Prolaktinoma Prolaktinoma adalah adenoma hipofisis fungsional yang paling sering. Adenoma yang kecil dan tidak mencurigakan dapat dijumpai pada sekitar 6-24 persen pada autopsi yang dilakukan secara acak, 40 persen tumor tersebut mengandung prolaktin yang dapat diketahui dengan metode pengecatan imunologik. Sekitar 70 persen makroadenoma yang sebelumnya dikira nonfungsi ternyata adalah prolaktinoma. Insiden prolaktinoma bervariasi antara usia dan jenis kelamin. tumor ini terjadi dengan frekuensi tertinggi pada wanita usia 20-50 tahun, di mana titik rasio antara jenis kelamin diperkirakan 10:1. Pada orang dewasa yang berusia> 60 tahun, Prolaktinoma terjadi dengan frekuensi yang sama pada kedua jenis kelamin.
1
Prolaktinoma berasal dari mutasi sel-sel laktotrof dalam kelenjar pituitary dan ditandai dengan hipersekresi hormone prolaktin atau yang sering disebut hiperprolaktinemia. Prolaktin tidak diproduksi secara ekslusif di hipofisis, produksi prolaktin terbesar terjadi diluar hipofisis (prolaktin ekstrapituitari) termasuk folikel rambut, jaringan adipose dan sel-sel imun. Prolaktin dapat bertindak sebagai hormone melalui jalur endokrin klasik maupun bertindak sebagai factor pertumbuhan, neurotransmitter ataupun imunoregulator oleh autokrin atau mekanisme parakrin. Fungsi utamanya adalah stimulasi laktasi setelah proses melahirkan.
2
Hiperprolaktinemia dapat disebabkan oleh proses fisiologis, efek farmakologis maupun efek patologis. Penyebab hiperprolaktinemia fisiologis termasuk kehamilan, stress fisik atau psikologis dan stimulasi payudara. Obat yang merangsang reseptor dopamine pada sel laktotrof (mislanya metoklopramide, phenotiazid) atau obat-obat yang menghambat pelepasan dopamine
dari hipotalamus (misalnya penyekat monoamine oksidase, antidepresan trisiklik, serotonin reuptake inhibitor) menginduksi
hiperprolaktinemia yang relative ringan dengan konsentrasi
prolaktin plasma hingga 100µg/l. hiperprolaktinemia patologis dapat disebabkan antara lain oleh prolaktinoma, kompresi tangkai hipofisis karena kraniofaringoma yang memanjang sampai ke suprasellar,
meningioma,
makroadenoma
nonfungsional,
dan
trauma
kepala
berat.
Hipotiroidisme primer juga dapat menyebabkan hiperpolaktinoma karena peningkatan sintesis thyrotropin-releasing hormone yang merangsang sekresi prolaktin. Sirosis hati dan gagal ginjal juga dapat menyebabkan hiperprolaktinemia.
3,4
Patogenesis terjadinya prolaktinoma sampai saat ini masih belum jelas dan banyak dipertentangkan. Hipotesis mengenai patogenesis prolaktinoma termasuk penurunan stimulasi oleh dopamin (dopaminergik reseptor atau postreseptor disregulasi) dan mutasi klonal somatik. Ada beberapa argumen terhadap hipotesis penurunan stimulasi dopamin, pertama, penurunan pengiriman dopamine dengan penggunaan karena jangka panjang obat neuroleptik atau kompresi tangkai hipofisis tidak menyebabkan prolaktinoma. Kedua, kebanyakan adenoma hanya terbatas ke suatu bagian tertentu dari kelenjar pituitari daripada hiperplasia luas. Ketiga, setelah penyembuhkan awal adenoma, misalnya dengan operasi, ada risiko terjadinya kekambuhan meskipun rendah. Hipotesis mutasi lokal didasarkan pada analisis inaktivasi kromososm X, menunjukkan bahwa hampir semua adenoma hipofisis manusia monoclonal, namun, mutasi spesifik yang mendasari Prolaktinoma tetap dibentuk, dengan pengecualian sindrom genetic 6
seperti MEN 1 syndrome, yang juga terkait dengan peningkatan prevalensi Prolaktinoma.
Prolaktinoma menyebabkan disfungsi gonad dan seksual yang berkaitan dengan hiperprolaktinemia, dan gejala yang berhubungan ekspansi tumor. Hiperprolaktinemia menyebabkan hipogonadotropik hipogonadisme pada pria dan wanita karena efek penghambatan
peningkatan konsentrasi prolaktin pada pelepasan gonadotropin-releasing hormone (GnRH) . Akibatnya, gejala hiperprolaktinemia yang paling umum di wanita amenorea dan galaktorea. Amenorea kontrasepsi oral
premenopause adalah
sering terdeteksi setelah penghentian penggunaan
(ameneore pasca-pil) atau setelah kehamilan. Pada pria, muncul gejala
impotensi, penurunan libido dan penurunan pertumbuhan jenggot. Tidak seperti pada wanita, ginekomastia dan galaktorea jarang terjadi pada pria. Dalam beberapa kasus, Prolaktinoma ditemukan secara tidak sengaja. Prolaktinoma diklasifikasikan menurut diameternya yaitu Mikroprolaktinoma (<10 mm), Makroprolaktinoma (≥ 10 mm), dan Giant Prolactinomas (> 40 mm). Makroprolaktinoma biasanya muncul dengan konsentrasi prolaktin yang melebihi 200 µg / l dan gejala yang terkait dengan ekspansi tumor, seperti sakit kepala, gangguan penglihatan, dan / atau disfungsi saraf kranial. Ketidaksesuaian antara adenoma hipofisis besar dan hanya sedikit peningkatan konsentrasi prolaktin mungkin disebabkan karena kompresi tangkai hipofisis oleh perpanjangan suprasellar maroadenoma nonfungsional atau sebuah 'efek kail dosis tinggi' dari assay untuk prolaktin.
2,4,6
Menafsirkan kadar prolaktin serum dalam hubungannya dengan neuroimaging penting dalam membuat diagnosis yang benar dari prolaktinoma untuk memastikan perawatan yang tepat. Dalam kebanyakan kasus, kadar prolaktin serum berkorelasi dengan ukuran Prolaktinoma. Pasien dengan mikroprolaktinoma (ukuran <10 mm) umumnya ditemukan memiliki kadar prolaktin serum yang berkisar antara 100 dan 250 ng / ml, meskipun levelnya mungkin lebih tinggi. Pada pasien yang makroprolaktinoma (ukuran> 10 mm), tingkat prolaktin serum biasanya lebih tinggi dari 250 ng / ml. Ketika tumor telah menginvasi sinus kavernosa, tingkat prolaktin serum mungkin beberapa ribu nanogram per milliliter. Namun demikian, kita harus menyadari kadar palsu prolaktin serum yang rendah (25-150 ng / ml) dalam menghadapi prolaktinoma
raksasa dan invasif (> 3 cm), ini dikenal sebagai "efek kail." efek kait terjadi ketika radioimmunoassays dilakukan dengan menggunakan teknik dua situs (monoklonal "sandwich") . Pada tingkat prolaktin serum yang sangat tinggi, seperti pada Giant Prolaktinoma dan invasif, situs pengikatan primer (capture) antibodi dan sekunder (sinyal) antibodi menjadi jenuh dan tingkat prolaktin sejati tidak diukur secara akurat. lengkungan yang mengikat antibodi tidak lagi sebanding dengan jumlah prolaktin serum, dan penurunan prolaktin atau downward . Hal ini 6
dapat diatasi dengan melakukan pengenceran sampel serum untuk mengatasi efek kait.
Terapi pada prolaktinoma bertujuan untuk (1) pengurangan konsentrasi prolaktin dan konsekuansi klinis yang dihasilkan (2) pengurangan masa tumor (3) pelestarian sisa hipofisis (4) pencegahan pertumbuhan massa tumor yang lebih lanjut (5) peningkatan kualitas hidup. Tujuan ini sama untuk makroprolaktinoma dan mikroprolaktinoma meskipun makroprolaktinoma lebih memfokuskan pada terapi untuk mengurangi masa tumor.
5
Terapi medis dengan menggunakan agonis dopamin adalah pilihan penggobatan awal untuk semua prolaktinoma. Obat ini dapat menghambat sekresi prolaktin dan dapat pula mengurangi proporsi tumor. Yang paling sering digunakan adalah agonis dopamine derivate ergot yaitu bromokriptin dan cabergoline, dan agonis dopamine derivate non ergot yaitu quanagolide. Agonis dopamine mempunyai efek farmakologis yang sangat luas di rseptor yang berbeda-beda, oelh karena itu tidak mengherankan bila obat ini juga menimbulkan banyak efek samping. Dopamine menghambat sekresi prolaktin melalui reseptor dopamine D2, yang ditampilkan oelh pengurangan prolaktin oelh sel normal laktotrof maupun pada prolaktinoma. Hamper 35 tahun yang lalu ketika bromokriptin diperkenalkan sebagai pilihan terapi utama untuk prolaktinoma. Bromokriptin memiliki waktu paruh yang pendek dan rentang dosis antara 2,5-15µg, tiga kali sehari. Pada mikroprolaktinoma bromokriptin menormalisasikan kadar
prolaktin , mengembalikan fngsi gonad dan menginduksi penyusustan tumor pada 60-80 % pasien. Untuk makroprolaktinoma, bromokriptin hanya efektif pada 50-70 % pasien. Kekurangan pengobatan dengan menggunakan bromokriptin adalah keseringan terjadinya efek samping dan tumor tumbuh kembali setelah penghentian obat. Quinagolide memiliki waktu paruh yang lebih lama dan diberikan hanya sekali sehari. Hal ini efektif dalam menormalisasikan konsentrasi prolaktin (70 sampai 100% dari pasien dengan mikroprolaktinoma, dan di 67 sampai 88% dari pasien dengan makroprolaktinomas), kesuburan, dan untuk menginduksi penyusutan tumor (55% dari pasien dengan mikroprolaktinoma, dan 75% dari pasien dengan makroprolaktinoma). Oleh karena itu, tampaknya quinagolide menjadi sedikit lebih efektif daripada bromocriptine, dan itu dikaitkan dengan efek sampingnya yang kurang dari bromokriptin.
2,4,5
Pada beberapa pasien pengobatan farmakologis tidak memberikan hasil yang memuskan pada makroprolaktinoma maupun mikroprolaktinoma, sebagian besar disebabkan karena intoleransi terhadap agonis dopamine pada beberapa pasien. Oprasi merupakan terapi yang wajib dilakukan pada pasien-pasien seperti ini.
6
Operasi Transsphenoidal adalah terapi yang lebih disukai untuk Prolaktinoma sebelum ketersediaan agonis dopamin pada awal tahun 1970. Sejak saat itu, operasi secara bertahap sudah jarang digunakan sebagai terapi utama dan sekarang biasanya diperuntukkan bagi pasien yang tidak responsif atau tidak toleran terhadap terapi medis yang optimal dan untuk pasien langka yang gejala efek massa terus berkembang meskipun pengobatan farmakologis telah diberkan. Meskipun agonis dopamin memiliki keuntungan menjadi pengobatan non-invasif, bedah transsphenoidal menawarkan kemungkinan mencapai penyembuhan lengkap pada pasien tertentu, meskipun dengan mengorbankan risiko signifikan dalam hal morbiditas, terutama 5-6
hypopituitarism, dan tingkat kematian sangat rendah.
Tingkat keberhasilan pembedahan tergantung pada keterampilan dan pengalaman dari ahli
bedah.
Dari
meta-analisis
besar
hasil
bedah
dari
34
seri
yang
diterbitkan,
normoprolaktinemia pasca operasi dicapai pada 73,7% dari mikroprolaktinoma, dengan tingkat kekambuhan 21%, biasanya dalam tahun pertama setelah operasi, memberikan tingkat kesembuhan jangka panjang 50 sampai 60%. Dalam seri terbaru dari 219 wanita yang dilakukan pembedahan untuk Prolaktinoma, tingkat kesembuhan awal yang lebih tinggi hingga 91% dicapai pada wanita dengan mikroadenoma intrasellar, turun menjadi 83% pada wanita dengan ekstensi suprasellar, dan hanya. 59% ketika ada perpanjangan sinus kavernosus, memberikan 6
tingkat remisi keseluruhan 82% pada wanita dengan mikroadenoma.
Secara historis, tingkat kesembuhan untuk makroprolaktinoma jauh lebih rendah dibandingkan mikroprolaktinoma, dengan normoprolaktinemia awal yang dicapai dalam 32,4% dari pasien dan tingkat kekambuhan 19,8%, pemberian obat jangka panjang hanya pada 25% pasien. Tyrrell dkk melaporkan tingkat awal penyembuhan 88% pada pasien dengan makroadenoma intrasellar dan 86% pada mereka dengan ekstensi suprasellar moderat tapi hanya sebagian kecil pada wanita dengan ekstensi suprasellar besar atau invasi sinus kavernosa.
5
Gamma knife radiosurgery (GKS) adalah salah satu teknik pengobatan untuk prolktinoma, teknik di mana radiasi ke daerah hipofisis lebih terfokus, memberikan keunggulan dibandingkan bentuk konvensional radioterapi, karena dapat mengurangi dosis radiasi pada jaringan normal. Dalam sebuah penelitian terhadap 20 pasien dengan Prolaktinoma diobati dengan GKS setelah operasi gagal atau perawatan medis, 25% mencapai normoprolaktinemia, 55% membaik dengan kadar prolaktin normal atau rendah tetapi masih dibutuhkan agonis dopamin, dan 20% menunjukkan tidak ada perbaikan sama sekali. Pasien yang memakai agonis dopamin selama GKS ditemukan berespon kurang baik dibandingkan pasien yang tidak diobati.
Dalam kelompok yang terpisah, dari 128 pasien dengan Prolaktinoma diobati dengan GKS sebagai pengobatan utama, periode rata-rata tindak lanjut dari 33,2 bulan menunjukkan kontrol tumor (didefinisikan sebagai penurunan atau tidak ada perubahan dari ukuran tumor ) pada neuroimaging dalam semua pasien kecuali dua pasien. Kesembuhan klinis (didefinisikan sebagai
hilangnya
gejala)
dicapai
pada
52%
pasien,
meskipun
29%
menunjukkan
hyperprolactinemia persisten, yang dinormalkan dengan bromocriptine. Sembilan wanita infertil menjadi hamil setelah GKS dan semua melahirkan anak normal, dan lima wanita mengalami 7-8
menopause dini. Tidak ada kerusakan visual yang berhubungan dengan GKS.
Dua isu utama muncul dalam pengobatan Prolaktinoma dan kehamilan: 1) efek kehamilan pada Prolaktinoma,dan kemungkinan pertumbuhan Prolaktinoma, 2) pengaruh agonis dopamin pada perkembangan janin. Selama kehamilan normal, estrogen merangsang sintesis dan sekresi prolaktin, dan mempromosikan hiperplasia sel lactotroph Sepanjang kehamilan normal, ada peningkatan volume hipofisis hingga 136%, mulai pada bulan kedua dari masa gestasi. Setelah melahirkan, terjadi involusi cepat dari hipofisis dan kembali ke ukuran normal setelah enam bulan pasca melahirkan. Menurut data yang dikumpulkan oleh Gillam et al., lima penelitian telah melaporkan data pada risiko gejala pembesaran tumor pada wanita hamil dengan prolaktinoma. Data ini menunjukkan bahwa terdeteksi risiko pembesaran tumor hanya 3% (12 dari 457 kehamilan) untuk mikroprolaktinoma, tapi setinggi 32% (45 dari 142 kehamilan) untuk makroprolaktinoma yang sebelumnya tidak dioperasikan. intervensi bedah diperlukan dalam 12 dari 142 kasus (8%). dalam lima pasien dengan mikroprolactinoma dan 17 pasien dengan 11
makroprolaktinoma, dopamin agonis bromocriptine kembali diberikan.
Kebanyakan wanita yang didiagnosis dengan Prolaktinoma akan membutuhkan pengobatan hiperprolaktinemia untuk pemulihan kesuburan. Oleh karena itu, ada kemungkinan
bahwa janin akan terkena agonis dopamin, setidaknya untuk 3 saampai 4 minggu awal kehamilan. Selain itu, semua agonis dopamine telah terbukti dapat melewati sawar plasenta pada manusia. Jauh lebih sedikit data yang tersedia tentang efek bromokriptin yang digunakan selama kehamilan. Meskipun data mengenai keamanan quinagolide selama kehamilan langka, dalam ulasan dari 176 kehamilan, aborsi spontan terjadi pada 14%, dan ada satu kehamilan ektopik, satu lahir mati (pada 31 minggu kehamilan), dan sembilan kasus malformasi. Oleh karena itu, quinagolide tidak boleh digunakan jika kehamilan diinginkan. penelitian dengan menggunaan cabergoline pada minggu pertama kehamilan telah dikumpulkan, dan dar data dari eksposur 350 kasus telah dilaporkan tanpa peningkatan kejadian aborsi spontan, kelahiran prematur, atau malformasi bawaan.
2,11
