BAB I PENDAHULUAN
Herp Herpes es zoste zosterr meru merupa paka kan n peny penyak akit it yang yang terj terjad adii kare karena na reakt reaktiv ivasi asi dari dari Varicella Varicella zoster virus (VZV) yang mengenai mengenai kulit kulit dan mukosa dengan dengan lesi berupa berupa erupsi erupsi vesikul vesikular ar yang yang pada pada umumny umumnyaa bersifa bersifatt dermat dermatoma omall dan unilat unilateral eral.. Infeksi Infeksi primer VZV menyebabkan penyakit varisela.1-5 Reaktivasi VZV yang berdiam di ganglion posterior terjadi secara sporadik disebabkan oleh beberapa faktor, antara lain penekanan atau penurunan sistim imun tubuh, radiasi pada spinal, tumor pada ganglion, trauma lokal, manipulasi bedah pada spinal serta sinusitis frontalis sebagai faktor presipitasi pada herpes zoster oftalmikus. Namun yang paling penting adalah respon imun selular yang menurun terhadap VZV seiring dengan meningkatnya usia. 1-5 Hubungan antara herpes zoster dengan varisela pertama kali digambarkan oleh Bokay pada pada tahun tahun 1888. 1888. Dimana Dimana dalam dalam pengam pengamata atanny nnyaa ditemu ditemukan kan varise varisela la pada pada anak-anak anak-anak setelah kontak kontak dengan dengan penderita penderita herpes zoster. zoster. Herpes zoster biasanya terjadi pada individu yang pernah mengalami infeksi primer VZV sebelumnya. 5 Herpes Herpes zoster zoster muncul muncul di seluru seluruh h dunia dunia secara secara sporad sporadik ik tanpa tanpa dipeng dipengaru aruhi hi faktor musim. Berbeda dengan varisela yang insidennya meningkat saat musim hujan. Hal ini berhubungan dengan daya tahan virus terhadap panas, dimana VZV menjadi tidak aktif pada suhu 56-60 0 C dan jika ada kerusakan pada envelope envelope virus. virus. Faktor yang paling berperan adalah usia tua serta imunitas tubuh. Usia tua meningkatkan kemungkinan menderita herpes zoster serta menderita komplikasi yang lebih berat dibandingkan dengan penderita usia muda. 3,4,6,
1.1. Epidemiologi
Herpes Herpes zoster zoster ditemu ditemukan kan pada lebih lebih kurang kurang 20% dewasa dewasa sehat
dan lebih lebih
kurang kurang 50% pada pada orang orang dengan dengan imunok imunokomp omprom romais ais yang yang pernah pernah terinfe terinfeksi ksi VZV. VZV. Kebanyakan kasus berumur lebih dari 45 tahun dan insidennya meningkat sesuai dengan pertambahan usia. Insiden herpes zoster pada individu kurang dari 50 tahun ratio insidennya insidennya 2,5/1000, 2,5/1000, pada individu individu lebih tua (60-79 (60-79 tahun) adalah 6,5/1000, 6,5/1000, sedangkan pada usia di atas 80 tahun meningkat menjadi 101/1000. 6 Herpes Herpes zoster zoster sangat sangat jarang jarang ditemu ditemukan kan pada pada anak-an anak-anak ak usia usia di bawah bawah 10 tahu tahun, n, deng dengan an insi inside den n 0,74 0,74 per per 1000 1000 anak anak.. Adan Adanya ya herp herpes es zost zoster er pada pada anak anak 1
disebabkan infeksi primer VZV selama tahun-tahun pertama kehidupan atau infeksi intra uteri dari ibu selama kehamilan. 6 Di Indonesia insiden kasus herpes zoster belum ada yang dipublikasikan. Data dari dari Sub Bagian Bagian Dermat Dermatolo ologi gi Umum Umum Bagian Bagian Ilmu Ilmu Kesehat Kesehatan an Kulit Kulit dan Kelami Kelamin n FKUI / RSCM selama tahun 2000 tercatat sejumlah 122 pasien. 4 Sedangkan insiden di Poli Kulit RS dr M Djamil Padang tahun 2002 – 2006 berkisar lebih kurang 1,01% dari total pasien baru. Dimana pada tahun 2002 sebanyak 95 kasus dari 9311 pasien (1,02% (1,02%), ), tahun tahun 2003 2003 sebany sebanyak ak 89 kasus kasus dari dari 9512 9512 pasien pasien (0,93% (0,93%), ), tahun tahun 2004 2004 sebanyak 80 kasus dari 9032 pasien (0,88%), tahun 2005 sebanyak 105 kasus dari 9353 pasien (1,12%) dan tahun 2006 sebanyak 98 kasus dari 9380 pasien (1,14%). 7 1.2. Gejala klinis
Gejala prodormal Manifestasi klinis herpes zoster didahului dengan gejala prodormal diawali dengan nyeri pada daerah lesi. Keadaan ini berlangsung 1 – 4 hari sebelum erupsi kulit. Nyeri bersifat segmental sesuai dermatom bervariasi secara intermiten. Kadangkadang subjektifnya berupa rasa gatal, kesemutan, panas, pedih bahkan sampai rasa ditusuk- tusuk. Gejala umum berupa malaise, sefalgia, nausea yang mana keadaan ini hilang setelah erupsi kulit muncul. 1-4 Erupsi kulit Kemudian diikuti dengan erupsi kulit pada daerah yang nyeri tersebut. Lesi awal berupa makula eritem dan papula eritem yang dalam 12 - 24 jam menjadi vesikel berkelompok terletak pada satu sisi (unilateral) dan dapat berkembang menjadi pustul dalam 3 hari. Lesi akan mengering dan menjadi krusta dalam 7 – 10 hari. Krusta biasanya bertahan selama 2 – 3 minggu kemudian kemudian mengelupas. Pada individu normal, lesi baru tetap muncul dalam 1 – 4 hari. Lesi lebih berat dan bertahan lebih lama pada penderita usia tua dan lebih ringan serta lebih singkat pada anak-anak.1-4 Ciri khas herpes zoster adalah lesi yang berlokasi dan terdistribusi hampir selalu unilateral, tidak melewati garis tengah tubuh dan biasanya terbatas pada daerah yang dipersarafi oleh ganglion sensorik. 1-4 1.3. Variasi klinis
Secara klinis manifestasi herpes zoster antara lain :
2
•
Zoster sine herpete : Adanya nyeri dermatom yang jelas tanpa disertai dengan erupsi kulit. Hal ini disebabkan gagalnya penyebaran VZV ke kulit saat fase reaktivasi.4,5,8,9
•
Herpes Herpes zoster zoster aborti abortiff : Perjala Perjalanan nan penyak penyakit it sangat sangat singka singkatt diserta disertaii dengan dengan kelainan kulit yang sangat ringan. 4,5,8,9
•
Herpes zoster oftalmikus : Herpes zoster yang menyerang ganglion oftalmikus yang yang merupa merupakan kan cabang cabang I nervus nervus trigem trigemina inal. l. Bila Bila mengen mengenai ai anak anak cabang cabang nervus nasosiliaris dapat menimbulkan kelainan pada mata yang bisa berupa konjungtivitis, keratitis, uveitis anterior, iridosiklitis bahkan panoftalmitis. 4,5,8,9
•
Sind Sindro rom m Rams Ramsay ay Hunt Hunt : Herp Herpes es zost zoster er pada pada lian liang g telin telinga ga ekste ekstern rnaa atau atau membran timpani, terdapat paralisis fasialis, gangguan lakrimasi, gangguan mengecap pada 2/3 bagian depan lidah, tinitus, vertigo dan tuli. Pada keadaan ini virus menyerang nervus fasialis dan nervus auditorius. 4,5,8,9
•
Herpes zoster generalisata atau diseminata : Lesi utama disertai penyebaran vesikel-vesikel soliter pada tubuh.4,5,8,9
•
Herpes zoster pada pasien imunokompromais : Lesi cukup berat bisa multi dermatom, dermatom, ditemukan bula hemoragik, hemoragik, nyeri hebat, dapat mengenai mengenai organ dalam dengan gejala prodormal hebat dan erupsi kulit yang berlangsung lebih lama.10
1.4. Komplikasi
Komp Kompli lika kasi si herp herpes es zost zoster er secara secara garis garis besar besar bisa bisa dike dikelo lomp mpok okan an pada pada komplikasi di kulit, organ viseral dan neurologik. 3,9 Infeks Infeksii sekund sekunder er oleh oleh bakteri bakteri memper memperlamb lambat at proses proses penyem penyembuh buhan. an. Pada Pada erupsi kulit yang disertai infeksi sekunder dapat meninggalkan bekas berupa jaringan parut, dan pada penderita dengan bakat keloid dapat terjadi keloid. Pada keadaan dengan gangguan imunitas dapat terjadi herpes zoster dengan lesi kulit yang luas yang dikenal dengan herpes zoster diseminata. 3,4,9 Komplikasi Komplikasi terhadap organ viseral yang sering dijumpai dijumpai adalah pneumonitis, pneumonitis, hepatitis, hepatitis, pericarditis pericarditis dan lain-lain. lain-lain. Sedangkan Sedangkan komplikasi komplikasi neurologik neurologik yang paling paling sering ditemui adalah neuralgia paska herpetik (NPH), meningoensefalitis, myelitis transversa, komplikasi pada mata berupa keratitis akut, skleritis, uveitis, glaukoma
3
sekund sekunder, er, ptosis, ptosis, korior korioreti etinit nitis, is, neuriti neuritiss optika optika dan parese parese otot otot pengge penggerak rak bola bola mata.3,4,5,9 Pada Pada NPH NPH nyer nyerii mene meneta tap p 1 - 3 bula bulan n atau atau lebi lebih h sesu sesuda dah h lesi lesi herp herpes es menyembuh. Terjadinya NPH ini sangat erat hubungannya dengan umur penderita saat timbulnya herpes zoster. NPH menimbulkan gejala nyeri hebat yang kadang sulit diat diatasi asi sampa sampaii berb berbul ulan an-b -bul ulan an bahk bahkan an bert bertah ahun un-ta -tahu hun n sesu sesuda dah h herp herpes es zoste zoster r menghilang. Hal ini disebabkan karena kerusakan neuron yang terjadi pada fase akut menjadi permanen karena daya regenerasi sel neuron yang rendah. 3,8,11
Tabel 1 : Komplikasi herpes zoster
Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 3
1.5. Pengobatan
Untu Untuk k geja gejala la ring ringan an peng pengob obat atan an cuku cukup p deng dengan an analg analget etik ik,, sepert sepertii asam asam mefenamat 3x500mg / hari, parasetamol 3x500mg / hari yang dikombinasikan dengan kodein kodein 3x10mg 3x10mg / hari hari atau dengan dengan tramad tramadol ol 3x50mg 3x50mg / hari. hari. Kodei Kodein n merupa merupakan kan analgetik yang bekerja secara sentral di susunan saraf pusat untuk memperkuat efek analgetik parasetamol yang bekerja di perifer.5 Pada Pada lesi lesi luas luas dan berat selain selain analge analgetik tik juga juga diberi diberikan kan antivi antivirus rus sepert sepertii asiklovir oral 5x800mg / hari selama 7 hari, atau valasiklovir oral 3x1000mg / hari selama 5-7 hari, atau alternatif lain famsiklovir oral 3x250mg / hari. Terapi antivirus member memberika ikan n hasil hasil optima optimall jika jika diberik diberikan an pada pada 3 hari hari pertam pertamaa sejak sejak erupsi erupsi kulit kulit muncul.5
4
Pada Pada kead keadaa aan n yang yang dise diserta rtaii keter keterli liba bata tan n orga organn-or orga gan n viser viseral al dibe diberi rika kan n asiklovir intravena 10mg/kgBB 3x / hari selama 5-10 hari. Asiklovir dilarutkan dalam 100cc NaCl 0,9% dan diberikan dengan tetes selama 1 jam. 5 Pada penderita HIV/AIDS merupakan penyulit pada herpes zoster ini karena terdapat gangguan imunologis, diberikan foscarnet diberikan foscarnet intravena intravena 60mg/kgBB / hari setiap 8 jam selama 14-21 hari. 5 Kortikosteroid sistemik diindikasikan pada penderita sindrom Ramsay Hunt. Dosi Dosiss
kort kortik ikos oste tero roid id yang yang digu diguna naka kan n
adal adalah ah 40-6 40-60m 0mg g
/
hari hari..
Peng Penggu guna naan an
kortikosteroid dapat dipertimbangkan pada herpes zoster yang disertai dengan nyeri hebat hebat dengan dengan tujuan tujuan mengha menghamba mbatt inflam inflamasi asi yang yang terjadi terjadi pada pada gangli ganglion on sensori sensorik k sehi sehing ngga ga dapa dapatt meng mengur uran angi gi lama lamany nyaa nyer nyerii pada pada fase fase akut akut,, tetap tetapii peng penggu guna naan an kortikosteroid pada keadaan ini masih diperdebatkan. 5 1.6. Latar belakangy
Di dalam tinjauan kepustakaan ini akan dibahas mengenai Varicella zoster virus dan patogenesis herpes zoster. Hal ini didasari data epidemilogi tampak bahwa insiden herpes zoster yang masih tinggi yaitu sekitar 20% dari individu dewasa yang pernah terinfeksi VZV dan semakin meningkat dengan pertambahan usia. Seiring dengan dengan bertambahn bertambahnya ya angka angka harapan harapan hidup hidup akan berakibat berakibat meningkatn meningkatnya ya insiden insiden herpes zoster. Terd Terdap apat atny nyaa berb berbag agai ai varia variasi si klin klinis is herp herpes es zost zoster, er, diha dihara rapk pkan an deng dengan an memahami patogenesis penyakit tersebut dapat membantu dalam penegakan diagnosis sehingga dapat memberikan penatalaksanaan yang tepat. Komplikasi yang muncul selama perjalanan penyakit seperti NPH yang merupakan komplikasi yang paling sering sering ditemu ditemuii juga juga menjad menjadii dasar dasar penuli penulisan san refrat refrat ini, ini, diharap diharapkan kan dengan dengan lebih lebih memahami memahami patogenesisn patogenesisnya ya dapat memberikan memberikan pemahaman pemahaman tentang tentang pengobatan pengobatan yang tepat terhadap berbagai komplikasi yang timbul.
5
BAB II HUMAN HERPES VIRUS VIRUS
2.1. Klasifikasi
Varicella zoster virus adalah 1 dari 8 vrus dalam famili Herpesviridae yang meny menyera erang ng manu manusia sia,, Herpesviridae
ini ini
dike dikena nall
deng dengan an
dibed ibedak akan an lag lagi
huma human n
atas atas 3
Herp Herpes es viru viruss
sub sub-fam -famil ilii
(HHV (HHV). ). Fami Famili li
yaitu aitu Alfaherpesvirus,
Betaherpesvirus dan Gammaherpesvirus. Gammaherpesvirus. Pembagian ini berdasarkan kepada properti biologis, seperti kemampuan menjadi laten pada sel-sel tertentu te rtentu dan manifestasi klinis yang ditimbulkan. Akan tetapi saat ini sudah ditetapkan pembagian virus berdasarkan kepada kandungan gen dan kemiripan susunan gen ters ebut. 12,13
Tabel 2. Klasifikasi virus Herpes
Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 13
Varice Varicella lla zoster zoster virus virus termasu termasuk k dalam dalam subfam subfamili ili Alfaherpesvirus dengan karak karakter teris isti tik k siklu sikluss repro reprodu duks ksii relat relatif if singk singkat at,, peny penyeb ebara aran n sel yang yang
cepat, cepat,
kema kemamp mpua uann nnya ya mene meneta tap p sebag sebagai ai infek infeksi si prim primer er laten laten di gang gangli lion on sens sensor orik ik.. Alfaherpesvirus ini ini diba dibagi gi menj menjad adii 2 genu genus, s, yait yaitu u genu genuss Varicellovirus dan Simplexvirus. Simplexvirus. Varicella zoster virus termasuk dalam kelompok genus Varicellovirus yang hanya menginfeksi manusia. 12-17
6
Saat ini sudah ditetapkan juga pembagian virus berdasarkan kandungan gen dan kemiripan susunan gen tersebut. Gen virus herpes mempunyai kestabilan genetik dengan dengan sediki sedikitt perbed perbedaan aan nukle nukleoti otida da dari dari isolasi isolasi virus virus dari dari pender penderita ita yang yang sama. sama. Varice Varicella lla zoster zoster virus virus memper memperlih lihatk atkan an variasi variasi nukleo nukleotid tidaa yang yang paling paling sediki sedikitt dibanding virus herpes lainnya, dengan estimasi sekitar 0,05%-0,06%. Tampak bahwa variasi nukleotioda ini 10 kali lebih rendah dibanding HSV, HHV8, CMV, dan PRV dengan estimasi 0,32-0,81%, 1,5-2%, 2,5% dan 2-3%. Dari perbandingan tersebut terl terlih ihat at bahw bahwaa VZV VZV memp mempun unya yaii vari varian an yang yang lebi lebih h sedi sediki kitt diba diband ndin ing g HHV HHV lainnya.12,13,14 Meskipun VZV mempunyai kehomogenan genome, strain VZV masih bisa dibedakan melalui analisis terhadap berbagai tipe mutasi yang terjadi pada susunan genetik virus tersebut. Pembedaan tersebut dilakukan dengan berbagai cara, seperti analisis analisis
terhadap terhadap restriction restriction fragmen fragmen length length polymorphi polymorphisms sms (RFLPs), (RFLPs), komposisi komposisi
variabel repeat region dan identifikasi single identifikasi single nukleotida polymorphisms (SNPs).12,13 Saat ini dikenal 3 tipe genotip utama VZV, yaitu yang sudah bisa diketahui susunan genetiknya secara lengkap, seperti strain European Dumas, strain Japanese Oka Vaccine dan Parental virus.12,13 Keunikan VZV dibanding HHV lainnya adalah kemampuan untuk menyebar melalu melaluii inhala inhalasi si partik partikel el virus virus yang yang terdap terdapat at di udara. udara. Penyeb Penyebara aran n VZV VZV melalui melalui inhala inhalasi si berdas berdasark arkan an fakta fakta bahwa bahwa VZV VZV mempun mempunyai yai kestabi kestabilan lan biolog biologik ik untuk untuk bertahan di lingkungan luar. Berdasarkan proses penyebaran ini, varicella zoster virus menginfeksi mukosa traktus respiratorius bagian atas. Varicella zoster virus ini hanya dapa dapatt bere berepl plik ikasi asi di sel sel neur neuron on,, sel-s sel-sel el kuli kulitt dan dan muko mukosa, sa, dan dan perifer blood mononucleus cells (PBMCs) yang dikenal sebagai sel host .12,13,16,17 2.2. Struktur virus
Seperti semua famili herpes virus, Varicella zoster virus merupakan merupakan virus dengan DNA rantai ganda. Varicella zoster virus merupakan virus terkecil dalam kelompok human human Herpes Herpes virus virus. Geno Genome me viru viruss ditu ditutu tupi pi oleh oleh nucleocapsid yaitu membran yang membungkus membungkus inti sel virus yang berbentuk ikosahedral dengan ukuran 80-120 nm yang terdiri dari 162 kapsomer yang isometrik. Lapisan luar disebut lipid envelope merupakan merupakan suatu lapisan lipid bilayer dan glikoprotein. Glikoprotein yang terdapat pada VZV adalah glikoprotein B, C, D, E, H, I, L dan M (gB, gC, gD, gE, gH, gH, gI, gL dan gM). gM). Glikop Glikoprot rotein ein ini mempun mempunyai yai perana peranan n pentin penting g pada pada proses proses
7
masuknya virus ke sel host , pembentukan virion, penyebaran virus dari sel host ke host ke sel host lainnya host lainnya dan berfungsi sebagai target respon imun sel host . Antara lipid envelope dan nucleocapsid terdapat nucleocapsid terdapat tegumen, suatu amorfik yang kaya protein yang berfungsi dalam memulai dan mengontrol transkripsi gen virus. 13
Gambar 1 : Struktur Varicella Zoster Virus
Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 13
2.3. Multiplikasi virus
Sama dengan virus lainnya, proses multiplikasi VZV terjadi di dalam sel host. Proses multiplikasi VZV dimulai dengan invasi, pembentukan virus, dan penyebaran virus ke sel host lain host lain yang belum terinfeksi. 13 Invasi
Proses invasi dimulai dengan : •
Masuknya virus Masu Masukn knya ya viru viruss keda kedala lam m sel host dimula dimulaii dengan dengan perlen perlengke gketan tan antara antara
envelope virus dengan membran sel host . Perlengketan ini dilakukan dengan interaksi antara mannose 6 phosphat (M6P); (M6P); suatu suatu moleku molekull di bagian bagian luar luar envelope envelope virus dengan heparan heparan sulphate sulphate,, yait yaitu u suat suatu u proteoglycan yang yang terdapa terdapatt di permuk permukaan aan membran sel host yang host yang berfungsi sebagai reseptor terhadap virus. 13 Kemudian dilanjutkan dengan fusi membran sel host dengan envelope envelope virus yang yang terja terjadi di mela melalu luii inte interak raksi si resid residu u mannos mannosee 6 phosph phosphate ate yang yang terd terdap apat at di ektodo ektodomai main n virus virus pada pada permuk permukaan aan envelo envelope pe virus virus dengan dengan reseptor reseptor manno mannosa sa 6
8
phosphate (heparan sulfat) di permukaan sel host . Glikprotein virus yang berperanan dalam proses perlengketan ini adalah gB, gC dan gD. 12-16 Proses Proses selanju selanjutny tnyaa berupa berupa penetr penetrasi asi virus virus yang yang terjad terjadii dengan dengan masukny masuknyaa protein tegumen virus ke dalam sitosol sel host . Kemudi Kemudian an tegume tegumen n ini menuju menuju nukleus sel host , dilanjutkan pembukaan nucleocapsid sehingga nucleocapsid sehingga terjadi fusi gen DNA virus ke nukleus sel host . Saat fusi tersebut protein-protein yang terdapat dalam tegumen berikatan dengan DNA virus. 12-16 Gambar 2 : Proses perlengketan virus
Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 16
•
Sintesis protein Setelah Setelah gen virus virus berada berada dalam dalam nukleu nukleuss sel host, ekspre ekspresi si gen virus virus ini
dikontrol oleh berbagai protein dalam tegumen yang berikatan dengan DNA virus. Sintesis protein VZV ini terdiri dari tahapan yaitu ; ekspresi gen immediate early (IE) yang menghasilkan menghasilkan protein yang berfungsi dalam regulator regulator dan mengaktivasi mengaktivasi proses proses 9
transk transkrip ripsi. si. Salah Salah satu satu gen terpent terpenting ing sebagai sebagai regula regulator tor dalam dalam proses proses transkri transkripsi psi adalah gen IE62. Gen IE62 berfungsi dalam mensinergiskan protein virus dan protein sel host pada awal proses transkripsi. Gen IE lainnya adalah IE61 yang berfungsi meneka menekan n proses proses aktiva aktivasi si transk transkrip ripsi si DNA virus virus ketika ketika virus virus memasu memasuki ki tahapa tahapan n berikutnya (replikasi DNA virus), dan IE17 dengan fungsi “ host shut-off ”, ”, yaitu gen yang berperanan terjadinya kematian sel host setelah host setelah terinfeksi VZV.12,13,16 Proses Proses selanju selanjutny tnyaa adalah adalah sintesi sintesiss early (E) (E) prot protei ein. n. Dima Dimana na di sinte sintesis sis protein-protein seperti DNA helicase / primase, primase, DNA polymerase, DNA polymerase, dan rantai tunggal DNA, merupakan protein-protein yang berperanan dalam replikasi DNA virus. 12,13,16 Tahap yang ketiga adalah sintesis late (L) protein. Merupakan protein-protein yang yang dibutu dibutuhka hkan n dalam dalam pemben pembentuk tukan an struktu struktur r virion (virus (virus imatur imatur yang yang belum belum infeksius) seperti protein nucleocapsid dan nucleocapsid dan glikoprotein virus M, L, I dan E. 12,13,16 •
Replikasi DNA Replikasi DNA virus terjadi dalam nukleus dimulai dengan terjadinya jarak
antar antaraa ranta rantai-r i-ran anta taii DNA DNA viru virus, s, sehin sehingg ggaa ranta rantaii DNA DNA terp terpis isah ah.. Pemi Pemisah sahan an ini ini diseba disebabka bkan n oleh oleh suatu suatu binding protein binding protein yang dikenal dengan Ul9 ori. Kemudian dilanjutkan dengan pemutusan rantai DNA tersebut yang disebabkan adanya komplek enzim polimerase / Ul42. Proses selanjutnya adalah pembentukan rantai DNA virus yang baru melalui mekanisme perputaran lingkaran rantai DNA. Dimana rantai DNA berubah bentuk menjadi lingkaran yang berputar dan menghasilkan satu rantai DNA baru pada setiap satu kali putarannya.13,16 Pembentukan Pembentukan virus •
Pembentukan nucleocapsid Primer nucleocapsid Primer nucleocapsid dibentuk dibentuk di dalam nukleus sel host diman host dimanaa pada fase ini
nucleocapsid masih masih bersifa bersifatt imatur imatur.. Selanj Selanjutn utnya ya nucleocapsid primer primer melewa melewati ti membran nukleus sel host . Komponen glikoprotein virus yang terdapat pada membran nukleus nukleus sel host berper berperana anan n saat transi transisi si nucleocapsid primer primer dari dari nukleu nukleuss ke sitoplasma melewati membran tersebut.13,16 •
Pembentukan virion Proses Proses selanjutny selanjutnyaa adalah pembentuk pembentukan an envelope envelope virus primer primer terjad terjadii di
sitopl sitoplasma asma sel host yang yang dipr dipros oses es retik retikul ulum um endo endopl plasm asma, a, sesu sesuda dah h envelope membungkus nucleocapsid virion baru tersebut melewati sitoplasma sel untuk keluar
10
dari retikulum endoplasma melalui trans-Golgi network (TGN). Dalam TGN terjadi re-envelope virion sehingga virion menjadi matur dan infeksius. 13,16 •
Pelepasan virion dari sel Infeksius virion dengan bantuan TGN mengalami fusi dengan membran sel
host dan host dan keluar dari sel host .13,16
Gambar 3 : Pembentukan virion
Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 16
Penyebaran virus ke sel
Varicella zoster virus bisa dengan cepat menyebar ke 3 tipe sel, yaitu sel epid epider erma mall kuli kulit, t, sel sel mono mononu nukl kleu euss darah darah peri perife ferr dan dan sel neur neuron on senso sensori rik k untu untuk k bereplikasi. Di sel epidermal kulit replikasi virus menimbulkan lesi vesikuler herpes zoster. Sel mono nukleus darah perifer juga berperan sebagai transpor VZV ke sel epider epidermal mal kulit. kulit. Sel neuron neuron sensor sensorik ik juga juga berfun berfungsi gsi sebaga sebagaii tempat tempat infeks infeksii laten laten VZV.12-16
11
Pada sel host yang setipe penyebaran terjadi dengan cara fusi antara sel-sel yang terinfeksi virus dengan sel-sel di sekitarnya yang belum terinfeksi. Pada kulit manusi manusiaa terdap terdapat at respon respon imun imun alami alami dan respon respon imun imun didapa didapatt yang yang mengon mengontro troll penyebaran virus dari sel yang sudah terinfeksi ke sel belum terinfeksi.12,13 Bukti keterlibatan respon imun alami tampak dari ditemukannya keratinosit dan sel Langerhans dan adanya sel raksasa berinti banyak pada lesi infeksi virus Varicella zoster. Keterlibatan antibodi dalam melawan infeksi VZV didasari adanya glikoprotein virus yang menjadi antigen pada permukaan membran sel host . Adanya glikop glikoprot rotein ein tersebu tersebutt karena karena telah telah terjad terjadii fusi fusi antara antara membra membran n sel virus virus dengan dengan membran membran sel host saat proses perlengketan di awal infeksi VZV. Glikoprotein yang berperanan ditemukan pada membran sel host antara host antara lain glikoprotein H, L, B dan E (gH, (gH, gL, gB, gE). gE). Bagaim Bagaimana ana persisn persisnya ya keempa keempatt glikop glikoprot rotein ein ini menyeb menyebabk abkan an terjadinya fusi antara sel host masih host masih belum diketahui. Penelitian terhadap glikoprotein E memperlihatkan bahwa protein ini mempunyai cadherin E (suatu domain ekstra seluler) yang berfungsi sebagai protein adhesi terhadap sel host yang host yang sudah terinfeksi dan yang belum terinfeksi.12,13,16 .
12
BAB III PATOGENESIS HERPES ZOSTER
Pada sebagian besar individu satu kali infeksi VZV biasanya memberikan perlindungan seumur hidup terhadap infeksi ulang VZV dari luar. Tetapi sudah diketahui bahwa infeksi ulang dapat terjadi baik klinis atau sub-klinis; yang diketahui dengan peningkatan titer antibodi VZV setelah terpapar sumber infeksi. 3,6 Hal ini biasa biasa dijump dijumpai ai pada pada orang orang dewasa dewasa yang yang sudah sudah pernah pernah mender menderita ita varisela, tetapi mempunyai kontak serumah dengan penderita varisela. Salah satu penelitian mengatakan infeksi ulang VZV ditemukan 64% asimtomatik pada individu imunokompeten, yang ditandai dengan peningkatan antibodi VZV sampai 4 kali lipat. Infeksi ulang dengan gejala klinis varisela ditemukan sekitar 13% pada kelompok imunokompeten dan 19% pada kelompok imunokompromais. 6,8 Faktor-fakto Faktor-faktorr yang diduga diduga memungkin memungkinkan kan timbulnya timbulnya infeksi infeksi ulang dengan gejala klinis adalah : (1) usia muda (kurang dari 12 bulan), (2) infeksi primer yang terlal terlalu u ringan ringan sehingg sehinggaa tidak tidak bisa bisa mempro memproduk duksi si respon respon sel memori memori yang yang adekua adekuatt untu untuk k mela melawa wan n infe infeks ksii berik berikut utny nya, a, (3) (3)
fakto faktorr gene geneti tik, k, yang yang dida didasar sarii pada pada
ditemukannya 45% individu dengan infeksi ulang dengan gejala klinis mempunyai 1 atau lebih anggota keluarga yang pernah menderita varisela berulang. 6,8 Herpes zoster tidak bisa dipisahkan dengan infeksi primernya yaitu varisela. Untuk lebih memahami patogenesis herpes zoster ini juga dibicarakan perjalanan penyakit yang dimulai dari munculnya munculnya varisela. 3.1. Patogenesis varisela 3.1.1. Infeksi primer Varicella zoster virus
Infeksi primer VZV 90% terjadi pada anak-anak berusia kurang dari 10 tahun dan 5% pada usia di atas 15 tahun. Pada anak imunokompetan gejala klinis biasanya ringan, ringan, dapat sembuh sendiri dan jarang terjadi terjadi komplikasi komplikasi.. Pada sebagian individu, individu, infeksi VZV tidak menimbulkan gejala gejala klinis.6,8 Manusia akan terinfeksi oleh VZV ketika virus berkontak dengan mukosa traktus respiratorius bagian atas atau konjungtiva. Varicella zoster virus tersebut bisa berasal dari sekret mukosa traktus respiratorius bagian atas, cairan vesikel penderita varisela atau cairan vesikel penderita herpes zoster. Dari mukosa traktus respiratorius bagian atas VZV menuju kelenjar limfe regional dan mengalami replikasi pertama.6,8
13
3.1.2. Viremia primer
Di kele kelenj njar ar limf limfee regi region onal al viru viruss meng mengal alami ami repli replika kasi si pert pertam amaa di sel-se sel-sell mononukleus darah perifer / PBMCs, diikuti dengan fase viremia primer dimana VZV dalam jumlah yang sedikit menyebar melalui aliran limfe dan darah ke seluruh bagian tubu tubuh h untu untuk k sela selanj njut utny nyaa meng mengal alam amii repl replik ikas asii kedu keduaa di live liver, r, limf limfaa atau atau sel sel mono mononu nukl kleu euss dala dalam m juml jumlah ah yang yang lebih lebih bany banyak ak.. Masa Masa inku inkuba basi si ini ini biasa biasany nyaa berlangsung selama 2 minggu. Adanya DNA VZV di PBMCs pasien imunokompeten dengan varisela sudah dibuktikan dengan metode PCR setelah 24-72 jam munculnya lesi kulit. Pada pasien imunokompeten perkiraan jumlah PBMCs yang terinfeksi VZV sekitar 0,01% - 0,001%. 6,8,12 Varicella zoster virus dimusnahkan oleh sel sistim retikuloendotelial, yang merupakan tempat utama replikasi virus selama masa inkubasi. Infeksi virus dihambat sebagian oleh mekanisme pertahanan tubuh alami dan respon imun didapat yang timbul.8,12 Pada sebagian besar individu replikasi virus tidak dapat diatasi oleh sistim pertahanan tubuh yang belum berkembang. Sehingga terjadi viremia sekunder dalam jumlah virus yang lebih banyak.6,12
Gambar 4 : Skema viremia primer
Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 12
14
3.1.3. Viremia sekunder
Viremia sekunder terjadi setelah virus yang bertambah banyak dan menyebar ke
seluruh seluruh tubuh tubuh dan menimb menimbulk ulkan an gejala demam demam dan malaise malaise.. Pada Pada viremi viremiaa
sekunder virus terutama menyebar ke kulit, mukosa dan neuron ganglion dorsalis untuk untuk menjad menjadii infeksi infeksi laten. laten. Varicel Varicella la zoster zoster virus virus diba dibawa wa ke kuli kulitt oleh oleh sel sel mononukl mononukleus eus darah perifer yang sudah terinfeksi VZV sebelum sebelum muncul muncul lesi di kulit. kulit. Di kulit VZV mengalami replikasi pada sel endotel kapiler, fibroblas, epitel kulit dan menimbulkan vaskulitis di pembuluh darah kecil, degenerasi sel-sel epitel kulit yang bermanifestasi sebagai lesi varisela.6,12 Respon imun alami dan didapat menghambat berlanjutnya viremia sekunder ini, sehingga menghambat berkembangnya lesi di kulit, timbulnya varisela yang luas dan varisela pada organ viseral seperti paru yang dikenal dengan varisela pneumonia. Respon Respon imun imun seluler seluler yang yang berper berperan an dalam dalam mengha menghamba mbatt penyeb penyebaran aran VZV adalah adalah natural killer cells, cells, dengan cara membunuh sel yang terinfeksi oleh VZV. Terjadinya kompli komplikas kasii varisel variselaa mencerm mencermink inkan an gagaln gagalnya ya sistim sistim imun imun dalam dalam menghe menghenti ntikan kan replikasi dan penyebaran virus.6,8,10,11,12
Gambar 5 : Skema viremia sekunder
Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 12
15
3.2. Patogenesis herpes zoster 3.2.1. Infeksi laten Varicella zoster virus
Selama penyembuhan varisela, Varicella zoster virus menjadi menjadi laten di nervus nervus kranialis kranialis seperti nervus nervus trigeminal, trigeminal, fasialis dan di serabut serabut ganglion ganglion posterior medula spin spinali alis. s. Pada Pada sebag sebagian ian besar besar indi indivi vidu du viru viruss ini ini menj menjad adii late laten n seumu seumurr hidu hidup. p. Perjalanan Perjalanan virus ke ganglion ganglion sensoris diduga diduga dengan dengan cara hematogeni hematogenik, k, transport transport neuronal retrograde atau keduanya. Selama infeksi laten di serabut ganglion posterior ini tidak menimbulkan apoptosis sel saraf, karena pada infeksi laten tidak terjadi inflamasi sehingga tidak merusak sel-sel neuron. 18-20 Pada fase laten ini VZV tidak infeksius dan sebagian besar ekspresi gen VZV tidak tidak ditemu ditemukan kan pada pada sel neuron neuron dari dari gangli ganglion on dorsali dorsaliss yang yang merupa merupakan kan tempat tempat infeksi laten VZV. Sehingga virus tidak bisa dideteksi dan dibersihkan oleh sistim imun. Sistim imun yang berperan dalam mempertahankan keadaan laten ini adalah sistim imun seluler. Hal ini terbukti dengan tingginya insiden herpes zoster pada pasien HIV dengan jumlah CD4 menurun dibandingkan insiden pada individu dengan status imun yang baik. 13,19 Hany Hanyaa bebe beberap rapaa mate materia riall gene geneti tik k VZV VZV yang yang diek dieksp spre resik sikan an di gang gangli lion on posteriror. Gen-gen yang biasa ditemukan pada fase ini adalah gen 21, 29, 62, dan 63. Gen-gen tersebut umumnya ditemukan dalam sitoplasma neuron ganglion dorsalis. Kadang-kadang juga ditemukan di sel-sel satelit ganglion seperti sel Schwann dan astrosit. Berbeda pada fase reaktivasi, gen-gen tersebut terdapat di dalam nukleus sel neuron neuron yang yang terinf terinfeks eksii VZV. VZV. Gen 63 berfun berfungsi gsi sebagai sebagai protei protein n yang yang meneka menekan n apoptosis neuron selama fase laten. Gen 62 berfungsi sebagai regulator transkripsi ketika gen tersebut berada di dalam nukleus pada fase reaktivasi. Tidak adanya gengen regulator transkripsi lainnya menyebabkan tidak terjadi replikasi VZV selama fase laten.13,19 Dari penelitian kuantitatif PCR mengindikasikan sangat sedikit jumlah gen VZV, yaitu sekitar 6-31 per 100.000 sel ganglion yang terinfeksi laten. Pengetahuan mengenai gen mana yang diekspresikan selama fase laten penting untuk berbagai alasan alasan.. Dengan Dengan diketah diketahuin uinya ya berbag berbagai ai fungsi fungsi gen VZV VZV dihara diharapka pkan n dapat dapat lebih lebih memahami proses yang terjadi pada fase laten ini. Ekspresi gen VZV tersebut dapat digunakan sebagai dasar terapi antivirus dalam mencegah terjadinya reaktivasi virus, dan selanju selanjutny tnyaa dapat dapat mengid mengident entifik ifikasi asi secara secara spesifi spesifik k enzimenzim-enz enzim im yang yang dapat dapat mengha menghamba mbatt reaktiv reaktivasi asi VZV, VZV, seperti seperti enzim enzim anti-s anti-sense ense oligon oligonukl ukleoti eotidas dasee dapat dapat 16
menghambat reaktivasi virus laten dan kemungkinan pengembangan vaksin melawan protein VZV.13,19 Komponen genetik VZV terdapat ekstrakromosomal dalam bentuk yang tidak infeksius. Hal ini berbeda dengan retrovirus, dimana komponen genetiknya terdapat di DNA sel host . Sebagian besar penelitian memperlihatkan bahwa komponen DNA virus berada di dalam sitoplasma sel neuron serabut saraf baik nervus trigeminal ataupu ataupun n di neuron neuron serabut serabut gangli ganglion on poster posterior ior.. Pada Pada infeks infeksii ini ditemu ditemukan kan sediki sedikitt perubahan morfologi tanpa disertai peradangan pada neuron-neuron neuron-neuron tersebut. 13,19
3.2.2. Reaktivasi Varicella zoster virus
Reaktivasi VZV bisa terjadi secara spontan atau mengikuti berbagai faktor pencetus, seperti infeksi, imunosupresi, trauma, radiasi dan keganasan. Selama fase klinis aktivasi terjadi berbagai perubahan patologik pada serabut ganglion. Perubahan utam utamaa adal adalah ah nekr nekros osis is dari dari sel-s sel-sel el neur neuron on baik baik sebag sebagia ian n maup maupun un kesel keselur uruh uhan an gangli ganglion. on. Peruba Perubahan han lain lain adalah adalah infilt infiltrasi rasi limfos limfosit it dan hemora hemoragik gik pada pada sel-sel sel-sel neuron.3,14,15,18 Gambar 6 : Varisela, fase laten dan reaktivasi
Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 3
Pros Proses es pato patolo logi gik k terse tersebu butt pada pada akhi akhirn rnya ya akan akan meny menyeb ebab abka kan n terja terjadi diny nyaa neur neural algi gia. a. VZV VZV kemu kemudi dian an meny menyeb ebar ar secara secara sentr sentrif ifug ugal al ke saraf saraf senso sensorik rik dan dan menyebabkan neuritis. Virus yang terdapat pada ujung saraf sensorik menyebar di
17
kulit menimbulkan kelompok-kelompok vesikel herpes zoster. Biasanya keadaan ini berada pada satu unilateral dermatom.3,18,19 Pada keadaan reaktivasi didahului dengan keberadaan komponen genetik virus yang sebelumnya berada di sitoplasma neuron selama fase laten, mencapai nukleus dan dan meng mengak akti tifk fkan an pros proses es repl replik ikasi asi viru virus, s, kemu kemudi dian an memp mempro rodu duks ksii viru viruss yang yang infeksius. infeksius. Virus tersebut kemudian keluar dari sel neuron ganglion posterior posterior ke saraf sensorik, dan mencapai kulit menginfeksi sel-sel epitel kulit dan menimbulkan lesi herpes zoster.13,19,20 Pada keadaan reaktivasi ini, VZV menstimulasi respon imun yang mampu mencegah reaktivasi pada ganglion lainnya dan reaktivasi klinis berikutnya. Sehingga herpes herpes zoster zoster hanya hanya menyer menyerang ang satu satu dermat dermatom om dan muncul muncul hanya hanya sekali sekali seumur seumur hidup.13,18,19
Gambar 7 : Dermatom kulit
Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 20
Reaktivasi bisa menghasilkan klinis herpes zoster yang generalisata hal ini disebabkan karena gagalnya sistem imun menghamabat perkembangan lesi herpes yang terjadi. Keadaan Keadaan ini biasanya biasanya ditemui ditemui pada pasien-pasien pasien-pasien imunokomp imunokompromai romaiss
18
seperti penderita HIV, pasien yang mendapat pengobatan dengan imunosupresan atau sitostatik.21 Hal ini bertolak belakang dengan variasi klinis herpes zoster lainnya seperti pada zoster sine herpete dimana klinis hanya berupa rasa nyeri pada dermatom yang terkena tanpa disertai munculnya erupsi kulit. Pada keadaan tersebut sistim imun dapat mencegah penyebaran virus ke kulit saat reaktivasi sehingga lesi kulit tidak munc muncul ul.. Herp Herpes es zost zoster er abor aborti tiff dima dimana na klin klinis is yang yang munc muncul ul sanga sangatt ring ringan an dan dan berlangsung sebentar disebabkan sistim imun dapat menekan perkembangan lebih lanjut virus sehingga tidak menimbulkan lesi yang lebih berat. 21
3.2.3 Patogenesis nyeri pada herpes zoster dan neuralgia paska herpetik
Nyeri merupakan keluhan yang dirasakan diras akan penderita herpes zoster. Khususnya pada pasien tua, nyeri yang terdistribusi pada saraf sensorik bisa menetap sampai beberapa minggu, bulan, bahkan tahun setelah lesi kulit sembuh. Nyeri kronis yang meneta menetap p ini disebu disebutt neural neuralgia gia paska paska herpet herpetik, ik, didefi didefinis nisika ikan n dengan dengan nyeri nyeri yang yang menetap setelah lesi kulit sembuh atau yang menetap lebih dari 4 minggu, tanpa melihat derajat perbaikan.3,6,21,22 Tidak seperti nyeri yang menyertai kerusakan jaringan akut dimana pada NPH tidak ditemukan ditemukan kelainan kelainan biologik. biologik. Nyeri pada herpes merupakan merupakan hasil dari aktifitas jaras spinotalamikus dan pontin hipotalamik. Nyeri ini adalah suatu bentuk nyeri neuropati yang disebabkan oleh kerusakan pada sistim saraf. Sensasi nyeri tersebut merupakan hasil dari proses komplek sensorik pada level tertinggi di susunan saraf pusat.23 Dari pemeriksaan neuropatologi ditemukan adanya inflamasi akut oleh herpes zost zoster er yang yang maks maksim imal al pada pada sera serabu butt gang gangli lion on post poster erio ior. r. Infl Inflam amas asii akut akut ini ini menyebabkan nyeri pada suatu dermatom kemudian meluas ke perifer sepanjang saraf sensorik dan kadang-kadang ke bagian proksimal saraf sensorik dan motorik dari derm dermat atom om yang yang terk terken ena. a. Repl Replik ikas asii VZV VZV di sel sel neur neuron on gang gangli lion on post poster erio ior r menimbulkan inflamasi dan kerusakan pada sel tersebut, sehingga terjadi peningkatan sensitifitas dan respon yang berlebihan pada nosireseptor / reseptor taktil yang dikenal dengan dengan sensitisasi sensitisasi perifer. perifer. Pada proses inflamasi inflamasi ini terjadi pelepasan pelepasan sitokin-sito sitokin-sitokin kin yang ikut memperberat kerusakan neuron. Nyeri pada herpes tidak disebabkan oleh kuatnya rangsangan pada reseptor sensorik, tetapi disebabkan oleh gangguan fungsi
19
transmisi pada serat saraf sensorik setelah rangsangan taktil pada nosireseptor di kulit.21-23 Meskipun sensitisasi perifer penting pada mekanisme terjadinya nyeri pada herp herpes es zoste zoster, r, masih masih tida tidak k bisa bisa dije dijelas laska kan n kena kenapa pa area area kuli kulitt yang yang meng mengal alam amii hiperse hipersensi nsitif tifitas itas hanya hanya terjadi terjadi di dermat dermatom om yang yang terken terkena, a, seperti seperti allodynia atau hipera hiperalge lgesia sia yang yang merupa merupakan kan hasil hasil dari dari sensit sensitisas isasii sentral sentral,, yaitu yaitu peruba perubahan han yang yang terjadi pada kornu posterior medula spinalis sebagai konsekuensi rangsangan pada nosireseptor. Kerusakan akson sensorik karena herpes zoster menimbulkan gangguan impu impuls ls yang yang meny menyeb ebab abka kan n depo depola lari risas sasii teru terus-m s-men ener erus us pada pada medu medula la spin spinal alis is menimbulkan respon yang berlebihan pada kornu posterior medula spinalis terhadap semua rangsangan (wind (wind up mechanism). mechanism ). 21,23 Gangguan Gangguan fungsi saraf yang berkepanjan berkepanjangan gan pada kornu posterior posterior medula medula spinalis juga disebabkan karena pada saat depolarisasi, kalsium masuk ke sel neuron. Masuknya kalsium diinduksi rangsangan glutamat atau aspartat terhadap reseptor Nmetil-d-asam glutamat / aspartat yang terjadi ketika sel neuron yang rusak di kornu posterior menghantarkan impuls. Glutamat atau aspartat merupakan neurotransmiter yang yang dikelu dikeluark arkan an oleh oleh sel neuron neuron yang yang rusak rusak akibat akibat proses proses perada peradanga ngan. n. 24 Akibat ganggu gangguan an fungsi fungsi pada pada kornu kornu poster posterior ior medula medula spinal spinalis is terjadi terjadi sensiti sensitisasi sasi sentral sentral temporer bahkan permanen meskipun tidak ada rangsangan taktil pada nosireseptor. 23 Berbagai perubahan patologik bisa menyebabkan nyeri berkepanjangan yang susah susah dikon dikontro troll setelah setelah herpes herpes zoster. zoster. Tahapa Tahapan n respon respon yang yang menyeb menyebabk abkan an nyeri nyeri sesudah terjadinya kerusakan saraf terjadi sangat cepat. Pelepasan neurotransmiter timbul dalam beberapa detik setelah kerusakan saraf. Hipersensitifitas dan sensitisasi sel neuron terjadi dalam beberapa menit, remodeling sel-sel neuron terjadi dalam beberapa jam, responstruktural terjadi dalam beberapa hari atau dalam beberapa bulan. Hal ini berarti bera rti setiap s etiap usaha pengobatan bisa mengurangi kerusakan saraf lebih lanjut selama dilakukan pada fase akut. 23
20
BAB IV KESIMPULAN
•
Varicella zoster virus bisa berasal dari sekret mukosa traktus respiratorius bagian atas, cairan vesikel penderita varisela atau cairan vesikel penderita herpes zoster.
•
Vari Varicel cella la zost zoster er virus virus dari dari luar luar yang yang berk berkon onta tak k deng dengan an muko mukosa sa trak traktu tuss respiratorius bagian atas kemudian ke kelenjar getah bening regional.
•
Di kele kelenj njar ar getah getah beni bening ng regi region onal al VZV VZV meng mengal alam amii repl replik ikasi asi perta pertama ma dan dan kemudian mengalami viremia primer dalam jumlah yang sedikit menyebar ke liver dan limfa.
•
Di liver dan limfa VZV mengalami replikasi ke dua dalam jumlah yang lebih banyak mengalami viremia sekunder ke kulit muncul lesi varisela dan akhirnya ke ganglion posterior atau saraf kranialis menjadi laten.
•
Selama fase laten VZV tidak mengalami replikasi.
•
Reaktivasi terjadi saat penurunan sistem imun menyebabkan replikasi VZV di gang gangli lion on post poster erio iorr
atau atau sara saraff kran krania iali liss
yang yang bera beraki kiba batt
pera perada dang ngan an dan dan
menimbulkan nyeri herpes zoster, virus menyebar ke kulit membentuk lesi herpes zoster. •
Nyeri pada herpes zoster disebabkan terjadinya sensitisasi perifer dan sentral pada saraf sensorik.
21
