PERUBAHAN ENDOKRIN PADA GERIATRI Ivan Ramayana
Divisi Geriatri – Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fak. Kedokteran USU / RSUP H. Adam Malik Medan
Pendahuluan Sejak abad ke-19, berbagai penelitian telah dilakukan untuk menilai perubahan defisit endokrin sejalan dengan meningkatnya usia dan percobaan untuk membalikkan keadaan atau setidaknya menghambat proses tersebut dengan berbagai terapi hormon di bidang endok rinologi. rinologi. Pencarian terhadap hormon “obat awet muda” tetap berlanjut sampai hari ini, sebagai contohnya penggunaan secara luas dehydroepiandrosterone (DHEA) sebagai suplemen nutrisi. Signifikansi klinis yang lebih besar yakni penggunaan resep off-label human growth human growth hormon (hGH) hormon (hGH) dan steroid androgen untuk penurunan terkait usia dengan GH/IGF-1 yang disebut somatopause somatopause dan testosteron yang disebut andropause. andropause.1
Fisiologi Penuaan Proses penuaan yang kompleks menghalangi perumusan sederhana untuk menyamakan penuaan dengan defisiensi hormon. Proses penuaan biologis mempunyai karakteristik progresif dan sebagian besar adalah kehilangan koordinasi sel dan fungsi jaringan yang dapat diprediksi, sehingga organisme tersebut secara bertahap menjadi kurang baik dalam reproduksi dan bertahan. Kecepatan proses tergantung dari spesies dan perubahan bermanifestasi di berbagai organ dan sistim. Kemunduran dari fungsi tidak sama diantara sistim dan individu, pada awalnya kehilangan kapasitas cadangan dan kemampuan untuk memperbaiki hemostasis pada keadaan stress, kemudian diikuti dengan gangguan fungsi saat keadaan normal. Mekanisme yang yang mendasarinya mendasarinya belum diketahui secara pasti. Bukti konsisten yang terbaik saat ini adalah akumulasi berbagai perubahan biokimia yang mengganggu fungsi asam nukleat, protein dan membran lipid. Perubahan ini kemungkinan meliputi proses oksidasi oleh radikal bebas, namun juga glikosilasi non enzimatik, dan
1
perubahan epigenetik seperti metilasi DNA dan asetilasi histone. Sejauh mana diferensiasi sel
dipengaruhi oleh penuaan, menentukan fungsi fisiologis, sementara
sejauh mana sel induk yang terlibat, menentukan kapasitas untuk menggantikan sel yang rusak dan memperbaiki jaringan. Fenomena yang telah jelas dari penuaan adalah kemunduran efisiensi transduksi sinyal secara luas, contohnya meliputi reduksi dalam respons vasodilatasi endotel pada estrogen, kemungkinan berhubungan dengan metilasi progresif dari gen reseptor estrogen (perubahan epigenetik), dan turunnya reaksi sel leydig pada stimulasi gonadotropin (kemungkinan akibat gangguan biokimia membran sel). 2
Perubahan Endokrin Dalam mempertimbangkan perubahan fungsi endokrin pada orang tua, penting untuk membedakan efek penuaan itu sendiri antara fisiologi endokrin dengan penyakit yang berkaitan dengan usia (degeneratif), oleh karena prevalensi yang tinggi dari gangguan ini, baik simptomatik dan asimptomatik. Perbedaan ini secara konsep sederhana namun tidak pada prakteknya. Sebagai pendekatan klinis, perubahan endokrin
yang terjadi signifikan pada
mayoritas orang tua, khususnya jika hal tersebut dicatat pada individu tanpa penyakit kronik yang serius, adalah proses akibat penuaan. Lain halnya pada perubahan yang terjadi pada minoritas dari pasien geriatri, kemungkinan dari proses yang berhubungan dengan penyakit. Perbedaan antara kaitan dengan usia dan kaitan dengan penyakit sulit akibat permasalahan definisi populasi studi bebas dari penyakit yang berkaitan dengan usia (degeneratif) disebut “normal”. Individu tidak menua dengan kecepatan yang sama, maka adanya populasi geriatri sehat yang tidak biasa, dapat menjadi bias bila dibandingkan dengan individu yang secara biologis lebih muda daripada usia kronologisnya. Pada tabel 1 menunjukkan secara garis besar perubahan sistim endokrin.
2
Tabel 1. Perubahan Sistim Endrokrin pada Geriatri
2
Toleransi glukosa terganggu ( gula darah puasa meningkat 1 mg/dL/dekade, gula postprandial meningkat 10 mg/dL/dekade)
Peningkatan sekresi insulin dan peningkatan HbA1C
Kehilangan puncak sekresi GH nokturnal, penurunan IGF-1
DHEA menurun
Penurunan testosteron total dan bebas
T3 menurun
PTH meningkat
Penurunan produksi vitamin D oleh kulit
Kegagalan ovarium dan penurunan hormon ovarium
GH=Growth Hormon; IGF-1=Insulin Growth Factor-1; DHEA=Dehydroepiandrosterone; T3= triiodothyronine; PTH=Parathyroid Hormone
Perbedaan antara perubahan terkait usia dengan penyakit tidak selalu menentukan intervensi terapeutik; sebagai contoh, seseorang dapat disarankan terapi hormon untuk menopause namun tidak untuk hipotiroid subklinis. Hal ini masih tidak jelas apakah terapi pada berbagai perubahan endokrin terkait usia ada manfaatnya. Beberapa pernyataan tentang perubahan endokrin pada geriatri yang relevan:
Hanya axis hipotalamus-pituitari-gonad wanita yang fungsinya telah diketahui dengan baik, secara tiba-tiba, dan universal berubah sesuai usia.
Fungsi sistim hormon insulin like growth factor-1 (IGF-1), hipotalamus-pituitarigonad,
dan
zona
retikularis
dari
korteks
adrenal
yang
mensintesis
dehydroepiandrosterone, semuanya turun secara progresif sesuai waktu pada kebanyakan individu. Kadar hormon disesuaikan menurut usia pada IGF-1, testosterone total maupun bebas, dan dehydroepiandrosterone dapat ditentukan, namun apakah nilai tersebut optimal secara fisiologis tidak diketahui.
Sekresi dari beberapa hormon lain juga berubah sesuai usia, namun perubahan sulit untuk diprediksi, dan tidak ada kadar normal sesuai usia yang diketahui dengan baik.
Aksi dari beberapa hormon menurun sesuai usia, sekresi hormon yang meningkat belum tentu dapat mengkompensasi penurunan aksi tersebut di jaringan.1,3,4
3
Fungsi Hipotalamus-Pituitari Terdapat pergeseran dalam waktu dan jarak pada ritme sirkadian dari kortikotropin (ACTH), tirotropin (TSH), dan hormon pertumbuhan (GH) pada subjek geriatri normal. Kebanyakan dari perubahan tersebut kecil, namun untuk GH, dan mungkin pada ACTH, perubahannya penting secara klinis. Sekresi GH dan konsentrasi serum GH menurun sesuai usia, baik secara basal maupun terhadap respon dari stimulus, dan juga berhubungan pararel dengan penurunan IGF-1. Penurunan sekresi GH akibat dari penurunan sekresi GH-releasing hormon (GHRH) dari hipotalamus dan penurunan respon dari somatotrop pada GHRH. Kebugaran fisik yang rendah dan tingginya adipositas juga mempengaruhi penurunan sekresi GH pada geriatri. Oleh karena kebanyakan GH disekresi saat tidur gelombang lambat (slowwave), hubungan GH pada gangguan tidur akibat usia juga merupakan masal ah. Geriatri mempertahankan ritme diurnal dari sekresi GH dengan amplifikasi nocturnal peaks, namun pada usia muda terjadi pada amplitudo yang rendah. Restorasi farmakologi dari tidur gelombang lambat di tahap III dan IV meningkatkan episode pulsasi GH, tetapi apakah hal ini merupakan masalah yang terjadi pada geriatri masih belum d iketahui.3,4 Observasi penurunan lean body mass (LBM) dan densitas tulang dapat diperbaiki dengan pemberian GH, memberikan dukungan pada konsep bahwa produksi GH dan IGF-1 yang rendah memiliki konsekuensi klinis. Pada sebuah penelitian random dari substitusi recombinant human GH (rhGH) dengan atau tanpa substitusi hormon seks pada 131 geriatri, baik pria dan wanita (umur 65-88), terdapat perubahan pada:5
Peningkatan LBM dan massa lemak menurun pada pria dan wanita.
Penambahan terapi estrogen-progestin dengan rhGH tidak memberikan benefit tambahan pada wanita, namun pada pria terjadi peningkatan yang lebih besar dari LBM dengan penambahan testosteron.
Peningkatan yang kecil pada kekuatan otot dan peningkatan signifikan pada V0 2 maksimal dengan kombinasi rhGH dan hormon seks steroid pada pria, tidak pada wanita. Perubahan ini berhubungan langsung dengan perubahan pada LBM dan lebih jelas dengan terapi kombinasi daripada testosteron saja dan lebih tinggi sedikit daripada rhGH saja.
4
Efek samping yang signifikan terjadi baik pada pria maupun wanita dengan terapi GH (dengan atau tanpa hormon steroid seks), termasuk edema, sindrom carpal tunnel, dan atralgia. Diabetes dan intoleransi glukosa terjadi lebih sering pada pria dengan rhGH daripada yang tidak mendapat GH. Pada studi lain yang lebih kecil mengenai rhGH pada geriatri, perubahan LBM
dan densitas tulang terjadi minimal atau inkonsisten, atau hanya menambah sedikit efek pada program latihan. Dalam follow-up studi tersebut, sintesis total body protein meningkat pada pria dengan rhGH tambah testosterone. Namun, rerata sintesis protein otot tidak meningkat dengan rhGH pada studi lain. Pada studi dimana sekresi GH dan IGF-1 meningkat dengan pemberian GH secretagogue, perubahan signifikan terlihat pada beberapa pengukuran latihan dan juga pada LBM. Efek samping dari substitusi rhGH pada geriati juga dilaporkan pada studi lain, sebagai contohnya, studi substitusi rhGH pada 1123 pasien dengan defisiensi GH onset dewasa, dengan hasil 258 pasien usia > 60 tahun menunjukkan efek samping lebih sering dan peningkatan LBM dan massa lemak tubuh lebih kecil dibandingkan dengan pasien < 60 tahun. Pada uji kesintasan dan meta analisis dari 18 penelitian randomisasi dari terapi GH (12 penelitian membandingkan GH dengan tanpa GH, 6 penelitian membandingkan GH + perubahan gaya hidup dengan perubahan gaya hidup saja) , hasil didapatkan: 6
Rerata usia 69 tahun, IMT 28 kg/m 2, dosis inisial GH 14 mcg/kgBB dan durasi terapi 27 minggu.
LBM meningkat dengan rerata +2,1 kg dan FM menurun rerata -2,1 kg. Tidak terdapat perubahan berat badan yang signifikan.
Kolesterol total menurun, namun perubahan tidak signifikan setelah disesuaikan dengan perubahan pada komposisi tubuh. Densitas mineral tulang dan profil lipid lain tidak berubah.
Pasien yang mendapatkan GH signifikan lebih sering terjadi edema jaringan lunak, atralgia, sindrom carpal tunnal dan gynecomastia.
Peningkatan yang tidak signifikan dalam terjadinya intoleransi gula puasa atau DM tipe 2 pada grup GH. Dengan demikian, walaupun sumplementasi kombinasi rhGH + steroid seks
terlihat lebih memiliki efek benefit pada komposisi tubuh baik pria dan wanita, serta adanya kemungkinan peningkatan kekuatan otot dan V0 2 maksimal pada pria, efek
5
samping yang signifikan terjadi. Perhatian lebih lanjut adalah terdapat fakta bahwa tikus dengan gangguan sekresi GH atau tanpa reseptor GH lebih lama hidup daripada tikus normal, sebuah observasi yang menantang ide bahwa GH adalah hormon anti penuaan. Oleh karena itu, penggunaan rhGH harus diberikan pada pasien dengan defisiensi GH saja.1,5,6
Vasopresin dan Keseimbangan Cairan Respon ginjal terhadap vasopresin menurun pada geriatri dibandingkan dengan individu yang lebih muda, membuat geriatri lebih rentan kehilangan cairan. Respon vasopressin pada stimulasi osmotik belum tentu dapat meningkat pada geriatri, baik pria maupun wanita, dimana respon vasopresin pada deplesi volume adalah peningkatan respon yang dimediasi melalui baroreseptor. Terdapat penurunan paralel pada rasa haus akibat respon dari stimulus osmotik. Sebagai hasil dari penurunan rasa haus dan respon ginjal pada vasopressin, geriatri menjadi lebih mudah terjadi dehidrasi, walaupun jika sekresi vasopresin meningkat. Secara paradoks, hiponatremia juga merupakan problem umum pada geriatri, khususnya wanita. Sejauh mana hal ini merupakan hipersekresi vasopressin dengan retensi air (SIADH) atau disfungsi tubulus ginjal adalah tidak jelas, namun kedua kondisi tersebut memang terjadi. Beberapa geriatri dengan hiponatremia secara relatif terjadi
dehidrasi
dan
defisiensi
mineralokortikoid.
Oleh
karena
itu
respon
mineralokortikoid terhadap hiponatremia harus secara hari-hati dibendakan dengan SIADH pada subjek geriatri. Data menunjukkan bahwa hiponatremia benign pada geriatri berhubungan dengan akselerasi kehilangan kalsium dari tulang, sehingga lebih problematik daripada dugaan sebelumnya. Harus ada pertimbangan untuk evaluasi dan terapi osteoporosis pada geriatri dengan kadar natrium yang rendah. 1,2
Fungsi Pineal Siklus tidur dan bangun polanya adalah bangun saat cahaya terang dan tidur saat gelap. Stimulasi cahaya terang akan masuk melalui mata dan mempengaruhi suatu bagian di hipotalamus yang disebut supra-chiasmatic nucleus (SCN). SCN akan mengeluarkan neurotransmiter yang mempegaruhi pengeluaran berbagai hormon, salah satunya adalah melatonin. Jika malam tiba, SCN merangsang produksi hormon melatonin dari kelenjar pineal, sehingga orang mengantuk dan tidur (gambar 1).
6
Gambar 1. Patofisiologi ritme sirkadian akibat gangguan melantonin
7
Pada geriatri, ritme sirkadian mengalami gangguan, paling sering mempengaruhi tidur. Gangguan tidur ini sepertinya dikatakan sebagai advanced sleep-phase syndrome (akibat dari onset awal tidur sekitar jam 6-8 pm, bangun lebih awal pagi hari sekitar 3-5 am) Walaupun patogenesisnya belum diketahui secara pasti, namun sepertinya akibat penurunan produksi melatonin dari kelenjar pineal. Aktivitas yang rendah pada siang hari,
tirah
baring
yang
lama
setiap
hari
juga
memainkan
peranan
dalam
perkembangannya. Penggunaan obat tidur dapat memperburuk lebih jauh dari gangguan ini. Kelenjar pineal adalah kelenjar kecil yang
berada di otak tengah, berfungsi
memproduksi hormon melantonin. Sekresi melantonin menurun pada geriatri, khususnya pada gelombang sekresi melantoin yang terjadi malam hari saat tidur. Penurunan ini dapat terjadi akibat kualitas tidur yang kurang pada subjek geriatri, terutama pada stadium 3 dan 4 (delta sleep) dimana sekresi melatonin terjadi. Hal ini didukung dengan perbaikan pada tidur yang terjadi setelah diberikan melatonin dosis kecil (0,3 mg) beberapa jam sebelumnya. 7,8
7
Fungsi Adrenokortikal Beberapa perubahan variabel dalam sekresi dari ketiga hormon utama adrenokortikal telah dideskripsikan pada subjek geriatri normal. a. Kortisol Terdapat perubahan variasi ACTH terkait usia dan sekresi kortisol serta efek kortisol pada sekresi ACTH atau ACTH terhadap sekresi kortisol. Beberapa studi menunjukkan berbagai aspek sekresi ACTH dan kortisol:
Kadar kortisol serum dapat lebih berbeda dalam periode 24 jam pada geriatri dibanding subjek lebih muda
Rerata kadar kortisol serum 24 jam adalah 20 – 50 % lebih tinggi baik pria maupun wanita.
Titik terendah pada sekresi kortisol malam hari dapat menjadi lebih tinggi dan lebih awal pada geriatri.
Hasil dexamethesone supression test sama pada wanita usia tua dengan muda, namun onset inhibisi kemungkinan lebih lambat.
Kadar kortisol serum meningkat lebih tinggi terhadap respon ACTH eksogen pada wanita usia lebih tua.
Kadar kortisol serum sama meningkat terhadap respon puasa pada pria usia tua dan muda.
Respon kortisol serum terhadap stress lebih lama pada geriatri. Perubahan tersebut, bervariasi dan sering hanya sedikit, tidak terlihat
memiliki efek pada respon pituitari-adrenal terhadap penyakit akut. Namun hal ini memiliki efek klinis penting secara kronik. Sebagai ilustrasi, perubahan sekresi kortisol malam hari telah dikatakan berkaitan dengan gangguan tidur. Selain itu, diantara subjek geriatri, sekresi kortisol lebih tinggi, yang diukur dengan rerata kadar kortisol atau ekskresi kortisol urin, berhubungan dengan kualitas memori yang lebih buruk pada wanita, densitas tulang rendah pada pria, dan peningkatan fraktur pada pria dan wanita. Hubungan antara sekresi kortisol 24 jam yang lebih tinggi dengan lemak tubuh telah dilaporkan. Peningkatan lemak abdominal (dan resistensi insulin) dan penurunan LBM adalah perubahan tipikal pada geriatri. Namun tidak diketahui apakah peningkatan rerata pemaparan terintegrasi pada kortisol berperan terhadap perubahan ini.1,4
8
b. Aldosterone Kecepatan sekresi dan kadar serum dari aldosteron menurun sejalan dengan usia, saat umur sekitar 70 tahun, penurunan dapat sampai sebesar 50%. Penyebab terjadinya penurunan ini diperkirakan oleh karena penurunan sekresi renin. Penurunan ini dapat menyebabkan hipoaldosteronisme, khususnya pada pasien dengan insufiensi renal ringan, dengan ekskresi natrium melalui urin, hiponatremia dan hiperkalemia. Kenaikan konsentrasi dari hormon atrial natriuretik juga dapat berperan dalam ekskresi natrium berlebih pada geriatri. Penurunan kadar aldosteron serum dan ekskresi aldosteron urin sejalan usia cukup signifikan sehingga subjek geriatri disangkakan menderita primary aldoteronism bila dilihat dari rasio nilai normal pada kebanyakan laboratorium. 1,4 c. Dehydroepiandrosterone Dehydroepiandrosterone (DHEA) dan derivat sulfatnya adalah steroid yang paling banyak bersirkulasi, namun belum memiliki fungsi khusus selain prekursor dari androgen aktif dan estrogen. Sekresi dan konsentrasi serum dari DHEA maupun derivat sulfatnya terbukti menurun sejalan usia dari dekade ke-3 dan seterusnya, sehingga pada usia 70-80 tahun, konsentrasi serum sekitar 20% dari total pada usia 20-30 tahun. Level endogen DHEA yang tinggi diketahui berhubungan dengan kesehatan yang lebih baik dan umur panjang., dan level DHEA sulfat baru-baru ini dilaporkan rendah pada geriatri yang rentan dibandingkan dengan sehat. Apakah penurunan produksi DHEA secara klinis penting masih belum diketahui. Melihat bukti penurunan sejalan dengan usia, banyak yang berspekulasi bahwa penggunaan DHEA dapat membalikkan beberapa perubahan dari komposisi tubuh dan aktivitas yang menurun sejalan usia. Studi plasebo terkontrol dimana dosis DHEA cukup untuk meningkatkan kadar sampai tipikal usia muda diberikan kepada geriatri normal pria dan wanita untuk dua tahun menunjukkan tidak ada perbaikan pada komposisi tubuh, konsumsi oksigen, kekuatan otot atau sensitivitas insulin. Hasil ini sama dengan yang pernah dilaporkan pada studi sebelumnya, namun DHEA masih memiliki nilai jual secara fokal. Data yang ada konsisten menunjukkan bahwa turunnya kadar DHEA serum dan derivat sulfatnya dapat menjadi marker untuk penurunan usia biologis, namun defisiensi DHEA tidak memiliki konsekuensi klinis secara langsung dan pada geriatri, pemberian DHEA tidak memiliki manfaat yang jelas. 1,4
9
Fungsi Adrenomedular Kadar norepinefrin serum lebih tinggi pada usia tua dari pada subjek yang lebih muda, sedangkan epinefrin tetap sama ataupun lebih rendah. Kadar norepinefrin yang lebih tinggi mencerminkan tingkat aktivitas sistim saraf simpatis yang juga tinggi, bukan pada medula adrenal, dan kemungkinan akibat respons kompensasi terhadap penurunan rangsangan norepinefrine dari beberapa jaringan, salah satunya adalah pada kerdiovaskular sehingga dapat terjadi keterlambatan respons tekanan darah bila berdiri (hipotensi ortostatik). Tidak ada hubungan khusus antara kadar norepinefrin yang meningkat dengan penyakit pada geriatri. 1,9
Fungsi Piuitari-Tiroid Volume kelenjar tiroid meningkat sedikit sejalan dengan usia. Tidak ada perubahan dari total serum atau kadar tiroksin (T4) bebas terkait usia. Kadar thyroxinebinding globulin turun sedikit dan transthyretin meningkat, maka dari itu tidak ada perubahan secara umum dari pengikat tiroksin. Bersihan T4 turun secara moderat sejalan dengan usia, dan juga produksinya akibat sekresi TSH yang menurun. Kadar triiodotironin (T3) serum tidak berkurang sejalan dengan usia pada subjek sehat. Namun, pada populasi secara general, beberapa subjek memiliki kadar T3 yang rendah daripada subjek yang lebih muda. Hal ini kemungkinan dari beberapa penyakit non tiroid yang mereduksi konversi T4 menjadi T3. Diantara geratri sehat yang berusia <100 tahun, kadar T3 turun sedikit dibanding subjek usia muda yang sehat, menunjukkan bahwa penurunan tersebut lebih berkaitan dengan usia daripada penyakit, sehingga T3 mungkin dapat dipakai sebagai marker usia fisiologis, penyakit dan atau kelemahan. Ringkasnya, pengukuran T3 serum kurang baik untuk indikator hipotiroid pada geriati. Penurunan bersihan T4 yang terjadi dapat mengarah pada penurunan dosis substitusi hormon tiroid yang diperlukan pada geriatri dengan hipotiroid. Umumnya dosis awal hormon tiroid yang digunakan lebih rendah (0,05mg/hari) dan pasien dengan terapi hormon tiroid kronik harus dievaluasi sedikitnya per tahun untuk kemungkinan penurunan dosis saat mencapai usia ≥ 60 tahun. 1,3 Rentang nilai TSH serum pada geriatri yang memiliki kadar T4 Bebas (fT4) normal lebih bervariasi dari usia muda, khususnya wanita. Persentasi subjek dengan kadar TSH rendah, meningkat dari 2 - 3% menjadi 5 – 6%, dan kadar TSH tinggi dengan 2 – 3% menjadi 8 – 12% saat penambahan usia dari < 50 menjadi > 60 tahun. 10
Beberapa dari variasi ini sepertinya akibat dari kriteria inklusi pada subjek dengan tiroiditis autoimun kronik ringan dan struma nodosa non toksik yang kecil. Amplitudo pulsasi nokturnal sekresi TSH, yang juga berperan dalam sekresi TSH selama 24 jam, berkurang pada geriatri. Penurunan yang terjadi pada sekresi TSH kemungkinan disebabkan sekresi T4 yang turun akibat respons dari turunnya bersihan T4. 3 Walaupun demikian, kadar TSH yang rendah yang diukur dengan pemeriksaan ultrasensitif harus dipertimbangkan sebagai bukti hipertiroid. Antibodi antitiroid dan hipertiroidisme menjadi lebih sering sejalan dengan meningkatnya usia, Namun diagnosis kurang dapat ditegakkan karena subjek geriatri sering tidak menunjukkan gejala hipermetabolik (intoleransi panas, sinus takikardi, berkeringat, tremor), dengan gejala kelelahan, kelemahan otot, penurunan berat badan, dan aritmia atrial yang lebih sering. Peningkatan hormon tiroid juga menyebabkan akselerasi osteoklas, sehingga pemeriksaan fungsi tiroid sebaiknya dilakukan pada geriatri dengan osteoporosis, terutama pria. Terdapat bukti adanya peningkatan prevalensi dari kadar TSH yang tinggi sejalan dengan usia, khususnya pada wanita menopause, mengindikasikan hipotiroid subklinis dengan estimasi maksimal sampai 23 % pada beberapa studi. Gangguan tiroid ringan telah dikatakan memiliki korelasi dengan depresi, kehilangan memori dan atau penurunan kognitif pada geriatri pada beberapa studi. Dalam studi terapi tiroid pada pasien dengan TSH yang menigkat ringan dengan T4 normal, terapi levotiroksin memperbaiki profil lipid, dilatasi aliran arteri brakial, gejala kelelahan serta rasio pinggang-panggul.
Meskipun
dapat
dikatakan
bahwa
skrining
rutin
untuk
hipotiroidisme pada orang tua dibenarkan berdasarkan temuan ini, kegunaan klinisnya belum pernah dijadikan referensi. Dalam sebuah laporan dikatakan bahwa kadar TSH yang tinggi tidak berhubungan dengan outcome yang buruk pada geriatri jika dideteksi hanya dengan skrining saja.1,4,10
Fungsi Pituitari – Gonad – Penurunan akibat usia tidak hanya terjadi pada fungsi ovarium, namun testikular juga terjadi. Sekresi estrogen dari ovarium dan androgen dari testis menurun, dan sekresi follicle-stimulating hormone (FSH) dan luteinizing hormon (LH) yang sepertinya tibatiba meningkat saat dekade ke – 6 pada wanita. Perubahan ini juga diikuti secara klinis dan terapi terhadap keadaan post menopause diperlukan. Wanita post menopause memiliki kadar FSH dan LH yang tinggi, namun nilai tersebut menurun secara berkala 11
setelah usai ± 75 tahun. Rerata Usia menopause terjadi pada umur 51 tahun, efek jangka panjang penurunan estrogen yang terjadi setelah memasuki usia geriatri adalah osteoporosis, penyakit kardiovaskular, dan demensia .1 Pada mayoritas pria, fungsi testikular menurun berkala sejalan dengan usia. Studi longitudinal menunjukkan bahwa turunnya testorteron relatif konstan pada pria sejak dekade ke 3, dengan kecepatan 1 % pertahun pada testosteron total dan hampir 2 % untuk testosteron bebas. Kadar testosteron rata-rata sekitar 100 ng/dL lebih rendah pada pria usia
≥
80 tahun
daripada usia muda. Oleh karena kadar sex hormone binding-
globulin (SHBG) meningkat sejalan dengan usia, maka subjek geriatri mengalami penurunan testosteron lebih besar. Penurunan ini terkadang disebut andropause. Namun, tidak seperti menopause dimana defisiensi estrogen sesuai dengan konsekuensi klinis yang terjadi. Penurunan androgen bervariasi dari ringan sampai berat dan memiliki manifestasi klinis yang tidak jelas. Tercatat
≥
70 % pria dengan usia
≥
70 tahun
memiliki kadar testosterone bebas konsisten dengan hipogonadisme. Produksi sperma tetap stabil saat setelah puber sampai usia sekitar 70 tahun, sehabis itu menurun secara progresif sampai ± 50 % pada usia 90 tahun. Hal ini disertai dengan terjadinya fibrosis tubular, penyusutan volume testis dan peningkatan FSH ringan. Perbandingan untung-rugi terapi testosteron pada geriatri dengan kadar testoste ron rendah masih belum jelas. Peningkatan ringan terhadap densitas tulang, massa otot, dan kekuatan telah diobservasi. Sebagai tambahan, beberapa laporan menegaskan penurunan jaringan adiposit sentral dan resistensi insulin serta perbaikan libido dan fungsi ereksi. Keuntungan ini perlu dipertimbangkan mengingat efek samping pada profil lipid dengan meningkatnya risiko penyakit kardiovaskular, dan kemungkinan terjadi polisitemia, sleep apnea yang memburuk, serta kanker prostat. Studi longitudinal menunjukkan bahwa kadar testosteron rendah pria berhubungan dengan meningkatnya risiko mortalitas sampai 20 tahun kedepan, juga sebagai faktor independen terhadap kondisi kesehatan, tetapi hanya sebagian berkorelasi dengan marker inflamasi IL-6 dan CRP. Persoalan lain yang relevan adalah pemeliharaan kognitif. Studi menunjukkan testosteron bebas yang tinggi berhubungan dengan fungsi kognitif yang lebih baik, atau turunnya risiko penyakit Alzheimer. Pria geriatri yang diterapi testosteron transdermal dilaporkan memiliki skor kognitif dan memori yang lebih baik, sedangkan yang diterapi secara intramuskular terjadi penurunan memori verbal dan terganggu aktivitas regio 12
temporal dan prefrontal secara relatif, kemudian penemuan lanjutan menunjukkan efek merugikan pada fungsi sistim saraf pusat dengan sumplementasi testosteron dosis yang lebih tinggi dari kadar fisiologis. 3,4,11
Produksi Hormon Calsiotropic dan keseimbangan Kalsium - terdapat perubahan ringan namun pasti, sejalan dengan usia pada hormon calciotropic dan keseimbangan kalsium. Kadar parathyroid hormon (PTH) serum lebih tinggi sedikit dibanding usia muda. Hal ini disebabkan karena turunnya kadar kalsium serum akibat defisiensi vitamin D ringan dan juga retensi fosfat akibat penurunan fungsi ginjal. 3 Defisiensi vitamin D ringan sering terjadi pada geriatri oleh karena beberapa alasan, termasuk asupan diet vitamin D yang menurun, absorbsi terganggu, kurangnya paparan sinar matahari, penurunan produksi vitamin D endogen saat paparan matahari, dan penurunan konversi 25-hydroxyvitamin D menjadi 1,25 dihydroxyvitamin D di ginjal. Sebagai tambahan, subjek geriatri dapat memiliki resistensi terhadap 1,25dihydroxyvitamin D. Pada subjek geriatri dengan kadar 25-hydroxyvitamin D rendah, peningkatan kadarnya sampai mendekati nilai median dari rentang normal, menurunkan kadar PTH serum, sehingga menegaskan hipotesis bahwa penyebab utama defisiensi vitamin D ringan adalah akibat dari kadar PTH yang tinggi. Umumnya defisiensi vitamin D hampir pasti berperan dalam osteoporosis, jatuh dan fraktur pada geriatri. Hal ini menjadi lebih jelas bahwa vitamin D rendah juga berhubungan dengan faktor risiko penyakit kardiovaskular, menurunkan kekuatan dan fungsi fisik, dan risiko untuk terjadinya beberapa kanker. Usia
≥
70 tahun telah
direkomendasikan untuk mengkonsumsi vitamin D sedikitnya 600 sampai 800 IU per hari.1,2 Pada kebanyakan subjek geriatri, terjadi keseimbangan kalsium negatif, akibat penurunan asupan diet kalsium maupun absorbsi yang terganggu. Rekomendasi asupan untuk usia ≥ 60 tahun adalah 1200 mg kalsium per hari, baik pria dan wanita. Level normal vitamin D yang dapat diterima masih kontroversi tetapi survei menunjukkan bahwa vitamin D yang rendah lebih sering terjadi sejalan dengan usia, terutama pada daerah dataran tinggi, dan kadarnya yang rendah dapat berhubungan tidak hanya dengan fraktur, namun juga meningkatnya insiden penyakit kronik lainnya.
13
Keadaan hiponatremia yang sering terjadi pada geriatri juga mempercepat kehilangan kalsium.1,2
Perubahan pada Regulasi Energi – terdapat beberapa perubahan dari regulasi metabolisme glukosa dan nafsu makan pada geriatri. Subjek geriatri kurang sensitif terhadap insulin dibanding subjek yang lebih muda, terbukti dengan keadaan hiperinsulinemia yang terjadi, penurunan ringan pada toleransi glukosa, dan reduksi sensitivitas insulin ± 50 %. Perubahan ini tetap terjadi bila data tersebut dikontrol dengan parameter fat mass dan fitness, dua faktor yang menentukan pemakaian glukosa. Resistensi insulin sebagian berkorelasi dengan penurunan protein pembawa glukosa dalam otot, yakni GLUT 4. Sekresi insulin yang turun juga berperan dalam penurunan toleransi glukosa pada geriatri, sebagai tambahan dari penurunan sensitivitas insulin yang terjadi. Tidak semua subjek
geriatri
memiliki
hiperinsulinemia,
beberapa
diantaranya
memiliki
hiperproinsulinemia daripada hiperinsulinemia, beberapa diantaranya juga respon insulin serum terhadap asupan glukosa terlambat. Penurunan pemakaian glukosa sejalan dengan usia, terutama berhubungan dengan penurunan respons jaringan terhadap insulin, dan sebagian kecil akibat dari gangguan sekresi insulin. Perubahan ini sama seperti yang terjadi pada kasus DM tipe 2 yang baru, dan fakta membuktikan insidensi DM tipe 2 lebih tinggi pada usia tua daripada muda.1,10 Leptin adalah hormon yang diproduksi oleh jaringan adiposa sesuai proporsi dari massa lemak tubuh, yang fungsinya menurunkan nafsu makan. Kadar leptin serum menurun sejalan dengan usia, walaupun beberapa studi menemukan hal ini hanya pada wanita. Sedikit penurunan dari kadar leptin serum sejalan dengan usia, tidak memiliki peranan dalam meningkatkan body fat mass dan indeks massa tubuh pada geriatri. Hal ini sama dengan usia, semakin rendah leptin, semakin rendah pula jaringan adiposa. 12,13 Adiponektin adalah hormon protein yang disekresi oleh adiposit. Fungsinya mereduksi resistensi insulin, dan berhubungan dengan penurunan risiko arterosklerosis serta memiliki peran anti inflamasi. Kadar adiponektin yang tinggi berhubungan dengan risiko diabetes yang rendah, baik pria maupun wanita. Namun, penggunaan lebih lanjut sebagai marker penurunan lemak visceral abdomen atau sebagai mediator sensitivitas insulin bila lemak visceral berkurang masih belum jelas. Pada sebuah studi melibatkan 58 wanita dan 67 pria, usia 20 sampai 93 tahun, yang dianalisis dalam grup berdasarkan usia (<50, 50 – 70, >70 tahun), kadar 14
adiponektin tidak berubah secara signifikan berdasarkan umur pada wanita, namun pada pria > 70 tahun lebih tinggi dibanding usia lebih muda. Kadar yang tinggi dari adiponektin yang diobservasi pada usia tersebut dapat mencerminkan perubahan penuaan longitudinal atau benar-benar meningkatkan harapan hidup pria dengan kadar yang tinggi. Studi lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan pertanyaan ini. 1,2
Kesimpulan Bila menelaah perubahan endokrin pada geriatri, penting untuk membedakan antara efek dari penuaan itu sendiri terhadap fisiologi endokrin dan perubahan yang berhubungan dengan penyakit degeneratif, mengingat prevalensi yang tinggi dari gangguan ini, baik simptomatik maupun asimptomatik. Sebagai tambahan, perbedaan proses tersebut belum tentu menentukan perbedaan terapi intervensi. Sebagai kesimpulan dari perubahan endokrin pada geriatri meliputi:
Hanya sistim endrokrin aksis hipotalamus-pituitari gonal pada wanita saja telah jelas diketahui, secara tiba-tiba dan berubah fungsi secara universal berkaitan dengan usia.
Fungsi dari sistim hormon IGF-1, aksis hipotalamus-pituitari-gonad, dan bagian (zona retikularis) dari korteks adrenal yang mensintesis DHEA,
kesemuanya
menurun secara progresif sejalan dengan usia pada mayoritas geriatri. Rentang nulai normal yang disesuaikan menurut usia untuk IGF-1 serum, testosteron total dan bebas, dan kadar DHEA dapat ditentukan, namun apakah nilai tersebut termasuk optimal secara fisiologis belum diketahui.
Sekresi dari beberapa hormon lain juga terganggu sejalan dengan usia, namun perubahan tersebut lebih sulit diprediksi dan tidak ada rentang nilai normal yang dirumuskan dengan baik dengan penyesuaian usia.
Kerja dari beberapa hormon menurun sejalan dengan waktu, peningkatan sekresi hormonal yang terjadi belum tentu dapat mengkompensasi untuk penurunan tersebut dalam responnya di jaringan.
Terapi rutin untuk substitusi hormon pertumbuhan, steroid seks, atau hormon lainnya pada geriatri masih kontroversi, namun secara umum terapi tersebut tidak didukung oleh mayoritas studi sampai saat ini, dan dapat menimbulkan konsekuensi merugikan yang tidak terduga. Diagnosis dan terapi terhadap penyakit yang benar benar memiliki defisiensi hormon pada geriatri (seperti hipotiroid subklinis) masih
15
menjadi tantangan dan kondisi kronik yang terkait endokrin seperti hiponatremia benign pantas mendapat perhatian dan mungkin memerlukan terapi.
Daftar Pustaka 1.
Harman SM, Cooper DS, Schmader KE, Martin KA. Endocrine changes with aging. 2012. Available at http://www.uptodate.com/contents/endocrine-changeswith-aging. Diakses 26 Desember 2013.
2.
Taffet GE. Physiology of aging. In: Cassel CK, Leipzig RM, Cohen HJ, et al (eds). Geriatric Medicine: An Evidence-Based Approach, 4th ed. New York, Springer, 2003.
3.
Cai H, Mcneilly AS, Luttrell LM, Bronwen Martin B. Endocrine Function in Aging. International Journal of Endocrinology, 2012: 1-3.
4.
Chahal HS, Drake WM. The endocrine system and ageing. J Pathol 2007;211: 173 – 180.
5.
Blackman MR, Sorkin JD, Münzer T, et al. Growth hormone and sex steroid administration in healthy aged women and men: a randomized controlled trial. JAMA 2002(288):2282-2292.
6.
Liu H, Bravata DM, Olkin I, et al. Systematic review: the safety and efficacy of growth hormone in the healthy elderl y. Ann Intern Med, 2007(146):104-115.
7.
Garfinkel D, Laudon M, Nof D, Zisapel N. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled release melatonin. Lancet 1995; 346:541.
8.
Karjono BJ, Rahayu RA. Gangguan tidur pada usia lanjut. Dalam: Martono HH, Pranaka K (eds). Geriatri, edisi 4. Jakarta: Balai Penerbit FK-UI, 2010: 292-310.
9.
Christensen NJ, Jensen EW. Effect of psychosocial stress and age on plasma norepinephrine levels: A review. Psychosom Med. 1994;56(1):77-83.
10. Djokomoeljanto R. Endokrinologi pada usia lanjut. Dalam: Dalam: Martono HH, Pranaka K (eds). Geriatri, edisi 4. Jakarta: Balai Penerbit FK-UI, 2010: 407-431. 11. Kvell K, Pongrácz J, Székely M, Balaskó M, Pétervári E. Molecular and Clinical Basics of Gerontology. 2011. Available at http://www.tankonyvtar.hu/en/ tartalom/tamop425/0011_1A_Gerontologia_en_book/ch01s08.html. Diakses 04 Januari 2013. 12. Constance E Ruhl CE, Tamara B Harris TB, Jingzhong Ding J, Bret H Goodpaster BH, et al. Body mass index and serum leptin concentration independently estimate percentage body fat in older adults. Am J Clin Nutr, 2007(85):1121 – 1126. 13. Isidori AM, Felice Strollo F, More’ M, Caprio M, Aversa A. Le ptin and aging: Correlation with endocrine changes in male and female healthy adult populations of different body weights. J Clin Endocrinol Metab, 2000(85):1954 – 1962. 16
