, en consecuencia, más fácilmente excretables.
Tipo de
Metabolismo de Fase I
Metabolismo de Fase II
metabolismo Reacciones
Oxidación
principales
Hidroxilación alifática y
o
aromática. Desalquilación
o
o
Desaminación oxidativa
o
N-oxidación
y
Desulfuración Epoxidación
o
Deshalogenación
o
Oxidación no microsomal de alcoholes y aldehídos oxidativa
extramicrosomal Oxidación no microsomal de purinas Reducción
o
Nitrorreducción azorreducción
Hidrólisis
o
Metilación
Acetilación Conjugación
De ésteres y aminas
y
con
aminoácidos Conjugación glutatión.
o
o
Sulfoconjugación
Sulfoxidación
Desaminación
N-
o
o
Glucoronoconjugación
hidroxilación
o
con
Tipo de reacción Fase I
Características
Hidroxilación alifática y aromática.
El producto que se forma es un alcohol, que se puede convertir en aldehído.
Desalquilación
Se suprimen radicales asociados a grupos N, O y S, y se forman respectivos aldehídos. La N-desalquilación se produce sobre grupos nitrógeno que forman aminas, amidas, o sulfonamidas. En la O-desalquilación se escinden los radicales alquílicos. En la S-desalquilación tiene como sustrato tioésteres. Se produce en el sistema microsomal hepático, igual en riñón y bazo.
Oxidación
Desaminación oxidativa
N-oxidación y Nhidroxilación
Reacción general
generales
El O sustituye a un grupo NH2, lo cual da la formación de NH3. Se puede producir en los microsomas, al igual que en otros tejidos. N-oxidación y Nhidroxilación: la Noxidación es la oxigenación del N en aminas terciarias. La Nhidroxilación se produce sobre aminas primarias o secundarias de anillos aromáticos que se transforman en hidroxilaminas.
R1-CH2-R2
R1-CHOH-R2
R-NH-CH3
R-NH2 + HCHO N-desalquilación.
R-O-CH3
R-OH + HCHO O-desalquilación.
R-S-CH3
R-SH + HCHO S-desalquilación.
R1-CH-NH2
R1-CO + NH3
R2
R-NH2
R2
R-NOH
Sulfoxidación
Se introduce un O en un radical tioéter, formándose el correspondiente sulfóxido. Así se transforma también la clorpromazina.
Desulfuración
Se sustituye un S por un O.
Epoxidación
Deshalogenación
No microsomal de alcoholes y aldehídos
Desaminacion oxidativa exomicrosomal
Supone la adición enzimática de O mediante la escisión de un doble enlace. El proceso oxidativo de un sistema aromático probablemente comienza así. Por lo general, el epóxido se convierte rápidamente en fenol o dihidrodiol o se conjuga con glutatión, pero la acumulación de epóxidos puede causar a veces toxicidad. Se produce el desplazamiento del halógeno por un grupo hidroxilo. Son sustratos de esta reacción los anestésicos generales volátiles halogenados, la tiroxina y la triyodoxina. Oxidación de alcoholes y de aldehídos: Se trata de procesos catalizados por oxidasas de la fracción soluble del homogenizado hepático. También se denominan deshidrogenasas y son relativamente inespecíficas. Desaminación oxidante (MAO): La enzima MAO (monoamino oxidasa) es un enzima de localización mitocondrial especializado en la degradación de ciertas aminas biógenas, especialmente neurotransmisores. si bien algunos xenobióticos también pueden comportarse como sustratos.
R1
CHX
R2
R1
CHOH
R2
REDUCCI N. Nitroreducción y Azoreducción
Deshalogenación reductora
Estas reacciones están mediadas por enzimas nitrorreductasas y azorreductasas, que son flavoproteínas que reducen el flavina-adenindinucleótido (FAD): FADH2 es el que finalmente transforma el fármaco por vía no enzimática En este tipo de reacciones los grupos halógenos son desplazados por grupos H. Esta reacción se produce por ejemplo con los analgésicos volátiles y con insecticida DDT, que se transforma así en DDD, compuesto menos tóxico que se conjuga posteriormente con acetilcisteína para ser eliminado. Estas reacciones son dependientes de NADPHcitocromo C-reductasa y muchos están mediados por flavoproteinas, como FADH.
Fase II
Conjugación con acido glucorónico
Conjugación con sulfato
La reacción tiene lugar sobre el carbono anomérico del acido glucorónico, de tal manera que los alcoholes, aminas y tioles dan lugar a acetales, aminales y tioacetales, respectivamente. Debido a la naturaleza del grupo funcional resultante, estas especies son sensibles al medio acido y estables en medio alcalino. El grupo sulfato se transfiere desde el 5’-fosfoadenosilfosfosulfato (PAPS). Es una ruta importante en el metabolismo de fenoles y alcoholes, aunque las reservas de sulfato en el organismo son escasas. Un ejemplo de este mecanismo es el metabolismo del salbutamol.
R cíclico NO2 Nitroreducción R 1cíclico N=N H2N R 2cíclico Azoreducción.
R cíclico
R 2cíclico
NH2
R 1cíclico
NH2 +
Conjugación con aminoácidos
Conjugación con glutatión
Acetilación
Metilación
En la conjugación con aminoácidos el grupo carboxilo de un xenobiótico reacciona con el grupo amino de un aminoácido. Solo un grupo de ácidos aromáticos, heteroaromáticos y cinámicos son susceptibles a sufrir este tipo de conjugación. En el mecanismo de formación de estos conjugados, el acido es activado inicialmente por la formación de un aciladenilato, y este es convertido en un tioéster de la HS-CoA de alta energía que, a continuación, reacciona con el aminoácido liberando HS-CoA. La conjugación con glutatión constituye el proceso metabolico de gran importancia, dada la elevada concentración intracelular de aglutatión y su papel como protector frente a la toxicidad de diversos metabolitos. El glutatión es el tripéptido Glu-Cys-Gly y se conjuga con xenobióticos o a sus metabolitos por reacción sobre el grupo tiol, actuando este como nucleófilo frente a haluros, epóxidos o dobles enlaces activados. La acetilación de grupos amino primarios tiene lugar muy frecuentemente en los procesos metabólicos de xenobióticos. El grupo acetilo se transfiere desde la Acetil CoA que se encuentra presente en todas las células vivientes y la reacción esta catalizada por Nacetiltransferasas. La transferencia del metilo la realiza el nucleósido S-adenosil-L-metionina (a) que se transforma en la Sadenosil-L-homocisteina y la reacción se cataliza por una enzima del grupo de las metiltransferasas. La catecolaminas son metiladas en el hidroxilo en posición meta a la cadena lateral con por la acción de la Catecolamina-O-metiltransferasa (COMT).
REACCIONES DE METABOLISMO DE FASE 1. OXIDACIÓN. Las reacciones de oxidación constituyen la vía de transformación metabólica mas frecuente en la especie humana. Estas reacciones se desarrollan por lo regular en el sistema microsomal hepático. Hidroxilación Alifática y Aromática: el producto que se forma es un alcohol, que se puede convertir en aldehído. R1-CH2-R2
R1-CHOH-R2
Desalquilación: se suprimen radicales asociados a grupos N, O y S, y se forman respectivos aldehídos.
La N-desalquilación se produce sobre grupos nitrógeno que forman aminas, amidas, o sulfonamidas. R-NH-CH3
R-NH2 + HCHO
En la O-desalquilación se escinden los radicales alquílicos. R-O-CH3
R-OH + HCHO
En la S-desalquilación tiene como sustrato tioésteres. Se produce en el sistema microsomal hepático, igual en riñón y bazo. R-S-CH3
R-SH + HCHO
Desaminación Oxidativa: el O sustituye a un grupo NH 2, lo cual da la formación de NH3. Se puede producir en los microsomas, al igual que en otros tejidos. R1-CH-NH2 R2
R1-CO + NH3 R2
N-oxidación y N-hidroxilación: la N-oxidación es la oxigenación del N en aminas terciarias. La N-hidroxilación se produce sobre aminas primarias o secundarias de anillos aromáticos que se transforman en hidroxilaminas. R-NH2
R-NOH
S ulfox idación.
Se introduce un O en un radical tioéter, formándose el correspondiente sulfóxido. Así se transforma también la clorpromazina.
Reacción general de la sulfoxidación
Fármaco: Clorpromazina Nombre químico: 10 H-Fenotiazina-10-propamina, 2-cloro-N,N-dimetil-, monoclorhidrato Fórmula molecular: C17H19ClN2S Transformación a
Sulfoxidación
Clorpromazina
Antipsicótico convencional para suprimir la sintomatología psicótica (ideas delirantes, alucinaciones y comportamiento extraño). Fármaco: Promazina Fórmula molecular: C17H20N2S Transformación a Promazina sulfóxido
Sulfoxidación
Promazina
Promazina sulfóxido
La promazina ejerce una acción narcótica sobre las áreas subcorticales del cerebro y controla la actividad motora y verbal. Poseen una acción sedativa evidente Principalmente antihistamínicos H1. Sus efectos tranquilizantes son intensos por lo que son utilizados comúnmente en episodios esquizofrénicos agudos, excitación maníaca, delirios, agitación ansiosa, etc.
Desulfuración
Se sustituye un S por un O. 1
Reacción general de la desulfuración
Fármaco: Tiopental Nombre químico: tiopental sódico Fórmula molecular: C11H17N2NaO2S Transformación a pentobarbital sódico
Desulfuración
El tiopental es un anestésico intravenoso de efecto rápido. Se lleva a cabo el 99% de su metabolismo en el hígado, siendo desulfurado a metabolitos activos como la pentobarbitona, y a otros inactivos como los ácidos carboxílicos o alcoholes del tiopental y del pentobarbital. Fármaco: Malatión Formula molecular: Transformación a Malaoxón
Malaoxón Malatión El malatión se aplica al pelo y cuero cabelludo para tratar las infecciones en la cabeza por piojos. Actúa destruyendo tanto los piojos como sus huevos.
Epoxidación
Supone la adición enzimática de O mediante la escisión de un doble enlace. El proceso oxidativo de un sistema aromático probablemente comienza así. Por lo general, el epóxido se convierte rápidamente en fenol o dihidrodiol o se conjuga con glutatión, pero la acumulación de epóxidos puede causar a veces toxicidad.
Reacción general de la epoxidación
Fármaco: Carbamazepina Nombre químico: 5H-dibenzo-[b,f]-azepina-5-carboxamida Fórmula molecular: C15H12N2O Transformación a Carbamazepina - 10,11 – epóxido Inductores Carbamazepina - 10,11 - epóxido
Anticonvulsivo preclínico en forma de suspensión, comprimidos masticables y comprimidos de liberación sostenida. Son eficaces en las convulsiones parciales asociadas o no a generalización secundaria.
Fármaco: Aldrin Formula molecular: C12H8Cl6 Transformación a Dieldrin
Aldrin
Dieldrin
Su uso exclusivamente en campañas de salud pública para combatir insectos vectores de enfermedades de importancia epidemiológica, como por ejemplo, la malaria y el dengue. Otros países han prohibido o restringido su uso. En los países en donde se han utilizado estos compuestos, todavía es frecuente encontrar residuos de ellos en los alimentos (sobre todo en los de origen animal), precisamente por ser muy estables en el ambiente.
Deshalogenación
Se produce el desplazamiento del halógeno por un grupo hidroxilo. Son sustratos de esta reacción los anestésicos generales volátiles halogenados, la tiroxina y la triyodoxina. R1
CHX
R2
R1
CHOH
Reacción general de la deshalogenación
Fármaco: Tiroxina Transformación a Triyodotironina Deshalogenación
R2
Se utiliza para tratar pacientes con síntomas de hipotiroidismo y pruebas de función tiroidea normales.
Fármaco: Desflurano Formula molecular: C3H2F6O Transformación a Acido trifluoroacético
Deshalogenación
Desflurano
Acido trifluoroacético
El desflurano se puede considerar un anestésico para el transplante hepático por su bajo metabolismo, escasa acumulación, ausencia de toxicidad hepática y eliminación fundamentalmente respiratoria.
Oxidaciones no microsómicas.
Oxidación de alcoholes y de aldehídos: Se trata de procesos catalizados por oxidasas de la fracción soluble del homogenizado hepático. También se denominan deshidrogenasas y son relativamente inespecíficas. La alcohol-deshidrogenasa, dependiente de NAD+, oxida la mayor parte de los alcoholes primarios a aldehídos y los secundarios a cetonas. De forma análoga, la aldehído-deshidrogenasa cataliza la oxidación de aldehídos a ácidos carboxílicos. La acción consecutiva de ambas enzimas convierte los alcoholes primarios en ácidos carboxílicos. Desaminación oxidante (MAO): La enzima MAO (monoamino oxidasa) es un enzima de localización mitocondrial especializado en la degradación de ciertas aminas biógenas, especialmente neurotransmisores, si bien algunos xenobióticos también pueden comportarse como sustratos. La MAO es, en realidad, un grupo de isoenzimas dependientes de flavina que oxidan una amplia variedad de aminas
biógenas mediante un proceso de desaminación oxidante formalmente análogo al descrito anteriormente, aunque con ciertas limitaciones respecto a la especificidad de sustrato. Así, las aminas primarias no ramificadas en posición α son los mejores sustratos, si bien algunas aminas secundarias, fundamentalmente metilaminas, también pueden serlo.
Ejemplos de reacciones oxidaciones no microsomales.
REDUCCIÓN. Nitroreducción y Azoreducción. Estas reacciones están mediadas por enzimas nitrorreductasas y azorreductasas, que son flavoproteínas que reducen el flavina-adenindinucleótido (FAD): FADH2 es el que finalmente transforma el fármaco por vía no enzimática. Ejemplos de nitroreducción: Nitrobenceno.
Ejemplos de Azoreducción. 1) Azoreducción del prontosil:
2) Azoreducción
de Sulfanilamina.
Deshalogenación reductiva
En este tipo de reacciones los grupos halógenos son desplazados por grupos H. Esta reacción se produce por ejemplo con los analgésicos volátiles y con insecticida DDT, que se transforma así en DDD, compuesto menos tóxico que se conjuga posteriormente con acetilcisteína para ser eliminado. Estas reacciones son dependientes de NADPH-citocromo C-reductasa y muchos están mediados por flavoproteinas, como FADH.
Reacciones de hidrólisis
Las reacciones de hidrólisis son producidas por hidrolasas que se encuentran en los microsomas hepáticos, hematíes, plasma sanguíneo y diversos tejidos. Según el carácter del enlace hidrolizado, pueden ser esterasas (enlace éster), amidasas (enlace amido), glucosidasas (enlace glucosídico) y peptidasas (enlace peptídico). Estas últimas a su vez, pueden ser aminopeptidasas y carboxipeptidasas. La extensa distribución de estas enzimas condiciona
muchas veces la rápida
inactivación de los compuestos que poseen los enlaces mencionados. R1-CO-O-R2
R1-COOH + OH-R2
R1-CO-NH-R2
R1-COOH + H2N-R2
Hidrólis is de ésteres
Se llevan a cabo por enzimas llamadas esterasas las cuales tienen poca especificidad por el sustrato estas reacciones ocurren a menudo en el plasma sanguíneo. Los efectos electrónicos y estéricos de los sustituyentes sobre un sustrato afectan el grado de hidrólisis catalizadas por esterasas de manera análoga a como lo harían en su hidrólisis básica.
Hidrólis is de amidas
Las amidas suelen ser menos susceptibles a la hidrólisis que los ésteres, esta hidrólisis es una vía de ruptura de compuestos heterocíclicos nitrogenados como las hidantoínas y las benzodiazepinas. La reacción es catalizada por las
amidasas. En la siguiente reacción se observa la hidrólisis de las amidas:
REACCIONES DE METABOLISMO DE FASE II.
Conjugación con acido glucorónico
La forma reactiva del acido glucorónico en el organismo es el UDP-glucoronato, en el que el acido glucorónico se encuentra ligado al difosfato de uridina. El UDP desempeña el papel de grupo saliente, ya que la reacción de conjugación se produce por ataque nucleofílico sobre el glucoronato La reacción tiene lugar sobre el carbono anomérico del acido glucorónico, de tla manera que los alcoholes, aminas y tioles dan lugar a acetales, aminales y tioacetales, respectivamente. Debido a la naturaleza del grupo funcional resultante, estas especies son sensibles al medio acido y estables en medio alcalino. Un ejemplo de conjugación con el acido glucorónico es el del paracetamol.
Conjugación con sulfato
En la conjugación con sulfato, el grupo sulfato se transfiere desde el 5’ -
fosfoadenosilfosfosulfato (PAPS). Es una ruta importante en el metabolismo de fenoles y alcoholes, aunque las reservas de sulfato en el organismo son escasas. Un ejemplo de este mecanismo el metabolismo del salbutamol.
Reacciones de metilación.
La metilación de los hidroxilos de los catecoles y otros fenoles, así como la de grupos tioles y de varias funciones nitrogenadas de xenobióticos es una reacción metabólica que tiene lugar con alguna extensión. La transferencia del metilo la realiza el nucleósido S-adenosil-L-metionina (a) que se transforma en la S-adenosil-L-homocisteina y la reacción se cataliza por una enzima del grupo de las metiltransferasas. La catecolaminas son metiladas en el hidroxilo en posición meta a la cadena lateral con por la acción de la Catecolamina-O-metiltransferasa (COMT), en uno de los procesos implicados en la desactivación fisiológica de neurotransmisores adrenérgicos.
Reacciones de acetilación
La acetilación de grupos amino primarios tiene lugar muy frecuentemente en los procesos metabólicos de xenobióticos. El grupo acetilo se transfiere desde la Acetil CoA que se encuentra presente en todas las células vivientes y la reacción esta catalizada por N-acetiltransferasas. La acetilación de xenobióticos reduce su polaridad y, consecuentemente su solubilidad en agua, proceso que conlleva a una difícil eliminación. Algunos fármacos acetilados conservan su actividad biológica y, solamente algunos casos aislados los conjugados son metabolizados posteriormente. Un ejemplo es la acetilación de la isoniacida (a).
(a)
Conjugación con aminoácidos.
En la conjugación con aminoácidos el grupo carboxilo de un xenobiótico reacciona con el grupo amino de un aminoácido. Solo un grupo de ácidos aromáticos, heteroaromáticos y cinámicos son susceptibles a sufrir este tipo de conjugación. La conjugación se da principalmente con glicina, glutamina, taurina y ornitina. La conjugación con aminoácidos favorece la eliminación y disminuye la toxicidad del acido que se conjuga. En el mecanismo de formación de estos conjugados, el acido es activado inicialmente por la formación de un aciladenilato, y este es convertido en un tioéster de la HS-CoA de alta energía que, a continuación, reacciona con el aminoácido liberando HS-CoA.
Conjugación con glutatión
La conjugación con glutatión constituye el proceso metabolico de gran importancia, dada la elevada concentración intracelular de aglutatión y su papel como protector frente a la toxicidad de diversos metabolitos. El glutatión es el tripéptido Glu-Cys-Gly y se conjuga con xenobióticos o a sus metabolitos por reacción sobre el grupo tiol, actuando este como nucleófilo frente a haluros, epóxidos o dobles enlaces activados. Los conjugados de glutatión suelen eliminarse en forma de acidos mercaptúricos, proceso por el que los conjugados inicialmente formados experimentan una hidrólisis seguida de una N-acetilación.
Referencias bibliográficas: 1. Bello Andrés. Vademecum: farmacológico – terapéutico. Editorial Andrés Bello: Chile, 1991. Pp. 63
2. Torres Morera Luis M. Tratado de anestesia y reanimación. Volumen 1. Arán Ediciones, 2001. Pp. 871
3.
Alan F. Schatzberg, Charles B. Nemeroff. Tratado de psicofarmacología. Elsevier: España, 2006. Pp. 635 – 636.
4. Shirley Moore. Investigación científica para la juventud. Volumen 4. Centro Nacional de Documentación e Información Pedagógica: Estados Unidos, 1974. Pp. 103.
5. Vicente Rosario, Rafael Montero. Tratado de trasplantes de órganos, Volumen 2. Arán Ediciones, 2006. Pp. 1180.
6. http://www.intermedicina.com/Avances/Clinica/ACL47.htm
7. http://www.cepis.ops-oms.org/tutorial2/e/unidad8/
8. http://www.salud.com/medicamentos/malation_topico.asp
